JP2007525196A5

JP2007525196A5 -

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Publication number: JP2007525196A5
Application number: JP2006515056A
Authority: JP
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2008-11-13

Description

用語「細胞毒性薬剤（cytotoxic agent）」とは、細胞の発現活性若しくは細胞の機能を抑制若しくは阻害する物質、及び／又は、細胞破壊を惹起する物質を言う。本用語は、放射性同位元素化学療法剤、並びに、細菌、真菌、植物若しくは動物組織の小分子毒素若しくは酵素的に活性化する毒素のような毒素（それらのフラグメント及び／又は変異体を含む）を含むことを意図している。細胞毒性薬剤の例として、アウリスタチンス、アウロミシンス、マイタンシノイドス（maytansinoids）、イットリウム、ビスマス、リシン、リシンA鎖、コンブレスタチン、ズオカルミシンス、ドロスタチンス、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、ｃｃ１０６５、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリアトキシン、シュードモナス外毒素（PE）A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデッシンA鎖、α−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロスズ、カリケアミシン、サパオナリアオフィシナリスインヒビター（sapaonaria officinalis inhibitor）、及び、グルココルチコイド、及びその他の化学療法剤と同様に、^２１１Ａｔ、 ^１３１Ｉ、 ^１２５Ｉ、 ^９０Ｙ、 ^１８６Ｒｅ、 ^１８８Ｒｅ、 ^１５３Ｓｍ、 ^{２１２若しくは２１３} Ｂｉ、 ^３２Ｐ及び ^１７７Ｌｕを含むＬｕの放射性同位元素のような放射性同位元素を含むが、これらに限定されるものではない。抗体は、また、プロドラッグをその活性化型に転換可能な抗癌プロドラッグ活性化酵素と結合してもよい。

ある特定の態様では、１つの成分のみ、例えば、本発明のタンパク質又はリガンドのみを標識する。あるいは、１つを超える成分について異なる標識により、例えば、タンパク質については^１２５Ｉにより、また、該化合物については蛍光体により標識する。近接試薬、例えば、クエンチング試薬又はエネルギー転移試薬も有用である。

実施例４０：生体内におけるヒト抗ＰＳＣＡ抗体の使用によるヒトの癌の治療と診断に関するヒト臨床試験
ＰＳＣＡ上のエピトープを認識する抗体は、本発明に従って使用され、さらに表１に挙げられているような特定の癌の治療においても使われる。ＰＳＣＡの発現を含む、多数の因子に基づいて、表１に挙げられているような腫瘍が、ただちに優先的な適応症となる。これらの適応症のそれぞれを結びつけることによって、三つの臨床応用がうまく遂行される。
I．）補助的療法：補助的療法においては、化学療法剤、又は抗悪性腫瘍薬及び／又は放射線療法との組み合わせによって、患者は抗ＰＳＣＡ抗体で治療される。例えば表１に挙げられているような、主要な癌標的は、標準的な初回治療（ファーストライン治療）と第二次治療（セカンドライン治療）に抗ＰＳＣＡ抗体を加える事により、標準的な手順で治療される。手順は、標準の化学療法の通常の投薬量を減らすことができるだけでなく、腫瘍の大きさが小さくなるかどうかによって評価されるような有効性をもつように設計される。このように投薬量が減る事によって、化学療法剤の用量関連毒性が減り、付加的、及び／又は、長期的治療が可能となる。抗ＰＳＣＡ抗体は、化学療法剤、あるいは、抗悪性腫瘍薬、アドリアマイシン（進行性前立腺癌）、シスプラチン（進行性頭部癌、頸部癌、及び、肺癌）、タキソール（乳癌）、及びドキソルビシン（前臨床）などと組み合わせた、いくつかの補助的臨床試験において使われる。
II．）単独治療：腫瘍の単独治療における抗ＰＳＣＡ抗体の使用に関連して、化学療法剤、又は抗悪性腫瘍薬無しに、抗体が患者に投与される。ひとつの例では、単独治療は、広範な転移疾患を伴う最終段階の癌患者において臨床的に行われる。患者は、ある程度の病状の安定化を示す。臨床試験は、癌性腫瘍を伴う難治性患者における有効性を示している。
III．）造影剤：放射性核種（例えば、ヨウ素^１３１Ｉ、又はイットリウム^９０Ｙ）を抗ＰＳＣＡ抗体に結合させることによって、診断薬、及び／又は造影剤として放射性同位元素標識抗体が使われる。こういった役割では、この標識化抗体は、ＰＳＣＡを発現している細胞の転移性病変だけでなく、いずれの固形癌にも局在化する。造影剤としての抗ＰＳＣＡ抗体の使用と組み合わせて、固形癌の外科的治療の付属物として、すなわち、どのような腫瘍が残っている、及び／又は、回復したかを確かめるため、術後の追跡調査だけでなく、手術前のスクリーニングにおいても、抗体が使われる。ひとつの例では、^１１１Ｉｎ標識された抗ＰＳＣＡ抗体が、ＰＳＣＡを発現している癌を有する患者におけるフェーズIヒト臨床試験において、造影剤として使われる（類推によって、例えば、Ｄｉｖｇｉｅｔａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．８３：９７−１０４（１９９１）を参照）。患者は標準的な前方、及び後方γカメラにより追跡調査される。この結果は一次病巣と転移病巣が同定されることを示す。

