JPH10327897A - プレセニリン−１遺伝子の配列を用いる疾患の診断および予後診断 - Google Patents
プレセニリン−１遺伝子の配列を用いる疾患の診断および予後診断Info
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- JPH10327897A JPH10327897A JP9039640A JP3964097A JPH10327897A JP H10327897 A JPH10327897 A JP H10327897A JP 9039640 A JP9039640 A JP 9039640A JP 3964097 A JP3964097 A JP 3964097A JP H10327897 A JPH10327897 A JP H10327897A
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 頭部傷害（例えば、アルツハイマー病）患者
の診断または予後診断方法の提供。 【解決手段】 疾患進行の過程および性質ならびに対象
がｂアミロイド関連疾患、または脳病理（例えば、出
血）および頭部傷害による慢性神経変性病中に侵される
痴呆の進行および最終的程度の対象における予後診断方
法であって、このような病気の危険性があるかまたはか
かっている疑いがあるかまたはこのような疾患の初期段
階における対象のＰＳ−１イソ形またはＤＮＡの存在
が、対象が穏やかな、より良性の疾患にかかり易いこと
を示し、結果としての認識障害または痴呆の程度は穏や
かまたは中程度であり、対象におけるＰＳ−１多形性ま
たはＰＳ−１多形性、特にイントロン多形性をコードす
るＤＮＡの存在または不在を検出することからなる方法
により課題は解決される。
の診断または予後診断方法の提供。 【解決手段】 疾患進行の過程および性質ならびに対象
がｂアミロイド関連疾患、または脳病理（例えば、出
血）および頭部傷害による慢性神経変性病中に侵される
痴呆の進行および最終的程度の対象における予後診断方
法であって、このような病気の危険性があるかまたはか
かっている疑いがあるかまたはこのような疾患の初期段
階における対象のＰＳ−１イソ形またはＤＮＡの存在
が、対象が穏やかな、より良性の疾患にかかり易いこと
を示し、結果としての認識障害または痴呆の程度は穏や
かまたは中程度であり、対象におけるＰＳ−１多形性ま
たはＰＳ−１多形性、特にイントロン多形性をコードす
るＤＮＡの存在または不在を検出することからなる方法
により課題は解決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はプレセニリン−１
（ＰＳ−１）多形性またはそれをコードするＤＮＡの有
無を検定することからなる頭部傷害またはその危険性の
ある患者の診断方法に関する。
（ＰＳ−１）多形性またはそれをコードするＤＮＡの有
無を検定することからなる頭部傷害またはその危険性の
ある患者の診断方法に関する。
【０００２】
Ｉ．アルツハイマー病（ＡＤ）は臨床的には痴呆を特徴
とし、神経病理学的には多くの老班および神経原繊維変
性の存在を特徴とする中枢神経系の進行性変性病であ
る。ＡＤは典型的には初老の人々の後期発症病である。
しかし、年齢に依存する浸透度を伴う常染色体優性とし
て病気の初期発症形態が遺伝すると記載されている家系
も若干ある。最も一般的には、この病気の発症年齢は６
０才未満である。遺伝的要因がＡＤの初期および後期発
症の両方に関与する。
とし、神経病理学的には多くの老班および神経原繊維変
性の存在を特徴とする中枢神経系の進行性変性病であ
る。ＡＤは典型的には初老の人々の後期発症病である。
しかし、年齢に依存する浸透度を伴う常染色体優性とし
て病気の初期発症形態が遺伝すると記載されている家系
も若干ある。最も一般的には、この病気の発症年齢は６
０才未満である。遺伝的要因がＡＤの初期および後期発
症の両方に関与する。
【０００３】少なくとも４つの異なる遺伝子座での突然
変異がＡＤに対する遺伝性感受性に関連する。染色体１
９上のアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）遺伝子のｅ４
対立遺伝子が後期発症ＡＤに関与する（ストリットマタ
ー（Strittmatter）ら、プロシーディングズ・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc．Na
tl．Acad．Sci．ＵＳＡ）１９９３、９０：１９７７−
１９８１；サウンダーズ（Saunders）ら、ニューロロジ
ー（Neurology）１９９３、４３：１４６７−１４７
２；コーダー（Corder）ら、サイエンス（Science）１
９９３、２６１：９２１−９２３）。染色体２１上のＢ
−アミロイド（ベータ）前駆体たんぱく質（ＢＡＰＰ）
における突然変異が初期発症ＡＤの少数の家系において
見出されている（ゴーテ（Goate）ら、ネイチャー（Nat
ure）１９９１、３４９：７０４−７０６；チャーティ
エー−ハーリン（Chartier-Harlin）ら、ネイチャー（N
ature）１９９１、３５３：８４４−８４６；ミュレル
（Murrell）ら、サイエンス（Science）１９９１、２５
４：９７−９９；カーリンスキー（Karlinsky）ら、ニ
ューロロジー（Neurology）１９９２、４２：１４４５
−１４５３）。最近、ＰＳ−２と称する遺伝子における
新規ＡＤ遺伝子座が「ボルガ・ジャーマン（Volga Germ
an）族」の遺伝学的結合分析から染色体１（ｌｑ３１−
４１）上で同定された（エフラット・レビー−ラハッド
（Ephrat Levy-Lahad）ら、サイエンス（Science）１９
９５、２６９：９７０−９７３；同掲、９７３−９７
７）。ＰＳ−２遺伝子はＡＤ関連遺伝子、ＰＳ−１と類
似性を有する。
変異がＡＤに対する遺伝性感受性に関連する。染色体１
９上のアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）遺伝子のｅ４
対立遺伝子が後期発症ＡＤに関与する（ストリットマタ
ー（Strittmatter）ら、プロシーディングズ・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc．Na
tl．Acad．Sci．ＵＳＡ）１９９３、９０：１９７７−
１９８１；サウンダーズ（Saunders）ら、ニューロロジ
ー（Neurology）１９９３、４３：１４６７−１４７
２；コーダー（Corder）ら、サイエンス（Science）１
９９３、２６１：９２１−９２３）。染色体２１上のＢ
−アミロイド（ベータ）前駆体たんぱく質（ＢＡＰＰ）
における突然変異が初期発症ＡＤの少数の家系において
見出されている（ゴーテ（Goate）ら、ネイチャー（Nat
ure）１９９１、３４９：７０４−７０６；チャーティ
エー−ハーリン（Chartier-Harlin）ら、ネイチャー（N
ature）１９９１、３５３：８４４−８４６；ミュレル
（Murrell）ら、サイエンス（Science）１９９１、２５
４：９７−９９；カーリンスキー（Karlinsky）ら、ニ
ューロロジー（Neurology）１９９２、４２：１４４５
−１４５３）。最近、ＰＳ−２と称する遺伝子における
新規ＡＤ遺伝子座が「ボルガ・ジャーマン（Volga Germ
an）族」の遺伝学的結合分析から染色体１（ｌｑ３１−
４１）上で同定された（エフラット・レビー−ラハッド
（Ephrat Levy-Lahad）ら、サイエンス（Science）１９
９５、２６９：９７０−９７３；同掲、９７３−９７
７）。ＰＳ−２遺伝子はＡＤ関連遺伝子、ＰＳ−１と類
似性を有する。
【０００４】他の遺伝子座（ＡＤ３）が染色体１４ｑ２
４.３に対する遺伝学的結合の研究により地図が作製さ
れ、初期発症常染色体優性ＡＤの７０％までを説明して
いる（シェレンバーグ（Schellenberg）ら、サイエンス
（Science）１９９２、２５８：６６８−６７０；ジョ
ージ−ハイスロップ（George-Hyslop）ら、ネイチャー
・ジェネティクス（Nature Genet.）１９９２、２：３
３０−３３４；ファン・ボレクホーベン（Van Boreckho
ven）ら、ネイチャー・ジェネティクス（Nature Gene
t.）１９９２、２：３３５−３３９）。ＡＤ３遺伝子座
はこの病気のほとんどの攻撃的形態と関連し（３０ない
し６０才間の発症）、この遺伝子座での突然変異がＡＤ
につながる生物学的基礎プロセスに影響を与えると指摘
されている。初期発症常染色体優性ＡＤをＡＤ３遺伝子
座で分離する７つの家系中５個のミスセンス突然変異を
有する新規遺伝子、プレセニリン（本明細書では「ＰＳ
−１」と称する）がシェリントン（Sherrington）ら、
ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７５４−７６
０に記載されている。ＰＳ−１転写物のヌクレオチド配
列の分析により、６つの大家系の病気にかかったメンバ
ー由来の逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応産物における
異型接合ヌクレオチド置換が明らかになった。ＰＳ−１
の推定オープン・リーディング・フレーム（ＯＲＦ）は
膜たんぱく質であると推定されるたんぱく質をコード
し、家系関連置換はトランスメンブラン（ＴＭ）ヘリッ
クスII（Ｌ１４６Ｍ）、VI（Ｅ２４６Ａ）およびVII
（Ｙ４１０Ｃ）中およびＴＭII−ＴＭIII（Ｒ１６３
Ｈ）およびＴＭVI−ＴＭVII（Ｖ２８６Ｌ）間のループ
中のコードされたアミノ酸を変化させる。
４.３に対する遺伝学的結合の研究により地図が作製さ
れ、初期発症常染色体優性ＡＤの７０％までを説明して
いる（シェレンバーグ（Schellenberg）ら、サイエンス
（Science）１９９２、２５８：６６８−６７０；ジョ
ージ−ハイスロップ（George-Hyslop）ら、ネイチャー
・ジェネティクス（Nature Genet.）１９９２、２：３
３０−３３４；ファン・ボレクホーベン（Van Boreckho
ven）ら、ネイチャー・ジェネティクス（Nature Gene
t.）１９９２、２：３３５−３３９）。ＡＤ３遺伝子座
はこの病気のほとんどの攻撃的形態と関連し（３０ない
し６０才間の発症）、この遺伝子座での突然変異がＡＤ
につながる生物学的基礎プロセスに影響を与えると指摘
されている。初期発症常染色体優性ＡＤをＡＤ３遺伝子
座で分離する７つの家系中５個のミスセンス突然変異を
有する新規遺伝子、プレセニリン（本明細書では「ＰＳ
−１」と称する）がシェリントン（Sherrington）ら、
ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７５４−７６
０に記載されている。ＰＳ−１転写物のヌクレオチド配
列の分析により、６つの大家系の病気にかかったメンバ
ー由来の逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応産物における
異型接合ヌクレオチド置換が明らかになった。ＰＳ−１
の推定オープン・リーディング・フレーム（ＯＲＦ）は
膜たんぱく質であると推定されるたんぱく質をコード
し、家系関連置換はトランスメンブラン（ＴＭ）ヘリッ
クスII（Ｌ１４６Ｍ）、VI（Ｅ２４６Ａ）およびVII
（Ｙ４１０Ｃ）中およびＴＭII−ＴＭIII（Ｒ１６３
Ｈ）およびＴＭVI−ＴＭVII（Ｖ２８６Ｌ）間のループ
中のコードされたアミノ酸を変化させる。
【０００５】染色体１４上の（ＰＳ−１）遺伝子におけ
る突然変異が、初期発症、常染色体優性ＡＤを有意に引
き起こすことが示されている（シェリントン（Sherring
ton）ら、ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７
５４−７６０）。多数の突然変異が約３０ないし５０才
に病気を引き起こすことが記載されている（シェリント
ン（Sherrington）ら、ネイチャー（Nature）１９９
５；３７５：７５４−７６０；クラーク（Clark）ら、
ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）１９
９５；１１：２１９−２２２；ワスコ（Wasco）ら、ネ
イチャー・メジシン（Nature Medicine）１９９５；
１：８４８）。従来、ＰＳ−１遺伝子はこの病気のまれ
な家族性の初期発症形態のみに関与すると考えられてい
たが、後期発症病に冒された家族の構成員間の対立遺伝
子共有の証拠も観察されている（シェレンバーグ（Sche
llenberg）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒュー
マン・ジェネティクス（Am.J.Hum.Genet.）１９９３、
５３：６１９−６２８）。この対立遺伝子の共有は標準
的最大可能性法を用いた場合には見出されないが、遺伝
学的分析のアフェクテッドペディグリーメンバー（ＡＰ
Ｍ）法を用いた場合には、対立遺伝子共有に関する統計
的に有意な証拠が見られる。この結果の組み合わせか
ら、染色体１４遺伝子座はこの病気の後期発症形態にお
ける常染色体優性として挙動しないことがわかった（シ
ェレンバーグ（Schellenberg）ら、アメリカン・ジャー
ナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Am.J.Hum.G
net.）１９９３、５３：６１９−６２８）。
る突然変異が、初期発症、常染色体優性ＡＤを有意に引
き起こすことが示されている（シェリントン（Sherring
ton）ら、ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７
５４−７６０）。多数の突然変異が約３０ないし５０才
に病気を引き起こすことが記載されている（シェリント
ン（Sherrington）ら、ネイチャー（Nature）１９９
５；３７５：７５４−７６０；クラーク（Clark）ら、
ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）１９
９５；１１：２１９−２２２；ワスコ（Wasco）ら、ネ
イチャー・メジシン（Nature Medicine）１９９５；
１：８４８）。従来、ＰＳ−１遺伝子はこの病気のまれ
な家族性の初期発症形態のみに関与すると考えられてい
たが、後期発症病に冒された家族の構成員間の対立遺伝
子共有の証拠も観察されている（シェレンバーグ（Sche
llenberg）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒュー
マン・ジェネティクス（Am.J.Hum.Genet.）１９９３、
５３：６１９−６２８）。この対立遺伝子の共有は標準
的最大可能性法を用いた場合には見出されないが、遺伝
学的分析のアフェクテッドペディグリーメンバー（ＡＰ
Ｍ）法を用いた場合には、対立遺伝子共有に関する統計
的に有意な証拠が見られる。この結果の組み合わせか
ら、染色体１４遺伝子座はこの病気の後期発症形態にお
ける常染色体優性として挙動しないことがわかった（シ
ェレンバーグ（Schellenberg）ら、アメリカン・ジャー
ナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Am.J.Hum.G
net.）１９９３、５３：６１９−６２８）。
【０００６】後期発症ＡＤの遺伝子分析は現在のところ
病気のこの形態の病因において２つの遺伝子座：アポリ
ポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）遺伝子およびａ１−アンチ
キモトリプシン（ＡＡＣＴ）遺伝子と関連する。後期発
症ＡＤの４０ないし５０％までの危険性はＡｐｏＥ遺伝
子座での対立遺伝子に帰因する（コーダー、イー（Cord
er,E）ら、サイエンス（Science）１９９３、２６１：
９２１−９２３）。ＡｐｏＥ−ｅ４は量に応じてＡＤの
危険性を増加させると考えられ、一方ＡｐｏＥ−ｅ２対
立遺伝子は防御的役割を果たしうる（コーダー、イー
（Corder,E）ら、サイエンス（Science）１９９３、２
６１：９２１−９２３；コーダー、イー（Corder,E）
ら、ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）
１９９４、７：１８０−１８３）；タルボット、シー
（Talbot,C）ら、ランセット（Lancet）１９９４、３４
３：１４３２−１４３３）。最近、ＡＡＣＴ遺伝子内の
多形性での同型接合性がＡＤに関するＡｐｏＥの危険性
を修飾することが報告されている（カンボー、エム・ア
イ（Kamboh,M.I.）ら、ネイチャー・ジェネティクス（N
ature Genetics）１９９５；１０：４８６−４８８．
０）。
病気のこの形態の病因において２つの遺伝子座：アポリ
ポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）遺伝子およびａ１−アンチ
キモトリプシン（ＡＡＣＴ）遺伝子と関連する。後期発
症ＡＤの４０ないし５０％までの危険性はＡｐｏＥ遺伝
子座での対立遺伝子に帰因する（コーダー、イー（Cord
er,E）ら、サイエンス（Science）１９９３、２６１：
９２１−９２３）。ＡｐｏＥ−ｅ４は量に応じてＡＤの
危険性を増加させると考えられ、一方ＡｐｏＥ−ｅ２対
立遺伝子は防御的役割を果たしうる（コーダー、イー
（Corder,E）ら、サイエンス（Science）１９９３、２
６１：９２１−９２３；コーダー、イー（Corder,E）
ら、ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）
１９９４、７：１８０−１８３）；タルボット、シー
（Talbot,C）ら、ランセット（Lancet）１９９４、３４
３：１４３２−１４３３）。最近、ＡＡＣＴ遺伝子内の
多形性での同型接合性がＡＤに関するＡｐｏＥの危険性
を修飾することが報告されている（カンボー、エム・ア
イ（Kamboh,M.I.）ら、ネイチャー・ジェネティクス（N
ature Genetics）１９９５；１０：４８６−４８８．
０）。
【０００７】多くのＰＳ−１遺伝子の他の突然変異株が
現在同定されている。ＰＳ−１遺伝子のゲノム分析によ
り、一次転写単位のイントロン−エクソン境界が定義さ
れる。これにより、ＰＳ−１多形性、特に病気ならびに
いくつかのスプライシング変異株および隣接コーディン
グ突然変異の解明を予測するイントロン多形性の同定法
が開発されてきた。これらの突然変異体ＰＳ−１配列、
特にイントロン配列は、攻撃的初期発症ＡＤと通常関係
するが、この病気の後期発症にも関与する遺伝子である
ＰＳ−１遺伝子の突然変異株形態の早期検出において有
用である。本発明においてＰＳ−１遺伝子の突然変異株
の形態を単独でまたはＡｐｏＥ遺伝子と組み合わせて用
いる病気の診断および予後診断方法が提供される。
現在同定されている。ＰＳ−１遺伝子のゲノム分析によ
り、一次転写単位のイントロン−エクソン境界が定義さ
れる。これにより、ＰＳ−１多形性、特に病気ならびに
いくつかのスプライシング変異株および隣接コーディン
グ突然変異の解明を予測するイントロン多形性の同定法
が開発されてきた。これらの突然変異体ＰＳ−１配列、
特にイントロン配列は、攻撃的初期発症ＡＤと通常関係
するが、この病気の後期発症にも関与する遺伝子である
ＰＳ−１遺伝子の突然変異株形態の早期検出において有
用である。本発明においてＰＳ−１遺伝子の突然変異株
の形態を単独でまたはＡｐｏＥ遺伝子と組み合わせて用
いる病気の診断および予後診断方法が提供される。
【０００８】II．偶発的または非偶発的頭部傷害は一般
的な事象である。頭部傷害の患者の正確な数は、事例の
定義および計測法が国によってまちまちであるため、正
確に計算するのは困難である。しかし、英国での関連す
る数値が問題の程度の有用な基準となる。英国において
は、人口１０００００人あたり、３００人が毎年頭部傷
害の結果入院している。これらの患者のうち、１０００
００人に９人が傷害の重度の直接的結果として死亡す
る。米国における結果調査では、１００人の頭部に傷害
を受け生存している人のうち５人までは昏睡状態のまま
であり、１５人までは損傷後６カ月は依然として重度の
障害が残り、２０人は軽い精神医学的または心理学的問
題があり、残りの６０人は良好な回復を見せる。これら
の数値は、米国における頭部傷害に関連する外傷の結果
として難治性身体障害を有する５０００００人の推定集
団のもとになる。このような傷害後の結果を処置の社会
的および経済的コストは大きい（ディー・ダブリュー・
アンダーソン（D.W.Anderson）ら、ジャーナル・オブ・
ニューロサージェリー（Jour of Neurosurg.）、１９８
０、５３：補遺Ｓ１−Ｓ４３；ダブリュー・エフ・ケイ
ブネス、トンプソン アール・グリーン・ジェイ・アー
ル（W.F.Caveness.In:Thompson R.Green J R）（編）ア
ドバンシズ・イン・ニューロロジー（Advances in neur
ology）、第２２巻、コンプリケイションズ・オブ・ナ
ーバス・システム・トラウマ（Complications of nervo
us system trauma）Raven Press，New York）、１９７
９、ｐ１：ロバーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.
