JP2007297407A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007297407A5 JP2007297407A5 JP2007196770A JP2007196770A JP2007297407A5 JP 2007297407 A5 JP2007297407 A5 JP 2007297407A5 JP 2007196770 A JP2007196770 A JP 2007196770A JP 2007196770 A JP2007196770 A JP 2007196770A JP 2007297407 A5 JP2007297407 A5 JP 2007297407A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- presenilin
- protein
- sequence
- amino acid
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000012419 Presenilin-2 Human genes 0.000 claims 28
- 108010036908 Presenilin-2 Proteins 0.000 claims 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 20
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 claims 12
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 claims 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 10
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 7
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 claims 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 5
- 102100008812 PSEN1 Human genes 0.000 claims 4
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 claims 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 3
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 229920001405 Coding region Polymers 0.000 claims 2
- 101000144353 PSEN2 Proteins 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 2
- 102000021012 human PSEN2 protein Human genes 0.000 claims 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 claims 2
- 102200001906 AICDA M139V Human genes 0.000 claims 1
- 102200019086 COMP C410Y Human genes 0.000 claims 1
- 102200052853 DSCR8 A260V Human genes 0.000 claims 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims 1
- 102200059567 GOLGA3 P264L Human genes 0.000 claims 1
- 102200001156 IRAK2 L392V Human genes 0.000 claims 1
- 102200081526 MPZ K96E Human genes 0.000 claims 1
- 101710005737 Mal-010 Proteins 0.000 claims 1
- 102200061534 PSEN1 A246E Human genes 0.000 claims 1
- 102200061543 PSEN1 C263R Human genes 0.000 claims 1
- 102200061553 PSEN1 E280A Human genes 0.000 claims 1
- 102200061555 PSEN1 E280G Human genes 0.000 claims 1
- 102200061599 PSEN1 G209V Human genes 0.000 claims 1
- 102200061473 PSEN1 G384A Human genes 0.000 claims 1
- 102200058171 PSEN1 H163R Human genes 0.000 claims 1
- 102200061590 PSEN1 H163Y Human genes 0.000 claims 1
- 102200061593 PSEN1 L171P Human genes 0.000 claims 1
- 102200061551 PSEN1 L286V Human genes 0.000 claims 1
- 102200058165 PSEN1 M146L Human genes 0.000 claims 1
- 102200061544 PSEN1 P267S Human genes 0.000 claims 1
- 102200058106 PSEN1 V82L Human genes 0.000 claims 1
- 102200058131 PSEN1 V96F Human genes 0.000 claims 1
- 102200058129 PSEN1 Y115H Human genes 0.000 claims 1
- 102200004652 SAMD9 I143T Human genes 0.000 claims 1
- 102200024177 TAPBPL M146V Human genes 0.000 claims 1
- 102200009438 TRAF1 M139T Human genes 0.000 claims 1
- 102200038068 UGT1A8 A231T Human genes 0.000 claims 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 102220324100 rs1555229716 Human genes 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 1
Claims (18)
- 薬学的組成物であって、
(a) 実質的に純粋なプレセニリンタンパク質;
(b) プレセニリンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸;
(c) プレセニリンタンパク質を作動可能にコードする発現ベクターであって、ここで該発現ベクターが、ヒト被験体中で該プレセニリンタンパク質を発現し得る;
(d) プレセニリンアンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターであって、ここで該発現ベクターが、ヒト被験体中で該プレセニリンアンチセンス配列を発現し得る;および
(e) 実質的に純粋な抗体であって、ここで該抗体が、変異プレセニリンタンパク質に選択的に結合する;
からなる群より選択される活性成分、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。 - 変異プレセニリン遺伝子を有する患者の処置方法であって、請求項1に記載の薬学的調製物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 変異プレセニリン−2タンパク質をコードする単離された核酸であって、該核酸は、
(a)配列番号19のヒトプレセニリン−2アミノ酸配列を含むタンパク質をコードする配列;
(b)残基263〜296が削除されている、配列番号19のヒトプレセニリン−2アミノ酸配列をコードする配列;および
(c)プレセニリンタンパク質をコードし、そして高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で(a)〜(c)の任意の配列に相補的な配列にハイブリダイズし得る配列;
からなる群より選択されるヌクレオチド配列において、M239VおよびI420Tからなる群より選択される変異に対応する少なくとも1つの変異を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。 - 請求項3に記載の単離された核酸であって、該核酸は、配列番号18およびその配列に相補的な配列からなる群より選択されるヌクレオチドにおいて、M239VおよびI420Tからなる群より選択される変異に対応する少なくとも1つの変異を有するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 請求項3〜4のいずれか1項に記載の単離された核酸を含む、組換えベクター。
- 請求項5に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- プレセニリン−2タンパク質であって、
(a)配列番号19のアミノ酸配列;および