本発明は、ここで開示される実施例の範囲に限定されるものではなく、これらの実施例は本発明の個々の側面のひとつの例証として言及されており、機能的に等価なものはすべて本発明の範囲に含まれる。ここで述べられたものに加えて、本発明のモデルや方法に加えられる様々な改変が、前記の記述と教示から、当該技術における専門家達には明白なものであろうし、そういったものは同様に本発明の範囲に入るものと解釈される。そのような改変や、その他の具体化は、本発明の正当な範囲と精神からはずれては、実行できないものである。ここに、まとめとして、本発明の好ましい実施の形態（形態シリーズI及び形態シリーズII）を示す。
形態シリーズI
（形態１）
ａ）図２のタンパク質の８、９、１０又は１１個の連続するアミノ酸からなるペプチド、
ｂ）表８〜表２１のペプチド、
ｃ）表２２〜表４５のペプチド、又は、
ｄ）表４６〜表４９のペプチド、
を含む、から本質的になる、又は、からなる組成物。
（形態２）
図２のタンパク質と関連するタンパク質を含む形態１の組成物。
（形態３）
図２に示した全アミノ酸配列と少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は、９９％相同である形態２のタンパク質。
（形態４）
前記物質が、図２のタンパク質のアミノ酸配列からの、ＣＴＬポリペプチド又はその類似体を含むことを特徴とする形態１の組成物。
（形態５）
前記エピトープは図２の全アミノ酸配列ではないという条件によって更に制限される形態４の組成物。
（形態６）
前記ポリペプチドは図２のタンパク質の全アミノ酸配列ではないという条件によって更に制限される形態１の組成物。
（形態７）
図２のアミノ酸配列からの抗体ポリペプチドエピトープを含む形態１の組成物。
（形態８）
前記エピトープは図２の全アミノ酸配列ではないという条件によってされに制限される形態７の組成物。
（形態９）
前記抗体エピトープは、当該ペプチドの末端まで任意の整数で増加する図２の少なくとも５アミノ酸のペプチド領域を含み、
前記エピトープは、
ａ）図５の親水性プロファイルの０．５より大きい値を有するアミノ酸位置、
ｂ）図６の疎水性親水性プロファイルの０．５より小さい値を有するアミノ酸位置、
ｃ）図７のパーセント接触可能残基プロファイルの０．５より大きい値を有するアミノ酸位置、
ｄ）図８の平均可動性プロファイルの０．５より大きい値を有するアミノ酸位置、
ｅ）図９のベータ−ターンプロファイルの０．５より大きい値を有するアミノ酸位置、
ｆ）前記ａ）〜ｅ）の少なくとも２つの組合せ、
ｇ）前記ａ）〜ｅ）の少なくとも３つの組合せ、
ｈ）前記ａ）〜ｅ）の少なくとも４つの組合せ、
ｉ）前記ａ）〜ｅ）の５つの組合せ、
から選択されるアミノ酸位置を含むことを特徴とする形態７の組成物。
（形態１０）
形態１のタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
（形態１１）
図２に示された核酸分子を含む形態１０のポリヌクレオチド。
（形態１２）
前記コードされたタンパク質は図２の全アミノ酸配列ではないという条件によって更に制限される形態１０のポリヌクレオチド。
（形態１３）
前記物質が、図２の核酸配列のコード配列を含むポリペプチドを含むことを特徴とする形態１１の組成物。
（形態１４）
形態１の付加的ペプチドをコードする付加的ヌクレオチド配列を更に含む形態１１のポリヌクレオチド。
（形態１５）
形態１０のポリヌクレオチドに完全に相補的なポリヌクレオチドを含む組成物。
（形態１６）
図２のタンパク質に向けられた哺乳類免疫応答を惹起する方法であって、
該方法は、前記哺乳類の免疫系の細胞を、
ａ）ＰＳＣＡ関連タンパク質、及び／又は、
ｂ）該タンパク質をコードするヌクレオチド配列、
の一部に接触させることにより、該タンパク質に対する免疫応答が惹起されることを含む方法。
（形態１７）
形態１６の免疫応答惹起方法であって、
少なくとも１つのＴ細胞エピトープ又は少なくとも１つのＢ細胞エピトープを含むＰＳＣＡ関連タンパク質を用意すること、及び、
該エピトープを哺乳類免疫系Ｔ細胞又はＢ細胞の各々に接触させることにより、Ｔ細胞又はＢ細胞が活性化されること、
を含む方法。
（形態１８）
前記免疫系細胞はＢ細胞であり、そのため活性化されたＢ細胞は、前記ＰＳＣＡ関連タンパク質に特異的に結合する抗体を産生することを特徴とする形態１７の方法。
（形態１９）
前記免疫系細胞は細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＣＴＬは、前記ＰＳＣＡ関連タンパク質を発現する自己細胞を死滅することを特徴とする形態１７の方法。
（形態２０）