W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディスオーダーズ
（Neuropsychiatric Disorders）Gower Medical pres
s，London；ジェイ・エイチ・アダムズ（J H Adams）：
ジェイ・エイチ・アダムズ（J H Adams）およびエル・
ダブリュー・デュッヘン（LW Duchen）（編）、グリー
ンフィールド・ニューロパソジー（Greenfield Neulopa
thology）、第５版１９９２Edward Arnold，London，Me
lbourne，Auckland ｐ１０６−１５２。
的な事象である。頭部傷害の患者の正確な数は、事例の
定義および計測法が国によってまちまちであるため、正
確に計算するのは困難である。しかし、英国での関連す
る数値が問題の程度の有用な基準となる。英国において
は、人口１０００００人あたり、３００人が毎年頭部傷
害の結果入院している。これらの患者のうち、１０００
００人に９人が傷害の重度の直接的結果として死亡す
る。米国における結果調査では、１００人の頭部に傷害
を受け生存している人のうち５人までは昏睡状態のまま
であり、１５人までは損傷後６カ月は依然として重度の
障害が残り、２０人は軽い精神医学的または心理学的問
題があり、残りの６０人は良好な回復を見せる。これら
の数値は、米国における頭部傷害に関連する外傷の結果
として難治性身体障害を有する５０００００人の推定集
団のもとになる。このような傷害後の結果を処置の社会
的および経済的コストは大きい（ディー・ダブリュー・
アンダーソン（D.W.Anderson）ら、ジャーナル・オブ・
ニューロサージェリー（Jour of Neurosurg.）、１９８
０、５３：補遺Ｓ１−Ｓ４３；ダブリュー・エフ・ケイ
ブネス、トンプソン アール・グリーン・ジェイ・アー
ル（W.F.Caveness.In:Thompson R.Green J R）（編）ア
ドバンシズ・イン・ニューロロジー（Advances in neur
ology）、第２２巻、コンプリケイションズ・オブ・ナ
ーバス・システム・トラウマ（Complications of nervo
us system trauma）Raven Press，New York）、１９７
９、ｐ１：ロバーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.
W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディスオーダーズ
（Neuropsychiatric Disorders）Gower Medical pres
s，London；ジェイ・エイチ・アダムズ（J H Adams）：
ジェイ・エイチ・アダムズ（J H Adams）およびエル・
ダブリュー・デュッヘン（LW Duchen）（編）、グリー
ンフィールド・ニューロパソジー（Greenfield Neulopa
thology）、第５版１９９２Edward Arnold，London，Me
lbourne，Auckland ｐ１０６−１５２。
【０００９】この問題の原因は、頭部傷害で入院してい
る１００％までの患者において起こる脳損傷である（ジ
ェイ・エイチ・アダムズ；ジェイ・エイチ・アダムズ・
アンド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams.In:
JH Adams & LW Duchen）（編）グリーンフィールド・ニ
ューロパソロジー（Greenfield Neuropathology）、第
５版 １９９２ Edward Arnold，London，Melbourne，
Auckland．ｐ１０６−１５２）。損傷は外傷の物理的結
果（腫脹、ヘルニア形成、出血、血管供給の全体的また
は限局性損傷または弱体化、打撲傷、頭部および末梢神
経損傷、軸索損傷および塞栓症など（ロバーツ ジー・
ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリ
ック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorder
s.Gower Medical press.London １９９３；ジェイ・エ
イチ・アダムズ（JH Adams）：ジェイ・エイチ・アダム
ズ・アンド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams
& LW Duchen）（編）グリーンフィールド・ニューロパ
ソロジー（Greenfield Neuropathology）、第５版 １
９９２ Edward Arnold，London，Melbourne，Aucklan
d．ｐ１０６−１５２；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH
Adams）ら、ヒストパソロジー（Histopathology）１９
８９、１５：４９−５９ Anon editorial．Headtrauma
victims in the UK underservedly underserved．Lanc
et １９９０，３３５ ８８６−８８７）から起こり、
また身体的脳損傷を必ず伴う虚血の神経化学的結果から
も起こる（ロバーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.
W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディスオーダーズ
（Neuropsychiatric Disorders．Gower Medical pres
s．London １９９３；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH
Adams）：ジェイ・エイチ・アダムズ・アンド・エル・
ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Duchen）
（編）グリーンフィールド・ニューロパソロジー（Gree
nfieldNeuropathology）、第５版 １９９２ Edward A
rnold，London，Melbourne，Auckland．ｐ１０６−１５
２；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH Adams）ら、ヒスト
パソロジー（Histopathology）１９８９、１５：４９−
５９；ランセット（Lancet）１９９０，３３５ ８８６
−８８７）。このような傷害およびその後の損傷はしば
しば広範囲に及び、脳に加えて脊髄、頭蓋および末梢神
経の領域を包含しうる（ディー・ダブリュー・アンダー
ソン（D.W.Anderson）ら、ジャーナル・オブ・ニューロ
サージェリー（Jour of Neurosurg）、１９８０ ５
３：補遺Ｓ１−Ｓ４３；ロバーツ ジー・ダブリュー
（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディ
スオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders．Gower Me
dicalpress．London １９９３；ジェイ・エイチ・アダ
ムズ（JH Adams.）：ジェイ・エイチ・アダムズ・アン
ド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Du
chen）（編）グリーンフィールド・ニューロパソロジー
（Greenfield Neuropathology）、第５版 １９９２ E
dward Arnold，London，Melbourne，Auckland．ｐ１０
６−１５２）。
る１００％までの患者において起こる脳損傷である（ジ
ェイ・エイチ・アダムズ；ジェイ・エイチ・アダムズ・
アンド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams.In:
JH Adams & LW Duchen）（編）グリーンフィールド・ニ
ューロパソロジー（Greenfield Neuropathology）、第
５版 １９９２ Edward Arnold，London，Melbourne，
Auckland．ｐ１０６−１５２）。損傷は外傷の物理的結
果（腫脹、ヘルニア形成、出血、血管供給の全体的また
は限局性損傷または弱体化、打撲傷、頭部および末梢神
経損傷、軸索損傷および塞栓症など（ロバーツ ジー・
ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリ
ック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorder
s.Gower Medical press.London １９９３；ジェイ・エ
イチ・アダムズ（JH Adams）：ジェイ・エイチ・アダム
ズ・アンド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams
& LW Duchen）（編）グリーンフィールド・ニューロパ
ソロジー（Greenfield Neuropathology）、第５版 １
９９２ Edward Arnold，London，Melbourne，Aucklan
d．ｐ１０６−１５２；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH
Adams）ら、ヒストパソロジー（Histopathology）１９
８９、１５：４９−５９ Anon editorial．Headtrauma
victims in the UK underservedly underserved．Lanc
et １９９０，３３５ ８８６−８８７）から起こり、
また身体的脳損傷を必ず伴う虚血の神経化学的結果から
も起こる（ロバーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.
W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディスオーダーズ
（Neuropsychiatric Disorders．Gower Medical pres
s．London １９９３；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH
Adams）：ジェイ・エイチ・アダムズ・アンド・エル・
ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Duchen）
（編）グリーンフィールド・ニューロパソロジー（Gree
nfieldNeuropathology）、第５版 １９９２ Edward A
rnold，London，Melbourne，Auckland．ｐ１０６−１５
２；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH Adams）ら、ヒスト
パソロジー（Histopathology）１９８９、１５：４９−
５９；ランセット（Lancet）１９９０，３３５ ８８６
−８８７）。このような傷害およびその後の損傷はしば
しば広範囲に及び、脳に加えて脊髄、頭蓋および末梢神
経の領域を包含しうる（ディー・ダブリュー・アンダー
ソン（D.W.Anderson）ら、ジャーナル・オブ・ニューロ
サージェリー（Jour of Neurosurg）、１９８０ ５
３：補遺Ｓ１−Ｓ４３；ロバーツ ジー・ダブリュー
（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリック・ディ
スオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders．Gower Me
dicalpress．London １９９３；ジェイ・エイチ・アダ
ムズ（JH Adams.）：ジェイ・エイチ・アダムズ・アン
ド・エル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Du
chen）（編）グリーンフィールド・ニューロパソロジー
（Greenfield Neuropathology）、第５版 １９９２ E
dward Arnold，London，Melbourne，Auckland．ｐ１０
６−１５２）。
【００１０】加えて、頭部傷害により起こる脳損傷もま
たその結果としてのてんかんおよび慢性神経変性状態
（例えば、拳闘家痴呆または拳闘酔態症候群）を含む精
神医学的および神経学的合併症を生む危険性がある（ロ
バーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニュー
ロサイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychia
tric Disorders．Gower Medical press．London １９
９３；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH Adams）：ジェイ
・エイチ・アダムズ・アンド・エル・ダブリュー・デュ
ッヘン（JH Adams & LW Duchen）（編）グリーンフィー
ルド・ニューロパソロジー（Greenfield Neuropatholog
y）、第５版 １９９２ Edward Arnold，London，Mel
bourne，Auckland．ｐ１０６−１５２；ジェイ・エイチ
・アダムズ（JH Adams）ら、ヒストパソロジー（Histop
athology）１９８９、１５：４９−５９ Anon editori
al．Head trauma victims in the UK underservedly un
derserved．ランセット（Lancet）１９９０，３３５
８８６−８８７；ジャン・コルセリス（JAN Corselli
s）ら、サイコロジー・アンド・メジシン（Psycol Me
d）１９７３、３：２７０−２７３；ダブリュー・エイ
・リシュマン（W.A.Lishman）：オーガニック・サイキ
アトリー（Organic Psychiatry）第２版、Blackwell Sc
ientific，London，Oxford １９８７；ジェイ・エイ・
モーティマー（J.A.Mortimer）ら、インターナショナル
・ジャーナル・オブ・エピデミオロジー（Int.J Epidem
iol）１９９１、２０：Ｓ２８；エイ・ジェイ・ロバー
ツ（A.J.Roberts，Pitman，London（１９６９）；アー
ル・ルデリ（R.Rudelli）ら、アーカイブズ・オブ・ニ
ューロロジー（Arch Neurol）、１９８２、２９：５７
０−５７５）。
たその結果としてのてんかんおよび慢性神経変性状態
（例えば、拳闘家痴呆または拳闘酔態症候群）を含む精
神医学的および神経学的合併症を生む危険性がある（ロ
バーツ ジー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニュー
ロサイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychia
tric Disorders．Gower Medical press．London １９
９３；ジェイ・エイチ・アダムズ（JH Adams）：ジェイ
・エイチ・アダムズ・アンド・エル・ダブリュー・デュ
ッヘン（JH Adams & LW Duchen）（編）グリーンフィー
ルド・ニューロパソロジー（Greenfield Neuropatholog
y）、第５版 １９９２ Edward Arnold，London，Mel
bourne，Auckland．ｐ１０６−１５２；ジェイ・エイチ
・アダムズ（JH Adams）ら、ヒストパソロジー（Histop
athology）１９８９、１５：４９−５９ Anon editori
al．Head trauma victims in the UK underservedly un
derserved．ランセット（Lancet）１９９０，３３５
８８６−８８７；ジャン・コルセリス（JAN Corselli
s）ら、サイコロジー・アンド・メジシン（Psycol Me
d）１９７３、３：２７０−２７３；ダブリュー・エイ
・リシュマン（W.A.Lishman）：オーガニック・サイキ
アトリー（Organic Psychiatry）第２版、Blackwell Sc
ientific，London，Oxford １９８７；ジェイ・エイ・
モーティマー（J.A.Mortimer）ら、インターナショナル
・ジャーナル・オブ・エピデミオロジー（Int.J Epidem
iol）１９９１、２０：Ｓ２８；エイ・ジェイ・ロバー
ツ（A.J.Roberts，Pitman，London（１９６９）；アー
ル・ルデリ（R.Rudelli）ら、アーカイブズ・オブ・ニ
ューロロジー（Arch Neurol）、１９８２、２９：５７
０−５７５）。
【００１１】頭部傷害により起こる脳損傷の程度は患者
により著しく異なりうる。したがって、外傷直後の持続
性病理学的脳損傷の可能性および程度およびその後の癲
癇または発狂状態につながる慢性神経変性の危険性もま
た変化する。頭部傷害の病態生理学は、頭部損傷の急性
作動事象を慢性神経変性病理学的プロセスに転換できる
分子メカニズムを決定するために研究されてきた（ジー
・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）ら、ランセッ
ト（Lancet）１９８８、２（８６２６−８６２７）：１
４５６−１４５８；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.
Roberts）ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニ
ューロサージェリー・アンド・サイキアトリー（J Neur
ol Neurosurg Psychiatry）１９０ａ、５３：３７３−
３７８；エス・エム・ジェントルマン（S.M.Gentlema
n）ら、プログレス・イン・ブレイン・リサーチ（Progr
ess in Brain Research）、１９９３ ９６：２３７−
２４６；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）
ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサー
ジェリー・アンド・サイキアトリー（Journal of Neuro
logy,Neurosurgery and Psychiatry）１９９４、５７：
４１９−４２５）。
により著しく異なりうる。したがって、外傷直後の持続
性病理学的脳損傷の可能性および程度およびその後の癲
癇または発狂状態につながる慢性神経変性の危険性もま
た変化する。頭部傷害の病態生理学は、頭部損傷の急性
作動事象を慢性神経変性病理学的プロセスに転換できる
分子メカニズムを決定するために研究されてきた（ジー
・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）ら、ランセッ
ト（Lancet）１９８８、２（８６２６−８６２７）：１
４５６−１４５８；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.