(b)残基263〜296が削除されている、配列番号19のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列において、M239VおよびI420Tからなる群より選択される配列番号19の変異に対応する少なくとも1つの変異を有するアミノ酸配列を含む、タンパク質。 - プレセニリン−2遺伝子の発現を調節し得る化合物の同定方法であって、
細胞と候補化合物とを接触させる工程であって、該細胞はコード領域に作動可能に連結された請求項3〜7のいずれか1項に記載のプレセニリン−2遺伝子の調節領域を含む、工程;および
該コード領域の発現の変化を検出する工程、
を包含する、方法。 - プレセニリン−2タンパク質に選択的に結合し得る化合物の同定方法であって、
請求項3〜7のいずれか1項において規定される少なくとも1つのプレセニリン−2成分を含む調製物を提供する工程;
該調製物と、少なくとも1つの候補化合物を含有するサンプルとを接触させる工程;および
該候補化合物への該プレセニリン成分の結合を検出する工程;
を包含する、方法。 - プレセニリン−2の活性を調節し得る化合物の同定方法であって、
請求項3〜7のいずれか1項において規定されるプレセニリン−2または変異プレセニリン−2遺伝子を発現する細胞を提供する工程;
該細胞と、少なくとも1つの候補化合物とを接触させる工程;および
該活性のマーカーの変化を検出する工程;
を包含する、方法。 - 被験体が請求項3〜7のいずれか1項において規定される変異プレセニリン−2遺伝子を有するかどうかを決定するための診断の補助方法であって、
該被験体由来の生物学的サンプルにおいて変異プレセニリン−2核酸、変異プレセニリン−2タンパク質、または変異プレセニリン−2活性を検出する工程;
を包含する、方法。 - (a)請求項7において規定されるプレセニリン−2タンパク質;
(b)請求項3〜4のいずれかにおいて規定されるプレセニリン−2タンパク質をコード
するヌクレオチド配列を含む、単離された核酸;
(c)プレセニリン−2タンパク質を作動可能にコードし、請求項3〜4のいずれかにおいて規定される核酸を含む発現ベクターであって、該発現ベクターはヒト被験体において該プレセニリン−2タンパク質を発現し得る、発現ベクター;および
(d)請求項3〜4のいずれかにおいて規定される核酸のプレセニリン−2アンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターであって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−2アンチセンス配列を発現し得る、発現ベクター、
からなる群より選択される活性成分を含む、薬学的組成物。 - 哺乳動物プレセニリン−2タンパク質の生産方法であって、請求項3に記載の宿主細胞を、該プレセニリン−2タンパク質の発現に適切な条件下で培養する工程を包含する、方法。
- 被験体が変異プレセニリン−2遺伝子を有するかどうかを決定するための診断のためのキットであって、
(a)請求項7において規定されるプレセニリン−2タンパク質;
(b)請求項3〜4のいずれかにおいて規定されるプレセニリン−2タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸;
(c)プレセニリン−2タンパク質を作動可能にコードし、請求項3〜4のいずれかにおいて規定される核酸を含む発現ベクターであって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−2タンパク質を発現し得る、発現ベクター;および
(d)請求項3〜4のいずれかにおいて規定される核酸のプレセニリン−2アンチセンス配列を作動可能にコードする発現ベクターであって、該発現ベクターは、ヒト被験体において該プレセニリン−2アンチセンス配列を発現し得る、発現ベクター、
から選択されるキット成分を含む、キット。 - 非ヒトトランスジェニック動物であって、該動物またはその祖先のゲノムが、
(a)請求項3〜5のいずれかに記載の核酸の挿入;
(b)請求項7に記載のタンパク質をコードする核酸の挿入;
(c)請求項3〜7のいずれかに記載の内因性プレセニリン遺伝子の不活性化、
からなる群より選択される改変の導入により改変されている、非ヒトトランスジェニック動物。 - 単離された核酸であって、該核酸は、
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする配列;
(b)配列番号20;および
(c)プレセニリンタンパク質をコードし、そして高度にストリンジェントな条件下で(a)または(b)の配列に相補的な配列にハイブリダイズし得る配列;
からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸。 - 配列番号21のアミノ酸配列を含むタンパク質の調製物。
- プレセニリン−1タンパク質(PS1)の少なくとも1つの機能的ドメインを含むポリペプチドの調製物であって、該機能的ドメインが、以下:
(a)配列番号2のアミノ酸配列において残基257がアラニンにより置換されており、そして残基258〜290が削除されているアミノ酸配列を含む、プレセニリン-1タンパク質;および
(b)配列番号4のアミノ酸配列において残基253がアラニンにより置換されており、そして残基254〜286が削除されているアミノ酸配列を含む、プレセニリン-1タンパク質;
からなる群より選択されるか、
該タンパク質は、
(a) 配列番号2のアミノ酸配列;
(b) 配列番号4のアミノ酸配列;
(c) 配列番号17のアミノ酸配列;
(d) 配列番号2のアミノ酸配列において残基257がアラニンにより置換されており、そして残基258〜290が削除されているアミノ酸配列;
(e) 配列番号4のアミノ酸配列において残基253がアラニンにより置換されており、そして残基254〜286が削除されているアミノ酸配列;
からなる群より選択されるアミノ酸配列において、Ala79の別のアミノ酸への変異、V82L、V96F、Y115H、M139T、M139V、I143T、M146L、M146V、H163R、H163Y、L171P、G209V、I211T、A231T、A246E、A260V、C263R、P264L、P267S、E280A、E280G、A286G、L286V、Δ291-319、G384A、L392V、およびC410Yからなる群より選択される配列番号2の変異に対応する変異からなる群より選択される少なくとも1つの変異を有するアミノ酸配列
を含む、調製物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/431,048 US6531586B1 (en) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Genetic sequences related to Alzheimer's Disease |
US08/431,048 | 1995-04-28 | ||
US08/496,841 | 1995-06-28 | ||
US08/496,841 US6210919B1 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-28 | Genetic sequences and proteins related to alzheimer's disease |
US50935995A | 1995-07-31 | 1995-07-31 | |
US08/509,359 | 1995-07-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53205596A Division JP4504463B2 (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010282454A Division JP5379119B2 (ja) | 1995-04-28 | 2010-12-17 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007297407A JP2007297407A (ja) | 2007-11-15 |
JP2007297407A5 true JP2007297407A5 (ja) | 2010-02-04 |
JP5053746B2 JP5053746B2 (ja) | 2012-10-17 |
Family
ID=27411707
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53205596A Expired - Lifetime JP4504463B2 (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
JP2007196770A Expired - Lifetime JP5053746B2 (ja) | 1995-04-28 | 2007-07-27 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
JP2012282617A Withdrawn JP2013107890A (ja) | 1995-04-28 | 2012-12-26 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53205596A Expired - Lifetime JP4504463B2 (ja) | 1995-04-28 | 1996-04-29 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012282617A Withdrawn JP2013107890A (ja) | 1995-04-28 | 2012-12-26 | アルツハイマー病に関連する遺伝子配列およびタンパク質、ならびにその使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US5986054A (ja) |