前記免疫系細胞はヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＨＴＬは、細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の細胞障害活性又はＢ細胞の抗体産生活性を促進するサイトカインを分泌することを特徴とする形態１７の方法。
（形態２１）
サンプル中におけるＰＳＣＡ関連タンパク質又はＰＳＣＡ関連ポリヌクレオチドの存在を検出する方法であって、以下のステップ、
前記サンプルをＰＳＣＡ関連タンパク質又はＰＳＣＡ関連ポリヌクレオチドの各々と特異的に結合する物質へ接触させること、及び、
ＰＳＣＡ関連タンパク質と該物質との又はＰＳＣＡ関連ポリヌクレオチドと該物質との複合体の存在を各々判定すること、
を含むことを特徴とする方法。
（形態２２）
サンプル中のＰＳＣＡ関連タンパク質の存在を検出するための、形態２１の方法であって、以下のステップ、
該サンプルをＰＳＣＡ関連タンパク質と特異的に結合する抗体又はそのフラグメントの何れかと接触させること、及び、
ＰＳＣＡ関連タンパク質と該抗体又はそのフラグメントとの複合体の存在を判定すること、
を含むことを特徴とする方法。
（形態２３）
癌を有する又は癌を有することが推測される患者からサンプルを得ることを、更に含むことを特徴とする形態２１の方法。
（形態２４）
サンプル中の図２のタンパク質のｍＲＮＡの存在を検出する形態２１の方法であって、
少なくとも一つのプライマーを用いた逆転写により該サンプルからｃＤＮＡを合成すること、
そのように合成されたｃＤＮＡを、センス及びアンチセンスプライマーとしてＰＳＣＡポリヌクレオチドを用いて増幅すること（但し、センス及びアンチセンスプライマーとして使用されるＰＳＣＡポリヌクレオチドはＰＳＣＡｃＤＮＡの増幅に供される）、及び、
ＰＳＣＡｃＤＮＡの存在を検出すること、
を含むことを特徴とする方法。
（形態２５）
癌を有する又は癌を有することが推測される患者からの生物学的サンプル中の１又は２以上のＰＳＣＡ遺伝子産物をモニターするための形態２１の方法であって：
個体からの組織サンプル中の細胞によって発現された１又は２以上のＰＳＣＡ遺伝子産物の状態を決定すること、
そのように決定されたＰＳＣＡ遺伝子産物の状態と対応する正常サンプルにおける１又は２以上のＰＳＣＡ遺伝子産物の状態とを比較すること、及び、
正常サンプルに対しサンプル中における１又は２以上の異常なＰＳＣＡ遺伝子産物の存在を同定すること、
を含むことからなる方法。
（形態２６）
１又は２以上の増加したＰＳＣＡｍＲＮＡ又はＰＳＣＡタンパク質の遺伝子産物が存在するか否かを決定するステップを更に含み、前記正常組織サンプルに対する前記被検サンプル中における１又は２以上の増加した遺伝子産物の存在が癌の存在又は状態の指標であることを特徴とする形態２５の方法。
（形態２７）
癌が表１に示された組織において生じていることを特徴とする形態２６の方法。
（形態２８）
図２のタンパク質を発現する細胞の状態を調節する組成物であって、
ａ）図２のタンパク質を発現する細胞の状態を調節する物質、又は、
ｂ）図２のタンパク質によって調節される分子、
を含む組成物。
（形態２９）
生理学的に許容可能な担体を更に含む形態２８の組成物。
（形態３０）
ヒト最小投薬単位形態の形態２８の組成物を含む医薬組成物。
（形態３１）
前記物質が、図２のタンパク質と特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含むことを特徴とする形態２８の組成物。
（形態３２）
モノクローナルである形態３１の抗体又はそのフラグメント。
（形態３３）
ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である形態３１の抗体。
（形態３４）
形態３１の抗体を産生する非ヒトトランスジェニック動物。
（形態３５）
形態３２の抗体を産生するハイブリドーマ。
（形態３６）
図２のタンパク質を発現する細胞に細胞障害性薬剤又は診断薬を送達する方法であって、
形態４の抗体又はそのフラグメントとコンジュゲートされた細胞障害性薬剤又は診断薬を与えること、及び、
前記細胞と、前記抗体−剤コンジュゲート又はフラグメント−剤コンジュゲートとを接触させること、
を含む方法。
（形態３７）
図２のタンパク質と免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントの何れかをコードするポリヌクレオチドを含む物質である形態２８の組成物。
（形態３８）
前記物質が、ａ）ＰＳＣＡコード配列を有するポリヌクレオチドを切断するリボザイム、又は、ｂ）リボザイムをコードする核酸分子；及び、生理学的に許容可能な担体とを含む形態２８の組成物。
（形態３９）
ヒトＴ細胞を含む物質であることを特徴とする形態２８の組成物であって、該Ｔ細胞がＰＳＣＡペプチド配列を特定のＨＬＡ分子の意味において特異的に認識する組成物。
（形態４０）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する方法であって、形態２８の組成物を細胞に投与することを含む方法。
（形態４１）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する形態４０の方法であって、ＰＳＣＡ関連タンパク質に特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを該細胞に投与するステップを含む方法。