Roberts）ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニ
ューロサージェリー・アンド・サイキアトリー（J Neur
ol Neurosurg Psychiatry）１９０ａ、５３：３７３−
３７８；エス・エム・ジェントルマン（S.M.Gentlema
n）ら、プログレス・イン・ブレイン・リサーチ（Progr
ess in Brain Research）、１９９３ ９６：２３７−
２４６；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）
ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサー
ジェリー・アンド・サイキアトリー（Journal of Neuro
logy,Neurosurgery and Psychiatry）１９９４、５７：
４１９−４２５）。
【００１２】頭部損傷患者はβアミロイド前駆体たんぱ
く質免疫反応性のレベルが増加し（エス・エム・ジェン
トルマン（S.M.Gentleman）ら、プログレス・イン・ブ
レイン・リサーチ（Progress in Brain Research）、１
９９３ ９６：２３７−２４６）、頭部傷害患者の３０
％はｂアミロイドたんぱく質沈着の痕跡を有する（ジー
・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）ら、ジャーナ
ル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・ア
ンド・サイキアトリー（Journal of Neurology，Neuros
urgery and Psychiatry）１９９４；５７：４１９−４
２５）。この沈着は１回の頭部傷害の日中のうちに起こ
りうる。実質的な数のｂアミロイド沈着の結果として、
認識の低下および痴呆の増大の臨床的症状が現れる（ロ
バーツジー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロ
サイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatr
ic Disorders．Gower Medical press．London １９９
３；ダブリュー・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）：
オーガニック・サイキアトリー（Organic Psychiatr
y）、第２版、Blackwell Scientific，London，Oxford
１９８７）。このような沈着は多くの痴呆症候群にお
いて存在することが示され、これらは、ＡＤ、皮質リュ
ーイ小体病、パーキンソン病およびダウン症候群の患者
におけるアルツハイマー型病を包含する（ロバーツ ジ
ー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキア
トリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disor
ders．Gower Medical press．London １９９３；ダブ
リュー・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）オーガニッ
ク・サイキアトリー（Organic Psychiatry）、第２版、
Blackwell Scientific，London，Oxford １９８７）。
加えて、ｂアミロイド沈着は血管および脳血管疾患の患
者の脳において存在し、これらの後者の症状は前記病気
に素因を与えるかまたは寄与する（ロバーツ ジー・ダ
ブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリッ
ク・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders．
Gower Medical press．London １９９３；ダブリュー
・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）：オーガニック・
サイキアトリー（Organic Psychiatry）、第２版、Blac
kwell Scientific，London，Oxford１９８７）。
く質免疫反応性のレベルが増加し（エス・エム・ジェン
トルマン（S.M.Gentleman）ら、プログレス・イン・ブ
レイン・リサーチ（Progress in Brain Research）、１
９９３ ９６：２３７−２４６）、頭部傷害患者の３０
％はｂアミロイドたんぱく質沈着の痕跡を有する（ジー
・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Roberts）ら、ジャーナ
ル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・ア
ンド・サイキアトリー（Journal of Neurology，Neuros
urgery and Psychiatry）１９９４；５７：４１９−４
２５）。この沈着は１回の頭部傷害の日中のうちに起こ
りうる。実質的な数のｂアミロイド沈着の結果として、
認識の低下および痴呆の増大の臨床的症状が現れる（ロ
バーツジー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロ
サイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatr
ic Disorders．Gower Medical press．London １９９
３；ダブリュー・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）：
オーガニック・サイキアトリー（Organic Psychiatr
y）、第２版、Blackwell Scientific，London，Oxford
１９８７）。このような沈着は多くの痴呆症候群にお
いて存在することが示され、これらは、ＡＤ、皮質リュ
ーイ小体病、パーキンソン病およびダウン症候群の患者
におけるアルツハイマー型病を包含する（ロバーツ ジ
ー・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキア
トリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disor
ders．Gower Medical press．London １９９３；ダブ
リュー・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）オーガニッ
ク・サイキアトリー（Organic Psychiatry）、第２版、
Blackwell Scientific，London，Oxford １９８７）。
加えて、ｂアミロイド沈着は血管および脳血管疾患の患
者の脳において存在し、これらの後者の症状は前記病気
に素因を与えるかまたは寄与する（ロバーツ ジー・ダ
ブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアトリッ
ク・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders．
Gower Medical press．London １９９３；ダブリュー
・エイ・リシュマン（W.A.Lishman.）：オーガニック・
サイキアトリー（Organic Psychiatry）、第２版、Blac
kwell Scientific，London，Oxford１９８７）。
【００１３】前記のごとく、ＰＳ−１遺伝子型はＡＤの
病因における重要な決定因子であることが実証され、Ｐ
Ｓ−１対立遺伝子の単独およびＡｐｏＥ対立遺伝子との
組み合わせでの存在および数が、染色体１９に関連した
家族性事例および散発性事例の両方において病気の危険
性の増大および発症の低年齢化に関連すると考えられ
る。しかし、アルツハイマー型病気の病理におけるＰＳ
−１の正確な役割に関しては不明である。
病因における重要な決定因子であることが実証され、Ｐ
Ｓ−１対立遺伝子の単独およびＡｐｏＥ対立遺伝子との
組み合わせでの存在および数が、染色体１９に関連した
家族性事例および散発性事例の両方において病気の危険
性の増大および発症の低年齢化に関連すると考えられ
る。しかし、アルツハイマー型病気の病理におけるＰＳ
−１の正確な役割に関しては不明である。
【００１４】頭部損傷などの種々の環境的要因のＡＤな
どのその結果としての変性症状などに対する正確な関係
は不明である。疫学的研究により関連性の証拠がいくつ
か得られている（ジェイ・エイ・モーチマー（J.A.Mort
imer）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・エ
ピデミオロジー（Int.J Epidemiol）、１９９１，２
０：Ｓ２８）が、患者によっては頭部傷害後に慢性変性
症状にかかりやすくなる理由（ダブリュー・エイ・リシ
ュマン（W.A.Lishman.）オーガニック・サイキアトリー
（Organic Psychiatry）、第２版、Blackwell Scientif
ic，London，Oxford １９８７；ジェイ・エイ・モーチ
マー（J.A.Mortimer）ら、インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・エピデミオロジー（Int.J. Epidemiol）、
１９９１，２０：Ｓ２８；エイ・ジェイ・ロバーツ．ピ
ットマン（A.J.Roberts.Pitman，London（１９６９）；
アール・ルデリ（R.Rudelli）ら、アーカイブズ・オブ
・ニューロロジー（Arch Neurol.）、１９８２、３９：
５７０−５７５；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Ro
berts）ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニュ
ーロサージェリー・アンド・サイキアトリー（Journal
of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry）１９９
４；５７：４１９−４２５）は現在のところ不明である
（ニコル（Nicoll）ら、１９９５参照）。
どのその結果としての変性症状などに対する正確な関係
は不明である。疫学的研究により関連性の証拠がいくつ
か得られている（ジェイ・エイ・モーチマー（J.A.Mort
imer）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・エ
ピデミオロジー（Int.J Epidemiol）、１９９１，２
０：Ｓ２８）が、患者によっては頭部傷害後に慢性変性
症状にかかりやすくなる理由（ダブリュー・エイ・リシ
ュマン（W.A.Lishman.）オーガニック・サイキアトリー
（Organic Psychiatry）、第２版、Blackwell Scientif
ic，London，Oxford １９８７；ジェイ・エイ・モーチ
マー（J.A.Mortimer）ら、インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・エピデミオロジー（Int.J. Epidemiol）、
１９９１，２０：Ｓ２８；エイ・ジェイ・ロバーツ．ピ
ットマン（A.J.Roberts.Pitman，London（１９６９）；
アール・ルデリ（R.Rudelli）ら、アーカイブズ・オブ
・ニューロロジー（Arch Neurol.）、１９８２、３９：
５７０−５７５；ジー・ダブリュー・ロバーツ（G.W.Ro
berts）ら、ジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニュ
ーロサージェリー・アンド・サイキアトリー（Journal
of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry）１９９
４；５７：４１９−４２５）は現在のところ不明である
（ニコル（Nicoll）ら、１９９５参照）。
【００１５】ＡＤの診断および予後診断方法は対象にお
けるある種のたんぱく質イソ形の存在または不在の検出
（直接的または間接的）に基づいて記載されている（Ｗ
Ｏ９４／０９１５５）。ある種のＰＳ−１対立遺伝子は
既に概要を示したように文献中に記載され、ＷＯ９４／
０９１５５に記載されるように検出され、本発明により
得られるように初期および後期ＡＤを予知し、診断でき
る。本発明はとりわけ頭部傷害後のｂアミロイド沈着を
有する個人におけるＰＳ−１対立遺伝子の検出およびＰ
Ｓ−１対立遺伝子の度数の測定のための診断用組成物お
よび方法に関する。というのも、これはＡＤにおいてみ
られるのと同程度に高いオーダーであることが予想さ
れ、一方ｂアミロイドが沈着しないで頭部に傷害を受け
た人では、ＰＳ−１対立遺伝子度数は非ＡＤ対照におけ
る程度と類似すると考えられるためである。本発明はさ
らに患者の頭部傷害により起こる脳損傷（例えば、軸索
剪断、腫脹、ヘルニア形成、出血および虚血）後の慢性
神経変性病理プロセスに対するかかりやすさに関する説
明および診断法および化合物を提供する。
けるある種のたんぱく質イソ形の存在または不在の検出
（直接的または間接的）に基づいて記載されている（Ｗ
Ｏ９４／０９１５５）。ある種のＰＳ−１対立遺伝子は
既に概要を示したように文献中に記載され、ＷＯ９４／
０９１５５に記載されるように検出され、本発明により
得られるように初期および後期ＡＤを予知し、診断でき
る。本発明はとりわけ頭部傷害後のｂアミロイド沈着を
有する個人におけるＰＳ−１対立遺伝子の検出およびＰ
Ｓ−１対立遺伝子の度数の測定のための診断用組成物お
よび方法に関する。というのも、これはＡＤにおいてみ
られるのと同程度に高いオーダーであることが予想さ
れ、一方ｂアミロイドが沈着しないで頭部に傷害を受け
た人では、ＰＳ−１対立遺伝子度数は非ＡＤ対照におけ
る程度と類似すると考えられるためである。本発明はさ
らに患者の頭部傷害により起こる脳損傷（例えば、軸索
剪断、腫脹、ヘルニア形成、出血および虚血）後の慢性
神経変性病理プロセスに対するかかりやすさに関する説
明および診断法および化合物を提供する。
【００１６】ＩＩＩ．ｂアミロイドたんぱく質関連病は
ｂアミロイドたんぱく質の不溶性沈着物の脳内沈着によ
り特徴付けられる異質障害である（ロバーツ・ジー・ダ
ブリュー（Roberts,G.W.）ら、ニューロサイキアトリッ
ク・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders，
Gower Medical press，London １９９３）。実質的な
数のｂアミロイド沈着物の結果として認識の後退および
痴呆の増大の臨床的症状が現れる。このような沈着物
は、多くの痴呆症候群において存在することが実証さ
れ、これらは、ＡＤ、皮質リューイ小体病、パーキンソ
ン病および（「ＤＳ」）患者におけるアルツハイマー型
病を包含する。加えて、ｂアミロイド沈着は血管および
脳血管疾患の患者の脳において存在し、これらの後者の
症状は前記病気に素因を与えるかまたは寄与する（ロバ
ーツ・ジー・ダブリュー（Roberts,G.W.）ら、ニューロ
サイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatr
ic Disorders．Gower Medical press．London １９９
３）。
ｂアミロイドたんぱく質の不溶性沈着物の脳内沈着によ
り特徴付けられる異質障害である（ロバーツ・ジー・ダ
ブリュー（Roberts,G.W.）ら、ニューロサイキアトリッ
ク・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorders，
Gower Medical press，London １９９３）。実質的な
数のｂアミロイド沈着物の結果として認識の後退および
痴呆の増大の臨床的症状が現れる。このような沈着物
は、多くの痴呆症候群において存在することが実証さ
れ、これらは、ＡＤ、皮質リューイ小体病、パーキンソ
ン病および（「ＤＳ」）患者におけるアルツハイマー型
病を包含する。加えて、ｂアミロイド沈着は血管および
脳血管疾患の患者の脳において存在し、これらの後者の
症状は前記病気に素因を与えるかまたは寄与する（ロバ
ーツ・ジー・ダブリュー（Roberts,G.W.）ら、ニューロ
サイキアトリック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatr
ic Disorders．Gower Medical press．London １９９
３）。
【００１７】神経病理学的研究により、ダウン症候群Ｄ
Ｓ（トリソミー２１）のすべての個人はＡＤの病理学的
特徴、すなわちｂアミロイドたんぱく質沈着、神経原繊
維変性の形成および神経細胞の損失を生じる（アダムズ
・ジェイ・エイチ（Adams,J.H.）ら（編）グリーンフィ
ールズ・ニューロパソロジー（Greenfields Neuropatho
logy）第５版、Edward Arnold，London １９９２；デ
ィーエムエイ・マン（DMA Mann）ら、（Neuropath．Ap
p．Neurobiol.）１９８４、１０：１８５−２０７；エ
ムジェイ・ボール（MJ Ball）ら、 Epstein CJ（編）
ザ−・ニューロバイオロジー・オブ・ダウンズ・シンド
ローム（The neurobiology of Down's syndrome．New Y
ork Raven Press １９８６，４５−５８）。この病理
の程度は患者によって異なり、その理由は不明で、特定
の患者における病理の程度は予想できない（シー・オリ
バー（C Oliver）ら、ダウンズ・シンドローム・アンド
・エイディー（Down's syndrome and AD:A review Psyc
hol.Med.１９８６，１６：３０７−３２２；エイ・ジョ
アンソン（A.Johanson）ら、デメンシア（Dementia）１
９９１，２：１５９−１６８；エム・ビー・シャピロ
（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リ
ターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウン・