EP (2) | EP2000479A1 (ja) |
JP (3) | JP4504463B2 (ja) |
KR (1) | KR19990008181A (ja) |
AT (1) | ATE405645T1 (ja) |
AU (1) | AU716307B2 (ja) |
BR (1) | BR9608140A (ja) |
CA (1) | CA2219214A1 (ja) |
CZ (1) | CZ339097A3 (ja) |
DE (1) | DE69637649D1 (ja) |
DK (1) | DK0826042T3 (ja) |
ES (1) | ES2314979T3 (ja) |
HU (1) | HUP9801639A3 (ja) |
MX (1) | MX9708270A (ja) |
NO (1) | NO974964L (ja) |
NZ (2) | NZ335945A (ja) |
PL (1) | PL185549B1 (ja) |
SK (1) | SK145397A3 (ja) |
WO (1) | WO1996034099A2 (ja) |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5986054A (en) | 1995-04-28 | 1999-11-16 | The Hospital For Sick Children, Hsc Research And Development Limited Partnership | Genetic sequences and proteins related to alzheimer's disease |
EP0846171B1 (en) * | 1995-07-07 | 2005-09-21 | Darwin Molecular Corporation | Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease |
US5973133A (en) * | 1995-07-18 | 1999-10-26 | Washington University | Mutant S182 genes |
WO1997007213A2 (en) * | 1995-08-16 | 1997-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying genes causing chromosome non-disjunction |
US6248555B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-06-19 | The General Hospital Corporation | Genetic alterations related to familial alzheimer's disease |
JPH11512611A (ja) | 1995-09-27 | 1999-11-02 | ザ・トラストティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | sel−12の同定およびその使用 |
ZA968898B (en) * | 1995-10-25 | 1998-03-30 | Washington University Of Medic | Method for elucidation and detection of polymorphisms, splice variants and proximal coding mutations using intronic sequences of the mutations Alzheimer's S182 gene. |
JPH10327897A (ja) * | 1996-01-19 | 1998-12-15 | Washington Univ | プレセニリン−1遺伝子の配列を用いる疾患の診断および予後診断 |
JP2000506375A (ja) * | 1996-01-26 | 2000-05-30 | エイチエスシー リサーチ アンド デベロップメント リミテッド パートナーシップ | アルツハイマー病に関連する核酸およびタンパク質、ならびにその使用 |
AU2541497A (en) * | 1996-04-04 | 1997-10-29 | Institute Of Genomic Research, The | Variant presenilin-2 genes |
WO1997046678A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Bayer Corporation | Nucleic acids and polypeptides related to presenilin |
EP0811695A3 (en) * | 1996-06-06 | 1998-07-29 | Washington University | Mutant S182(PS-1) genes |
EP0814157A3 (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Diagnostic marker for variants of presenilin genes associated with Alzheimers Disease and Familial Adult Onset Alzheimers Disease |
AU3251997A (en) * | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Governing Council Of The University Of Toronto, The | Genetic sequences and proteins related to Alzheimer's disease, and uses herefor |
JP2001510991A (ja) | 1996-12-02 | 2001-08-07 | ザ ブリガム アンド ウイメンズ ホスピタル,インク. | Alarm関連ペプチドおよび核酸ならびにそれらを用いた診断 |
US6121045A (en) * | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Millennium Biotherapeutics, Inc. | Human Delta3 nucleic acid molecules |
US6376239B1 (en) * | 1997-04-04 | 2002-04-23 | Elegene Gmbh | DNA molecules comprising a promoter capable of conferring expression of a heterologous DNA sequence |
EP0977776A2 (en) * | 1997-04-24 | 2000-02-09 | The General Hospital Corporation | A PURIFIED 20 kDa PRESENILIN 2 C-TERMINAL FRAGMENT AND METHODS OF SCREENING FOR COMPOUNDS THAT INHIBIT PROTEOLYSIS OF PRESENILIN 2 |
CA2290039A1 (en) * | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Merck & Co., Inc. | Transgenic animal expressing non-native wild-type and familial alzheimer's disease mutant presenilin 1 protein on native presenilin 1 null background |
ES2128265B1 (es) * | 1997-06-04 | 2000-03-01 | Euroespes S A | Kit genetico para la caracterizacion molecular de la enfermedad de alzheimer. |
US20100081197A1 (en) * | 1997-08-14 | 2010-04-01 | Sylvie Roux | In vivo modulation of neuronal transport |
US7923216B2 (en) * | 1997-08-14 | 2011-04-12 | Institut Pasteur | In vivo modulation of neuronal transport |
DE69836982T2 (de) * | 1997-08-14 | 2007-10-31 | Institut Pasteur | Hybride Tetanustoxinproteine die retrograd und transsynaptisch ins ZNS migrieren |
US7923015B2 (en) * | 1997-08-14 | 2011-04-12 | Institut Pasteur | Methods for direct visualization of active synapses |
US6284944B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-09-04 | Cephalon, Inc, | Gene-targeted non-human mammal with a human fad presenilin mutation and generational offspring |
US6255473B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-03 | Duke University | Presenilin-1 gene promoter |
FR2768346B1 (fr) * | 1997-09-15 | 2002-04-19 | Fond Jean Dausset Ceph | Compose assurant l'inhibition de la preseniline 1 pour la preparation d'un medicament et agent de diagnostic |
BR9813105A (pt) * | 1997-10-24 | 2000-08-15 | Aventis Pharma Sa | Polipeptìdeo, composto não peptìdico ou não exclusivamente peptìdico, sequência nucleotìdica, processo de preparação de um polipeptìdeo e de demonstração ou de isolamento de compostos capazes de inibir, pelo menos em parte, a interação entre uma presenilina e o precursor do peptìdeo beta-amilóide e/ou o peptìdeo beta-amilóide, célula hospedeira, testes de interação entre uma presenilina e o precursor do peptìdeo beta-amilóide e/ou o peptìdeo beta-amilóide e de verificação de moléculas capazes de inibir a interação entre uma presenilina e o percusor do peptìdeo beta-amilóide e/ou o peptìdeo beta-amilóide, ligante, vìrus recombinante defectivo, vetor, composição farmacêutica, utilização dos polipetìdeos e da sequência nucleotìdica e cassete de expressão |
FR2770217B1 (fr) * | 1997-10-24 | 2001-12-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Peptides capables d'inhiber l'interaction entre les presenilines et le precurseur du peptide b-amyloide et/ou le peptide b-amyloide |
RU2266002C2 (ru) * | 1998-01-08 | 2005-12-20 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ получения отличного от человека животного с мутированным нокин-геном, способ тестирования вещества на применимость для лечения болезни альцгеймера (варианты), плазмида (варианты), способ получения первичной культуры клеток или субкультивируемой клетки |
AU1957299A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Governing Council Of The University Of Toronto, The | Presenilin protein interactions |
EP1849477A1 (en) * | 1998-02-25 | 2007-10-31 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES, as represented by THE SECRETARY OF THE ARMY | Use of skin penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response induced by ADP-ribosylating exotoxin |
EP1078987B1 (en) * | 1998-05-21 | 2009-05-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method for examining central nervous system diseases and method for screening remedies |
AR020329A1 (es) * | 1998-07-09 | 2002-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | UNA SUSTANCIA, EN PARTICULAR UNA RIBOZIMA, CAPAZ DE INHIBIR LA EXPRESION DE PRESENILINA 2, UNA MOLECULA DE DNA RECOMBINANTE QUE CODIFICA DICHA RIBOZIMA, UNVECTOR RECOMBINANTE QUE COMPRENDE EL cDNA CORRESPONDIENTE A DICHA RIBOZIMA, UNA CELULA HOSPEDADORA QUE COMPRENDE DICHO VECTOR RECOMBINANTE, UNA C |
WO2000004150A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human presenilin-associated protein |
US6797480B1 (en) | 1998-10-05 | 2004-09-28 | University Of Connecticut Health Center | Purification of heat shock/stress protein cell surface receptors and their use as immunotherapeutic agents |
US6723557B1 (en) | 1999-01-06 | 2004-04-20 | California Institute Of Technology | Caenorhabditis elegans LOV-1 gene |
US6783982B1 (en) | 1999-02-12 | 2004-08-31 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Proteins related to neuronal regeneration and uses thereof |
US6812337B1 (en) * | 1999-04-01 | 2004-11-02 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Presenilin associated membrane protein and uses thereof |
WO2000059297A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Harrington Arthritis Research Center | Methods for tracking the progression of alzheimer's disease and identifying treatments using transgenic mice |
US6890726B1 (en) | 1999-04-06 | 2005-05-10 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method for selecting recombinase variants with altered specificity |
US20030131364A1 (en) * | 1999-04-27 | 2003-07-10 | Karen Duff | Method for producing transgenic animal models with modulated phenotype and animals produced therefrom |
AU6265600A (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-09 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Method for detection of early-onset alzheimer's disease |
ATE482233T1 (de) * | 1999-06-28 | 2010-10-15 | Oklahoma Med Res Found | Inhibitoren des memapsin 2 und ihre verwendung |
