CN1886138A - 治疗青光眼的作为短形式c－maf转录因子拮抗剂的cdk2拮抗剂 - Google Patents

治疗青光眼的作为短形式c－maf转录因子拮抗剂的cdk2拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1886138A
CN1886138A CNA200480035441XA CN200480035441A CN1886138A CN 1886138 A CN1886138 A CN 1886138A CN A200480035441X A CNA200480035441X A CN A200480035441XA CN 200480035441 A CN200480035441 A CN 200480035441A CN 1886138 A CN1886138 A CN 1886138A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antagonist
glaucoma
purvalanol
maf
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480035441XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·R·谢帕德
N·雅各布森
A·F·克拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Universal Ltd filed Critical Alcon Universal Ltd
Publication of CN1886138A publication Critical patent/CN1886138A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

短形式c－Maf转录因子在经类固醇处理和经转化生长因子β2处理的小梁网细胞中上调，并且与正常小梁网细胞相比，其在青光眼小梁网上皮细胞中以升高的水平存在，与正常视神经乳头组织相比，其在青光眼神经乳头组织中以升高的水平存在。在这些条件下短形式c－Maf转录因子的表达表明原发性开角型青光眼和类固醇诱导性青光眼病理中该因子的原因或效应作用。提供了小梁网或其它眼组织中短形式c－Maf转录因子表达和/或活性的拮抗用于抑制或减轻青光眼发病。拮抗剂包括细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂。

Description

治疗青光眼的作为短形式C-MAF转录因子拮抗剂的CDK2拮抗剂
发明领域
本发明涉及青光眼，特别是原发性开角型青光眼和类固醇诱导性青光眼的预防剂和治疗剂的领域。
发明背景
小梁网(TM)是位于角膜和虹膜之间的角的包括内皮细胞、结缔组织和细胞外基质的复杂组织，其提供维持眼内压(IOP)需要的正常阻力。需要充足的眼内压以维持眼的形状和提供使房水流动到无血管的角膜和晶状体的压力梯度。青光眼中通常存在的过大IOP对视神经具有有害作用，导致视网膜神经节细胞和轴突丧失，如果不进行治疗导致进行性视力丧失和失明。青光眼是全世界失明的主要原因之一。
起因于眼内液流动紊乱的原发性青光眼具有解剖学或生理学基础。由于眼损伤或创伤或预成疾病导致继发性青光眼。原发性开角型青光眼(POAG)，也称为慢性或单纯性青光眼，占所有原发性青光眼的百分之九十。POAG的特征为小梁网退化，导致对从眼的液体排出的异常高的阻力。此种阻力的结果为推动眼正常产生的液体通过增加的阻所需的IOP增加。
已知某些药物诸如泼尼松、地塞米松和氢化可的松通过增加IOP诱导青光眼。此外，施用方式似乎影响IOP。例如，地塞米松的经眼施用导致IOP的增加高于全身施用。起因于施用类固醇的青光眼称为类固醇诱导性青光眼。
当前抗青光眼治疗包括通过使用增强色素层巩膜流出物的房水形成抑制剂或活性剂、激光小梁成形术或改善排水的过滤手术的小梁切除术降低IOP。药学抗青光眼方法显示多种不希望的副作用。例如，缩瞳剂诸如毛果芸香碱可以引起视力模糊和其它不利的视觉副作用。全身施用碳酸酐酶抑制剂也可以引起恶心、消化不良、疲劳和代谢性酸中毒。此外，某些β-阻滞剂越来越与严重的肺副作用相关，这可归因于它们对肺组织中β-2受体的作用。拟交感神经药引起心动过速、心律不齐和高血压。此类不利副作用可以导致患者顺应性降低或终止治疗。
更重要地，当前的抗青光眼治疗不直接处理一直未衰减的小梁网、视神经和视网膜神经节细胞和轴突丧失的病理学损伤。考虑到青光眼的重要性和现有治疗方法的不足，希望具有处理它的发展的根本原因的治疗青光眼的改进方法。
发明概述
本发明涉及在具有发展原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼危险或具有其症状的受试者中治疗原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的方法。此方法包括向受试者施用有效量的包含短形式c-Maf转录因子的拮抗剂和可接受的载体的组合物。
根据本发明，将短形式的c-Maf转录因子鉴定为在经类固醇治疗和经转化生长因子-β2(TGF-β2)治疗的小梁网(TM)细胞中上调，与正常视神经乳头组织相比在青光眼中以升高的水平存在，与正常TM细胞在青光眼中以升高的水平存在。在这些条件下短形式c-Maf转录因子的表达表明该因子在原发性开角型青光眼和类固醇诱导性青光眼的发病机理中的原因或效应作用。本发明的方法涉及在小梁网或其它眼组织诸如，视神经乳头组织中短形式c-Maf转录因子的转录、表达和/或活性的拮抗作用，以抑制或减轻青光眼的发病。
本发明的拮抗剂干扰短形式c-Maf转录因子的转录或表达。在一个实施方案中，短形式c-Maf转录因子的拮抗剂包含对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性的嘌呤类似物。此类拮抗剂可以例如包含purvalanol A、purvalanol B、氨基-purvalanol、奥罗莫星(olomoucine)、N9-异丙基奥罗莫星、roscovitine、甲氧基-roscovitine、其组合或其盐。
根据另一实施方案，对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性的拮抗剂是基于非嘌呤的并且例如是靛红玉、羟吲哚(oxindole)、茚并吡唑、吡啶并嘧啶、苯胺基喹唑啉、氨基噻唑、flavopiridol、星形孢菌素、paullone、hymenialdisine、其组合和其盐。
用短形式c-Maf的表达或活性的拮抗剂作为治疗剂以保护或拯救患者免于青光眼疾病过程引起的损伤除了解决疾病症状外还解决疾病的恶化，即由于治疗改变了病理过程。短形式c-Maf表达或活性的拮抗剂用于治疗POAG和类固醇诱导性青光眼。如本文给出的短形式c-Maf转录因子在青光眼病理中起作用的鉴定和表达或活性抑制剂的用途以前没有描述。
