JP2007515426A - 緑内障の処置のための短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子アンタゴニストとしてのｃｄｋ２アンタゴニスト - Google Patents

緑内障の処置のための短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子アンタゴニストとしてのｃｄｋ２アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

短い形態のバージョンのｃ−Ｍａｆ転写因子は、ステロイド処理された小柱網細胞およびトランスフォーミング増殖因子β２処理された小柱網細胞においてアップレギュレーションされ、そして緑内障小柱網細胞において正常小柱網細胞よりも高いレベルで存在し、ならびに緑内障視神経乳頭組織において正常視神経乳頭組織よりも高いレベルで存在する。これらの条件下での短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の発現は、原発性開放角緑内障およびステロイド誘発性緑内障の病因におけるこの因子についての原因の役割もしくはエフェクターの役割を示す。小柱網組織または他の眼組織における短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の発現および／もしくは活性の拮抗作用は、緑内障の病因を阻害するためもしくは緩和するために提供される。アンタゴニストは、サイクリン依存性キナーゼ２インヒビターを含む。

Description

（発明の分野）
本発明は、緑内障ための、特に原発性開放角緑内障およびステロイド誘発性緑内障のための、予防剤および治療剤の分野に関する。
（発明の背景）
小柱網（ＴＭ）は、内皮細胞、結合組織、および細胞外基質を含む複合組織であって、角膜と虹彩の間の角に位置し、眼内圧（ＩＯＰ）を維持するために必要とされる正常な抵抗性を提供する。適切な眼内圧は、眼の形状を維持するために、そして無血管の角膜および水晶体に房水の流れを可能にするための圧力勾配を提供するために必要とされる。緑内障において一般的に存在する過度のＩＯＰは、視神経に対して有害な効果を有し、網膜神経節細胞および軸索の損失に至り、そして処置されない場合は進行性視機能障害および失明をもたらす。緑内障は、世界中の失明の主要な原因の一つである。
原発性緑内障は、解剖学的もしくは生理学的な根拠を有する房水の流れにおける障害の結果として起こる。続発性緑内障は、眼への損傷もしくは外傷または既存の疾患の結果として起こる。慢性緑内障もしくは単性緑内障としても公知である原発性開放角緑内障（ＰＯＡＧ）は、全ての原発性緑内障の９０％に相当する。ＰＯＡＧは、小柱網の変性によって特徴付けられ、眼からの流体排液に対する異常に高い抵抗性に至る。そのような抵抗性の一つの結果は、眼によって正常に生成された流体を上昇した抵抗性を越えて駆動するために必要とされるＩＯＰの上昇である。
プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンのような特定の薬物は、ＩＯＰを上昇させることによって緑内障を誘発することが公知である。さらに、投与の様式がＩＯＰに影響するようである。例えば、デキサメタゾンの眼投与は、全身投与による上昇と比べてより著しいＩＯＰの上昇に至る。ステロイドの投与の結果として起こる緑内障は、ステロイド誘発性緑内障と呼ばれる。
現行の抗緑内障治療は、房水形成の抑制剤もしくはブドウ膜強膜流出を高める薬剤の使用、レーザー線維柱帯形成術、または排液を改善する濾過手術である線維柱帯切開術によるＩＯＰの低下を含む。薬学的な抗緑内障アプローチは、さまざまな望ましくない副作用を示している。例えば、ピロカルピンのような縮瞳薬は、視覚のぼやけおよび他の負の視覚副作用を引き起こし得る。全身投与されたカルボニックアンヒドラーゼインヒビターもまた、悪心、消化不良、疲労、および代謝性アシドーシスを引き起こし得る。さらに、特定のβ遮断薬は、肺組織におけるβ２レセプターに対するこのβ遮断薬の効果に起因し得る深刻な肺性の副作用とますます関連付けられるようになっている。交感神経作用薬は、頻脈、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、減少した患者のコンプライアンスもしくは治療の終了へと至り得る。
さらに重要なことに、現行の抗緑内障治療は、小柱網、視神経に対する病理学的損傷、ならびに網膜神経節細胞および軸索の損失に直接的には取り組まず、その損傷は変わらず存続する。緑内障の重要性、および先行技術の処置方法の不十分さを考慮して、緑内障の進行の根底にある原因に取り組む緑内障を処置する改善された方法を有することが望ましい。
（発明の要旨）
本発明は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障を発症する危険性のある被験体またはそれらの症状を有する被験体における原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障についての処置の方法に関する。この方法は、上記の被験体に対して有効な量の組成物を投与することを包含する。この組成物は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストおよび受容可能なキャリアを含む。
本発明によれば、短い形態のバージョンのｃ−Ｍａｆ転写因子は、ステロイド処理された小柱網（ＴＭ）細胞およびトランスフォーミング増殖因子β２（ＴＧＦβ２）処理されたＴＭ細胞においてアップレギュレーションされると同定されており、緑内障視神経乳頭組織において正常視神経乳頭組織よりも高いレベルで存在すると同定されており、ならびに緑内障のＴＭ細胞において正常なＴＭ細胞よりも高いレベルで存在すると同定されている。これらの条件下の短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の発現は、原発性開放角緑内障およびステロイド誘発性緑内障の病因におけるこの因子についての原因の役割もしくはエフェクターの役割を示す。本発明の方法は、緑内障の病因を阻害もしくは緩和するための、小柱網組織もしくは視神経乳頭組織のような他の眼組織における短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の転写、発現および／または活性の拮抗作用を含む。