シンドローム（Nature of Mental Retardation and Dem
entia in Down Syndrome：Study With PET，CT，and Ne
uropsycholgy．Neurology of Aging．１９９２；１３：
７２３−７３４；エイチ・エム・エベニュイス（H.M.Ev
enhuis）、アーカイブズ・オブ・ニューロロジー（Arch
Neurol）、１９９０、４７：２６３−２６７；エム・
ビー・シャピロ（MB Schapiro）ら、ニューロロジー（N
eurology）１９８９、３９：１３４９−１３５３）。
Ｓ（トリソミー２１）のすべての個人はＡＤの病理学的
特徴、すなわちｂアミロイドたんぱく質沈着、神経原繊
維変性の形成および神経細胞の損失を生じる（アダムズ
・ジェイ・エイチ（Adams,J.H.）ら（編）グリーンフィ
ールズ・ニューロパソロジー（Greenfields Neuropatho
logy）第５版、Edward Arnold，London １９９２；デ
ィーエムエイ・マン（DMA Mann）ら、（Neuropath．Ap
p．Neurobiol.）１９８４、１０：１８５−２０７；エ
ムジェイ・ボール（MJ Ball）ら、 Epstein CJ（編）
ザ−・ニューロバイオロジー・オブ・ダウンズ・シンド
ローム（The neurobiology of Down's syndrome．New Y
ork Raven Press １９８６，４５−５８）。この病理
の程度は患者によって異なり、その理由は不明で、特定
の患者における病理の程度は予想できない（シー・オリ
バー（C Oliver）ら、ダウンズ・シンドローム・アンド
・エイディー（Down's syndrome and AD:A review Psyc
hol.Med.１９８６，１６：３０７−３２２；エイ・ジョ
アンソン（A.Johanson）ら、デメンシア（Dementia）１
９９１，２：１５９−１６８；エム・ビー・シャピロ
（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リ
ターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウン・
シンドローム（Nature of Mental Retardation and Dem
entia in Down Syndrome：Study With PET，CT，and Ne
uropsycholgy．Neurology of Aging．１９９２；１３：
７２３−７３４；エイチ・エム・エベニュイス（H.M.Ev
enhuis）、アーカイブズ・オブ・ニューロロジー（Arch
Neurol）、１９９０、４７：２６３−２６７；エム・
ビー・シャピロ（MB Schapiro）ら、ニューロロジー（N
eurology）１９８９、３９：１３４９−１３５３）。
【００１８】しばしば起こる臨床的症状により、ＤＳの
老年の場合における痴呆の発生は一般的でなく、痴呆の
程度は実質的に異なりうることが示唆される（シー・オ
リバー（C Oliver）ら、ダウンズ・シンドローム・アン
ド・エイディー（Down's syndrome and AD：A review P
sychol．Med．１９８６，１６：３０７−３２２；エイ
・ジョアンソン（A.Johanson）ら、デメンシア（Dement
ia）１９９１，２：１５９−１６８；エム・ビー・シャ
ピロ（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル
・リターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウ
ン・シンドローム（Nature of Mental Retardation and
Dementia in Down Syndrome：Study with PET，CT，an
d Neuropsycholgy．Neurology of Aging．１９９２；１
３：７２３−７３４）。この点に関して、ダウン症の患
者においてみられるばらつきは、ＡＤの臨床的異質性に
対応する。しかし、最近の研究により、このような病理
の発生および関連する痴呆は患者における加齢に著しく
相関することが指摘されている（エム・シー・ロイスト
ン（M C Royston）ら、ニューロデジェネレイション（N
eurodegeneration）１９９４；３：４３−５２）。
老年の場合における痴呆の発生は一般的でなく、痴呆の
程度は実質的に異なりうることが示唆される（シー・オ
リバー（C Oliver）ら、ダウンズ・シンドローム・アン
ド・エイディー（Down's syndrome and AD：A review P
sychol．Med．１９８６，１６：３０７−３２２；エイ
・ジョアンソン（A.Johanson）ら、デメンシア（Dement
ia）１９９１，２：１５９−１６８；エム・ビー・シャ
ピロ（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル
・リターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウ
ン・シンドローム（Nature of Mental Retardation and
Dementia in Down Syndrome：Study with PET，CT，an
d Neuropsycholgy．Neurology of Aging．１９９２；１
３：７２３−７３４）。この点に関して、ダウン症の患
者においてみられるばらつきは、ＡＤの臨床的異質性に
対応する。しかし、最近の研究により、このような病理
の発生および関連する痴呆は患者における加齢に著しく
相関することが指摘されている（エム・シー・ロイスト
ン（M C Royston）ら、ニューロデジェネレイション（N
eurodegeneration）１９９４；３：４３−５２）。
【００１９】ＤＳ（トリソミー２１）におけるＡＤの発
生は通常、染色体２１上にあるアミロイド前駆体たんぱ
く質（ＡＰＰ）に対する遺伝子量の効果により起こるｂ
アミロイドの過剰産生の結果である。この遺伝子におけ
る突然変異は、ＡＰＰからのｂアミロイドの過剰産生に
つながる場合があり、ＡＤの一因である（ロバーツジー
・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアト
リック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorde
rs．Gower Medical press.London １９９３）。
生は通常、染色体２１上にあるアミロイド前駆体たんぱ
く質（ＡＰＰ）に対する遺伝子量の効果により起こるｂ
アミロイドの過剰産生の結果である。この遺伝子におけ
る突然変異は、ＡＰＰからのｂアミロイドの過剰産生に
つながる場合があり、ＡＤの一因である（ロバーツジー
・ダブリュー（Roberts G.W.）ら、ニューロサイキアト
リック・ディスオーダーズ（Neuropsychiatric Disorde
rs．Gower Medical press.London １９９３）。
【００２０】本発明は、ダウン症の患者において加齢が
ＡＤ型病理の程度の増加と関連し、これが、順次、痴呆
の程度の増加に関連することを予測し、このようなＡＤ
型病理の診断法および化合物を提供する。したがって、
ＰＳ−１の後期発症ＡＤとの関連および後期発症ＡＤの
長命との関連性がわかれば、１またはそれ以上のＰＳ−
１対立遺伝子を有するダウン症患者がより多くのＡＤ型
病因を蓄積し、したがってより強い痴呆の程度を有する
ことが予想される。
ＡＤ型病理の程度の増加と関連し、これが、順次、痴呆
の程度の増加に関連することを予測し、このようなＡＤ
型病理の診断法および化合物を提供する。したがって、
ＰＳ−１の後期発症ＡＤとの関連および後期発症ＡＤの
長命との関連性がわかれば、１またはそれ以上のＰＳ−
１対立遺伝子を有するダウン症患者がより多くのＡＤ型
病因を蓄積し、したがってより強い痴呆の程度を有する
ことが予想される。
【００２１】
発明の要約 本発明の目的は、ＰＳ−１遺伝子のイントロン−エクソ
ン境界の配列を提供することである。本発明の別の目的
は、突然変異体ＰＳ−１配列、特にイントロン配列の使
用によるスプライス変種に関連するイントロン配列を含
み、ＰＳ−１のこれらのイントロン−エクソン境界に隣
接するオープンリーディングフレーム内にあるＰＳ−１
配列における突然変異の説明、検出および診断法を提供
することである。本発明のさらに別の目的は、新規ＰＳ
−１突然変異の配列を提供することであり、また初期お
よび後期発症ＡＤを含むＡＤのの検出および診断法を提
供し、痴呆の進行を評価することである。
ン境界の配列を提供することである。本発明の別の目的
は、突然変異体ＰＳ−１配列、特にイントロン配列の使
用によるスプライス変種に関連するイントロン配列を含
み、ＰＳ−１のこれらのイントロン−エクソン境界に隣
接するオープンリーディングフレーム内にあるＰＳ−１
配列における突然変異の説明、検出および診断法を提供
することである。本発明のさらに別の目的は、新規ＰＳ
−１突然変異の配列を提供することであり、また初期お
よび後期発症ＡＤを含むＡＤのの検出および診断法を提
供し、痴呆の進行を評価することである。
【００２２】本発明のさらに別の目的は、βアミロイド
関連病の患者における痴呆、特にＤＳの患者におけるア
ルツハイマー型病の進行および程度の予後診断方法であ
る。本発明の更に別の目的は、神経変性病理および頭部
傷害患者における痴呆の可能性およびその昏睡からの回
復の可能性の予測法である。本発明の別の目的は、大脳
出血からの回復の可能性の予測法である。本発明の更に
別の目的は、シナプス伝播をブロックまたは変更する化
合物に対する非応答の可能性の予後診断方法である。
関連病の患者における痴呆、特にＤＳの患者におけるア
ルツハイマー型病の進行および程度の予後診断方法であ
る。本発明の更に別の目的は、神経変性病理および頭部
傷害患者における痴呆の可能性およびその昏睡からの回
復の可能性の予測法である。本発明の別の目的は、大脳
出血からの回復の可能性の予測法である。本発明の更に
別の目的は、シナプス伝播をブロックまたは変更する化
合物に対する非応答の可能性の予後診断方法である。
【００２３】発明の詳細な記載 遺伝子結合法は初期発症家族性ＡＤ（ＦＡＤ）を起こす
遺伝子をＤ１４Ｓ２８９とＤ１４Ｓ６１間の染色体１４
の長鎖上に見出した。この領域内にあるＰＳ−１遺伝子
内の５個の突然変異は、最近初期発症ＡＤ（３０ないし
５０才）に複数回かかった数家族において報告されてい
る（シェリントン（Sherrington）ら、ネイチャー（Nat
ure）１９９５、３７５：７５７−７６０）。従来、こ
の遺伝子はこの病気のまれな家族性初期発症形態にのみ
関与すると考えられてきたが、後期発症病にかかった家
族のメンバー間の対立遺伝子の共有の証拠も観察されて
いる（シェレンバーグ（Shellenberg）ら、アメリカン
・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（A
m.J.Hum.Genet.）１９９３、５３：６１９−６２８）。
病気にかかった家族のメンバー間でのこの対立遺伝子の
共有は、標準的最大可能性法を用いた場合には見られな
いが、遺伝学的分析のアフェクテッド・ペディグリー・
メンバー法を用いた場合に見出され、これは遺伝子座が
この病気の後期発症形態において常染色体優性として挙
動しないことを意味する。
遺伝子をＤ１４Ｓ２８９とＤ１４Ｓ６１間の染色体１４
の長鎖上に見出した。この領域内にあるＰＳ−１遺伝子
内の５個の突然変異は、最近初期発症ＡＤ（３０ないし
５０才）に複数回かかった数家族において報告されてい
る（シェリントン（Sherrington）ら、ネイチャー（Nat
ure）１９９５、３７５：７５７−７６０）。従来、こ
の遺伝子はこの病気のまれな家族性初期発症形態にのみ
関与すると考えられてきたが、後期発症病にかかった家
族のメンバー間の対立遺伝子の共有の証拠も観察されて
いる（シェレンバーグ（Shellenberg）ら、アメリカン
・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（A
m.J.Hum.Genet.）１９９３、５３：６１９−６２８）。
病気にかかった家族のメンバー間でのこの対立遺伝子の
共有は、標準的最大可能性法を用いた場合には見られな
いが、遺伝学的分析のアフェクテッド・ペディグリー・
メンバー法を用いた場合に見出され、これは遺伝子座が
この病気の後期発症形態において常染色体優性として挙
動しないことを意味する。
【００２４】初期発症アルツハイマー病の場合の配列分
析間に、ＰＳ−１遺伝子のイントロン３’からエクソン
９内の共通の多形性が同定された（本明細書において用
いる「イントロン多形性」は、イントロン内およびこれ
に隣接するこのような多形性を意味し、これらの多形性
のある種のものは、なかでもスプライスドナー、アクセ
プターおよび／または分岐点を破壊することによりスプ
ライスに影響を与え、それにより得られるたんぱく質を
変更し、一方これらの多形性の他のものは無症状であ
り、得られるたんぱく質に影響を与えない）。最も一般
的な対立遺伝子はイントロン中ヌクレオチド１６（対立
遺伝子１）でＡを有し、一方変異株対立遺伝子はこの位
置（対立遺伝子２）にＣを有する。本発明は変異株Ｃが
ヌクレオチド１６にある場合にＢａｍＨＩ部位を導入す
るが、Ａが存在する場合には導入しないミスマッチＰＣ
Ｒプライマーを利用してこの多形性および他の多形性を
検出する方法を提供する。これにより、ＰＣＲ、続いて
ＢａｍＨＩに関する制限酵素での消化およびアガロース
電気泳動を用いて多数のサンプルの迅速な分析が可能に
なる。消化は配列中の特定部位でのみ作用する制限酵素
での核酸配列の触媒による開裂を意味する。ＢａｍＨＩ
に関するものなどの制限酵素は市販されており、その反
応条件、コファクターおよび他の要件は当業者に公知の
ように用いた。分析的目的のために、典型的には１ｍｇ
のプラスミドまたはＤＮＡフラグメントを、約２０ｍｌ
の緩衝溶液中約２単位の酵素に関して用いた。特定の制
限酵素に関する適当な緩衝液および基質量は製造業者に
より特定されている。３７℃で、約１時間のインキュベ
ーション時間が通常用いられるが、供給者の指示にした
がって異なりうる。消化後、反応物を直接アガロースゲ
ル上で電気泳動にかけ、所望のフラグメントを単離す
る。
析間に、ＰＳ−１遺伝子のイントロン３’からエクソン
９内の共通の多形性が同定された（本明細書において用
いる「イントロン多形性」は、イントロン内およびこれ
に隣接するこのような多形性を意味し、これらの多形性
のある種のものは、なかでもスプライスドナー、アクセ
プターおよび／または分岐点を破壊することによりスプ
ライスに影響を与え、それにより得られるたんぱく質を
変更し、一方これらの多形性の他のものは無症状であ
り、得られるたんぱく質に影響を与えない）。最も一般
的な対立遺伝子はイントロン中ヌクレオチド１６（対立
遺伝子１）でＡを有し、一方変異株対立遺伝子はこの位
置（対立遺伝子２）にＣを有する。本発明は変異株Ｃが
ヌクレオチド１６にある場合にＢａｍＨＩ部位を導入す
るが、Ａが存在する場合には導入しないミスマッチＰＣ
Ｒプライマーを利用してこの多形性および他の多形性を
検出する方法を提供する。これにより、ＰＣＲ、続いて
ＢａｍＨＩに関する制限酵素での消化およびアガロース
電気泳動を用いて多数のサンプルの迅速な分析が可能に
なる。消化は配列中の特定部位でのみ作用する制限酵素
での核酸配列の触媒による開裂を意味する。ＢａｍＨＩ
に関するものなどの制限酵素は市販されており、その反
応条件、コファクターおよび他の要件は当業者に公知の
ように用いた。分析的目的のために、典型的には１ｍｇ
のプラスミドまたはＤＮＡフラグメントを、約２０ｍｌ
の緩衝溶液中約２単位の酵素に関して用いた。特定の制
限酵素に関する適当な緩衝液および基質量は製造業者に
より特定されている。３７℃で、約１時間のインキュベ
ーション時間が通常用いられるが、供給者の指示にした
がって異なりうる。消化後、反応物を直接アガロースゲ
ル上で電気泳動にかけ、所望のフラグメントを単離す
る。
【００２５】開裂させたフラグメントの寸法分離はゲッ
デル、ディー（Goeddel,D）ら、ニュークレイック・ア
シッズ・リサーチ（Nucleic Acids Res.）１９８０、
８：４０５７により記載されている８％ポリアクリルア
ミドゲルを用いて行う。本発明のＰＳ−１多形性、特に
イントロン多形性はまた、初期および後期発症ＡＤ、β
アミロイド関連病の患者における痴呆、頭部傷害患者に
おける神経変性病理および痴呆、大脳出血からの回復の
可能性、昏睡からの回復の可能性、およびシナプス伝播
をブロックまたは変更する化合物に対する非応答の可能
性を予知し、診断する。本発明の方法は、ＡＤおよび年
齢が合致した対照の一連の臨床例におけるこの多形性の
存在に関してスクリーンするのに用いた。この多形性は
典型的な後期発症ＡＤの発生、この病気のこの形態に関
する危険性の明らかな倍増を引き起こす２個の対立遺伝
子の同型接合性と強い関連性を示す（実施例９ｃの表２
参照）。表２は同型接合形におけるイントロン多形性の
存在と典型的な後期発症ＡＤの発生との関連性を示す。
デル、ディー（Goeddel,D）ら、ニュークレイック・ア
シッズ・リサーチ（Nucleic Acids Res.）１９８０、
８：４０５７により記載されている８％ポリアクリルア
ミドゲルを用いて行う。本発明のＰＳ−１多形性、特に
イントロン多形性はまた、初期および後期発症ＡＤ、β
アミロイド関連病の患者における痴呆、頭部傷害患者に
おける神経変性病理および痴呆、大脳出血からの回復の
可能性、昏睡からの回復の可能性、およびシナプス伝播
をブロックまたは変更する化合物に対する非応答の可能
性を予知し、診断する。本発明の方法は、ＡＤおよび年
齢が合致した対照の一連の臨床例におけるこの多形性の
存在に関してスクリーンするのに用いた。この多形性は
典型的な後期発症ＡＤの発生、この病気のこの形態に関
する危険性の明らかな倍増を引き起こす２個の対立遺伝
子の同型接合性と強い関連性を示す（実施例９ｃの表２
参照）。表２は同型接合形におけるイントロン多形性の
存在と典型的な後期発症ＡＤの発生との関連性を示す。
【００２６】この多形性は、ＰＳ−１遺伝子が後期発症
ＡＤ例の少なくとも１部の病因に関与することを示す。
さらに、多形性はこの領域における別のスプライシング
を起こすことにより作用しうるが、この機構または他の