附图简述
图1.在SGTM2697混合细胞中短形式c-Maf的表达的QPCR分析表明，与对照相比，经TGFβ2诱导的基因表达上调16倍。
图2.在TM70A细胞中短形式c-Maf表达的QPCR分析表明，与对照相比，经地塞米松诱导的基因表达在第1天上调2.1倍，第14天上调3.2倍。
图3.存在和不存在purvalanol A时对于基底和TGFβ2诱导的细胞，在SGTM2697(P6)细胞中短形式c-Maf的表达的QPCR分析。
发明详述
本发明涉及用拮抗短形式c-Maf转录因子表达和/或活性的活性剂治疗青光眼。将人基因组微阵列与正常和青光眼RNA杂交，与正常细胞相比，青光眼细胞中短形式c-Maf转录因子基因得到上调。
已经将Maf相关基因鉴定为晶状体和前段发育中的重要参与者(Yoshida，等人(1997)，Invest Opthalmol Vis Sci 38(12)：2679-83；Ogino，等人(1998)，Science 280(5360)：115-8；Kawauchi等人(1999)，J Biol Chem274(27)：19254-60；Kim，等人(1999)，Proc Natl Acad Sci USA 96(7)：3781-5；Ring，等人(2000)，Development 127(2)：307-17；Ishibashi等人(2001)，Mech Dev 101(1-2)：155-66；Jamieson，等人(2002)，Hum MolGenet 11(1)：33-42；Reza，等人(2002)，Mech Dev 116(1-2)：61-73)。显示c-Maf活化晶体蛋白基因表达，通过青光眼基因产物Pax6得到活化(Sakai，等人(2001)，Nucleic Acids Res 29(5)：1228-37；Yoshida，等人(2001)CurrEye Res 23(2)：116-9)，和通过它的自身基因产物主动自动调节。缺乏c-Maf的小鼠为具有晶状体形成缺陷的小眼，而杂合的无效突变体经历相对正常的眼发育(Kim，等人(1999)，Proc Natl Acad Sci USA 96(7)：3781-5)。
c-Maf为碱性区域亮氨酸拉链(bZIP)转录因子。Maf家族成员在它们的bZIP基序的碱性结构域中具有≤40％的同源性。存在c-Maf的短的单个外显子(373个氨基酸)和长的两个外显子(403个氨基酸)形式，但它们的功能区别仍然未知。短形式c-Maf的C末端以甲硫氨酸结束。长形式的额外羧基末端氨基酸序列为ITEPTRKLEPSVGYATFWKPQHRVLTSVFTK，SEQ ID NO：4。如文中使用地，术语“短形式c-Maf转录因子”表示编码短形式c-Maf转录因子或以GenBank检索号AF055376存入的蛋白质序列的373个氨基酸的蛋白质产物的基因。
Glimcher等人的美国专利号6,274,338(在此完整引用作为参考)公开了人c-Maf的核酸序列和蛋白质序列信息以及反义分子和抗cMaf抗体。美国专利号6,274,338的cMaf序列位于GenPept，检索号#AAE79064。当与在GenBank号AF055376(短形式序列)和AF055377(长形式序列)中包含的蛋白质序列比较时，除几个氨基酸错配(包括在第241-243位氨基酸的3个氨基酸缺失)外，检索号#AAE79064的序列与长形式c-Maf匹配。
短形式c-Maf转录因子的拮抗剂：短形式c-Maf转录因子的拮抗剂包括例如降低短形式基因转录、抑制短形式表达或抑制短形式活性的活性剂。特别地，发现cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂，特别是嘌呤类似物下调短形式c-Maf转录因子的转录。表1提供了具有cdk2抑制活性的短形式c-Maf转录因子的拮抗剂的列表。
表1.短形式c-Maf转录因子的拮抗剂
  拮抗剂   cdk2抑制活性的参考文献
  嘌呤类似物
  Purvalanols，诸如具有分子式C19H25CIN6O  以商品名Purvalanol A从Sigma-Aldrich获得的2-(lR-异丙基-2-羟乙基氨基)-6-(3-氯代苯胺基)-9-异丙基嘌呤(#P4484，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、Purvalanol B、氨基purvalanol、化合物52(其中purvalanol A的异丙基用H取代)   Gray，N.S.等人，Science，281，533-538(1998)；Chang，Y.T.等人，Chem.Biol.，6，361-375(1999).
  具有分子式C15H18N6O以商品名奥罗莫星(#O0886)从Sigma-Aldrich获得的2-(羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、具有分子式C17H22N6O以商品名N9-异丙基奥罗莫星(#I0763)从Sigma-Aldrich获得的2-(2’-羟乙基氨基)-6-苄基氨基-9-异丙基嘌呤；CVT-313   Vesely，J.，等人，(1994)Eur.J.Biochem.，224，771-86，11；Brooks，E.E.，等人，(1997)J.Biol.Chem，272，29207-11
  具有分子式C19H26N6O以商品名Roscovitine(#R7772)从Sigma-Aldrich获得的6-(苄基氨基)-2(R)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤2-(R)-[[9-(l-甲基乙基)-6-[(苯基甲基)氨   Wang，D.等人，J.Virol.，75，7266-7279(2001)；McClue，S.J.等人，Int.J.Cancer，102，463-468(2002)；Meijer，L.，等人，(1997)Eur.J.Biochem.，243，527-36
  基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-1-丁醇、甲氧基roscovitine
  具有分子式C19H24ClN7以商品名CGP74514(#C3353)从Sigma-Aldrich获得的嘌呤类似物N2-(顺式-2-氨基环己基)-N6-(3-氯苯基)-9-乙基-9H-嘌呤-2，6-二胺   Imbach，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，91-96(1999)；Dreyer，M.K.等人，J.Med.Chem 44，524-530(2001).