本発明のアンタゴニストは、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の転写もしくは発現を妨害する。一実施形態において、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼに対する阻害活性を有するプリンアナログを含む。そのアンタゴニストは、例えば、パーバラノールＡ（ｐｕｒｖａｌａｎｏｌ Ａ）、パーバラノールＢ（ｐｕｒｖａｌａｎｏｌ Ｂ）、アミノパーバラノール（ａｍｉｎｏ−ｐｕｒｖａｌａｎｏｌ）、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）、Ｎ９−イソプロピルオロマウシン（Ｎ９−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、メトキシ−ロスコビチン（ｍｅｔｈｏｘｙ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含み得る。
別の実施形態によると、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼに対する阻害活性を有するアンタゴニストは、プリンに基づかず、例えば、インジルビン、オキシインドール（ｏｘｉｎｄｏｌｅ）、インデノピラゾール（ｉｎｄｅｎｏｐｙｒａｚｏｌｅ）、ピリドピリミジン（ｐｙｒｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、アニリノキナゾリン（ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）、アミノチアゾール（ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）、ヒメニアルジシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）、それらの組合せおよびそれらの塩である。
緑内障疾患プロセスによって引き起こされた損傷から患者を保護もしくは救助するための治療剤としての短い形態のｃ−Ｍａｆの発現または活性のアンタゴニストの使用は、その疾患の症状に加えて、その疾患の進行に対して取り組む。すなわち、この病原性プロセスは、処置の結果として変更される。短い形態のｃ−Ｍａｆの発現もしくは活性のアンタゴニストは、ＰＯＡＧおよびステロイド誘発性緑内障の処置のために有用である。短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の緑内障病因における役者のとしての確認、および本明細書中で表されるような発現インヒビターもしくは活性インヒビターの使用は、以前に記載されたことがない。
（発明の詳細な説明）
本発明は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の発現および／もしくは活性を拮抗する薬剤の緑内障の処置のための使用に関する。ヒトゲノムのマイクロアレイは正常ＲＮＡおよび緑内障ＲＮＡにハイブリダイズされ、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子遺伝子は、緑内障細胞において正常細胞に比べてアップレギュレーションされた。
Ｍａｆ関連遺伝子は、水晶体および前眼部の発生における重要な役者として同定されている（Ｙｏｓｈｉｄａら（１９９７）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３８（１２）：２６７９−８３；Ｏｇｉｎｏら（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８０（５３６０）：１１５−８；Ｋａｗａｕｃｈｉら（１９９９）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４（２７）：１９２５４−６０；Ｋｉｍら（１９９９）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（７）：３７８１−５；Ｒｉｎｇら（２０００）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２７（２）：３０７−１７；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら（２００１）Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ １０１（１−２）：１５５−６６；Ｊａｍｉｅｓｏｎら（２００２）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １１（１）：３３−４２；Ｒｅｚａら（２００２）Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ １１６（１−２）：６１−７３）。ｃ−Ｍａｆは、クリスタリン遺伝子発現を活性化することが示されており、緑内障遺伝子産物であるＰａｘ６によって活性化され（Ｓａｋａｉら（２００１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２９（５）：１２２８−３７；Ｙｏｓｈｉｄａら（２００１）Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２３（２）：１１６−９）、そして自らの遺伝子産物によって正に自己調節される。ｃ−Ｍａｆ欠乏マウスは、不完全な水晶体形成を有する小眼球症であるが、ヘテロ接合の無発現変異体は、比較的正常な眼の発生を経験する（Ｋｉｍら（１９９９）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９６（７）：３７８１−５）。