機構のいずれにより作用するかは本発明の範囲をなんら
制限するものではない。ＰＳ−１の他の領域におけるイ
ントロン配列は、同様の理由から重要であると考えられ
る。ＰＳ−１の完全長クローンが、人小脳ｃＤＮＡライ
ブラリーから単離された。このＰＳ−１遺伝子の全イン
トロン−エクソン構造は、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ
の比較により決定された（図１）。ＰＳ−１イントロン
配列と１２エクソンについてのイントロン−エクソン境
界付近のその逆補体を決定し、表１に示す。
ＡＤ例の少なくとも１部の病因に関与することを示す。
さらに、多形性はこの領域における別のスプライシング
を起こすことにより作用しうるが、この機構または他の
機構のいずれにより作用するかは本発明の範囲をなんら
制限するものではない。ＰＳ−１の他の領域におけるイ
ントロン配列は、同様の理由から重要であると考えられ
る。ＰＳ−１の完全長クローンが、人小脳ｃＤＮＡライ
ブラリーから単離された。このＰＳ−１遺伝子の全イン
トロン−エクソン構造は、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ
の比較により決定された（図１）。ＰＳ−１イントロン
配列と１２エクソンについてのイントロン−エクソン境
界付近のその逆補体を決定し、表１に示す。
【００２７】
【表１】 領域 配列（５’→３’） 配列番号 エクソン２−３ GTTTGTTTCTGCTTAATGTA （配列番号１） GTTTTTTCTTTCCCTTTTCAG （配列番号２） エクソン３−４ GTACAGTGT （配列番号３） TGTTTTTCTTGTGCTTATAG （配列番号４） エクソン４−５ CGTATGAGATTTGTTTT （配列番号５） TTGTGTTTGTTTTATTGTAG （配列番号６） エクソン５−６ GTGAGCATGAGACACAGATC （配列番号７） TGAAATGCTTTCTTTTCTAG （配列番号８） エクソン７−８ GTAAAACCCAAGACTGATAA （配列番号９） TTATGTTTTTCTTTTTCTAG （配列番号１０） エクソン９−１０ GTATGTGCATTTCTCTATGT （配列番号１１） TTGTAACCTTTCCTTTTTAG （配列番号１２） エクソン１０−１１ GTATGTGCATTTCTCTATGT （配列番号１３） TTGTAACCTTTCCTTTTTAG （配列番号１４） エクソン１１−１２ GTAAGTATACACTAATAAGA （配列番号１５） CTTTCCCATCTTCTCCACAG （配列番号１６）
【００２８】新規ＰＳ−１遺伝子のイントロン−エクソ
ン境界の分析により、ＰＳ−１遺伝子の新規代替スプラ
イシング変異株が発現されたことがわかった。さらに、
これらのプライマーを用いて、エクソン８と９間のイン
トロンの最終ヌクレオチドにおける突然変異が少なくと
も１つの初期発症ＡＤ（Ｆ７４）において見出された
（図１）。新規突然変異がイントロン配列なしでは検出
できないエクソン５において同定された。スプライスド
ナーまたはアクセプター部位における突然変異から起こ
る突然変異株または変異株の同定および分析はこれらの
イントロン配列の知見により可能になる。さらに、イン
トロン−エクソン境界の完全な分析により、プライマー
の配列決定が可能になり、これにより特にｃＤＮＡ末端
付近のコーディングエクソンの最初または最後の１０な
いし２０ヌクレオチドの正確な配列決定が可能になる。
ン境界の分析により、ＰＳ−１遺伝子の新規代替スプラ
イシング変異株が発現されたことがわかった。さらに、
これらのプライマーを用いて、エクソン８と９間のイン
トロンの最終ヌクレオチドにおける突然変異が少なくと
も１つの初期発症ＡＤ（Ｆ７４）において見出された
（図１）。新規突然変異がイントロン配列なしでは検出
できないエクソン５において同定された。スプライスド
ナーまたはアクセプター部位における突然変異から起こ
る突然変異株または変異株の同定および分析はこれらの
イントロン配列の知見により可能になる。さらに、イン
トロン−エクソン境界の完全な分析により、プライマー
の配列決定が可能になり、これにより特にｃＤＮＡ末端
付近のコーディングエクソンの最初または最後の１０な
いし２０ヌクレオチドの正確な配列決定が可能になる。
【００２９】ＰＳ−１遺伝子におけるエクソン９の３’
の対立遺伝子イントロン多形性の２つが典型的な後期発
症ＡＤ（ＡＤ）の発生に強く関連し、より一般的な２つ
の対立遺伝子に関する同型接合が障害のこの形態に関す
る危険性の明らかな倍増を生むことが判明した（ＯＲ＝
１.９７、ＣＩ＝１.２９−３.００）。この遺伝子座で
の同型接合に帰因する白色人種集団におけるＡＤ例の割
合は、帰因しうるフラクションにより評価すると２２％
である。１０の同型接合個体におけるＰＳ−１の完全な
オープンリーディングフレームは配列決定され、コーデ
ィング配列においていかなる突然変異も検出されず、こ
れはＰＳ−１が初期発症家族性疾患におけるその役割に
加えて後期発症ＡＤにおいて重要な場合があることを示
す。ＰＳ−１遺伝子多形性の対立遺伝子に関する同型接
合性は、特に白色人種集団（これに限定されない）にお
けるＡＤの発症に関しての危険性の増大に関連する。
の対立遺伝子イントロン多形性の２つが典型的な後期発
症ＡＤ（ＡＤ）の発生に強く関連し、より一般的な２つ
の対立遺伝子に関する同型接合が障害のこの形態に関す
る危険性の明らかな倍増を生むことが判明した（ＯＲ＝
１.９７、ＣＩ＝１.２９−３.００）。この遺伝子座で
の同型接合に帰因する白色人種集団におけるＡＤ例の割
合は、帰因しうるフラクションにより評価すると２２％
である。１０の同型接合個体におけるＰＳ−１の完全な
オープンリーディングフレームは配列決定され、コーデ
ィング配列においていかなる突然変異も検出されず、こ
れはＰＳ−１が初期発症家族性疾患におけるその役割に
加えて後期発症ＡＤにおいて重要な場合があることを示
す。ＰＳ−１遺伝子多形性の対立遺伝子に関する同型接
合性は、特に白色人種集団（これに限定されない）にお
けるＡＤの発症に関しての危険性の増大に関連する。
【００３０】エクソン８と９間のイントロン中の多形性
の位置は多形性の作用方式が、特にＰＳ−１遺伝子のエ
クソン８と９の交互スプライシングの調節によることを
示すが、このモデルまたは他のモデルのいずれがこのよ
うな作用方式のメカニズムであるかどうかは本発明の範
囲を何ら制限しない。エクソン８はある組織において交
互にスプライスされることが知られ（ロガエフ、イー・
アイ（Rogaev,E.I.）ら、ネイチャー（Nature）１９９
５、３７６、７７５−７７８）、同イントロン中のアク
セプターサイトにおける突然変異がエクソン９の欠失に
より英国民における初期発症病につながる（ペレズ−ツ
ア、ジェイ（Perez-Tur,J.）ら、ニューロレポート（Ne
uroReport）１９９５（in press））。加えて、エクソ
ン８は初期発症病につながる突然変異の最も顕著な集団
の部位である。（バン・ブレックホーベン、シー・エム
（Van Broeckhoven,C.M.）、ネイチャー・ジェネティク
ス（Nature Genetics）１９９５；１１：２３０−２３
２）。対照における交互スプライシングおよびＡＤ脳組
織上の多形性に対する全般的影響は観察されない。さら
に、本明細書に示すデータはすべての集団において関連
性は存在しないことを意味するので、他のモデルはＰＳ
−１遺伝子中のどこかで病因的に関連する多様性と不均
衡に多形性が関係するが、このモデルまたは他のモデル
のいずれが関連性のメカニズムであるかは本発明の範囲
を何ら制限しない。１１遺伝子型を有する１０例のオー
プンリーディングフレームの配列分析はこれらのサンプ
ル中のコーディング変化を解明できない。したがって、
他の病原的に関連する多様性がＰＳ−１遺伝子内にある
ならば、これはプロモーターまたは他の非コーディング
領域になければならない。
の位置は多形性の作用方式が、特にＰＳ−１遺伝子のエ
クソン８と９の交互スプライシングの調節によることを
示すが、このモデルまたは他のモデルのいずれがこのよ
うな作用方式のメカニズムであるかどうかは本発明の範
囲を何ら制限しない。エクソン８はある組織において交
互にスプライスされることが知られ（ロガエフ、イー・
アイ（Rogaev,E.I.）ら、ネイチャー（Nature）１９９
５、３７６、７７５−７７８）、同イントロン中のアク
セプターサイトにおける突然変異がエクソン９の欠失に
より英国民における初期発症病につながる（ペレズ−ツ
ア、ジェイ（Perez-Tur,J.）ら、ニューロレポート（Ne
uroReport）１９９５（in press））。加えて、エクソ
ン８は初期発症病につながる突然変異の最も顕著な集団
の部位である。（バン・ブレックホーベン、シー・エム
（Van Broeckhoven,C.M.）、ネイチャー・ジェネティク
ス（Nature Genetics）１９９５；１１：２３０−２３
２）。対照における交互スプライシングおよびＡＤ脳組
織上の多形性に対する全般的影響は観察されない。さら
に、本明細書に示すデータはすべての集団において関連
性は存在しないことを意味するので、他のモデルはＰＳ
−１遺伝子中のどこかで病因的に関連する多様性と不均
衡に多形性が関係するが、このモデルまたは他のモデル
のいずれが関連性のメカニズムであるかは本発明の範囲
を何ら制限しない。１１遺伝子型を有する１０例のオー
プンリーディングフレームの配列分析はこれらのサンプ
ル中のコーディング変化を解明できない。したがって、
他の病原的に関連する多様性がＰＳ−１遺伝子内にある
ならば、これはプロモーターまたは他の非コーディング
領域になければならない。
【００３１】本発明の観点において、ＡＤのすべての場
合は共通の病理メカニズムを共有し、ＰＳ−１がこの生
化学的経路の一部であると考えられる。本発明は頭部傷
害の対象または頭部傷害が神経心理学的、精神医学的ま
たは神経病学的欠損になりうる慢性神経変性病理を起こ
す可能性について頭部傷害が持続する危険性のある対象
における予後診断方法であって、ＰＳ−１多形性、特に
イントロン多形性、または対象におけるこのような多形
性をコードするＤＮＡの存在または不在を検出すことか
らなる方法を提供する。この検出は、単独またはＡｐｏ
Ｅ多形性の検出と組み合わせて行なわれる。
合は共通の病理メカニズムを共有し、ＰＳ−１がこの生
化学的経路の一部であると考えられる。本発明は頭部傷
害の対象または頭部傷害が神経心理学的、精神医学的ま
たは神経病学的欠損になりうる慢性神経変性病理を起こ
す可能性について頭部傷害が持続する危険性のある対象
における予後診断方法であって、ＰＳ−１多形性、特に
イントロン多形性、または対象におけるこのような多形
性をコードするＤＮＡの存在または不在を検出すことか
らなる方法を提供する。この検出は、単独またはＡｐｏ
Ｅ多形性の検出と組み合わせて行なわれる。
【００３２】ＰＳ−１たんぱく質イソ形、特にイントロ
ン多形性たんぱく質イソ形の存在または不在、またはこ
のようなイソ形をコードするＤＮＡの存在または不在の
検出工程はいかなる適当な手段、たとえば当業界で周知
の技術により直接的または間接的のいずれかで行なって
もよく、好ましくはex vivo（例えば、前記方法によ
る）で行なわれる。すべては一般的に対象からのＤＮＡ
またはたんぱく質のいずれかを含有する生物学的物質の
サンプルを集める工程、および該サンプルから対象が有
するイソ形を検出する工程を含む。例えば、検出工程
は、ＰＳ−１サンプルを対象から集め（例えば、脳脊髄
流体、またはＰＳ−１を含有するかまたは含有すると予
想される他の流体または組織）、次にＰＳ−１たんぱく
質イソ形、特にＰＳ−１サンプル中のイントロン多形性
たんぱくイソ形の存在または不在を決定することにより
行う（例えば、等電点電気泳動または免疫検定）。ある
いは、検出工程は対象からＤＮＡを含有する生物学的サ
ンプルを集め、次に生物学的サンプル中のＰＳ−１たん
ぱく質イソ形、特にイントロン多形性たんぱくイソ形を
コードするＤＮＡの存在または不在を決定することによ
り行う。組織サンプルおよび血液サンプルを包含する、
対象のＤＮＡを含有するいかなる生物学的サンプルも用
いることができ、血球は特に都合よい供給源である。Ｐ
Ｓ−１たんぱく質イソ形、特にイントロン多形性たんぱ
く質イソ形の存在または不在の決定は、適当な検出可能
な基で標識したオリゴヌクレオチドプローブを用いるか
またはポリメラーゼ連鎖反応またはリガーゼ連鎖反応な
どの増幅反応（該増幅反応の生成物は標識したオリゴヌ
クレオチドプローブで検出する）により行う。さらに、
検出工程は、ＰＳ−１たんぱく質イソ形、特にイントロ
ン多形性たんぱくイソ形をコードする遺伝子に関して対
象が異型接合であるか同型接合であるかを検出する工程
を含む。本発明を実施するのに用いられる多くの異なる
オリゴヌクレオチドプローブ分析形式が公知である。本
発明のＰＳ−１イソ形を検出し、ＤＮＡをコードする技
術および方法の適当な例は一般にＷＯ９４／０９１５５
に記載されているようにして行う。
ン多形性たんぱく質イソ形の存在または不在、またはこ
のようなイソ形をコードするＤＮＡの存在または不在の
検出工程はいかなる適当な手段、たとえば当業界で周知
の技術により直接的または間接的のいずれかで行なって
もよく、好ましくはex vivo（例えば、前記方法によ
る）で行なわれる。すべては一般的に対象からのＤＮＡ
またはたんぱく質のいずれかを含有する生物学的物質の
サンプルを集める工程、および該サンプルから対象が有
するイソ形を検出する工程を含む。例えば、検出工程
は、ＰＳ−１サンプルを対象から集め（例えば、脳脊髄
流体、またはＰＳ−１を含有するかまたは含有すると予
想される他の流体または組織）、次にＰＳ−１たんぱく
質イソ形、特にＰＳ−１サンプル中のイントロン多形性
たんぱくイソ形の存在または不在を決定することにより
行う（例えば、等電点電気泳動または免疫検定）。ある
いは、検出工程は対象からＤＮＡを含有する生物学的サ
ンプルを集め、次に生物学的サンプル中のＰＳ−１たん
ぱく質イソ形、特にイントロン多形性たんぱくイソ形を
コードするＤＮＡの存在または不在を決定することによ
り行う。組織サンプルおよび血液サンプルを包含する、
対象のＤＮＡを含有するいかなる生物学的サンプルも用
いることができ、血球は特に都合よい供給源である。Ｐ
Ｓ−１たんぱく質イソ形、特にイントロン多形性たんぱ
く質イソ形の存在または不在の決定は、適当な検出可能
な基で標識したオリゴヌクレオチドプローブを用いるか
またはポリメラーゼ連鎖反応またはリガーゼ連鎖反応な
どの増幅反応（該増幅反応の生成物は標識したオリゴヌ
クレオチドプローブで検出する）により行う。さらに、
検出工程は、ＰＳ−１たんぱく質イソ形、特にイントロ
ン多形性たんぱくイソ形をコードする遺伝子に関して対
象が異型接合であるか同型接合であるかを検出する工程
を含む。本発明を実施するのに用いられる多くの異なる
オリゴヌクレオチドプローブ分析形式が公知である。本
発明のＰＳ−１イソ形を検出し、ＤＮＡをコードする技
術および方法の適当な例は一般にＷＯ９４／０９１５５
に記載されているようにして行う。
【００３３】検出工程が直接的または間接的に行なわれ
ることは容易に理解できる。前記方法を用いて、当業者
は、それぞれがＰＳ−１の特定の対立遺伝子、特にイン
トロン多形性に関して、単独またはＡｐｏＥ対立遺伝子
と組み合わせて、同型接合または異型接合であるかを容
易に決定できる。本発明は頭部傷害後の脳損傷を患う患
者の臨床的予後診断における改善を可能にすることにお
いて有用性がある。
ることは容易に理解できる。前記方法を用いて、当業者
は、それぞれがＰＳ−１の特定の対立遺伝子、特にイン
トロン多形性に関して、単独またはＡｐｏＥ対立遺伝子
と組み合わせて、同型接合または異型接合であるかを容
易に決定できる。本発明は頭部傷害後の脳損傷を患う患
者の臨床的予後診断における改善を可能にすることにお
いて有用性がある。
【００３４】加えて、本発明は社会的または職業的活動
（例えば、アマチュアおよびプロボクサー、ダイバーお
よびラグビー選手、フットボール選手、登山家、柔道選
手などの他の運動選手）または脳損傷の危険性が高くな
ることが知られている随意的医療処置（例えば心バイパ
ス手術、頚動脈内膜切除、脳手術など）を通して持続性
頭部損傷を受ける危険性のある個人における危険性の程
度を定義するのに有用である。
（例えば、アマチュアおよびプロボクサー、ダイバーお
よびラグビー選手、フットボール選手、登山家、柔道選
手などの他の運動選手）または脳損傷の危険性が高くな
ることが知られている随意的医療処置（例えば心バイパ
ス手術、頚動脈内膜切除、脳手術など）を通して持続性
頭部損傷を受ける危険性のある個人における危険性の程
度を定義するのに有用である。
【００３５】本発明の方法はこのように運動種目または
臨床的処置による危険性の程度を決定するのに用いられ
る。このような予測法は頭部傷害を受け、適当な治療を
受ける患者の臨床的ケアまたは神経変性障害の危険性が
より大きいとみなされる患者により求められる病院／社
会的介入またはサポートの程度のデザイン、計画および
実施または頭部傷害に続いて起こる種類の脳損傷治療に
おける治療薬の効力を決定するための臨床試験のデザイ
ンおよび分析においてかなり有用性がある。
臨床的処置による危険性の程度を決定するのに用いられ
る。このような予測法は頭部傷害を受け、適当な治療を
受ける患者の臨床的ケアまたは神経変性障害の危険性が
より大きいとみなされる患者により求められる病院／社
会的介入またはサポートの程度のデザイン、計画および
実施または頭部傷害に続いて起こる種類の脳損傷治療に
おける治療薬の効力を決定するための臨床試験のデザイ
ンおよび分析においてかなり有用性がある。
【００３６】本発明はまた病気の進行の過程および性質
ならびに対象がｂアミロイド関連病にかかっている間に
かかる痴呆の最終的程度の予測法を提供し、該方法にお
いて、病気にかかる危険性があるかまたはこのよう病気
にかかっている疑いあるかまたはこのような病気の初期
段階である対象におけるＰＳ−１イソ形、特にイントロ
ン多形性イソ形、またはこのようなイソ形をこのような
コードするＤＮＡの存在は、対象がより穏やかな、より
良性の、偶発的認識損傷または痴呆の程度が中程度であ
る病気にかかりやすいことを指摘し、該方法はイントロ
ン多形性たんぱく質イソ形を含むＰＳ−１たんぱく質イ
ソ形、またはこのようなたんぱく質イソ形を対象におい
てコードするＤＮＡの存在または不在を検出することか