（形態４２）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する形態４０の方法であって、ＰＳＣＡ関連タンパク質を該細胞に投与するステップを含む方法。
（形態４３）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する形態４０の方法であって、ＰＳＣＡ関連タンパク質のコード配列を含むポリペプチド又はＰＳＣＡ関連タンパク質のコード配列に相補的なポリペプチドを含むポリペプチドを該細胞に投与するステップを含む方法。
（形態４４）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する形態４０の方法であって、図２のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを切断するリボザイムを該細胞に投与するステップを含む方法。
（形態４５）
図２のタンパク質を発現する癌細胞の増殖を抑制する形態４０の方法であって、図２のタンパク質のペプチド配列を特異的に認識するヒトＴ細胞を該癌細胞に投与するステップを含む方法（但し、該配列は特定のＨＬＡ分子の意味における）。
（形態４６）
形態４０の方法であって、一本鎖モノクローナル抗体をコードするヌクレオチドを送達するベクターを該細胞に投与し、それによりコードされた一本鎖抗体が図２のタンパク質を発現する癌細胞の細胞内で発現されることを特徴とする方法。
形態シリーズII
（形態１）
ＰＳＣＡタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドは、
（ａ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示される、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｂ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の５２１番目がＴである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｃ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の５７８番目がＣである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｄ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の６４９番目がＧである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｅ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の６５３番目がＴである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｆ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７２１番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｇ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７８１番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｈ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７８８番目がＧである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｉ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の９８９番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｊ）ヌクレオチド残基番号４２３から７０７で示される、配列番号：６５３３の配列を含むポリヌクレオチド、及び
（ｋ）ヌクレオチド残基番号８３から４２７で示される、配列番号：６５４５の配列を含むポリヌクレオチド、
から構成される群から選択される、ＰＳＣＡタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド。
（形態２）
形態１の（ａ）乃至（ｉ）のいずれか一のポリヌクレオチドに対して完全に相補的なポリヌクレオチド。
（形態３）
配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６に示されるポリペプチド配列をコードする、形態１のポリヌクレオチド。
（形態４）
配列番号：６５４０に示されるポリペプチド配列をコードし、Ｐ３３Ｌ，Ｙ５２Ｓ，Ｈ７６Ｄ，Ｐ７７Ｌ，Ａ１００Ｔ，Ｇ１２０Ｓ，Ｉ１２２Ｓ，又はＲ１８９Ｑのアミノ酸置換を有する、形態１のポリヌクレオチド。
（形態５）
形態１乃至４のいずれか一のポリヌクレオチドを含む、組換え発現ベクター。
（形態６）
前記ベクターはウイルス性発現ベクターである、形態５の発現ベクター。