US20020049303A1 (en) * | 1999-06-28 | 2002-04-25 | Tang Jordan J. N. | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
FR2798821B1 (fr) * | 1999-09-27 | 2001-10-26 | Aventis Pharma Sa | Animal transgenique exprimant une forme multi-mutee de la preseniline 1 |
AU2001227960A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-31 | University Of Connecticut Health Center | Heat shock/stress protein complexes as vaccines against neurodegenerative disorders |
JP2004505608A (ja) * | 2000-04-03 | 2004-02-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 機能的に活性なガンマ−セクレターゼタンパク質複合体の単離およびその活性およびインヒビターの検出法 |
AU2001264950A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Duke University | Methods of screening for parkinson's disease |
AU2001268328A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-24 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Method of controlling the binding of calmyrin to presenilin |
US7371920B2 (en) | 2000-06-20 | 2008-05-13 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Transgenic mouse model of neurodegenerative disorders |
AU2001273661A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Duke University | Methods of screening for alzheimer's disease |
DE10032709A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aspartyl-Protease |
US6781029B2 (en) | 2000-07-13 | 2004-08-24 | University Of South Florida | Transgenic animal and methods |
JP2002142765A (ja) * | 2000-07-14 | 2002-05-21 | Tosoh Corp | 新規ゲノム解析法 |
AU2001230448A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-25 | Markus Fritzsche | Use of microbial DNA sequences for the identification of human diseases |
AU2001287448A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-13 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Proteins related to schizophrenia and uses thereof |
US6900367B2 (en) * | 2000-09-29 | 2005-05-31 | Novartis | Transgenic Drosophila melanogaster expressing a β42 in the eye |
US6495335B2 (en) * | 2000-12-07 | 2002-12-17 | Mario Chojkier | Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease |
US20040121947A1 (en) * | 2000-12-28 | 2004-06-24 | Oklahoma Medical Research Foundation | Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof |
US6815175B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-11-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder |
US20030073608A1 (en) * | 2001-04-10 | 2003-04-17 | Woolf Nancy J. | Process for treating disease |
GB2375771A (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-27 | Univ Leeds | Decellularisation of tissue implant material |
JP2003012548A (ja) * | 2001-06-27 | 2003-01-15 | Japan Science & Technology Corp | 医薬組成物 |
WO2003016477A2 (en) | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Sentigen Corp. | Insect or83b odorant receptor |
AU2002359301B2 (en) * | 2001-10-23 | 2008-07-03 | Comentis, Inc. | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
US20060234944A1 (en) * | 2001-10-23 | 2006-10-19 | Oklahoma Medical Reseach Foundation | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
GB2384239A (en) * | 2001-12-05 | 2003-07-23 | Sense Proteomic Ltd | Arrays of protein variants |
US7479579B2 (en) * | 2001-12-20 | 2009-01-20 | The Regents Of The University Of California | Triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease |
US20040014109A1 (en) * | 2002-05-23 | 2004-01-22 | Pericak-Vance Margaret A. | Methods and genes associated with screening assays for age at onset and common neurodegenerative diseases |
WO2004005921A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Evotec Neurosciences Gmbh | Diagnostic and therapeutic use of tb2 gene and protein for neurodegenerative diseases |
AU2003251962A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Duke University | Screening for alzheimer's disease |
US20040076606A1 (en) * | 2002-09-14 | 2004-04-22 | Ming-Shi Chang | Methods of modulating inflammation by administration of interleukin-19 and inhibitors of IL-19 binding |
US7022481B2 (en) | 2002-12-19 | 2006-04-04 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of using glucan synthase pathway reporter genes to screen for antifungal compounds |
US20060246437A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-11-02 | Pericak-Vance Margaret A | Genetic susceptibility genes for asthma and atopy and asthma-related and atopic-related phenotypes |