  CGP79807、CGP74514(同上)的嘌呤类似物，其中Cl用CN取代，除去OH，并且环己烷环的邻位为NH2   Imbach，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，91-96(1999)；Dreyer，M.K.等人，J.Med.Chem.44，524-530(2001).
  嘌呤类似物诸如O6-环己基甲基鸟嘌呤NU2058   Arris，C.E.等人，J.Med.Chem.，43，2797-2804(2000)；Davies等人，Nature StructuralBiology，9：10，745-749，2002
  嘌呤类似物如NU6102   Arris，C.E.等人，J.Med.Chem.，43，2797-2804(2000)；Davies，T.G.等人，Nat.Struct.Biol.，9，745-749(2002).
  异戊烯基-腺嘌呤   Vesely，J.，等人，(1994)Eur.J.Biochem.，224，771-86
  基于非嘌呤的活性剂
  靛红玉，诸如具有分子式C16H11N3O2以商品名(#I0404)从Sigma-Aldrich获得的靛红玉-3’-monoxime、靛红玉5-磺酸盐、5-氯代靛红玉   Davies，T.G.等人，Structure，9，389-397(2001)；Marko，D.等人，Br.J.Cancer，84，283-289(2001)；Hoessel，R.，等人，(1999)Nat.
  Cell Biol.，1，60-7；Hellberg等人的PCT/US02/30059，作为WO03/027275公布
  如此表第2列引用的Fischer的羟吲哚1(#IN118，JMARChemical，   Porcs-Makkay，M.，等人，Tetrahedron 2000，56，5893；Org.Process Res.Dev.2000，4，10
  茚并吡唑   Nugiel，D.A.等人，J.Med.Chem，44，1334-1336(2001)；Nugiel，D.A.等人，J.Med.Chem，45，5224-5232(2002)；Yue，E.W.等人，J.Med.Chem.，45，5233-5248(2002).
  吡啶并(2，3-d)嘧啶-7-酮、Fischer的化合物3   Barvian，M.等人，J Med.Chem.，43，4606-4616(2000)；Toogood，P.L.，Med.Res.Rev.，21，487-498(2001).
  喹唑啉，诸如苯胺基喹唑啉   Sielecki，T.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11，1157-1160(2001)；Mettey等人，J.Med.Chem2003，46，222-236.
  噻唑，诸如稠合的噻唑、具有分子式C21H15N5O3S2以商品名GW8510(#G7791)从Sigma-Aldrich获得的4-{[7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并   Davis，S.T.等人，Science，291，134-137(2001)；Hellberg等人的PCT/US02/30059，作为WO03/027275公布。
  [5，4-e]二氢亚吲哚-8-基]甲基}氨基}-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺
  Flavopiridols，诸如flavopiridol(L86 8275；NCS649890，National CancerInstitute，Bethesda，MD)和脱氯衍生物   Carlson，B.A.，等人，(1996)Cancer Res.，56，2973-8
  生物碱，诸如星形孢菌素(#S1016，A.G.Scientific，SanDiego，CA)或UCN-01(7-羟基星形孢菌素)National CancerInstitute，Bethesda，MD   Rialet，V.，等人，(1991)Anticancer Res.，11，1581-90；Wang，Q.，等人，(1995)CellGrowth Differ.，6，927-36，Akiyama，T.，等人，(1997)Cancer Res.，57，1495-501，Kawakami，K.，等人，(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.，219，778-83
  Paullones，诸如具有分子式C16H11BrN2O以商品名kenpaullone(#K3888)从Sigma-Aldrich获得的9-溴-7，12-二氢-吲哚并[3，2-d][1]benzazepin-6(5H)-酮或具有分子式C16H11N3O3以商品名alsterpaullone(#A4847)从Sigma-Aldrich获得的9-硝基-7，12-二氢吲哚并-[3，2-d][1]benzazepin-6(5)-酮   Zaharevitz，D.W.等人，CancerRes.，59，2566-2569(1999)；Schultz，C.等人，J.Med.Chem.，42，2909-2919(1999)；Zaharevitz，D.W.，等人，(1999)Cancer Res.，59，2566-9；Hellberg等人的PCT/US02/30059，作为WO03/027275公布。
  生物碱CGP 41251   Begemann，M.，等人，
  Anticancer Res.，18，2275-82；Fabbro等人，Pharmacol Ther.1999May-Jun；82(2-3)：293-301
  Hymenialdisines，诸如具有分子式C11H10BrNsO2从A.G.Scientific，Inc.(San Diego，CA)的部门Biochemicals.net获得的10z-hymenialdisine(H-1150)   Meijer，L.，等人，(1999)Chemistry&Biology，7，51-63；Hellberg等人的PCT/US02/30059，以WO03/027275公布。
  苯基氨基嘧啶CGP60474   21；WO95/09853，Zimmermann等人，September21，1994
  噻唑并嘧啶2   Attaby等人，Z.Naturforsch.54b，788-798(1999)
  二芳基尿素   Honma，T.等人，J.Med.Chem.，44，4628-4640(2001)，Honma，T.等人，J.Med.Chem.，44，4615-4627(2001).
  具有分子式C24H24O7以商品名Butyrolactone-I(B7930)从Sigma-Aldrich获得的(2R)-2，5-二氢-4-羟基-2-[(4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)甲基]-3-4-羟基苯基)-5-氧代-2-呋喃甲酸甲酯   Kitagawa，M.等人，Oncogene，8，2425-2432(1993).