（形態７）
前記ウイルス性発現ベクターはワクチニア、鶏痘、カナリア痘、アデノウイルス、インフルエンザ、ポリオウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルス、又はシンドビスウイルスに由来する、形態６の発現ベクター。
（形態８）
形態５乃至７のいずれか一の発現ベクターを含む、宿主細胞。
（形態９）
ＰＳＣＡタンパク質の合成に十分な条件下で形態８の宿主細胞を培養することを含むＰＳＣＡタンパク質合成のためのプロセス。
（形態１０）
そのように合成された（so produced）前記ＰＳＣＡタンパク質を回収することをさらに含む、形態９のプロセス。
（形態１１）
前記タンパク質はクロマトグラフィーを用いて回収される、形態１０のプロセス。
（形態１２）
形態７乃至９のいずれか一に記載のプロセスによって合成されたＰＳＣＡタンパク質。
（形態１３）
医薬的に許容し得るキャリア及び形態１２のタンパク質を含む組成物。
（形態１４）
単離されたＰＳＣＡタンパク質であって、該ＰＳＣＡタンパク質は、配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６を含む、単離されたＰＳＣＡタンパク質。
（形態１５）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）のエピトープに対して免疫特異的に結合する、抗体又はそのフラグメント。
（形態１６）
モノクローナルである、形態１５の抗体又はそのフラグメント。
（形態１７）
形態１６の抗体を合成する、ハイブリドーマ。
（形態１８）
前記モノクローナル抗体が組換えタンパク質である、形態１６の抗体又はそのフラグメント。
（形態１９）
一本鎖のモノクローナル抗体である、形態１８の抗体又はそのフラグメント。
（形態２０）
ヒト抗体である、形態１５の抗体又はそのフラグメント。
（形態２１）
細胞毒性薬剤で標識される、形態１５、１６、１８、１９、又は２０のいずれか一の抗体又はそのフラグメント。
（形態２２）
前記細胞毒性薬剤は、放射性同位元素、化学療法剤、及び、毒素から構成される群から選択される、形態２１の抗体又はそのフラグメント。
（形態２３）
前記放射性同位元素は、 ^２１１Ａｔ、 ^１３１Ｉ、 ^１２５Ｉ、 ^９０Ｙ、 ^１８６Ｒｅ、 ^１８８Ｒｅ、 ^１５３Ｓｍ、 ^２１２Ｂｉ、 ^３２Ｐ及びＬｕの放射性同位元素から構成される群から選択される、形態２２の抗体又はそのフラグメント。
（形態２４）
前記化学療法剤は、タキソール、アクチノマイシン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ゲロニン、及びカリケアミシンから構成される群から選択される、形態２２の抗体又はそのフラグメント。
（形態２５）
前記毒素は、ジフテリアトキシン、エノマイシン、フェノマイシン、シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、ミトゲリン、モデッシンＡ鎖、及びα‐サルシンから構成される群から選択される、形態２２の抗体又はそのフラグメント。
（形態２６）
前記抗体又はそのフラグメントは、医薬的に許容し得るキャリアをさらに含む、形態１５、１６及び１８乃至２５のいずれか一の抗体又はそのフラグメント。
（形態２７）
被検サンプル中におけるＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）又はポリヌクレオチド（配列番号：６５３３，６５４５，又は６５３７の塩基配列において、Ｃ５２１Ｔ，Ａ５７８Ｃ，Ｃ６４９Ｇ，Ｃ６５３Ｔ，Ｇ７２１Ａ，Ｇ７８１Ａ，Ｔ７８８Ｇ，又はＧ９８９Ａの塩基置換を有する）の存在を検出するためのインビトロ方法であって、
該サンプルを、前記ＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドの各々と特異的に結合する抗体又はポリヌクレオチドに対して、各々接触するステップと、及び
該サンプルへのＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドの結合を、各々検出するステップを含む、方法。
（形態２８）
前記ポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡである、形態２７の方法。
（形態２９）
前記ポリヌクレオチドは、逆転写によって前記サンプルから合成されるｃＤＮＡである、形態２７の方法。
（形態３０）
前記検出ステップは、対応する正常サンプル中における、タンパク質又はポリペプチドの存在に対して、前記ＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドに特異的に結合する、前記抗体又はポリヌクレオチドの結合量を比較することを含む、形態２７乃至２９のいずれか一の方法。
（形態３１）
正常組織サンプルと比較して、前記被検サンプル中の増加したＰＳＣＡヌクレオチド又はタンパク質の存在が、癌の存在の指標を提供する、形態３０の方法。
（形態３２）