ｃ−Ｍａｆは、塩基性領域ロイシンジッパー（ｂａｓｉｃ ｒｅｇｉｏｎ ｌｅｕｃｉｎｅ ｚｉｐｐｅｒ）（ｂＺＩＰ）転写因子である。Ｍａｆファミリーの構成員は、そのｂＺＩＰモチーフの塩基性ドメインにおいて４０％以下の相同性を有している。ｃ−Ｍａｆの短い単一エキソンの形態（３７３アミノ酸）および長い２エキソンの形態（４０３アミノ酸）が存在するが、それらの機能的差異は未知のままである。短い形態のｃ−Ｍａｆは、Ｃ末端でメチオニンで終了する。長い形態についての付加的なカルボキシ末端のアミノ酸配列は、ＩＴＥＰＴＲＫＬＥＰＳＶＧＹＡＴＦＷＫＰＱＨＲＶＬＴＳＶＦＴＫ（配列番号４）である。本明細書中で用いられるように、用語「短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子」は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子もしくはＧｅｎ Ｂａｎｋ登録番号ＡＦ０５５３７６のもとに寄託されているタンパク質配列の３７３アミノ酸のタンパク質産物をコードする遺伝子を意味する。
Ｇｌｉｍｃｈｅｒらに対する米国特許第６，２７４，３３８号は、その特許の全体の開示は本明細書中で参考として援用されており、ヒトｃ−Ｍａｆについての核酸配列およびタンパク質配列の情報、ならびにアンチセンス分子および抗ｃＭａｆ抗体を開示する。米国特許第６，２７４，３３８号のｃＭａｆの配列は、ＧｅｎＰｅｐｔにおいて登録番号＃ＡＡＥ７９０６４としてある。この配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ０５５３７６（短い形態の配列）およびＡＦ０５５３７７（長い形態の配列）に含まれるタンパク質配列と比較した場合、アミノ酸２４１〜２４３の３つのアミノ酸の欠失を含めた数個のアミノ酸のミスマッチを除いては、上記の長い形態のｃ−Ｍａｆと対応している。
短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニスト：短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストとしては、短い形態の遺伝子の転写を減少させる因子、短い形態の発現を阻害する因子、もしくは短い形態の活性を阻害する因子が挙げられる。特に、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼインヒビター（特にプリンのアナログ）が、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の転写をダウンレギュレートすることが見出されている。表１は、ｃｄｋ２に対する阻害活性を有する、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストの一覧を提供する。
Figure 2007515426
Figure 2007515426
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さらなるｃｄｋ２阻害因子は、Ｇｒａｙらに対する米国特許第６，５７３，０４４号、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）；２１５−２３０（特に、低分子インヒビターについての第３節）、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｃｅｌｌｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ １９：１，３−９頁、２００３年３月において記載される。当業者は、本明細書を考慮して、因子が、置換基によって、ラセミ混合物、またはジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得ることを理解する。
その化学的多様性にも拘わらず、表１の化合物の多くは、サイクリン／ｃｄｋ２複合体における結合部位についてＡＴＰと競合する。例えば、構造解析の結果は、多くのプリンインヒビターのプリン部分が、ｃｄｋ２のアデニシン結合ポケットに結合し、その本来のリガンドの結合を阻害することを示している。平面複素環式環系は、多くのｃｄｋ２インヒビターにとって一般的な構造的特徴であるようである。
短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストについてのアッセイは、候補アンタゴニストを、転写および発現が起こることを可能とするバックグラウンドにおいてｃ−Ｍａｆ転写因子遺伝子と組み合わせることを包含する。存在するｃ−Ｍａｆ転写因子の量もしくは候補アンタゴニストの不在時における活性より小さい活性は、候補アンタゴニストが、実際にｃ−Ｍａｆのアンタゴニストであることを示す。
投与の様式：上記のアンタゴニストは、直接的に眼へと（例えば：局所点眼剤もしくは眼軟膏；盲嚢内の、または強膜に隣接してもしくは眼内に移植された、徐放デバイス；眼周囲注射、結膜注射、テノン（Ｔｅｎｏｎ）下注射、眼房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）注射、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）注射、もしくは小管内注射）；あるいは全身的に（例えば：経口で；静脈内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射で；非経口で、皮膚送達で）当業者によって周知の技術を用いて、送達され得る。本発明のアンタゴニストが、眼内挿入デバイスもしくは眼内移植デバイスにおいて処方され得ることが、さらに企図される。眼房内注射は、上記の因子が小柱網へと達することを可能とするために、角膜を通って前眼房内へと行われ得る。小管内注射は静脈集合路（ｖｅｎｏｕｓ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ）内へであり得、静脈集合路は、シュレム管から、もしくはシュレム管へと排液する。
被験体：本明細書中に記載されるように原発性開放角緑内障についてもしくはステロイド誘発性緑内障について処置される被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障を発症する危険性があるかまたは原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の症状を有する、ヒトもしくは他の動物であり得る。
処方物および投与量：本発明のアンタゴニストは、適切な眼用キャリア中の、液剤、懸濁剤、もしくはエマルジョン（分散剤）として投与され得る。以下は、本発明によって具体化される可能な処方物の例である。