  Aloisine A，目录号128125(Calbiochem，San Diego，CA)   Mettey等人，J.Med.Chem.2003，46，222-236
在Gray等人的美国专利号6,573,044、Rosania等人，Exp.Opin Ther.Patents(2000)10(2)：215-230、特别地，Fischer，P.M.，Celltransmissions 19：1，pg 3-9，March，2003的第3节小分子抑制剂中描述了cdk2抑制剂。本领域技术人员按照本说明书应当理解根据取代基，活性剂可以为外消旋混合物或为非对映体或对映体。
虽然表1中的许多化合物具有化学多样性，但是它们与ATP竞争细胞周期蛋白/cdk2复合体的结合位点。例如，结构分析的结果显示许多嘌呤抑制剂的嘌呤部分结合cdk2的腺嘌呤结合口袋，防止它的真正配体的结合。平面杂环系统似乎为许多cdk2抑制剂共同的结构特征。
短形式c-Maf转录因子拮抗剂的测定包含在允许发生转录和表达发生的背景下将候选拮抗剂与c-Maf转录因子基因组合。存在候选拮抗剂时c-Maf转录因子的量或活性低于不存在候选拮抗剂时c-Maf转录因子的量或活性表明候选拮抗剂实际上为c-Maf的拮抗剂。
施用方式：用本领域技术人员公知的技术可以将拮抗剂直接递送到眼(例如，局部眼滴剂或软膏；结膜穹窿或在巩膜附近或眼内附近植入的缓释装置；眼周、结膜、眼球囊下、眼房内(intracameral)、玻璃体内或小管内注射)或全身施用(例如：经口；静脉内、皮下或肌内注射；肠胃外、经皮递送)。还预计本发明的拮抗剂可以以眼内植入物或植入装置配制。眼房内注射可以通过角膜到达前房以允许活性剂到达小梁网。小管内注射可以到静脉集合管引流巩膜静脉窦或进入巩膜静脉窦。
受试者：如文中描述地用于原发性开角型青光眼或用于类固醇性青光眼治疗的受试者可以是处于发展原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼危险中或具有原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼症状的人或另一动物。
剂型和剂量：本发明的拮抗剂可以作为合适眼载体中的溶液剂、混悬剂或乳剂(分散体)施用。以下为本发明具体化的可能的剂型的实施例。
  重量％
 c-Maf转录因子抑制剂羟丙基甲基纤维素   0.01-5；0.01-2.0；0.5-2.00.5
  氯化钠苯扎氯铵EDTANaOH/HCl纯化水   .80.01％0.01足量至pH7.4足量至100mL
  重量％
  c-Maf转录拮抗剂磷酸缓冲盐溶液苯扎氯铵多乙氧基醚(Polysorbate80)纯化水   0.00005-0.5；0.0003-0.3；0.0005-0.03；0.0011.00.010.5足量至100％
  c-Maf转录拮抗剂磷酸二氢钠磷酸氢二钠(无水)氯化钠EDTA二钠Cremophor EL苯扎氯铵HCl和/或NaOH纯化水   0.0010.05重量％0.150.750.050.10.01pH7.3-7.4足量至100％
  重量％
 c-Maf转录拮抗剂   0.0005
  磷酸缓冲盐溶液羟丙基-β-环糊精纯化水   1.04.0足量至100％
在又一实施方案中，制备眼组合物以提供眼内浓度约0.1-100纳摩尔(nM)的拮抗剂或在又一实施方案中，提供眼内浓度约1-10nM的拮抗剂。根据熟练临床医师的常规判定，将局部组合物递送到眼表面，每天一至四次。剂型的pH应为4-9或4.5至7.4。全身剂型可以含有约10至1000mg拮抗剂。
“有效量”指的是能破坏短形式c-Maf的表达或活性的c-Maf拮抗剂的量。此种破坏导致显示原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼症状的受试者的眼内压降低和减轻青光眼的症状。此种破坏延迟或防止处于发展青光眼危险的受试者中症状的发生。剂型的有效量可以依赖于诸如受试者的年龄、种族和性别或青光眼的严重度的因素。在一个实施方案中，拮抗剂以治疗剂量局部递送到眼并到达小梁网、视网膜或视神经乳头，由此改善了青光眼的疾病过程。
虽然精确的方案由临床医师判定，但是所得一种或多种溶液优选通过将一滴每种溶液滴入每只眼，每天一至四次或通过临床医师指导来施用。
可接受的载体：眼可接受的载体指的是至多引起很少或不引起眼刺激，如果需要，提供合适防腐作用并且以均匀剂量递送本发明的一种或多种c-Maf拮抗剂的那些载体。对于眼递送，c-Maf转录抑制剂可以与眼科可接受的防腐剂、共溶剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠或水组合以形成含水的、无菌眼混悬剂或溶液剂。眼科溶液剂型可以通过在生理学可接受的等渗含水缓冲液中溶解抑制剂来制备。此外，眼溶液可以包括眼科可接受的表面活性剂以帮助溶解抑制剂。可将粘性建立剂诸如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等加入到本发明的组合物中以改善化合物的贮留。
为了制备无菌眼膏剂型，将c-Maf拮抗剂在适当载体诸如矿物油、液体羊毛脂或白矿脂中与防腐剂组合。根据用于其它眼剂型的本领域已知的方法，可以通过在从例如CARBOPOL-940(BF Goodrich，Charlotte，NC)等等的组合制备的亲水基质中悬浮c-Maf拮抗剂来制备无菌眼凝胶剂型。例如VISCOAT(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，TX)可以用于眼内注射。如果c-Maf拮抗剂在眼中渗透性降低，那么本发明的其它组合物可以含有渗透增强剂，诸如cremephor和TWEEN80(聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯，Sigma Aldrich，St.Louis，MO)。
                           实施例1
                从人小梁网组织和细胞分离RNA
人小梁网(TM)细胞来自供者眼(Central Florida Lions Eye and TissueBank，Tampa，FL)，如以前描述进行培养(Steely，等人(1992)，InvestOphthalmol Vis Sci 33(7)：2242-50；Wilson等人(1993)，Curr Eye Res 12(9)：783-93；Clark，等人(1994)，Invest Ophthalmol Vis Sci 35(1)：281-94.；Dickerson，等人(1998)，Exp Eye Res 66(6)：731-8；Wang，等人(2001)，MolVis 7：89-94)。TM细胞来自四种正常或青光眼细胞系的库。根据制造商的说明书(Invitrogen，Carlsbad，CA)，用TRIZOL试剂从每个库的TM细胞中分离总RNA。
                           实施例2
                  Affymetrix基因芯片分析
根据标准Affymetrix方案进行反转录、第二链cDNA合成和扩增的RNA的生物素标记。根据标准Affymetrix方案对人基因组U133A和U133BGENECHIPS(Affymetrix，Santa Clara，CA)进行杂交、清洗和扫描。用GENEARRAY扫描仪(Agilent Technologies，Palo Alto，CA)扫描杂交的GENECHIP阵列。用Affymetrix Microarray Suite软件收集和分析原始数据。
用GENESPRINCP软件(Silicon Genetics，Redwood City，CA)进行微阵列数据的过滤。对于每个实验，通过每个测定结果除以那个芯片所有信号强度测定结果的百分之50对每个芯片的数据进行归一化。对于每个实验，通过经治疗或患病样本中每个基因的归一化信号除以对照样本中那个基因的中位数来计算每个基因的表达率。通过用Cross-Gene Error模型和对每个实验设定与独特基线/比例值相等的基线，选择表达水平高于统计学背景的基因。仅仅考虑在所有实验条件下在Affymetrix U133AGENECHIP上标志为存在/边际的基因用于分析。c-Maf短形式基因仅仅在U133AGENECHIP上作为探针组209348_s_at代表一次。相对于对照条件，在疾病或经治疗条件下短形式c-Maf的表达至少高两倍。
                           实施例3
                           定量PCR
根据制造商(Applied Biosystems，Foster City，CA)的说明，用随机六聚体和TAQMAN反转录试剂从1μg总RNA中产生第一链cDNA。随后对100μl的反应物稀释20倍以达到0.5ng/μl的有效cDNA浓度。