前記癌は、白血病、及び前立腺、精巣、腎臓、脳、骨、皮膚、卵巣、乳、膵臓、大腸ないし結腸及び肺の癌から構成される群から選択され、並びに、正常組織のサンプルは、血清、血液又は尿及び前立腺、精巣、腎臓、脳、骨、皮膚、卵巣、乳、膵臓、大腸ないし結腸及び肺の組織から構成される群から選択される、形態３１の方法。
（形態３３）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞の増殖を阻害するインビトロ方法であって、形態１５、１６及び１８乃至２５のいずれか一による抗体の該細胞に対する有効量を提供することを含み、そのため、該細胞の増殖が阻害される、方法。
（形態３４）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞に細胞毒性薬剤を送達するインビトロ方法であって、形態２１乃至２５のいずれか一による抗体の該細胞に対する有効量を提供することを含む、方法。
（形態３５）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）に対する免疫反応を誘発する方法であって、該方法は、ＰＳＣＡタンパク質エピトープを提供すること、該エピトープを免疫系Ｔ細胞又はＢ細胞と接触することを含み、そのため該免疫系Ｔ細胞又はＢ細胞が誘発される、方法。
（形態３６）
前記免疫系細胞はＢ細胞であり、そのため誘発されたＢ細胞がＰＳＣＡタンパク質に対して特異的に結合する抗体を産出する、形態３５の方法。
（形態３７）
前記免疫系細胞は細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＣＴＬは、前記ＰＳＣＡタンパク質を発現する自己細胞を死滅する、形態３５の方法。
（形態３８）
前記免疫系細胞はヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＨＴＬは、ＣＴＬの細胞障害活性又はＢ細胞の抗体産生活性を促進するサイトカインを分泌する、形態３５の方法。
（形態３９）
患者内の免疫応答を誘発する薬剤（ないし組成物）の調製のためのＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）エピトープの使用。
（形態４０）
前記免疫応答はＢ細胞の活性を含み、前記活性されたＢ細胞は、前記ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）に特異的に結合する抗体を産生する、形態３９の使用。
（形態４１）
前記免疫応答はＴ細胞の活性を含み、前記活性されたＴ細胞は細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であり、該ＣＴＬは、活性化されたとき、前記ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する自己細胞を死滅する、形態３９の使用。
（形態４２）
前記免疫応答はＴ細胞の活性を含み、前記活性されたＴ細胞はヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ）であり、該ＨＴＬは、活性化されたとき、ＣＴＬの細胞障害活性又はＢ細胞の抗体産生活性を促進するサイトカインを分泌する、形態３９の使用。
（形態４３）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞へ薬剤（agent）を送達する、薬剤（ないし組成物）の調製のための抗体の使用であって、該抗体は形態２１乃至２６のいずれか一による抗体を含む、使用。
（形態４４）
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞の増殖を阻害する薬剤（ないし組成物）の調製のための形態１５、１６又は１８乃至２６のいずれか一による抗体の有効量の使用。

Claims

ＰＳＣＡタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドは、
（ａ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示される、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｂ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の５２１番目がＴである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｃ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の５７８番目がＣである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｄ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の６４９番目がＧである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｅ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の６５３番目がＴである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｆ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７２１番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｇ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７８１番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｈ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の７８８番目がＧである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｉ）ヌクレオチド残基番号４２４から９９３で示され、該ヌクレオチド残基の９８９番目がＡである、配列番号：６５３７の配列を含むポリヌクレオチド、
（ｊ）ヌクレオチド残基番号４２３から７０７で示される、配列番号：６５３３の配列を含むポリヌクレオチド、及び
（ｋ）ヌクレオチド残基番号８３から４２７で示される、配列番号：６５４５の配列を含むポリヌクレオチド、
から構成される群から選択される、ＰＳＣＡタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド。
請求項１の（ａ）乃至（ｉ）のいずれか一のポリヌクレオチドに対して完全に相補的なポリヌクレオチド。
配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６に示されるポリペプチド配列をコードする、請求項１のポリヌクレオチド。
配列番号：６５４０に示されるポリペプチド配列をコードし、Ｐ３３Ｌ，Ｙ５２Ｓ，Ｈ７６Ｄ，Ｐ７７Ｌ，Ａ１００Ｔ，Ｇ１２０Ｓ，Ｉ１２２Ｓ，又はＲ１８９Ｑのアミノ酸置換を有する、請求項１のポリヌクレオチド。
請求項１乃至４のいずれか一のポリヌクレオチドを含む、組換え発現ベクター。
前記ベクターはウイルス性発現ベクターである、請求項５の発現ベクター。
前記ウイルス性発現ベクターはワクチニア、鶏痘、カナリア痘、アデノウイルス、インフルエンザ、ポリオウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルス、又はシンドビスウイルスに由来する、請求項６の発現ベクター。
請求項５乃至７のいずれか一の発現ベクターを含む、宿主細胞。
ＰＳＣＡタンパク質の合成に十分な条件下で請求項８の宿主細胞を培養することを含むＰＳＣＡタンパク質合成のためのプロセス。
そのように合成された（so produced）前記ＰＳＣＡタンパク質を回収することをさらに含む、請求項９のプロセス。
前記タンパク質はクロマトグラフィーを用いて回収される、請求項１０のプロセス。
請求項７乃至９のいずれか一に記載のプロセスによって合成されたＰＳＣＡタンパク質。
医薬的に許容し得るキャリア及び請求項１２のタンパク質を含む組成物。
単離されたＰＳＣＡタンパク質であって、該ＰＳＣＡタンパク質は、配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６を含む、単離されたＰＳＣＡタンパク質。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）のエピトープに対して免疫特異的に結合する、抗体又はそのフラグメント。
モノクローナルである、請求項１５の抗体又はそのフラグメント。
請求項１６の抗体を合成する、ハイブリドーマ。
前記モノクローナル抗体が組換えタンパク質である、請求項１６の抗体又はそのフラグメント。
一本鎖のモノクローナル抗体である、請求項１８の抗体又はそのフラグメント。
ヒト抗体である、請求項１５の抗体又はそのフラグメント。
細胞毒性薬剤で標識される、請求項１５、１６、１８、１９、又は２０のいずれか一の抗体又はそのフラグメント。
前記細胞毒性薬剤は、放射性同位元素、化学療法剤、及び、毒素から構成される群から選択される、請求項２１の抗体又はそのフラグメント。
前記放射性同位元素は、 ^２１１Ａｔ、 ^１３１Ｉ、 ^１２５Ｉ、 ^９０Ｙ、 ^１８６Ｒｅ、 ^１８８Ｒｅ、 ^１５３Ｓｍ、 ^２１２Ｂｉ、 ^３２Ｐ及びＬｕの放射性同位元素から構成される群から選択される、請求項２２の抗体又はそのフラグメント。
前記化学療法剤は、タキソール、アクチノマイシン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ゲロニン、及びカリケアミシンから構成される群から選択される、請求項２２の抗体又はそのフラグメント。
前記毒素は、ジフテリアトキシン、エノマイシン、フェノマイシン、シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、ミトゲリン、モデッシンＡ鎖、及びα‐サルシンから構成される群から選択される、請求項２２の抗体又はそのフラグメント。
前記抗体又はそのフラグメントは、医薬的に許容し得るキャリアをさらに含む、請求項１５、１６及び１８乃至２５のいずれか一の抗体又はそのフラグメント。