Figure 2007515426
上記眼用組成物は、さらなる実施形態において約０．１〜１００ナノモル濃度（ｎＭ）のアンタゴニストの眼内濃度、もしくは、さらなる実施形態において１〜１０ｎＭのアンタゴニストの眼内濃度を提供するように、処方される。局所性組成物は、熟練した臨床家の慣用的判断に従って、一日当たり１〜４回、眼の表面へ送達される。上記処方物のｐＨは、４〜９、もしくは４．５〜７．４であるべきである。全身性処方物は、約１０〜１０００ｍｇの上記アンタゴニストを含み得る。
「有効量」とは、短い形態のｃ−Ｍａｆの発現もしくは活性を中断させ得るｃ−Ｍａｆアンタゴニストの量を指す。そのような中断は、眼内圧の低下をもたらし、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の症状を示す被験体において緑内障の症状の緩和をもたらす。そのような中断は、緑内障を発症する危険性のある被験体において症状の開始を遅延もしくは防止する。処方物の有効量は、例えば、被験体の年齢、人種および性別、または緑内障の重篤度などの要因に依存し得る。一実施形態において、上記アンタゴニストは、局所的に眼へと送達され、治療的用量で小柱網、網膜もしくは視神経乳頭に到達し、それによって緑内障疾患のプロセスを改善する。
正確なレジメンは臨床家の判断に委ねられる一方で、結果として生じる液剤は、好ましくは各々の液剤の一滴を各々の眼の中に一日に１〜４回置くことによって、もしくは臨床家によって指示されるとおりに、投与される。
受容可能なキャリア：眼用で受容可能なキャリアとは、多くともほとんど眼に刺激をもたらさないか全く眼に刺激をもたらさず、必要であれば適切な保存性を提供し、そして一つ以上の本発明のｃ−Ｍａｆアンタゴニストを均質な投与量で送達するキャリアを指す。眼への送達のためには、ｃ−Ｍａｆ転写インヒビターは、眼科学的に受容可能な保存剤、共溶媒、界面活性剤、粘度増強剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、浸透増強剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、緩衝剤、塩化ナトリウム、または水と組み合わされて、水性の、滅菌眼用懸濁剤もしくは滅菌眼用液剤を形成し得る。眼用液剤処方物は、上記インヒビターを生理学的に受容可能な等張性の水性緩衝液中で溶解することによって調製され得る。さらに、上記眼用液剤は、上記インヒビターを溶解するのを助けるために、眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの粘度を増加する物質は、上記の化合物の遺残性を向上させるために本発明の組成物へ加えられ得る。
滅菌眼用軟膏処方物を調製するために、上記ｃ−Ｍａｆアンタゴニストは、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液体ラノリン、もしくは白色ワセリン）の中で保存剤と組み合わされる。滅菌眼用ゲル処方物は、上記ｃ−Ｍａｆアンタゴニストを、親水性基剤中に懸濁することによって調製され得る。この親水性基剤は、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）−９４０（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）などの組合せから、他の眼用処方物についての当該分野において公知の方法に従って調製される。ＶＩＳＣＯＡＴ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）は、例えば、眼内注射のために用いられ得る。本発明の他の組成物は、上記ｃ−Ｍａｆアンタゴニストが眼にそれほど浸透しない場合に備えて、クレモフォール（ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ）およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒｅａｔｅ）、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの浸透増強物質を含み得る。
（実施例１：ヒト小柱網組織および小柱網細胞からのＲＮＡ単離）
ヒト小柱網（ＴＭ）細胞を、提供者の眼（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｌｉｏｎｓ Ｅｙｅ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂａｎｋ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）から得、以前に記（Ｓｔｅｅｌｙら（１９９２）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ、３３（７）：２２４２−５０；Ｗｉｌｓｏｎら（１９９３）Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ、１２（９）：７８３−９３；Ｃｌａｒｋ（１９９４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ、３５（１）：２８１−９４；Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎら（１９９８）Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ、６６（６）：７３１−８；Ｗａｎｇら（２００１）Ｍｏｌ Ｖｉｓ、７：８９−９４）されたように培養した。ＴＭ細胞を、正常または緑内障のいずれかの各４個の細胞株のプールから得た。総ＲＮＡを、ＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬を製造者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に従って用いて各々のプール由来のＴＭ細胞から単離した。
（実施例２：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ解析）