基本如Shepard，等人(2001)Invest Ophthalmol Vis Sci 42(13)：3173-81描述地用ABI PRISM7700序列检测系统(Applied Biosystems)通过定量实时RT-PCR(QPCR)进行短形式c-Maf基因表达的测定。用PRIMER EXPRESS软件(Applied Biosystems)设计短形式特异c-Maf扩增的引物(Genbank检索号AF055376)。正向和反向引物序列为TTGGGACTGAATTGCACTAAGATATAA，SEQ ID NO：1，(核苷酸3773-3799)和GCGTTCTAAACAGTTTTGCAATTTT，SEQ ID NO：2，(核苷酸3823-3847)，小沟结合探针序列为CTGCAAGCATATAATACA，SEQID NO：3，(核苷酸3801-3818)。6FAM结合到小沟结合探针的5’末端，称为结合TAQMAN探针的荧光团类型。荧光团的其它选择为JOETM荧光团(Applied Biosystems)或VICTM荧光团(Applied Biosystems)。“结合小沟的非荧光猝灭剂”结合探针的3’末端并且用于猝灭来自6FAM的荧光。75-bp c-Maf扩增子的扩增用1X预先研发的18S rRNA引物/探针组(20X18S MASTER MIX；Applied Biosystems)归一化到18S rRNA水平。c-MafQPCR由终体积50μl的1X TAQMANUniversal Mix(AppliedBiosystems)、900nM引物和100nM探针浓缩物和2.5ng cDNA组成。热循环条件由50℃，2min，95℃10min接着40个循环的95℃，15sec，60℃，1min组成。使用如在PE Biosystems User Bulletin#2，ABIPRISM7700 Sequence Detection System，2001(Applied BioSystems)中描述的相对标准曲线方法进行相对cDNA浓度的定量。用SDS软件1.9.1版(Applied Biosystems)和MS Excel 97(Microsoft)进行数据分析。人参比总RNA(Stratagene，La Jolla，CA)用于产生标准曲线。QPCR数据以c-Maf/18S归一化比率的平均数±SEM给出。
                           实施例4
            小梁网细胞中经TGFβ2诱导的c-Maf基因表达
本实施例用定量PCR分析证明转化生长因子β2诱导的青光眼细胞中短形式c-Maf受到差别上调。
用实施例2中描述的Affymetrix U133A GENECHIP分析对命名为SGTM2697的青光眼小梁网细胞库分析短形式c-Maf基因表达。将青光眼细胞用5ng/ml的转化生长因子β2(TGFβ2)处理16小时用于诱导基因表达。短形式c-Maf的基因表达鉴定为上调。使用用于Affymetrix GENECHIP分析的来自混合的±TGFβ2处理的SGTM2697细胞RNA的cDNA，通过如实施例3中描述的QPCR，进行c-Maf上调的验证。如图1显示地，与对照相比，短形式c-Maf被TGFβ2上调16倍。图1的数据表示为c-Maf与核糖体18S mRNA水平的归一化比率(平均数±SEM，n＝3)。
                           实施例5
          小梁网细胞中经地塞米松诱导的c-Maf基因表达
本实施例用定量PCR分析证明经地塞米松诱导的青光眼细胞中短形式c-Maf被差别上调。
用实施例2中描述的Affymetrix U133A GENECHIP分析对命名为TM70A的小梁网细胞分析短形式c-Maf基因的表达。将细胞用10-7M的地塞米松(Dex)处理1天或14天。短形式c-Maf的基因表达鉴定为上调。使用用于Affymetrix GENECHIP分析的来自经±Dex处理的TM70A细胞RNA的cDNA，通过如实施例3中描述的QPCR进行c-Maf上调的证实。如图2显示地，与对照相比，地塞米松处理后，短形式c-Maf在第1天上调2.1倍，第14天上调3.2倍。数据表示为c-Maf与核糖体18S mRNA水平的归一化比率(平均数±SEM，n＝3)。
                           实施例6
小梁网细胞中基础的和TGFβ2诱导的短形式c-Maf基因表达
                    的小分子抑制
本实施例证明cdk2抑制剂是短形式c-Maf基因表达的拮抗剂。
通过如实施例2中描述的QPCR分析命名为SGTM2697的青光眼小梁网(传代6次)细胞中小分子对短形式c-Maf基因表达的抑制。将细胞用或不用5ng/ml TGFβ2和cdk2/细胞周期蛋白A抑制剂purvalanol A处理16小时(Hardcastle，等人(2002)Annu Rev Pharmacol Toxicol 42：325-348)。如图3显示地，purvalanol A处理下调基础c-Maf水平到1/2.6。如图3显示地，通过purvalanol A共处理，经TGFβ2处理的c-Maf(上调17倍)被完全消除。图3的数据表示为c-Maf与核糖体18S mRNA水平的归一化比率(平均数±SEM，n＝6)。图3的y-轴具有从0.00至0.03的较低刻度和从0.08至0.48的较高刻度。
如通过以上给出的c-Maf基因表达的purvalanol A抑制支持的，本发明还提供了如文中描述的用作短形式c-Maf表达的拮抗剂的依赖细胞周期蛋白的激酶2抑制剂。此类拮抗剂用作预防或治疗剂以保护免于或治疗青光眼疾病过程引起的损伤。
                           实施例7
         青光眼视神经乳头组织中的短形式c-Maf转录因子
用Affymetrix GENECHIP微阵列分析表明，相对于正常视神经乳头组织，在青光眼神经乳头组织中短形式c-Maf转录因子以升高的水平存在。视神经乳头组织来自四名正常供者或五名青光眼供者眼的混合物。根据制造商说明(Invitrogen)，用TRIZOL试剂从视神经乳头组织分离总RNA。在这些条件下短形式c-Maf的表达还表明在青光眼病理中此因子部分的原因或效应作用。提供了眼组织中短形式c-Maf转录因子表达和/或活性的拮抗用于抑制或减轻青光眼病理和用于提供视网膜和视神经的神经保护。
文中引用的参考文献提供对本文描述的方案的示例性步骤或作为补充的其它细节，将所述参考文献特别引用作为参考。
根据本公开，本领域技术人员将理解可以对文中公开的实施方案进行明显的修饰而不背离本发明的精神和范围。根据本公开，可以不同过度实验就可以进行和实施文中公开的所有实施方案。本发明的完整范围在本公开和其等同实施方案中展示。不应将说明书理解为过度限制本发明有权保护的完整范围。
如文中使用地并且除非另外标明，术语“一个”表示“一个”、“至少一个”或“一个或多个”。
                              序列表
<110>爱尔康公司
<120>治疗青光眼的作为短形式C-MAF转录因子拮抗剂的CDK2拮抗剂
<130>34576.10
<160>4
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>27
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR引物
<400>1
ttgggactga attgcactaa gatataa                                          27
<210>2
<211>25
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR引物
<400>2
gcgttctaaa cagttttgca atttt                                            25
<210>3
<211>18
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR引物
<400>3
ctgcaagcat ataataca                                                    18
<210>4
<211>31
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>序列片段
<400>4
Ile Thr Glu Pro Thr Arg Lys Leu Glu Pro Ser Val Gly Tyr Ala Thr
1               5                   10                  15