被検サンプル中におけるＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）又はポリヌクレオチド（配列番号：６５３３，６５４５，又は６５３７の塩基配列において、Ｃ５２１Ｔ，Ａ５７８Ｃ，Ｃ６４９Ｇ，Ｃ６５３Ｔ，Ｇ７２１Ａ，Ｇ７８１Ａ，Ｔ７８８Ｇ，又はＧ９８９Ａの塩基置換を有する）の存在を検出するためのインビトロ方法であって、
該サンプルを、前記ＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドの各々と特異的に結合する抗体又はポリヌクレオチドに対して、各々接触するステップと、及び
該サンプルへのＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドの結合を、各々検出するステップを含む、方法。
前記ポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡである、請求項２７の方法。
前記ポリヌクレオチドは、逆転写によって前記サンプルから合成されるｃＤＮＡである、請求項２７の方法。
前記検出ステップは、対応する正常サンプル中における、タンパク質又はポリペプチドの存在に対して、前記ＰＳＣＡタンパク質又はポリヌクレオチドに特異的に結合する、前記抗体又はポリヌクレオチドの結合量を比較することを含む、請求項２７乃至２９のいずれか一の方法。
正常組織サンプルと比較して、前記被検サンプル中の増加したＰＳＣＡヌクレオチド又はタンパク質の存在が、癌の存在の指標を提供する、請求項３０の方法。
前記癌は、白血病、及び前立腺、精巣、腎臓、脳、骨、皮膚、卵巣、乳、膵臓、大腸ないし結腸及び肺の癌から構成される群から選択され、並びに、正常組織のサンプルは、血清、血液又は尿及び前立腺、精巣、腎臓、脳、骨、皮膚、卵巣、乳、膵臓、大腸ないし結腸及び肺の組織から構成される群から選択される、請求項３１の方法。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞の増殖を阻害するインビトロ方法であって、請求項１５、１６及び１８乃至２５のいずれか一による抗体の該細胞に対する有効量を提供することを含み、そのため、該細胞の増殖が阻害される、方法。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞に細胞毒性薬剤を送達するインビトロ方法であって、請求項２１乃至２５のいずれか一による抗体の該細胞に対する有効量を提供することを含む、方法。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）に対する免疫反応を誘発する方法であって、該方法は、ＰＳＣＡタンパク質エピトープを提供すること、該エピトープを免疫系Ｔ細胞又はＢ細胞と接触することを含み、そのため該免疫系Ｔ細胞又はＢ細胞が誘発される、方法。
前記免疫系細胞はＢ細胞であり、そのため誘発されたＢ細胞がＰＳＣＡタンパク質に対して特異的に結合する抗体を産出する、請求項３５の方法。
前記免疫系細胞は細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＣＴＬは、前記ＰＳＣＡタンパク質を発現する自己細胞を死滅する、請求項３５の方法。
前記免疫系細胞はヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ）であるＴ細胞であり、そのため活性化されたＨＴＬは、ＣＴＬの細胞障害活性又はＢ細胞の抗体産生活性を促進するサイトカインを分泌する、請求項３５の方法。
患者内の免疫応答を誘発する薬剤（ないし組成物）の調製のためのＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）エピトープの使用。
前記免疫応答はＢ細胞の活性を含み、前記活性されたＢ細胞は、前記ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）に特異的に結合する抗体を産生する、請求項３９の使用。
前記免疫応答はＴ細胞の活性を含み、前記活性されたＴ細胞は細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）であり、該ＣＴＬは、活性化されたとき、前記ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する自己細胞を死滅する、請求項３９の使用。
前記免疫応答はＴ細胞の活性を含み、前記活性されたＴ細胞はヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ）であり、該ＨＴＬは、活性化されたとき、ＣＴＬの細胞障害活性又はＢ細胞の抗体産生活性を促進するサイトカインを分泌する、請求項３９の使用。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞へ薬剤（agent）を送達する、薬剤（ないし組成物）の調製のための抗体の使用であって、該抗体は請求項２１乃至２６のいずれか一による抗体を含む、使用。
ＰＳＣＡタンパク質（配列番号：６５４０，６５４７，６５４８，６５４９，６５５０，６５５１，６５５２，６５５３，６５５４，６５３６，又は６５４６）を発現する細胞の増殖を阻害する薬剤（ないし組成物）の調製のための請求項１５、１６又は１８乃至２６のいずれか一による抗体の有効量の使用。