増幅されたＲＮＡの逆転写、第２鎖ｃＤＮＡ合成およびビオチン標識を、標準的なＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのプロトコルに従って実施した。ヒトゲノムＵ１３３ＡおよびＵ１３３Ｂ ＧＥＮＥＣＨＩＰＳ（登録商標）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を、標準的なＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのプロトコルに従って、ハイブリダイズし、洗浄し、スキャンした。ハイブリダイズされたＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）アレイを、ＧＥＮＥＡＲＲＡＹ（登録商標）スキャナー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてスキャンした。生データを収集し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｓｕｉｔｅソフトウェアを用いて解析した。
マイクロアレイデータのフィルタリングを、ＧＥＮＥＳＰＲＩＮＧ（登録商標）ソフトウェア（Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて行った。各々の実験について、各々の測定値をそのチップについての全てのシグナル強度測定値の５０番目の百分位数で分割することによって、データをチップごとに正規化した。処置サンプルもしくは疾患サンプルにおける遺伝子ごとの正規化されたシグナルを、各々の実験についてのコントロールサンプルにおけるその遺伝子に関する中央値で分割することによって、各々の遺伝子についての発現比を計算した。Ｃｒｏｓｓ−Ｇｅｎｅ Ｅｒｒｏｒ Ｍｏｄｅｌを用い、ベースライン（ｂａｓｅｌｉｎｅ）を各々の実験についての固有な基準／比例値と等しい値に設定して、統計学的なバックグラウンドより高い発現レベルについて、遺伝子を選択した。全ての実験条件においてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｕ１３３Ａ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）上に存在する（ｐｒｅｓｅｎｔ）／境界上である（ｍａｒｇｉｎａｌ）と示された遺伝子のみを、解析のために考慮に入れた。ｃ−Ｍａｆの短い形態の遺伝子は、プローブセット２０９３４８＿ｓ＿ａｔとしてＵ１３３Ａ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）上で一回のみ示される。短い形態のｃ−Ｍａｆは、疾患状態もしくは処置状態において、コントロール状態の少なくとも２倍高く発現していた。
（実施例３：定量ＰＣＲ）
第１鎖ｃＤＮＡを、ランダムヘキサマーおよびＴＡＱＭＡＮ（登録商標）Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ試薬を製造者の指示書（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に従って用いて１μｇの総ＲＮＡから生成した。１００μｌの反応物をその後２０倍に希釈して０．５ｎｇ／μｌの有効ｃＤＮＡ濃度を達成した。
短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子発現の測定を、本質的にＳｈｅｐａｒｄら（（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４２（１３）：３１７３−８１）によって記載されたように、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）によって、行った。短い形態に特異的なｃ−Ｍａｆ増幅（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号＃ＡＦ０５５３７６）のためのプライマーを、ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて設計した。順方向プライマー配列および逆方向プライマー配列は、ＴＴＧＧＧＡＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＣＴＡＡＧＡＴＡＴＡＡ（配列番号１(ヌクレオチド３７７３〜３７９９））およびＧＣＧＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＴＴＴＴＧＣＡＡＴＴＴＴ（配列番号２（ヌクレオチド３８２３〜３８４７））であり、副溝結合プローブの配列は、ＣＴＧＣＡＡＧＣＡＴＡＴＡＡＴＡＣＡ（配列番号３（ヌクレオチド３８０１〜３８１８））であった。６ＦＡＭを上記の副溝結合プローブの５’末端に結合させた。６ＦＡＭは、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブに結合した発蛍光団の型を指す。発蛍光団についての他の選択肢は、ＪＯＥＴＭＦｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）もしくはＶＩＣＴＭｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）である。「副溝結合性非蛍光消光剤（Ｍｉｎｏｒ Ｇｒｏｏｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｎｏｎ−Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｑｕｅｎｃｈｅｒ）」を上記プローブの３’末端に結合させた。副溝結合性非蛍光消光剤を、６ＦＡＭからの蛍光を消光するために用いる。７５ｂｐのｃ−Ｍａｆアンプリコンの増幅を、１× ｐｒｅ−ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ １８Ｓ ｒＲＮＡプライマー／プローブセット（２０× １８Ｓ ＭＡＳＴＥＲ ＭＩＸ（登録商標）；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて１８Ｓ ｒＲＮＡレベルに対して正規化した。