Phe Trp Lys Pro Gln His Arg Val Leu Thr Ser Val Phe Thr Lys
            20                  25                  30

Claims (39)

1.治疗受试者中原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的方法，该方法包括向受试者施用有效量的包含短形式c-Maf转录因子和可接受的载体的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述治疗用于原发性开角型青光眼。
3.权利要求1的方法，其中所述治疗用于类固醇诱导性青光眼。
4.权利要求1的方法，其中所述受试者处于患原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的危险中。
5.权利要求1的方法，其中所述受试者具有原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的症状。
6.权利要求1的方法，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂干扰c-Maf基因的转录。
7.权利要求1的方法，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂包含对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性的嘌呤类似物。
8.权利要求7的方法，其中所述拮抗剂包含purvalanol A、purvalanolB、氨基-purvalanol、奥罗莫星、N9-异丙基奥罗莫星、roscovitine、甲氧基-roscovitine、其组合或其盐。
9.权利要求7的方法，其中所述拮抗剂包含purvalanol A、purvalanolB、其组合或其盐。
10.权利要求7的方法，其中所述拮抗剂包含purvalanol A。
11.权利要求1的方法，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性并且选自靛红玉、羟吲哚、茚并吡唑、吡啶并嘧啶、苯胺基喹唑啉、氨基噻唑、flavopiridol、星形孢菌素、paullones、hymenialdisines、其组合和其盐。
12.权利要求1的方法，其中通过眼内注射、缓释递送装置的植入或局部的、经口或鼻内施用进行施用。
13.权利要求1的方法，其中通过局部施用进行施用。
14.有效量的包含短形式c-Maf转录因子的拮抗剂和可接受的载体的组合物的用途，用于制备用于治疗受试者中原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的药物。
15.权利要求14的用途，其中所述药物用于治疗原发性开角型青光眼。
16.权利要求14的用途，其中所述药物用于治疗类固醇诱导性青光眼。
17.权利要求14的用途，其中受试者处于患原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的危险中。
18.权利要求14的用途，其中受试者具有原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的症状。
19.权利要求14的用途，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂干扰c-Maf基因的转录。
20.权利要求14的用途，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂包含对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性的嘌呤类似物。
21.权利要求20的用途，其中所述拮抗剂包含purvalanol A、purvalanol B、氨基-purvalanol、奥罗莫星、N9-异丙基奥罗莫星、roscovitine、甲氧基-roscovitine、其组合或其盐。
22.权利要求20的用途，其中所述拮抗剂包含purvalanol A、purvalanol B、其组合或其盐。
23.权利要求20的用途，其中所述拮抗剂包含purvalanol A。
24.权利要求14的用途，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性并且选自靛红玉、羟吲哚、茚并吡唑、吡啶并嘧啶、苯胺基喹唑啉、氨基噻唑、flavopiridol、星形孢菌素、paullones、hymenialdisines、其组合和其盐。
25.权利要求14的用途，其中制备药物用于眼内注射、用于缓释递送装置的植入或用于局部、经口或鼻内施用。
26.权利要求14的用途，其中制备药物用于局部施用。
27.用于治疗受试者中原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的组合物，该组合物包含有效量的包含短形式c-Maf转录因子的拮抗剂和可接受的载体的组合物。
28.权利要求27的组合物，其中所述治疗用于原发性开角型青光眼。
29.权利要求27的组合物，其中所述治疗用于类固醇诱导性青光眼。
30.权利要求27的组合物，其中受试者处于患原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的危险中。
31.权利要求27的组合物，其中受试者具有原发性开角型青光眼或类固醇诱导性青光眼的症状。
32.权利要求27的组合物，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂干扰c-Maf基因的转录。
33.权利要求27的组合物，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂包含对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性的嘌呤类似物。
34.权利要求33的组合物，其中拮抗剂包含purvalanol A、purvalanolB、氨基-purvalanol、奥罗莫星、N9-异丙基奥罗莫星、roscovitine、甲氧基-roscovitine、其组合或其盐。
35.权利要求33的组合物，其中拮抗剂包含purvalanol A、purvalanolB、其组合或其盐。
36.权利要求33的组合物，其中拮抗剂包含purvalanol A。
37.权利要求27的组合物，其中短形式c-Maf转录因子的拮抗剂对cdk2细胞周期蛋白依赖性激酶具有抑制活性并且选自靛红玉、羟吲哚、茚并吡唑、吡啶并嘧啶、苯胺基喹唑啉、氨基噻唑、flavopiridol、星形孢菌素、paullones、hymenialdisines、其组合和其盐。
38.权利要求27的组合物，其中制备该组合物用于眼内注射、用于缓释递送装置的植入或用于局部、经口或鼻内施用。
39.权利要求27的组合物，其中制备该组合物用于局部施用。
CNA200480035441XA 2003-12-22 2004-12-21 治疗青光眼的作为短形式c－maf转录因子拮抗剂的cdk2拮抗剂 Pending CN1886138A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53180103P 2003-12-22 2003-12-22
US60/531,801 2003-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1886138A true CN1886138A (zh) 2006-12-27

Family

ID=34738702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480035441XA Pending CN1886138A (zh) 2003-12-22 2004-12-21 治疗青光眼的作为短形式c－maf转录因子拮抗剂的cdk2拮抗剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20050159432A1 (zh)
EP (1) EP1696928A1 (zh)
JP (1) JP2007515426A (zh)
KR (1) KR20060110301A (zh)
CN (1) CN1886138A (zh)
AR (1) AR046728A1 (zh)
AU (1) AU2004308938B2 (zh)
BR (1) BRPI0418033A (zh)
CA (1) CA2548035A1 (zh)
MX (1) MXPA06007062A (zh)