US20050191652A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Vance Jeffery M. | Identification of genetic forms of a gene that leads to high risk for parkinson disease |
US20060068428A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-03-30 | Duke University | Identification of genetic markers associated with parkinson disease |
WO2005074994A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Xenoport, Inc. | Oat3 transporter expressed in blood brain barrier cells |
US20050170393A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Xenoport, Inc. | OATPB transporters expressed in blood brain barrier cells |
SE0400707D0 (sv) | 2004-03-22 | 2004-03-22 | Bioarctic Neuroscience Ab | Transgenic animal model |
US7790390B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-09-07 | Duke University | Methods for identifying an individual at increased risk of developing coronary artery disease |
US7807465B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-10-05 | Duke University | Methods for identifying an individual at increased risk of developing coronary artery disease |
WO2006086098A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Mass spectrometric methods and products |
US20070092449A1 (en) * | 2005-04-05 | 2007-04-26 | Rafael Vazquez-Martinez | Methods for direct visualization of active synapses |
US20070148661A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-06-28 | Duke University | LSAMP Gene Associated With Cardiovascular Disease |
WO2007016144A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Xenoport, Inc. | Octn2 transporters expressed in blood brain barrier cells |
US7704695B2 (en) * | 2005-07-29 | 2010-04-27 | Xenoport, Inc. | Screening of compounds for BGT1 transporter activity |
US7691584B2 (en) * | 2005-07-29 | 2010-04-06 | Xenoport, Inc. | Screening of compounds for OCT3 transporter activity |
WO2007016164A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Xenoport, Inc. | Cat1 transporters expressed in blood brain barrier cells |
US7700300B2 (en) * | 2005-07-29 | 2010-04-20 | Xenoport, Inc. | Screening of compounds for GAT2 transporter activity |
JP2009505979A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-12 | オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション | アルツハイマー病の治療に使用するためのトランケート型メマプシン2 |
WO2007086980A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-08-02 | Duke University | Methods of determining the risk of developing coronary artery disease |
JP5697847B2 (ja) | 2006-01-30 | 2015-04-08 | グリフオルス・セラピユーテイクス・インコーポレーテツドGrifols Therapeutics,Inc. | IgMを使用する治療方法および予防方法 |
US20080045499A1 (en) * | 2006-02-06 | 2008-02-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Preferential Inhibition of Presenilin-1 |
KR20090007374A (ko) * | 2006-03-31 | 2009-01-16 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 신경변성 질환과 알츠하이머병을 치료하고 정상 기억을 향상시키기 위한 방법과 조성물 |
US8129334B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-03-06 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating neurodegenerative disorders and Alzheimer'S disease and improving normal memory |
CA2682320A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Aarhus Universitet | An animal model and a method for producing an animal model |
US7771741B2 (en) * | 2006-05-01 | 2010-08-10 | Warsaw Orthopedic, Inc | Demineralized bone matrix devices |
CA2717239A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Aarhus Universitet | Transgenic pig as a model of alzheimer's disease |
US8822663B2 (en) | 2010-08-06 | 2014-09-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US9068006B2 (en) | 2010-08-25 | 2015-06-30 | President And Fellows Of Harvard College | Glycated CD59 peptides, their preparation, and uses thereof |
HUE058896T2 (hu) | 2010-10-01 | 2022-09-28 | Modernatx Inc | N1-metil-pszeudo-uracilt tartalmazó ribonukleinsavak és azok felhasználásai |
WO2012100083A2 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Human induced neuronal cells |
US8710200B2 (en) | 2011-03-31 | 2014-04-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression |
WO2012178183A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human age-related neurodegenerative nematode model and methods |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
RS62993B1 (sr) | 2011-10-03 | 2022-03-31 | Modernatx Inc | Modifikovani nukleozidi, nukleotidi, i nukleinske kiseline, i njihove upotrebe |