ｃ−ＭａｆのＱＰＣＲは、５０μｌの最終体積において、１× ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、９００ｎＭのプライマー濃度および１００ｎＭのプローブ濃度、および２．５ｎｇのｃＤＮＡからなった。サーマルサイクルの条件は、５０℃で二分間、９５℃で１０分間、続けて９５℃で１５秒間と６０℃で１分間との４０サイクルからなった。相対的なｃＤＮＡ濃度の定量を、ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＃２，ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，２００１（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）において記載されているような相対的標準曲線方法を用いて行った。データ解析を、ＳＤＳソフトウェアバージョン１．９．１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＭＳ Ｅｘｃｅｌ ９７（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて行った。ヒトの参照総ＲＮＡ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を、標準曲線を作成するために用いた。ＱＰＣＲのデータを、正規化されたｃ−Ｍａｆ／１８Ｓ比の平均値±平均値の標準誤差として表す。
（実施例４：小柱網細胞におけるＴＧＦβ２誘発性ｃ−Ｍａｆ遺伝子発現）
本実施例は、短い形態のｃ−Ｍａｆが、トランスフォーミング増殖因子β２誘発性緑内障細胞において識別的にアップレギュレーションされることを、定量ＰＣＲ解析を用いて示す。
短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現を、ＳＧＴＭ２６９７と称される緑内障小柱網細胞のプールについての、実施例２において記載されているＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｕ１３３Ａ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）解析を用いて、解析した。この緑内障細胞を、遺伝子発現の誘導のために、１６時間の間５ｎｇ／ｍｌのトランスフォーミング増殖因子β２（ＴＧＦβ２）を用いて処理した。短い形態のｃ−Ｍａｆの遺伝子発現は、アップレギュレーションされると同定された。ｃ−Ｍａｆのアップレギュレーションの確認を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）解析のために用いるプールされた±ＴＧＦβ２処理されたＳＧＴＭ２６９７細胞のＲＮＡに由来するｃＤＮＡを用いて、実施例３において記載されているようにＱＰＣＲによって行った。短い形態のｃ−Ｍａｆは、図１に示されるように、コントロールと比較してＴＧＦβ２によって１６倍アップレギュレーションされた。図１のデータを、ｃ−Ｍａｆのリボソーム１８Ｓ ｍＲＮＡレベルに対して正規化された比（平均値±平均値の標準誤差、ｎ＝３）として表す。
（実施例５：小柱網細胞におけるデキサメタゾン誘発性ｃ−Ｍａｆ遺伝子発現）
本実施例は、短い形態のｃ−Ｍａｆが、デキサメタゾン誘発性緑内障細胞において識別的にアップレギュレーションされたことを、定量ＰＣＲ解析を用いて示す。
短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現を、ＴＭ７０Ａと称される小柱網細胞についての、実施例２において記載されているＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｕ１３３Ａ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）解析を用いて、解析した。この細胞を１日間もしくは１４日間、１０−７Ｍのデキサメタゾン（Ｄｅｘ）を用いて処理した。短い形態のｃ−Ｍａｆの遺伝子発現は、アップレギュレーションされると同定された。ｃ−Ｍａｆのアップレギュレーションの確認を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）解析のために用いる上記の±Ｄｅｘ処理されたＴＭ７０Ａ細胞のＲＮＡに由来するｃＤＮＡを用いて、実施例３において記載されているようにＱＰＣＲによって行った。短い形態のｃ−Ｍａｆは、図２に示されるように、コントロールと比較して、Ｄｅｘ処理の第１日目に２．１倍アップレギュレーションされ、Ｄｅｘ処理の第１４日目に３．２倍アップレギュレーションされた。データを、ｃ−Ｍａｆのリボソーム１８Ｓ ｍＲＮＡレベルに対して正規化された比（平均値±平均値の標準誤差、ｎ＝３）として表す。
（実施例６：小柱網細胞における短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の基底発現およびＴＧＦβ２誘発性発現の低分子阻害）
本実施例は、ｃｄｋ２インヒビターが、短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現のアンタゴニストの一つであることを示す。
短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現に対する低分子阻害の効果を、ＳＧＴＭ２６９７と称される緑内障小柱網（継代６）細胞において、実施例２において記載されるようにＱＰＣＲ解析を用いて解析した。この細胞を、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβ２およびｃｄｋ２／サイクリンＡインヒビターであるパーバラノールＡを用いてまたは用いずに１６時間処理した（Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅら（２００２）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ４２：３２５−３４８）。図３に示されるように、基底ｃ−ＭａｆレベルはパーバラノールＡ処理によって２．６倍ダウンレギュレーションされた。図３に示されるように、ＴＧＦβ２処理された（１７倍アップレギュレーションされた）ｃ−Ｍａｆは、パーバラノールＡ共処理によって完全に滅失された。図３のデータを、ｃ−Ｍａｆのリボソーム１８Ｓ ｍＲＮＡレベルに対して正規化された比（平均値±平均値の標準誤差、ｎ＝６）として表す。図３のｙ軸は、０．００〜０．０３の下方目盛および０．０８〜０．４８の上方目盛を有する。