らなる。
ならびに対象がｂアミロイド関連病にかかっている間に
かかる痴呆の最終的程度の予測法を提供し、該方法にお
いて、病気にかかる危険性があるかまたはこのよう病気
にかかっている疑いあるかまたはこのような病気の初期
段階である対象におけるＰＳ−１イソ形、特にイントロ
ン多形性イソ形、またはこのようなイソ形をこのような
コードするＤＮＡの存在は、対象がより穏やかな、より
良性の、偶発的認識損傷または痴呆の程度が中程度であ
る病気にかかりやすいことを指摘し、該方法はイントロ
ン多形性たんぱく質イソ形を含むＰＳ−１たんぱく質イ
ソ形、またはこのようなたんぱく質イソ形を対象におい
てコードするＤＮＡの存在または不在を検出することか
らなる。
【００３７】適当な対象は、以前ｂアミロイド関連病に
かかっていると診断されたことのない、以前ｂアミロイ
ド関連病を発症する危険性があるとされたもの、特にＤ
Ｓ患者を包含する。本発明の方法はｂアミロイド関連
病、例えば初期および後期発症ＡＤ、皮質リューイ小体
病、パーキンソン病などの危険性があるか、かかってい
るか、またはかかっている疑いのある患者および前記病
気の素因を与える血管および脳血管疾患の患者に適用で
きる。このような予測はこのような患者またはＰＳ−１
関連神経変性病のいかなる患者の臨床的ケアのデザイ
ン、計画および実施にもかなり有用がある。本発明の方
法は、痴呆の進行速度および痴呆の程度の予後診断を可
能にすることにより、患者により要求される適当な治療
法または病院／社会の介入程度または補助を決定するの
に用いられる。このような予後診断は、例えば前記病気
についての臨床的処置に関する効果または起こりうる結
果の説明および決定；異なる種類の治療的介入に対する
応答に対する可能性；臨床試験の患者の選択；臨床試験
のデータ分析；このような病気の患者のケアに必要な設
備に関する必要物の予測および計画に有用であり；この
ような施設および方法を最大限に利用するためにのよう
な患者を細分し、分類するのに用いられる。
かかっていると診断されたことのない、以前ｂアミロイ
ド関連病を発症する危険性があるとされたもの、特にＤ
Ｓ患者を包含する。本発明の方法はｂアミロイド関連
病、例えば初期および後期発症ＡＤ、皮質リューイ小体
病、パーキンソン病などの危険性があるか、かかってい
るか、またはかかっている疑いのある患者および前記病
気の素因を与える血管および脳血管疾患の患者に適用で
きる。このような予測はこのような患者またはＰＳ−１
関連神経変性病のいかなる患者の臨床的ケアのデザイ
ン、計画および実施にもかなり有用がある。本発明の方
法は、痴呆の進行速度および痴呆の程度の予後診断を可
能にすることにより、患者により要求される適当な治療
法または病院／社会の介入程度または補助を決定するの
に用いられる。このような予後診断は、例えば前記病気
についての臨床的処置に関する効果または起こりうる結
果の説明および決定；異なる種類の治療的介入に対する
応答に対する可能性；臨床試験の患者の選択；臨床試験
のデータ分析；このような病気の患者のケアに必要な設
備に関する必要物の予測および計画に有用であり；この
ような施設および方法を最大限に利用するためにのよう
な患者を細分し、分類するのに用いられる。
【００３８】さらなる態様において、本発明は、例えば
直接的に非−突然変異体ＰＳ−１イソ形を投与するかま
たは遺伝子治療によるＰＳ−１たんぱく質発現の補足、
またはＰＳ−１のＰＳ−１受容体に対する作用を模倣す
る作用物質の産生によるβアミロイド関連病の治療法を
提供する。直接投与はたんぱく質の注入によってもよ
い。遺伝子治療は、ＰＳ−１遺伝子のデリバリーによる
か、患者自身のＰＳ−１遺伝子の発現の向上による。こ
のような方法は当該分野にて一般的に知られている。
直接的に非−突然変異体ＰＳ−１イソ形を投与するかま
たは遺伝子治療によるＰＳ−１たんぱく質発現の補足、
またはＰＳ−１のＰＳ−１受容体に対する作用を模倣す
る作用物質の産生によるβアミロイド関連病の治療法を
提供する。直接投与はたんぱく質の注入によってもよ
い。遺伝子治療は、ＰＳ−１遺伝子のデリバリーによる
か、患者自身のＰＳ−１遺伝子の発現の向上による。こ
のような方法は当該分野にて一般的に知られている。
【００３９】
【実施例】以下の実施例は例示のためのものであり、本
発明を制限するものではない。 実施例１：エクソン９のＴ＞Ｇ多形性３’に関するスク
リーニング法 ミスマッチプライマーは該プライマーの３’末端から４
および５塩基対および多形性から５および６塩基対はな
れた２個のミスマッチ塩基対を含有するようにデザイン
した。ＰＣＲ産物中に組み込んだ場合、このプライマー
はＧが存在する場合にはＢａｍＨＩ切断を生じ、Ｔが多
形性部位に存在する場合には切断を生じない。これによ
り２個の対立遺伝子がＢａｍＨＩでのＰＣＲ産物の消化
により区別できる。順プライマーは５’ＣＡＣＣＣＡＴ
ＴＴＡＣＡＡＧＴＴＴＡＧＣ３’（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１７）であり、逆プライマーは５’ＣＡＣＴＧＡＴ
ＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＧＧＡＴＣ３’（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１８）である。これは２００ｂｐのＰＣＲ生成物
を産生し、これをＢａｍＨＩにより開裂させ、１８２お
よび１８ｂｐのフラグメントを得る。ＤＮＡ（５０〜１
００ｎｇ）を２５ｍｌ反応物中鋳型として用いた。反応
ミックスは以下の濃度からなる：０.２ｍＭｄＮＴＰ、
３０ｐＭ プライマー、１Ｘ ＴＮＫ５０緩衝液、０.５
Ｕ ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ。ＰＣＲを以下の条件下
で行った：９４℃で５分間；９４℃で３０秒間；４５℃
で３０秒間；７２℃で３０秒間；ｘサイクル；７２℃で
３分間。５ＵのＢａｍＨＩ酵素をＰＣＲ産物に添加し、
消化を３７℃で３時間行った。消化産物を３％アガロー
スゲル上にかけ、これは消化産物を分離するのに十分で
あるので２００ｂｐおよび１８２ｂｐバンドを区別でき
る。
発明を制限するものではない。 実施例１：エクソン９のＴ＞Ｇ多形性３’に関するスク
リーニング法 ミスマッチプライマーは該プライマーの３’末端から４
および５塩基対および多形性から５および６塩基対はな
れた２個のミスマッチ塩基対を含有するようにデザイン
した。ＰＣＲ産物中に組み込んだ場合、このプライマー
はＧが存在する場合にはＢａｍＨＩ切断を生じ、Ｔが多
形性部位に存在する場合には切断を生じない。これによ
り２個の対立遺伝子がＢａｍＨＩでのＰＣＲ産物の消化
により区別できる。順プライマーは５’ＣＡＣＣＣＡＴ
ＴＴＡＣＡＡＧＴＴＴＡＧＣ３’（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１７）であり、逆プライマーは５’ＣＡＣＴＧＡＴ
ＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＧＧＡＴＣ３’（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１８）である。これは２００ｂｐのＰＣＲ生成物
を産生し、これをＢａｍＨＩにより開裂させ、１８２お
よび１８ｂｐのフラグメントを得る。ＤＮＡ（５０〜１
００ｎｇ）を２５ｍｌ反応物中鋳型として用いた。反応
ミックスは以下の濃度からなる：０.２ｍＭｄＮＴＰ、
３０ｐＭ プライマー、１Ｘ ＴＮＫ５０緩衝液、０.５
Ｕ ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ。ＰＣＲを以下の条件下
で行った：９４℃で５分間；９４℃で３０秒間；４５℃
で３０秒間；７２℃で３０秒間；ｘサイクル；７２℃で
３分間。５ＵのＢａｍＨＩ酵素をＰＣＲ産物に添加し、
消化を３７℃で３時間行った。消化産物を３％アガロー
スゲル上にかけ、これは消化産物を分離するのに十分で
あるので２００ｂｐおよび１８２ｂｐバンドを区別でき
る。
【００４０】実施例２：新規スプライス変異株の説明 コドン２６ないし２７での４アミノ酸の挿入（ＶＲＳ
Ｑ）を含むＰＳ−１たんぱく質の別の形態の発現が見出
された。ＶＲＳＱ挿入は５’エクソンドナー部位のエク
ソン３／イントロン３（−５２ないし７５ｎｔ）境界中
の代替使用から生じる。（図１および表１参照）。ＶＲ
ＳＱモチーフのエクソン３の最終Ｇｌｎコドンの・・・
ＣＡＧ／ｇｔａ・・・境界は理想的な５’エクソンＡＧ
ドナー部位およびＧＴイントロンコンセンサス５’境界
を提供し、このスプライス部位の使用の結果、ＶＲＳＱ
モチーフをコードする１２ｎｔの挿入が得られる。Ｔｈ
ｒ−Ｖａｌコドンの上流・・・ＡＣＴ／ＧＴＡ・・・境
界はコンセンサスＧＴ５’イントロン境界に対してあま
り好ましくないＣＴ（ＡＧが好ましい）５’エクソン境
界を提供し、この部位でのスプライシングによりＶＲＳ
Ｑモチーフが除去される。シェリントン（Sherringto
n）ら、ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７５
４−７６０はＶＲＳＱマイナス形のみの発現を報告して
いる。しかし、この領域をカバーするプローブでの線維
芽細胞のスクリーニングにより両変異株が表わされるこ
とが示される。この代替スプライシング部位のエクソン
領域の上流（順）および下流のイントロン領域からのプ
ライマーによりその配列決定および説明が可能になる。
Ｑ）を含むＰＳ−１たんぱく質の別の形態の発現が見出
された。ＶＲＳＱ挿入は５’エクソンドナー部位のエク
ソン３／イントロン３（−５２ないし７５ｎｔ）境界中
の代替使用から生じる。（図１および表１参照）。ＶＲ
ＳＱモチーフのエクソン３の最終Ｇｌｎコドンの・・・
ＣＡＧ／ｇｔａ・・・境界は理想的な５’エクソンＡＧ
ドナー部位およびＧＴイントロンコンセンサス５’境界
を提供し、このスプライス部位の使用の結果、ＶＲＳＱ
モチーフをコードする１２ｎｔの挿入が得られる。Ｔｈ
ｒ−Ｖａｌコドンの上流・・・ＡＣＴ／ＧＴＡ・・・境
界はコンセンサスＧＴ５’イントロン境界に対してあま
り好ましくないＣＴ（ＡＧが好ましい）５’エクソン境
界を提供し、この部位でのスプライシングによりＶＲＳ
Ｑモチーフが除去される。シェリントン（Sherringto
n）ら、ネイチャー（Nature）１９９５、３７５：７５
４−７６０はＶＲＳＱマイナス形のみの発現を報告して
いる。しかし、この領域をカバーするプローブでの線維
芽細胞のスクリーニングにより両変異株が表わされるこ
とが示される。この代替スプライシング部位のエクソン
領域の上流（順）および下流のイントロン領域からのプ
ライマーによりその配列決定および説明が可能になる。
【００４１】実施例３：エクソン８および９間の新規ス
プライシングの説明 突然変異がエクソン８と９間、Ｇ→Ｔのイントロンの最
後のヌクレオチド中初期発症ＡＤ（Ｆ７４）中で見出さ
れた。この突然変異がセリン８５７の真ん中の受容体部
位を損ない、この領域のスプライシングを変更すること
が期待される。この突然変異はｃＤＮＡ配列を変え、し
たがって、イントロン配列由来のプライマーの配列決定
によってのみ同定される。
プライシングの説明 突然変異がエクソン８と９間、Ｇ→Ｔのイントロンの最
後のヌクレオチド中初期発症ＡＤ（Ｆ７４）中で見出さ
れた。この突然変異がセリン８５７の真ん中の受容体部
位を損ない、この領域のスプライシングを変更すること
が期待される。この突然変異はｃＤＮＡ配列を変え、し
たがって、イントロン配列由来のプライマーの配列決定
によってのみ同定される。
【００４２】実施例４：Ｅ１２０Ｋ突然変異の同定（Ｇ
→Ａ） さらに、新規突然変異がＧからＡへの変移（ＧＡＡ→Ａ
ＡＡ）から起こるコドン１２０（ｌｙｓ→ｇｌｕ）での
ＰＳ−１のエクソン５において同定された。この突然変
異は第二の推定トランスメンブラン領域（ＴＭ２）近く
である。この突然変異は、ゲノムクローン中のイントロ
ン−エクソン境界の２０ｂｐ以内であるのでイントロン
配列プライマーなしでは事実上検出できない。Ｅ１２０
ＫがＰＣＲにより見出された。１００μｌ反応ミックス
は、水、１０Ｘ緩衝液、１０ｍＭｄＮＴＰ、ｔａｑポリ
メラーゼおよび２０μＭ プライマー（５’−ＣＣＣＡ
ＡＣＣＡＴＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＧ−３’（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１９）および５’−ＧＴＧＧＴＡＡＴＧＴＧ
ＧＴＴＧＧＴＧＡＴ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
０））を含んでいた。ＰＣＲ条件は、９４℃で５分間、
（９４℃で３０秒間、５０℃で３０秒間、７２℃で４５
秒間）×３５、７２℃で１０分間であった。ＰＣＲ産物
を３％アガロースゲル上電気泳動にかけ、エチジウブロ
ミドで可視化した。ビオチニル化プライマーにより、１
本鎖ＤＮＡがストレプタビジンでコートした磁性ビーズ
を用いて得られ、ＡＬＦシーケンサー（ファルマシア製
品）上でＡｕｔｏｒｅａｄキット（ファルマシア製品）
を用いて配列化される。
→Ａ） さらに、新規突然変異がＧからＡへの変移（ＧＡＡ→Ａ
ＡＡ）から起こるコドン１２０（ｌｙｓ→ｇｌｕ）での
ＰＳ−１のエクソン５において同定された。この突然変
異は第二の推定トランスメンブラン領域（ＴＭ２）近く
である。この突然変異は、ゲノムクローン中のイントロ
ン−エクソン境界の２０ｂｐ以内であるのでイントロン
配列プライマーなしでは事実上検出できない。Ｅ１２０
ＫがＰＣＲにより見出された。１００μｌ反応ミックス
は、水、１０Ｘ緩衝液、１０ｍＭｄＮＴＰ、ｔａｑポリ
メラーゼおよび２０μＭ プライマー（５’−ＣＣＣＡ
ＡＣＣＡＴＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＧ−３’（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１９）および５’−ＧＴＧＧＴＡＡＴＧＴＧ
ＧＴＴＧＧＴＧＡＴ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
０））を含んでいた。ＰＣＲ条件は、９４℃で５分間、
（９４℃で３０秒間、５０℃で３０秒間、７２℃で４５
秒間）×３５、７２℃で１０分間であった。ＰＣＲ産物
を３％アガロースゲル上電気泳動にかけ、エチジウブロ
ミドで可視化した。ビオチニル化プライマーにより、１
本鎖ＤＮＡがストレプタビジンでコートした磁性ビーズ
を用いて得られ、ＡＬＦシーケンサー（ファルマシア製
品）上でＡｕｔｏｒｅａｄキット（ファルマシア製品）
を用いて配列化される。
【００４３】実施例５：Ｌ２５０Ｓ突然変異の同定（Ｔ
→Ｃ） １８４族もＰＣＲにより突然変異に関してスクリーンし
た。１００μｌ反応ミックスは、水、１０Ｘ緩衝液、５
ｍＭ ｄＮＴＰ、ｔａｑポリメラーゼおよび２０μＭプ
ライマー（５’−ＡＡＣＡＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧ
ＴＧＡ−３’）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）および
５’−ＡＡＧＴＴＴＴＧＡＣＡＴＴＡＡＧＡＧＣＴ−
３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）を含有していた。Ｐ
ＣＲ条件は、９４℃で５分間、（９４℃で３０秒間、５
０℃で３０秒間、７２℃で４５秒間）×３５、７２℃で
１０分間であった。ＰＣＲ産物を３％アガロースゲル上
電気泳動にかけ、エチジウブロミドで可視化した。ビオ
チニル化プライマーにより、１本鎖ＤＮＡがストレプタ
ビジンでコートした磁性ビーズを用いて得られ、ＡＬＦ
シーケンサー（ファルマシア製品）上でＡｕｔｏｒｅａ
ｄキット（ファルマシア製品）を用いて配列化される。
通常ＰＳ−１配列と比較して、ＴからＣへの塩基変化が
コドン２５０で見られ、ロイシンからセリンに代わって
いた。
→Ｃ） １８４族もＰＣＲにより突然変異に関してスクリーンし
た。１００μｌ反応ミックスは、水、１０Ｘ緩衝液、５
ｍＭ ｄＮＴＰ、ｔａｑポリメラーゼおよび２０μＭプ
ライマー（５’−ＡＡＣＡＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧ
ＴＧＡ−３’）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）および
５’−ＡＡＧＴＴＴＴＧＡＣＡＴＴＡＡＧＡＧＣＴ−
３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）を含有していた。Ｐ
ＣＲ条件は、９４℃で５分間、（９４℃で３０秒間、５
０℃で３０秒間、７２℃で４５秒間）×３５、７２℃で
１０分間であった。ＰＣＲ産物を３％アガロースゲル上
電気泳動にかけ、エチジウブロミドで可視化した。ビオ
チニル化プライマーにより、１本鎖ＤＮＡがストレプタ
ビジンでコートした磁性ビーズを用いて得られ、ＡＬＦ
シーケンサー（ファルマシア製品）上でＡｕｔｏｒｅａ
ｄキット（ファルマシア製品）を用いて配列化される。
通常ＰＳ−１配列と比較して、ＴからＣへの塩基変化が
コドン２５０で見られ、ロイシンからセリンに代わって
いた。
【００４４】実施例６：頭部傷害患者におけるＰＳ−１
変異株 重度の頭部傷害後２週間未満の生存者を、グラスゴー頭
部傷害データベースなどのこのような個人の情報を有す
るデータベースから選択する（ジェイ・エイチ・アダム
ズ（J.H.Adams）、ジェイ・エイチ・アダムズおよびエ
ル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Duchen）
（編）。グリーンフィールド・ニューロパソロジー（Gr
eenfield Neuropathology）第５版 １９９２（Edward
Arnold,London,Melbourne,Auckland）ｐ１０６−１５
２）。変異株ＰＳ−１核酸に関する免疫染色および／ま
たは遺伝子型化を当業者に周知の標準法により本発明に
おいてプローブまたはプライマーとして提供されるＰＳ
−１配列を用いて行う。通常の個人と比較して変異株対
立遺伝子の対立遺伝子罹患率は標準的統計および比較法
を用いて評価できる。
変異株 重度の頭部傷害後２週間未満の生存者を、グラスゴー頭
部傷害データベースなどのこのような個人の情報を有す
るデータベースから選択する（ジェイ・エイチ・アダム