WO2013090186A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleic acids, and acute care uses thereof |
CN104114572A (zh) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 现代治疗公司 | 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物 |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
DE18200782T1 (de) | 2012-04-02 | 2021-10-21 | Modernatx, Inc. | Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
EP4074834A1 (en) | 2012-11-26 | 2022-10-19 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
ES2530141B1 (es) * | 2013-08-26 | 2016-01-15 | Juan Carlos GALLAR RUIZ | Péptido útil como diana farmacológica para el cribado de moléculas para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer, anticuerpo frente al mismo y uso del anticuerpo para el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad. |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
MX2016004249A (es) | 2013-10-03 | 2016-11-08 | Moderna Therapeutics Inc | Polinulcleotidos que codifican el receptor de lipoproteina de baja densidad. |
EP3347486A4 (en) | 2015-09-09 | 2019-06-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | REDUCTION OF ER-MAM-LOCALIZED APP-C99 AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
ES2817910T3 (es) * | 2017-08-04 | 2021-04-08 | Alzheimur 2012 S L | Uso de un anticuerpo antipresenilina para la prevención y/o tratamiento del cáncer |
JP2021525245A (ja) * | 2018-05-22 | 2021-09-24 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | アルツハイマー病のための遺伝子治療 |
KR102584857B1 (ko) * | 2020-09-23 | 2023-10-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 알츠하이머 동물모델 및 이의 용도 |
KR20230009140A (ko) * | 2021-07-08 | 2023-01-17 | 주식회사 엠케이바이오텍 | Human mutant Presenilin-1 발현 인지장애 모델 개의 생산 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4690893A (en) * | 1985-05-03 | 1987-09-01 | Dnax Research Institute Of Molecular And Cellular Biology, Inc. | Hybridoma cell lines producing monoclonal antibodies which specifically bind to mouse interleukin-2 |
ATE169673T1 (de) * | 1986-11-17 | 1998-08-15 | Scios Inc | Rekombiniertes alzheimer amyloid-protein |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5262332A (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-16 | Brigham And Women's Hospital | Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue |
DE69133372T2 (de) * | 1990-06-15 | 2005-02-24 | Scios Inc., Sunnyvale | Transgenes, nicht-menschliches säugetier das die amyloidbildende pathologie der alzheimerschen krankheit zeigt |
JPH05199896A (ja) * | 1990-10-29 | 1993-08-10 | Shinetsu Bio Inc | モノクローナル抗体含有試薬 |
ATE203269T1 (de) | 1991-03-15 | 2001-08-15 | Hsc Res Dev Ltd Partnership | Genherstellung zur produktion von transgenfisch |
US5297562A (en) * | 1991-04-01 | 1994-03-29 | President And Fellows Of Harvard College | Method for detecting and treating Alzheimer's disease |
NZ242955A (en) * | 1991-06-13 | 1995-01-27 | Ici Plc | Dna containing gene sequences corresponding to sequences causing alzheimers disease, detection, recombinant yeast with such code |
IL105793A0 (en) * | 1992-05-28 | 1993-09-22 | Lilly Co Eli | Protease and related dna compounds |
NZ253943A (en) * | 1992-06-18 | 1997-01-29 | Genpharm Int | Transfering polynucleotides into eukaryotic cells using co-lipofection complexes of a cationic lipid and the polynucleotide |
US5668006A (en) * | 1992-07-17 | 1997-09-16 | American Cyanamid Company | Somatostatin receptors |
US5449604A (en) * | 1992-10-21 | 1995-09-12 | University Of Washington | Chromosome 14 and familial Alzheimers disease genetic markers and assays |
ES2346852T3 (es) * | 1992-10-26 | 2010-10-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Metodos para la identificacion de los compuestos inhibidores de la liberacion del peptido beta-amiloide (betaap). |
WO1994023049A2 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-13 | The Johns Hopkins University | The introduction and expression of large genomic sequences in transgenic animals |
US6210919B1 (en) * | 1995-04-28 | 2001-04-03 | Hsc Research And Development Limited Partnership | Genetic sequences and proteins related to alzheimer's disease |
US6998467B1 (en) * | 1995-04-28 | 2006-02-14 | The Hospital For Sick Children | Antibody specific for presenilin 1 and method of use thereof |
US6531586B1 (en) * | 1995-04-28 | 2003-03-11 | The Hospital For Sick Children | Genetic sequences related to Alzheimer's Disease |