上記で述べた短い形態のｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現のパーバラノールＡ阻害によって支持されるように、本発明は、本明細書中において記載されるように、上記の短い形態のｃ−Ｍａｆの発現のアンタゴニストとして使用するためのさらなるサイクリン依存性キナーゼ２インヒビターを提供する。そのようなアンタゴニストは、緑内障疾患のプロセスによって引き起こされた損傷から保護する予防剤もしくはこのような損傷を治療する治療剤として有用である。
（実施例７：緑内障視神経乳頭組織における短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子）
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）マイクロアレイ解析を用いると、短い形態のバージョンのｃ−Ｍａｆ転写因子は、緑内障視神経乳頭組織において正常視神経乳頭組織に比べて高いレベルで存在する。視神経乳頭組織を、４個の正常提供者の眼または５個の緑内障提供者の眼のいずれかのプールから得た。総ＲＮＡを、ＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬を製造者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って用いて、視神経乳頭組織から単離した。これらの条件における短い形態のｃ−Ｍａｆの発現は、緑内障の病因における要因の一部分について原因となる役割もしくはエフェクターの役割をさらに示す。緑内障の病因を阻害するためもしくは緩和するために、ならびに網膜および視神経に神経保護を提供するために、眼組織内における短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子の発現および／もしくは活性の拮抗作用を、提供する。
本明細書において引用される参考文献は、該参考文献が本明細書において示される詳細に対する補足的な例示的な手順の詳細もしくは他の詳細を提供する範囲まで、特に参考として援用される。
当業者は、本開示を考慮して、本明細書において開示される実施形態の明らかな修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解する。本明細書において開示される実施形態の全ては、本開示を考慮して、過度の実験なしに行われ得、そして実行され得る。本発明の最大限度の範囲は、本開示およびその同等の実施形態において示される。本明細書は、本発明が権利を与える最大限度の保護範囲を過度に狭めるとは解釈されるべきではない。
本明細書中において用いられる場合、他に指示されていない限り、用語「ａ」および「ａｎ」は、「一つ」、「少なくとも一つ」もしくは「一つ以上」を意味すると選択される。
ＳＧＴＭ２６９７のプールされた細胞における短い形態のｃ−Ｍａｆ発現のＱＰＣＲ解析は、コントロールと比較して１６倍アップレギュレートされたＴＧＦβ２誘発性遺伝子発現を示す。 ＴＭ７０Ａ細胞における短い形態のｃ−Ｍａｆ発現のＱＰＣＲ解析は、コントロールと比較して、１日目に２．１倍、１４日目に３．２倍アップレギュレートされたデキサメタゾン誘発性遺伝子発現を示す。 パーバラノールＡがある場合およびパーバラノールＡがない場合の、基底細胞およびＴＧＦβ２によって誘導された細胞についての、ＳＧＴＭ２６９７（Ｐ６）細胞における短い形態のｃ−Ｍａｆ発現のＱＰＣＲ解析。

Claims (39)

  1. 被験体における原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障についての処置の方法であって、該方法は、有効量の組成物を該被験体に投与する工程を包含し、該組成物は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストおよび受容可能なキャリアを含む、方法。
  2. 請求項１に記載の方法であって、前記処置は、原発性開放角緑内障についてである、方法。
  3. 請求項１に記載の方法であって、前記処置は、ステロイド誘発性緑内障についてである、方法。
  4. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障を発症する危険がある、方法。
  5. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の症状を有する、方法。
  6. 請求項１に記載の方法であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃ−Ｍａｆ遺伝子の転写を妨害する、方法。
  7. 請求項１に記載の方法であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有するプリンアナログを含む、方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、アミノ−パーバラノール、オロマウシン、Ｎ９−イソプロピルオロマウシン、ロスコビチン、メトキシ−ロスコビチン、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、方法。
  9. 請求項７に記載の方法であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、方法。
  10. 請求項７に記載の方法であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡを含む、方法。
  11. 請求項１に記載の方法であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有し、インジルビン、オキシインドール、インデノピラゾール、ピリドピリミジン、アニリノキナゾリン、アミノチアゾール、フラボピリドール、スタウロスポリン、パウロン、ヒメニアルジシン、それらの組合せおよびそれらの塩からなる群より選択される、方法。