RU (1) RU2370267C2 (zh)
TW (1) TW200526224A (zh)
UY (1) UY28660A1 (zh)
WO (1) WO2005063252A1 (zh)
ZA (1) ZA200604576B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104797935A (zh) * 2012-04-09 2015-07-22 生物医学研究机构基金会 用于癌症转移的预后和治疗的方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004308911B2 (en) * 2003-12-22 2010-08-26 Alcon, Inc. Agents for treatment of diabetic retinopathy and drusen formation in macular degeneration
ZA200604862B (en) * 2003-12-22 2007-10-31 Alcon Inc Agents for treatment of glaucomatous retinopathy and optic neuropathy
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
AU2007322261B2 (en) * 2006-11-01 2014-01-23 Ventana Medical Systems, Inc. Haptens, hapten conjugates, compositions thereof and method for their preparation and use
US20080153903A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Alcon Manufacturing, Ltd. Inhibitors of protein kinase c-delta for the treatment of glaucoma
US7682789B2 (en) * 2007-05-04 2010-03-23 Ventana Medical Systems, Inc. Method for quantifying biomolecules conjugated to a nanoparticle
DK2167963T3 (da) 2007-05-23 2019-06-24 Ventana Med Syst Inc Polymerbærere til immunhistokemi og in situ-hybridisering
ES2906426T3 (es) 2008-06-05 2022-04-18 Ventana Med Syst Inc Composición para procesamiento histoquímico
USPP22463P3 (en) * 2010-02-16 2012-01-17 Menachem Bornstein Gypsophila plant named ‘Pearl Blossom’
WO2012045905A2 (es) 2010-10-06 2012-04-12 Fundació Privada Institut De Recerca Biomèdica Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de cáncer de mama
ES2705237T3 (es) 2012-06-06 2019-03-22 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Método para el diagnóstico y el pronóstico de metástasis del cáncer de pulmón
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
EP2906718B1 (en) 2012-10-12 2019-05-15 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis using c-maf
US20160032399A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Inbiomotion S.L. Method for the Prognosis and Treatment of Renal Cell Carcinoma Metastasis
WO2014140933A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Fundacio Privada Institut De Recerca Biomedica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
US20140314792A1 (en) 2013-03-15 2014-10-23 Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis
CN105980576B (zh) 2013-10-09 2021-07-16 生物医学研究机构基金会 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法
DK3458610T3 (da) 2016-05-25 2021-06-07 Inbiomotion Sl Terapeutisk behandling af brystcancer baseret på c-MAF-status
JP2021504339A (ja) 2017-11-22 2021-02-15 インバイオモーション エセ．エレ． ｃ−ＭＡＦの状態に基づく乳がんの治療的処置

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP3193301B2 (ja) * 1995-09-14 2001-07-30 麒麟麦酒株式会社 生理活性タンパク質ｐ１６０
US5906819A (en) * 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
US5681854A (en) * 1995-11-22 1997-10-28 Alcon Laboratories, Inc. Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders
WO1997023222A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
JP3834663B2 (ja) * 1996-02-02 2006-10-18 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬
US5798380A (en) * 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US6586425B2 (en) * 1996-02-21 2003-07-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US6218410B1 (en) * 1996-08-12 2001-04-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Medicines comprising Rho kinase inhibitor
US5759787A (en) * 1996-08-26 1998-06-02 Tularik Inc. Kinase assay
WO1999007705A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
US6573044B1 (en) * 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
US6441033B1 (en) * 1997-12-22 2002-08-27 Alcon Manufacturing, Ltd. 11β-fluoro 15β-hydroxy PGF2α analogs as FP receptor antagonists
US6274338B1 (en) * 1998-02-24 2001-08-14 President And Fellows Of Harvard College Human c-Maf compositions and methods of use thereof
