JP2007537286A5

JP2007537286A5 -

Info

Publication number: JP2007537286A5
Application number: JP2007513366A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2008-06-26

Description

背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。

一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリールおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ^１の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；そしてＲ^５が水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^２が−ＸＯＸＯＲ^５、−ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＲ^５から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ^４が水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５がＣ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_５−１０ヘテロアリールであるか；またはＲ^４およびＲ^５がＲ^４およびＲ^５が結合している窒素原子と一体となってＣ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_５−１０ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ^２の任意のアルキレン基が所望によりＣ_１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ^２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ^３が所望によりハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいＣ_６−１０アリールであり、ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；そしてＲ^５が水素およびＣ_１−６アルキルから選択される。

さらに好ましい化合物は、下記実施例および表に詳述する。

ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹＲ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン− ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；

ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；

ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；

このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ^１の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＹＲ^５および−ＸＹＣ(Ｏ)Ｒ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^６から選択され；そしてＲ^５はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２は−ＸＯＸＯＲ^５、−ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^４、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＲ^５から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ^４は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_５−１０ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ^４およびＲ^５はＲ^４およびＲ^５が結合している窒素原子と一体となってＣ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ^２の任意のアルキレン基は所望によりハロ、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ^２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ^３はＣ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ^３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく、ここでＸは独立して結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；そしてＲ^５は水素およびＣ_１−６アルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリールおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ^１の任意のアリールまたはヘテロアリールが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよび−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；そしてＲ^５が水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^２が−ＸＯＸＯＲ^５、−ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＯＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＸＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４ＸＲ^５から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ^４が水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^５がＣ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_５−１０ヘテロアリールであるか；またはＲ^４とＲ^５がＲ^４およびＲ^５が結合している窒素原子と一体となってＣ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ^２の任意のアルキレン基が所望によりＣ_１−６アルキルおよびフェニルで置換されていてよく；ここで、Ｒ^２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ^３が所望によりハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ^５から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいＣ_６−１０アリールであり、ここでＸが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；そしてＲ^５が水素およびＣ_１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^１がメチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ピリジニル、フラニル、チエニルならびに所望によりハロ、メチル、ニトロ、メトキシ、カルボキシメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ^２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^４、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｏ(ＣＨ_２)_２ＯＲ^５、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_２ＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_３ＯＲ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_１−３Ｒ^５、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＲ^４および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２)_２ＯＲ^５から選択され；ここで、Ｒ^４がメチルおよびブチルから選択され；Ｒ^５がフェニル、シクロペンチル、フラニル、ピリジニルおよびナフチルから選択されるか；またはＲ^４およびＲ^５がＲ^４およびＲ^５が結合している窒素原子と一体となって３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成し；ここで、Ｒ^２の任意のアルキレン基が所望によりメチルおよびフェニルから選択される１個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ^２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが所望によりハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そして
Ｒ^３が所望によりハロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ_２)_２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよいフェニルである、
請求項１記載の化合物。
式Ｉａ：

〔式中、ｑ、ｍおよびｎは０、１および２から独立して選択され；そしてＲ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は各々独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルから選択される。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
(５−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチル−カルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−フェニル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−クロロ−４−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−クロロ−４−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｐ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−ニトロ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛５−(２−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；(３−｛５−(４−クロロ−フェニル)−４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−メトキシ−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；｛３−[４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル｝−酢酸；(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｏ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸；および(３−｛４−[２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−５−ｍ−トリル−イソキサゾル−３−イル｝−フェニル)−酢酸から選択される、請求項４記載の化合物。
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６記載の方法。
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６記載の方法。
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹＲ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ_３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ_４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤の使用。