  12. 請求項１に記載の方法であって、前記投与する工程は、眼内注射、徐放送達デバイスの移植、または局所投与、経口投与、もしくは鼻内投与による、方法。
  13. 請求項１に記載の方法であって、前記投与する工程は、局所投与による、方法。
  14. 被験体における原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障についての処置のための薬の調製における、有効量の組成物の使用であって、該組成物は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストおよび受容可能なキャリアを含む、使用。
  15. 請求項１４に記載の使用であって、前記薬は、原発性開放角緑内障の処置のためである、使用。
  16. 請求項１４に記載の使用であって、前記薬は、ステロイド誘発性緑内障の処置のためである、使用。
  17. 請求項１４に記載の使用であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障を発症する危険がある、使用。
  18. 請求項１４に記載の使用であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の症状を有する、使用。
  19. 請求項１４に記載の使用であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃ−Ｍａｆ遺伝子の発現を妨害する、使用。
  20. 請求項１４に記載の使用であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有するプリンアナログを含む、使用。
  21. 請求項２０に記載の使用であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、アミノ−パーバラノール、オロマウシン、Ｎ９−イソプロピルオロマウシン、ロスコビチン、メトキシ−ロスコビチン、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、使用。
  22. 請求項２０に記載の使用であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、使用。
  23. 請求項２０に記載の使用であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡを含む、使用。
  24. 請求項１４に記載の使用であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有し、インジルビン、オキシインドール、インデノピラゾール、ピリドピリミジン、アニリノキナゾリン、アミノチアゾール、フラボピリドール、スタウロスポリン、パウロン、ヒメニアルジシン、それらの組合せおよびそれらの塩からなる群より選択される、使用。
  25. 請求項１４に記載の使用であって、前記薬は、眼内注射のため、徐放送達デバイスの移植のため、または局所投与のため、経口投与のため、もしくは鼻内投与のために調製される、使用。
  26. 請求項１４に記載の使用であって、前記薬は、局所投与のために調製される、使用。
  27. 被験体における原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の処置のための組成物であって、該組成物は、短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストおよび受容可能なキャリアを含む有効量の組成物を含む、組成物。
  28. 請求項２７に記載の組成物であって、前記処置は、原発性開放角緑内障についてである、組成物。
  29. 請求項２７に記載の組成物であって、前記処置は、ステロイド誘発性緑内障についてである、組成物。
  30. 請求項２７に記載の組成物であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障を発症する危険がある、組成物。
  31. 請求項２７に記載の組成物であって、前記被験体は、原発性開放角緑内障もしくはステロイド誘発性緑内障の症状を有する、組成物。
  32. 請求項２７に記載の組成物であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃ−Ｍａｆ遺伝子の転写を妨害する、組成物。
  33. 請求項２７に記載の組成物であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有するプリンアナログを含む、組成物。
  34. 請求項３３に記載の組成物であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、アミノ−パーバラノール、オロマウシン、Ｎ９−イソプロピルオロマウシン、ロスコビチン、メトキシ−ロスコビチン、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、組成物。
  35. 請求項３３に記載の組成物であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡ、パーバラノールＢ、それらの組合せ、もしくはそれらの塩を含む、組成物。
  36. 請求項３３に記載の組成物であって、前記アンタゴニストは、パーバラノールＡを含む、組成物。
  37. 請求項２７に記載の組成物であって、前記短い形態のｃ−Ｍａｆ転写因子のアンタゴニストは、ｃｄｋ２サイクリン依存性キナーゼについての阻害活性を有し、インジルビン、オキシインドール、インデノピラゾール、ピリドピリミジン、アニリノキナゾリン、アミノチアゾール、フラボピリドール、スタウロスポリン、パウロン、ヒメニアルジシン、それらの組合せおよびそれらの塩からなる群より選択される、組成物。
  38. 請求項２７に記載の組成物であって、該組成物は、眼内注射のため、徐放送達デバイスの移植のため、または局所投与のため、経口投与のため、もしくは鼻内投与のために調製される、組成物。
  39. 請求項２７に記載の組成物であって、該組成物は、局所投与のために調製される、組成物。
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