US20010041174A1 (en) * 1998-11-24 2001-11-15 Najam Sharif Use of implanted encapsulated cells expressing glutamate transporter proteins for the treatment of neurodegenerative diseases
US6020383A (en) * 1999-01-11 2000-02-01 Eastman Chemicals Company Method for reducing blood cholesterol and/or blood triglycerides
US6103756A (en) * 1999-08-11 2000-08-15 Vitacost Inc. Ocular orally ingested composition for prevention and treatment of individuals
US6573299B1 (en) * 1999-09-20 2003-06-03 Advanced Medical Instruments Method and compositions for treatment of the aging eye
US6812248B2 (en) * 2000-07-05 2004-11-02 John Hopkins University School Of Medicine Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes
AU2001277285A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
GB0030727D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Lumitech Uk Ltd Methods and kits for detecting kinase activity
US6756063B2 (en) * 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
TWI335221B (en) * 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
US20030219846A1 (en) * 2002-02-28 2003-11-27 Pfizer Inc. Assay for activity of the ActRIIB kinase
PL378030A1 (pl) * 2002-04-30 2006-02-20 Alcon, Inc. Czynniki które regulują, hamują lub modulują działanie i/lub wyrażanie czynnika wzrostowego tkanki łącznej (CTGF), jako wyjątkowe środki do obniżania ciśnienia śródgałkowego i leczenia retinopatii jaskrowej/neuropatii nerwu wzrokowego
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
MXPA05002493A (es) * 2002-09-05 2005-05-27 Neurosearch As Derivados de diarilurea y su uso como bloqueadores del canal del cloro.
US6747025B1 (en) * 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104797935A (zh) * 2012-04-09 2015-07-22 生物医学研究机构基金会 用于癌症转移的预后和治疗的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0418033A (pt) 2007-04-17
TW200526224A (en) 2005-08-16
AR046728A1 (es) 2005-12-21
RU2370267C2 (ru) 2009-10-20
ZA200604576B (en) 2007-11-28
MXPA06007062A (es) 2006-09-04
JP2007515426A (ja) 2007-06-14
CA2548035A1 (en) 2005-07-14
RU2006126638A (ru) 2008-01-27
UY28660A1 (es) 2005-07-29
AU2004308938B2 (en) 2011-06-23
US20050159432A1 (en) 2005-07-21
WO2005063252A1 (en) 2005-07-14
KR20060110301A (ko) 2006-10-24
EP1696928A1 (en) 2006-09-06
AU2004308938A1 (en) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1886138A (zh) 治疗青光眼的作为短形式c－maf转录因子拮抗剂的cdk2拮抗剂
CN1650001A (zh) 作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节结缔组织生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物
CN1205932C (zh) 使用(2－咪唑啉－2－基氨基)喹喔啉治疗神经损伤的方法
US9655882B2 (en) Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
TWI353835B (en) Novel methods for identifying improved, non-sedati
US7141597B2 (en) Nonsedating α-2 agonists
CN1561393A (zh) 用于治疗青光眼的糖原合成酶激酶－3(gsk－3)的抑制剂
JP6250728B2 (ja) α−２Ｂアドレナリン受容体作動薬を用いて制御性Ｔ細胞を活性化する方法
CN101048156A (zh) 用于治疗青光眼性视网膜病变及眼病的JunN端激酶抑制剂
US20080261890A1 (en) Use of neurotransmitters and neuropeptides for the treatment of dry eye diseases and related conditions
CN1474812A (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的(二氢)异喹啉衍生物
CN101415407B (zh) Jun n-末端激酶抑制剂治疗青光眼的用途
WO2004010946A2 (en) Therapeutic treatment for the metabolic syndrome and type 2 diabetes
CN1531434A (zh) 治疗性功能障碍的选择性多巴胺d4受体激动剂
US20040220190A1 (en) Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
CN102046168A (zh) 用于治疗眼部病症的pai-1表达和活性抑制剂
CN1703213A (zh) 用于治疗神经变性的α2B或α#－[2B/2C]肾上腺素能受体激动剂
CN1302810C (zh) 含α1受体阻断剂作为活性成分的视神经保护药物
CN1703222A (zh) 使用(2－咪唑啉－2－基氨基)喹噁啉治疗痴呆症和帕金森病的方法
CN1148810A (zh) 治疗青光眼的药物组合物
CN1878569A (zh) 用于治疗疼痛和其它α2肾上腺素能介导疾病的方法及组合物
CN1149086C (zh) 改善视神经乳头循环的药物
US8173668B1 (en) Use of non-peptidic bradykinin receptor agonists to treat ocular hypertension and glaucoma
CN1878550A (zh) 用于识别改进的非镇静α－2激动剂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20061227