US5986054A (en) | 1995-04-28 | 1999-11-16 | The Hospital For Sick Children, Hsc Research And Development Limited Partnership | Genetic sequences and proteins related to alzheimer's disease |
EP0846171B1 (en) * | 1995-07-07 | 2005-09-21 | Darwin Molecular Corporation | Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease |
EP0842189A4 (en) * | 1995-07-13 | 2002-09-25 | Univ South Florida | EARLY ALZHEIMER'S DISEASE GENE AND PRODUCTS |
US5973133A (en) * | 1995-07-18 | 1999-10-26 | Washington University | Mutant S182 genes |
JP2000506375A (ja) * | 1996-01-26 | 2000-05-30 | エイチエスシー リサーチ アンド デベロップメント リミテッド パートナーシップ | アルツハイマー病に関連する核酸およびタンパク質、ならびにその使用 |
-
1996
- 1996-01-26 US US08/592,541 patent/US5986054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 EP EP08105076A patent/EP2000479A1/en not_active Withdrawn
- 1996-04-29 EP EP96910871A patent/EP0826042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 NZ NZ335945A patent/NZ335945A/xx unknown
- 1996-04-29 WO PCT/CA1996/000263 patent/WO1996034099A2/en active IP Right Grant
- 1996-04-29 ES ES96910871T patent/ES2314979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 JP JP53205596A patent/JP4504463B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 CA CA002219214A patent/CA2219214A1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 KR KR1019970707706A patent/KR19990008181A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 DK DK96910871T patent/DK0826042T3/da active
- 1996-04-29 CZ CZ973390A patent/CZ339097A3/cs unknown
- 1996-04-29 BR BR9608140-6A patent/BR9608140A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 NZ NZ305822A patent/NZ305822A/xx unknown
- 1996-04-29 HU HU9801639A patent/HUP9801639A3/hu unknown
- 1996-04-29 DE DE69637649T patent/DE69637649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 AU AU53940/96A patent/AU716307B2/en not_active Ceased
- 1996-04-29 AT AT96910871T patent/ATE405645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 SK SK1453-97A patent/SK145397A3/sk unknown
- 1996-04-29 PL PL96323109A patent/PL185549B1/pl unknown
-
1997
- 1997-10-27 NO NO974964A patent/NO974964L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-27 MX MX9708270A patent/MX9708270A/es unknown
- 1997-11-10 US US08/967,101 patent/US5840540A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-29 US US09/124,698 patent/US6117978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 US US09/124,523 patent/US6395960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 US US09/127,480 patent/US6194153B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-11 US US09/636,796 patent/US6485911B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-24 US US11/070,405 patent/US7507798B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-27 JP JP2007196770A patent/JP5053746B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-20 US US11/894,723 patent/US7838247B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-28 US US12/259,668 patent/US7846679B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-26 JP JP2012282617A patent/JP2013107890A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007297407A5 (ja) | ||
AU2016204127B2 (en) | Restricted immunoglobulin heavy chain mice | |
KR102266274B1 (ko) | 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 인간화된 비-인간 동물 | |
AU2023274083A1 (en) | Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject | |
KR20200126997A (ko) | 인간 대상체에서의 비-노화-관련 청각 손상의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
KR101748679B1 (ko) | 섬유증 감수성 유전자 및 이의 용도 | |
KR20220157944A (ko) | 인간 대상체에서 비-연령-연관 청각 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
CN113544257A (zh) | 中国仓鼠卵巢细胞中内源性逆转录病毒的表征及灭活 | |
Fincham et al. | Enamel biomineralization: the assembly and disassembly of the protein extracellular organic matrix | |
KR102544201B1 (ko) | 조류인플루엔자 바이러스에 저항성을 갖는 유전자 편집 조류의 제조방법 | |
JP2011101650A5 (ja) | ||
RU2797272C1 (ru) | Генетически модифицированные в отношении t-клеточного рецептора мыши | |
KR20190002989A (ko) | Cas9 단백질, 가이드 RNA 및 양친매성 펩타이드를 포함하는 나노복합체 및 이의 용도 | |
JP2003523748A (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ7b型 | |
JP2004502429A (ja) | 新規ヒト・セリン−トレオニン・キナーゼ | |
JP2006121961A (ja) | 顎骨骨幹異形成症gddの原因遺伝子gdd1とその用途 | |
JP2003513609A (ja) | グリシントランスポーター | |
WO2007049359A1 (ja) | 糖代謝制御方法 |