ズ（J.H.Adams）、ジェイ・エイチ・アダムズおよびエ
ル・ダブリュー・デュッヘン（JH Adams & LW Duchen）
（編）。グリーンフィールド・ニューロパソロジー（Gr
eenfield Neuropathology）第５版 １９９２（Edward
Arnold,London,Melbourne,Auckland）ｐ１０６−１５
２）。変異株ＰＳ−１核酸に関する免疫染色および／ま
たは遺伝子型化を当業者に周知の標準法により本発明に
おいてプローブまたはプライマーとして提供されるＰＳ
−１配列を用いて行う。通常の個人と比較して変異株対
立遺伝子の対立遺伝子罹患率は標準的統計および比較法
を用いて評価できる。
【００４５】実施例７：老年ＤＳ患者のＰＳ−１遺伝子
型化 変異株ＰＳ−１遺伝子型を一連の臨床的に評価した老齢
者のＤＳ例において試験する。各患者の事例は痴呆の程
度の割合を回顧的に評価できる。ＰＳ−１遺伝子型化を
標準法の変法を用いて行った（エム・ビー・シャピロ
（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リ
ターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウン・
シンドローム（Nature of Mental Retardation andDeme
ntia in Down Syndrome：Study With PET，CT，and Neu
ropsychology．Neurology of Aging）１９９２；１３：
７２３−７３４）。通常の個人と比較した突然変異株対
立遺伝子の対立遺伝子罹患率は標準的統計および比較法
を用いて評価できる。
型化 変異株ＰＳ−１遺伝子型を一連の臨床的に評価した老齢
者のＤＳ例において試験する。各患者の事例は痴呆の程
度の割合を回顧的に評価できる。ＰＳ−１遺伝子型化を
標準法の変法を用いて行った（エム・ビー・シャピロ
（M B Schapiro）ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リ
ターデイション・アンド・デメンシア・イン・ダウン・
シンドローム（Nature of Mental Retardation andDeme
ntia in Down Syndrome：Study With PET，CT，and Neu
ropsychology．Neurology of Aging）１９９２；１３：
７２３−７３４）。通常の個人と比較した突然変異株対
立遺伝子の対立遺伝子罹患率は標準的統計および比較法
を用いて評価できる。
【００４６】ＤＳ患者の研究を行って、突然変異株ＰＳ
−１対立遺伝子状態の死亡年齢および痴呆の存在に対す
る影響を統計的に決定できる。臨床的報告の分析により
既往症検査を行い、ＤＳ患者における痴呆状態の存在ま
たは不在を決定する。臨床的評価は遺伝子型化の結果に
関係なく行う。ＰＳ−１遺伝子型化を標準法の変法を用
いて行った（エム・ビー・シャピロ（M B Schapiro）
ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リターデイション・
アンド・デメンシア・イン・ダウン・シンドローム（Na
ture of Mental Retardation andDementia in Down Syn
drome：Study With PET，CT，and Neuropsychology.Neu
rology of Aging）１９９２；１３：７２３−７３
４）。遺伝子型を５０才以上生きたＤＳ患者例における
病気の臨床的特徴との比較を行って、全対立遺伝子度数
を決定できる。
−１対立遺伝子状態の死亡年齢および痴呆の存在に対す
る影響を統計的に決定できる。臨床的報告の分析により
既往症検査を行い、ＤＳ患者における痴呆状態の存在ま
たは不在を決定する。臨床的評価は遺伝子型化の結果に
関係なく行う。ＰＳ−１遺伝子型化を標準法の変法を用
いて行った（エム・ビー・シャピロ（M B Schapiro）
ら、ネイチャー・オブ・メンタル・リターデイション・
アンド・デメンシア・イン・ダウン・シンドローム（Na
ture of Mental Retardation andDementia in Down Syn
drome：Study With PET，CT，and Neuropsychology.Neu
rology of Aging）１９９２；１３：７２３−７３
４）。遺伝子型を５０才以上生きたＤＳ患者例における
病気の臨床的特徴との比較を行って、全対立遺伝子度数
を決定できる。
【００４７】実施例８：統計的分析 データを標準的統計法を用いて、ＰＳ−１対立遺伝子を
有することが死亡年齢および痴呆の存在に対して顕著な
効果があるかどうかを決定するために分析する（例え
ば、エス・エム・ジェントルマン（S.M.Gentleman）
ら、プログレス・イン・ブレイン・リサーチ（Progress
in Brain Research）、１９９３ ９６：２３７−２４
６）。
有することが死亡年齢および痴呆の存在に対して顕著な
効果があるかどうかを決定するために分析する（例え
ば、エス・エム・ジェントルマン（S.M.Gentleman）
ら、プログレス・イン・ブレイン・リサーチ（Progress
in Brain Research）、１９９３ ９６：２３７−２４
６）。
【００４８】実施例９：多形性のスクリーニング法 初期発症ＡＤ例の配列分析中、イントロン３’からエク
ソン９内の共通の多形性を同定した。最も一般的な対立
遺伝子は、このイントロン中ヌクレオチド１６（対立遺
伝子１）にＡを有し、変異株対立遺伝子はこの位置（対
立遺伝子２）にＣを有する（文献２参照）。多形性はい
かなる制限酵素部位も生成しないし、破壊もしない。プ
ライマーの３’末端から４および５塩基対および多形性
から５および６塩基対の２つのミスマッチプライマーを
含むようにミスマッチプライマーをデザインした。ＰＣ
Ｒ産物中に組み込んだ場合、Ｃが存在する場合にはこの
プライマーはＢａｍＨＩ切断部位を生じ、Ａが存在する
場合には切断サイトは生じない。これにより、２個の対
立遺伝子はＢａｍＨＩでのＰＣＲ産物の消化により区別
できる。順プライマー９５１ ５’ＣＡＣＣＣＡＴＴＴ
ＡＣＡＡＧＴＴＴＡＧＣ ３’、逆（ミスマッチ）プラ
イマー５’ＣＡＣＴＧＡＴＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＧＧＡ
ＴＣ３’。これらのプライマーの使用により、２００ｂ
ｐのＰＣＲ産物が得られ、これをＢａｍＨＩにより開裂
させて、１８２および１８ｂｐのフラグメントを得る。
ＤＮＡ５０−１００ｎｇを２５ｍｌ反応において鋳型と
して用いた。反応ミックスは、以下の最終濃度からな
る：０.２ｍＭ ｄＮＴＰ、３０ｐＭ各プライマー、１
×ＴＮＫ５０緩衝液、０.５Ｕ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラ
ーゼ。ＰＣＲは以下の条件下で行った：９４℃で５分間
（９４℃で３０秒間、４５℃で３０秒間、７２℃で３０
秒間）×３５サイクル、７２℃で３分間。５ＵのＢａｍ
ＨＩ酵素をＰＣＲに添加し、消化を３７℃で３分間行っ
た。消化産物を３％アガロースゲル上にかけ、これは消
化産物を分離するのに十分であり、２００ｂｐおよび１
８２ｂｐのバンドが区別できた。複数サンプルを配列化
により再チェックし、対立遺伝子スコアリングシステム
が正確であることを確認した。
ソン９内の共通の多形性を同定した。最も一般的な対立
遺伝子は、このイントロン中ヌクレオチド１６（対立遺
伝子１）にＡを有し、変異株対立遺伝子はこの位置（対
立遺伝子２）にＣを有する（文献２参照）。多形性はい
かなる制限酵素部位も生成しないし、破壊もしない。プ
ライマーの３’末端から４および５塩基対および多形性
から５および６塩基対の２つのミスマッチプライマーを
含むようにミスマッチプライマーをデザインした。ＰＣ
Ｒ産物中に組み込んだ場合、Ｃが存在する場合にはこの
プライマーはＢａｍＨＩ切断部位を生じ、Ａが存在する
場合には切断サイトは生じない。これにより、２個の対
立遺伝子はＢａｍＨＩでのＰＣＲ産物の消化により区別
できる。順プライマー９５１ ５’ＣＡＣＣＣＡＴＴＴ
ＡＣＡＡＧＴＴＴＡＧＣ ３’、逆（ミスマッチ）プラ
イマー５’ＣＡＣＴＧＡＴＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＧＧＡ
ＴＣ３’。これらのプライマーの使用により、２００ｂ
ｐのＰＣＲ産物が得られ、これをＢａｍＨＩにより開裂
させて、１８２および１８ｂｐのフラグメントを得る。
ＤＮＡ５０−１００ｎｇを２５ｍｌ反応において鋳型と
して用いた。反応ミックスは、以下の最終濃度からな
る：０.２ｍＭ ｄＮＴＰ、３０ｐＭ各プライマー、１
×ＴＮＫ５０緩衝液、０.５Ｕ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラ
ーゼ。ＰＣＲは以下の条件下で行った：９４℃で５分間
（９４℃で３０秒間、４５℃で３０秒間、７２℃で３０
秒間）×３５サイクル、７２℃で３分間。５ＵのＢａｍ
ＨＩ酵素をＰＣＲに添加し、消化を３７℃で３分間行っ
た。消化産物を３％アガロースゲル上にかけ、これは消
化産物を分離するのに十分であり、２００ｂｐおよび１
８２ｂｐのバンドが区別できた。複数サンプルを配列化
により再チェックし、対立遺伝子スコアリングシステム
が正確であることを確認した。
【００４９】Ａ．対象 ４個の独立したサンプルを集め、分析した。まず、白色
人種例／対照サンプルをセント・ルイス市から集め、次
に同様であるがより小さなサンプルをタンパ都市部から
集めた。第三に、アフリカ系アメリカ事例／対照サンプ
ルを前記セント・ルイスから集めた。これらの３サンプ
ル系の募集はＡＤの家族歴に基づかなかった；しかし、
約４０ないし５０％の参加者がアルツハイマー型痴呆
（ＤＡＴ）の診断似付いて第一度である。ＤＡＴに関す
る診断的規準は、ナショナル・インスチチュート・オブ
・ニューロロジカル・アンド・コミュニケイティブ・デ
ィスオーダーズ・ワークショップ（National Institute
of Neurological and Communicative Disorders（ＮＩ
ＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ）Workshopにより、可能性のある
ＡＤに関するものと等しいかまたはより厳しい（マッカ
ーン、ジー（McKhann,G.）ら、ニューロロジー（Neurol
ogy）１９８４；３４：９３９−９４４）。これらの対
象における組織学的ＡＤに関する臨床的診断の正確性は
９６％である（バーグ、エルら、（編）エイ・ディー
（AD.New York：Raven Press）１９９４；９−２１）。
各群に関する対象はＤＡＴに関する全排他的基準にあう
が、狂ってはいなかった。血液サンプルを２０８人の白
色人種ＤＡＴ患者（平均年齢７６.９才、ｓ.ｄ.８.８
才、５８％女性）および１８５人の年齢が合致した対照
（平均年齢７６.２才、ｓ.ｄ.１１.０才、５８％女性）
から集めた。ＤＡＴ患者における痴呆発症の平均年齢は
７１.３才、ｓ.ｄ.８.９才であった。血液サンプルを２
９人のアフリカ系アメリカ人ＤＡＴ患者（平均年齢７
７.２才、ｓ.ｄ.９.６才、女性）および５０人の年齢が
合致した対照（平均年齢７２.０才、ｓ.ｄ.７.８才、女
性）から集めた。ＤＡＴ患者における痴呆発症の平均年
齢は７１.８才、ｓ.ｄ.５.２才であった。第４のサンプ
ルをＡＤの遺伝学に関する研究の一部としてＵＫにおい
て集め、すでに記載されている（ホールデン、エイチ
（Houlden,H.）ら、ニューロデジェネレイション（Neur
odegen.）１９９３；２：２８３−２８６）。３２人の
関係のないＡＤ患者は白色人種であるが、後期発症ＡＤ
に複数回かかった家族出身である（平均年齢８１.１
才、ｓ.ｄ.７.３才、７８％女性）。このサンプルにお
ける痴呆発症の平均年齢は７３.４才、ｓ.ｄ.６.６才で
あった。イントロン９内の多形性を用いて、全４臨床サ
ンプルにおいてＰＳ−１遺伝子と後期発症ＡＤ間の関連
について独立的に試験したが、セント・ルイスおよびタ
ンパ・白色人種に関する民族性および遺伝子型の結果は
類似していたので、分析能力を増加させるためにこれら
のサンプル群をプールした。
人種例／対照サンプルをセント・ルイス市から集め、次
に同様であるがより小さなサンプルをタンパ都市部から
集めた。第三に、アフリカ系アメリカ事例／対照サンプ
ルを前記セント・ルイスから集めた。これらの３サンプ
ル系の募集はＡＤの家族歴に基づかなかった；しかし、
約４０ないし５０％の参加者がアルツハイマー型痴呆
（ＤＡＴ）の診断似付いて第一度である。ＤＡＴに関す
る診断的規準は、ナショナル・インスチチュート・オブ
・ニューロロジカル・アンド・コミュニケイティブ・デ
ィスオーダーズ・ワークショップ（National Institute
of Neurological and Communicative Disorders（ＮＩ
ＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ）Workshopにより、可能性のある
ＡＤに関するものと等しいかまたはより厳しい（マッカ
ーン、ジー（McKhann,G.）ら、ニューロロジー（Neurol
ogy）１９８４；３４：９３９−９４４）。これらの対
象における組織学的ＡＤに関する臨床的診断の正確性は
９６％である（バーグ、エルら、（編）エイ・ディー
（AD.New York：Raven Press）１９９４；９−２１）。
各群に関する対象はＤＡＴに関する全排他的基準にあう
が、狂ってはいなかった。血液サンプルを２０８人の白
色人種ＤＡＴ患者（平均年齢７６.９才、ｓ.ｄ.８.８
才、５８％女性）および１８５人の年齢が合致した対照
（平均年齢７６.２才、ｓ.ｄ.１１.０才、５８％女性）
から集めた。ＤＡＴ患者における痴呆発症の平均年齢は
７１.３才、ｓ.ｄ.８.９才であった。血液サンプルを２
９人のアフリカ系アメリカ人ＤＡＴ患者（平均年齢７
７.２才、ｓ.ｄ.９.６才、女性）および５０人の年齢が
合致した対照（平均年齢７２.０才、ｓ.ｄ.７.８才、女
性）から集めた。ＤＡＴ患者における痴呆発症の平均年
齢は７１.８才、ｓ.ｄ.５.２才であった。第４のサンプ
ルをＡＤの遺伝学に関する研究の一部としてＵＫにおい
て集め、すでに記載されている（ホールデン、エイチ
（Houlden,H.）ら、ニューロデジェネレイション（Neur
odegen.）１９９３；２：２８３−２８６）。３２人の
関係のないＡＤ患者は白色人種であるが、後期発症ＡＤ
に複数回かかった家族出身である（平均年齢８１.１
才、ｓ.ｄ.７.３才、７８％女性）。このサンプルにお
ける痴呆発症の平均年齢は７３.４才、ｓ.ｄ.６.６才で
あった。イントロン９内の多形性を用いて、全４臨床サ
ンプルにおいてＰＳ−１遺伝子と後期発症ＡＤ間の関連
について独立的に試験したが、セント・ルイスおよびタ
ンパ・白色人種に関する民族性および遺伝子型の結果は
類似していたので、分析能力を増加させるためにこれら
のサンプル群をプールした。
【００５０】Ｂ．統計的方法 関連ピアソンカイ二乗検定を用い、２×２偶発性表に関
しては確率を計算することにより遺伝子型および対立遺
伝子分布を分析した。遺伝子型の発症年齢に対する影響
を複線形回帰を用いて試験した。論理的回帰分析を行
い、性、ＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型、ＰＳ−１ １１遺伝
子型の効果およびこれらの変数間の相互作用の予想され
る疾患状態への影響を調べた。有意性のある２試験を用
いた。全分析をＷindowsに関するＳＰＳＳバージョン６
を用いて行った。原因フラクション（ＡＦ）を式：ＡＦ
＝ｆ（ＯＲ−１）／［１＋ｒ（ＯＲ−１）］（式中、ｆ
は集団における危険性因子度数であり、ＯＲは危険因子
のない人と比べた危険性のある個人における発症の確率
である）から計算した。
しては確率を計算することにより遺伝子型および対立遺
伝子分布を分析した。遺伝子型の発症年齢に対する影響
を複線形回帰を用いて試験した。論理的回帰分析を行
い、性、ＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型、ＰＳ−１ １１遺伝
子型の効果およびこれらの変数間の相互作用の予想され
る疾患状態への影響を調べた。有意性のある２試験を用
いた。全分析をＷindowsに関するＳＰＳＳバージョン６
を用いて行った。原因フラクション（ＡＦ）を式：ＡＦ
＝ｆ（ＯＲ−１）／［１＋ｒ（ＯＲ−１）］（式中、ｆ
は集団における危険性因子度数であり、ＯＲは危険因子
のない人と比べた危険性のある個人における発症の確率
である）から計算した。
【００５１】Ｃ．結果 白色人種対照とセントルイスおよびタンパからの患者サ
ンプル間のＰＳ−１多形性に関する遺伝子型または対立
遺伝子分布において有意性差がないので、これらのデー
タセットからのプールした対照とプールした患者サンプ
ルを用いて一次分析を行った（表２および３）。対照サ
ンプルにおける遺伝子型分布はハーディー−ワインバー
グ平衡下で予想されるものに似ていた（カイ＝０.２
３、１ｄｆ、ｐ＝０.６３５）。効果はＡＤ例中もっぱ
ら人工的ＢａｍＨＩ部位の不在に関して同型接合である
個人の集団における増加による（すなわち、図１の対立
遺伝子Ａに関して同型接合である個人）。
ンプル間のＰＳ−１多形性に関する遺伝子型または対立
遺伝子分布において有意性差がないので、これらのデー
タセットからのプールした対照とプールした患者サンプ
ルを用いて一次分析を行った（表２および３）。対照サ
ンプルにおける遺伝子型分布はハーディー−ワインバー
グ平衡下で予想されるものに似ていた（カイ＝０.２
３、１ｄｆ、ｐ＝０.６３５）。効果はＡＤ例中もっぱ
ら人工的ＢａｍＨＩ部位の不在に関して同型接合である
個人の集団における増加による（すなわち、図１の対立
遺伝子Ａに関して同型接合である個人）。
【００５２】
【表２】全遺伝子型分布 遺伝子型 １１ １２ ２２ １１／２２ 白色人種 対照 51（0.27） 96（0.52） 38（0.21） 134（0.73） ＡＤ例 89（0.43） 85（0.41） 34（0.16）a 119（0.57）b 家族性ＡＤ例 14（0.44） 14（0.44） 4（0.12） 18（0.56） アフリカ系アメリカ人 対照 33（0.66） 14（0.28） 3（0.06） 17（0.34） ＡＤ例 19（0.66） 8（0.28） 2（0.04） 10（0.34）
【００５３】
【表３】対立遺伝子分布 対立遺伝子 １ ２ 白色人種 対照 198（0.54） 172（0.46） ＡＤ例 263（0.63） 153（0.37）c 家族性ＡＤ例 42（0.66） 22（0.34） アフリカ系アメリカ人 対照 80（0.80） 20（0.20） ＡＤ例 46（0.79） 12（0.21） ａ：事例ｖｓ対照カイ二乗＝９.８２、２ｄｆ、ｐ＝０.００７ ｂ：事例ｖｓ対照カイ二乗＝９.８９、１ｄｆ、ｐ＝０.００１７、ＯＲ＝１. ９７、ＣＩ＝１.２９−３.００ ｃ：事例ｖｓ対照カイ二乗＝７.６１、１ｄｆ、ｐ＝０.００６
【００５４】参考として２２遺伝子型を用いて、１２遺
伝子型はＡＤの危険性の増加と関連がなく（確率、ＯＲ
＝０.９８、９５％信頼区間、ＣＩ＝０.５７−１.６
８）、一方１１遺伝子型は危険性のほぼ倍増に関連する
（ＯＲ＝１.９６、ＣＩ＝１.１１−３.４８）。その後
の分析で、したがって１２と２２遺伝子型を１つの範疇
に合して、確率で測定して、１１遺伝子型のキャリアー
とこの遺伝子型のないキャリア間の危険性の簡単でより
強力な比較ができる（表２参照）。英国後期発症ＡＤ家
族からの発端者の分析は、一連のアメリカ人事例と遺伝
子型度数が基本的に類似しており（表２）、このことは
このサンプルにも同じ効果が作用することを示すが、こ
のサンプルに関して適当な対照がないのでこのサンプル
セットの正式な分析はできない。
伝子型はＡＤの危険性の増加と関連がなく（確率、ＯＲ
＝０.９８、９５％信頼区間、ＣＩ＝０.５７−１.６
８）、一方１１遺伝子型は危険性のほぼ倍増に関連する
（ＯＲ＝１.９６、ＣＩ＝１.１１−３.４８）。その後
の分析で、したがって１２と２２遺伝子型を１つの範疇
に合して、確率で測定して、１１遺伝子型のキャリアー
とこの遺伝子型のないキャリア間の危険性の簡単でより
強力な比較ができる（表２参照）。英国後期発症ＡＤ家
族からの発端者の分析は、一連のアメリカ人事例と遺伝
子型度数が基本的に類似しており（表２）、このことは
このサンプルにも同じ効果が作用することを示すが、こ
のサンプルに関して適当な対照がないのでこのサンプル
セットの正式な分析はできない。
【００５５】これらのサンプルの大部分のＡｐｏＥ遺伝
子型はあらかじめ決定され、ＡｐｏＥ−ｅ４量に関連し
てＡｐｏＥ−ｅ４対立遺伝子度数において予想される増
加およびＡＤ発症の低年齢化が見られる（ホウルデン、
エイチ（Houlden,H.）ら、ニューロデジェネレイション
（Neurodegen.）、１９９３；２：２８３−２８６）。
サンプルをＰＳ−１遺伝子型に基づいて分割した場合、
ＰＳ−１ １１遺伝子型が０または１個のＡｐｏＥ−ｅ
４のキャリヤにおけるＡＤの危険性の倍増に関連する
が、ＡｐｏＥ−ｅ４同型接合に関しては関連しない（表
４）。ＡｐｏＥ−ｅ４同型接合に関する小細胞寸法はこ
の観察の有意性の解明を困難にする。しかし、共通のＡ
ｐｏＥ−ｅ４遺伝子型に関して、ＡｐｏＥとＰＳ−１遺
伝子型間に相互作用がないことは明らかである。これら
のデータにおけるＡＡＣＴとＰＳ−１間の相互作用の証
拠はない。しかし、カンボー（Kamboh）と共同研究者の
報告（タルボット、シー（Talbot,C.）ら、ランセット
（Lancet）１９９４；３４３：１４３２−１４３３）に
対して、このデータセットにおけるＡＤに関する危険性
に対するＡＡＣＴ遺伝子型の明らかな効果はない（タル
ボット、シー（Talbot,C.）ら、ランセット（Lancet）
１９９４；３４３：１４３２−１４３３）。
子型はあらかじめ決定され、ＡｐｏＥ−ｅ４量に関連し
てＡｐｏＥ−ｅ４対立遺伝子度数において予想される増
加およびＡＤ発症の低年齢化が見られる（ホウルデン、
エイチ（Houlden,H.）ら、ニューロデジェネレイション
（Neurodegen.）、１９９３；２：２８３−２８６）。
サンプルをＰＳ−１遺伝子型に基づいて分割した場合、
ＰＳ−１ １１遺伝子型が０または１個のＡｐｏＥ−ｅ
４のキャリヤにおけるＡＤの危険性の倍増に関連する
が、ＡｐｏＥ−ｅ４同型接合に関しては関連しない（表
４）。ＡｐｏＥ−ｅ４同型接合に関する小細胞寸法はこ
の観察の有意性の解明を困難にする。しかし、共通のＡ
ｐｏＥ−ｅ４遺伝子型に関して、ＡｐｏＥとＰＳ−１遺
伝子型間に相互作用がないことは明らかである。これら
のデータにおけるＡＡＣＴとＰＳ−１間の相互作用の証
拠はない。しかし、カンボー（Kamboh）と共同研究者の
報告（タルボット、シー（Talbot,C.）ら、ランセット
（Lancet）１９９４；３４３：１４３２−１４３３）に
対して、このデータセットにおけるＡＤに関する危険性
に対するＡＡＣＴ遺伝子型の明らかな効果はない（タル
ボット、シー（Talbot,C.）ら、ランセット（Lancet）
１９９４；３４３：１４３２−１４３３）。
【００５６】
【表４】 ＡｐｏＥ−ｅ４ ＰＳ−１遺伝子型 遺伝子型 １１ １２／２２ −／− 対照４０ １０１ ＡＤ ５１ ６５a ＋／− 対照１０ ３１ ＡＤ ２９ ４５b ＋／＋ 対照１ １ ＡＤ ７ ７c ａ：事例ｖｓ 対照：カイ＝６.７７、１ｄｆ、ｐ＝０.００９ ＯＲ＝１.９ ８、ＣＩ＝１.１８−３.３３ ｂ：事例ｖｓ 対照：カイ＝２.５８、１ｄｆ、ｐ＝０.１０８ ＯＲ＝２.０ ０、ＣＩ＝０.８５−４.００ ｃ：事例ｖｓ 対照：カイ＝０.００、１ｄｆ、ｐ＝１.００ ＯＲ＝１.００ 、ＣＩ＝０.０５−１９.４
【００５７】表４のデータはＡｐｏＥ遺伝子型結果が１
対照例および４ＡＤ例で得られない（したがって省略す
る）以外は表２に説明したものから誘導される。ＰＳ−
１ １１遺伝子型とＡＤ間に関連性が存在し、６５才以
下の年齢の場合（ＯＲ＝１.８４、ＣＩ＝０.９７−３.
５０）、６５才以上の発症の場合（ＯＲ＝２.１０、Ｃ
Ｉ＝１.３２−３.３３）に関して同程度である。さら
に、線形回帰分析（変数としてＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型
を含む場合と含まない場合の両方）を用いて、ＰＳ−１
遺伝子型がこのサンプルにおける痴呆の発症年齢を予想
するという証拠はない。
対照例および４ＡＤ例で得られない（したがって省略す
る）以外は表２に説明したものから誘導される。ＰＳ−
１ １１遺伝子型とＡＤ間に関連性が存在し、６５才以
下の年齢の場合（ＯＲ＝１.８４、ＣＩ＝０.９７−３.
５０）、６５才以上の発症の場合（ＯＲ＝２.１０、Ｃ
Ｉ＝１.３２−３.３３）に関して同程度である。さら
に、線形回帰分析（変数としてＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型
を含む場合と含まない場合の両方）を用いて、ＰＳ−１
遺伝子型がこのサンプルにおける痴呆の発症年齢を予想
するという証拠はない。
【００５８】論理回帰を用いてデータを記載するモデル
を構築した（ホスマー、ディー・ダブリュー（Hosmer D
W）、レメショウ、エス（Lemeshow,S.）、「アプライド
・ロジスティック・リグレッション（Applied logistic
regression）」1989；New York：John Wiley & Son
s）。前記結果と一致して、ＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型
（ｐ＝０.０００００３）およびＰＳ−１ １１遺伝子
型（ｐ＝０.００２７）の存在または不在は疾患状態の
明らかな予測因子であった。ＰＳ−１とＰＳ−１遺伝子
型間に明らかな相互作用はなかった（ｐ＞０.８６）。
論理的回帰分析を男性と女性に関して別々に行った場
合、ＰＳ−１ １１遺伝子型の効果が増加する危険性は
男性におけるよりも（ＯＲ＝１.７１、ＣＩ＝０.８６−
３.１４）女性におけるほうが大きかった（ＯＲ＝２.２
４、ＣＩ＝１.２１−４.１５）。しかし、全サンプルに
関する回帰モデルにおいてＰＳ−１遺伝子型と性（ｐ＞
０.５８）間に有意の相互作用がないことにより示され
るように、違いは統計的に有意ではない。
を構築した（ホスマー、ディー・ダブリュー（Hosmer D
W）、レメショウ、エス（Lemeshow,S.）、「アプライド
・ロジスティック・リグレッション（Applied logistic
regression）」1989；New York：John Wiley & Son
s）。前記結果と一致して、ＡｐｏＥ−ｅ４遺伝子型
（ｐ＝０.０００００３）およびＰＳ−１ １１遺伝子
型（ｐ＝０.００２７）の存在または不在は疾患状態の
明らかな予測因子であった。ＰＳ−１とＰＳ−１遺伝子
型間に明らかな相互作用はなかった（ｐ＞０.８６）。
論理的回帰分析を男性と女性に関して別々に行った場
合、ＰＳ−１ １１遺伝子型の効果が増加する危険性は
男性におけるよりも（ＯＲ＝１.７１、ＣＩ＝０.８６−
３.１４）女性におけるほうが大きかった（ＯＲ＝２.２
４、ＣＩ＝１.２１−４.１５）。しかし、全サンプルに
関する回帰モデルにおいてＰＳ−１遺伝子型と性（ｐ＞
０.５８）間に有意の相互作用がないことにより示され
るように、違いは統計的に有意ではない。
【００５９】集団における病気への危険因子の全体的寄
与の測定は、危険因子が存在しない場合に起こらない集
団における病気の過剰フラクションを意味する帰因フラ
クションＡＦにより与えられる（クーリー、エム・ジェ
イ（Khoury MJ）ら、「ファンダメンタルズ・オブ・ジ
ェネティック・エピデミオロジー（Fundamentals ofgen
etic epidemiology）」、1993；New York:Oxford Unive
rsity Press）。サンプル中のＰＳ−１ １１遺伝子型
に関して、ＡＦ＝０.２２である。これは１つのＡｐｏ
Ｅ−ｅ４所有に関してＡＦ０.３５であるのに対して、
２つのＡｐｏＥ−ｅ４所有に関してＡＦ０.１５であ
る。このように、このサンプルにおいて、ＰＳ−１はＡ
ｐｏＥ−ｅ４の約半分の罹患率の原因である。アフリカ
系アメリカ人の小サンプルおよび対照の分析により、こ
の多形性度数は白色人種サンプルと比較した場合にアフ
リカ系アメリカ人において非常に異なるが、度数はＡＤ
例と対照間で類似していることが明らかになった（表２
および表３）。
与の測定は、危険因子が存在しない場合に起こらない集
団における病気の過剰フラクションを意味する帰因フラ
クションＡＦにより与えられる（クーリー、エム・ジェ
イ（Khoury MJ）ら、「ファンダメンタルズ・オブ・ジ
ェネティック・エピデミオロジー（Fundamentals ofgen
etic epidemiology）」、1993；New York:Oxford Unive
rsity Press）。サンプル中のＰＳ−１ １１遺伝子型
に関して、ＡＦ＝０.２２である。これは１つのＡｐｏ
Ｅ−ｅ４所有に関してＡＦ０.３５であるのに対して、
２つのＡｐｏＥ−ｅ４所有に関してＡＦ０.１５であ
る。このように、このサンプルにおいて、ＰＳ−１はＡ
ｐｏＥ−ｅ４の約半分の罹患率の原因である。アフリカ
系アメリカ人の小サンプルおよび対照の分析により、こ
の多形性度数は白色人種サンプルと比較した場合にアフ
リカ系アメリカ人において非常に異なるが、度数はＡＤ
例と対照間で類似していることが明らかになった（表２
および表３）。
【００６０】
（１）一般的情報 （ｉ）出願人：ワシントン・ユニバーシティ・スクール
・オブ・メディシン；ユニバーシティ・オブ・サウス・
フロリダ；およびスミスクライン・ビーチャム・パブリ
ック・リミテッド・カンパニー （ii）発明の名称：プレセニリン−１遺伝子の配列を用
いる疾患の診断および予後診断 （iii）配列の数：２２ （iv）連絡用住所： （Ａ）受信人：スミスクライン・ビーチャム・コーポレ
ーション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア州 （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （v）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体の型：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェアー：ウィンドウ・バージョン２.０
用のＦastＳＥＱ （vi）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （vii）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０１０２４１ （Ｂ）出願日：１９９６年１月１９日 （viii）代理人等の情報 （Ａ）名前：ハン，ウィリアム・ティー （Ｂ）登録番号：３４３４４ （Ｃ）処理番号：ＡＴＧ５００００ （ix）電気通信情報： （Ａ）電話番号： （Ｂ）テレファックス番号：６１０−２７０−５２１９ （Ｃ）テレックス番号：６１０−２７０−５０９０
・オブ・メディシン；ユニバーシティ・オブ・サウス・
フロリダ；およびスミスクライン・ビーチャム・パブリ
ック・リミテッド・カンパニー （ii）発明の名称：プレセニリン−１遺伝子の配列を用
いる疾患の診断および予後診断 （iii）配列の数：２２ （iv）連絡用住所： （Ａ）受信人：スミスクライン・ビーチャム・コーポレ
ーション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア州 （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （v）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体の型：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェアー：ウィンドウ・バージョン２.０
用のＦastＳＥＱ （vi）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （vii）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０１０２４１ （Ｂ）出願日：１９９６年１月１９日 （viii）代理人等の情報 （Ａ）名前：ハン，ウィリアム・ティー （Ｂ）登録番号：３４３４４ （Ｃ）処理番号：ＡＴＧ５００００ （ix）電気通信情報： （Ａ）電話番号： （Ｂ）テレファックス番号：６１０−２７０−５２１９ （Ｃ）テレックス番号：６１０−２７０−５０９０
【００６１】（２）配列番号１についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１： ＧＴＴＴＧＴＴＴＣＴ ＧＣＴＴＡＡＴＧＴＡ ２０
【００６２】（２）配列番号２についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号２： ＧＴＴＴＴＴＴＣＴＴ ＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡ Ｇ ２１
【００６３】（２）配列番号３についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：９塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号３： ＧＴＡＣＡＧＴＧＴ ９
【００６４】（２）配列番号４についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号４： ＴＧＴＴＴＴＴＣＴＴ ＧＴＧＣＴＴＡＴＡＧ ２０
【００６５】（２）配列番号５についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１７塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号５： ＣＧＴＡＴＧＡＧＡＴ ＴＴＧＴＴＴＴ １７
【００６６】（２）配列番号６についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号６： ＴＴＧＴＧＴＴＴＧＴ ＴＴＴＡＴＴＧＴＡＧ ２０
【００６７】（２）配列番号７についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号７： ＧＴＧＡＧＣＡＴＧＡ ＧＡＣＡＣＡＧＡＴＣ ２０
【００６８】（２）配列番号８についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号８： ＴＧＡＡＡＴＧＣＴＴ ＴＣＴＴＴＴＣＴＡＧ ２０
【００６９】（２）配列番号９についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号９： ＧＴＡＡＡＡＣＣＣＡ ＡＧＡＣＴＧＡＴＡＡ ２０
【００７０】（２）配列番号１０についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１０： ＴＴＡＴＧＴＴＴＴＴ ＣＴＴＴＴＴＣＴＡＧ ２０
【００７１】（２）配列番号１１についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１１： ＧＴＡＴＧＴＧＣＡＴ ＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴ ２０
【００７２】（２）配列番号１２についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１２： ＴＴＧＴＡＡＣＣＴＴ ＴＣＣＴＴＴＴＴＡＧ ２０
【００７３】（２）配列番号１３についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１３： ＧＴＡＴＧＴＧＣＡＴ ＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴ ２０
【００７４】（２）配列番号１４についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１４： ＴＴＧＴＡＡＣＣＴＴ ＴＣＣＴＴＴＴＴＡＧ ２０
【００７５】（２）配列番号１５についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１５： ＧＴＡＡＧＴＡＴＡＣ ＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡ ２０
【００７６】（２）配列番号１６についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１６： ＣＴＴＴＣＣＣＡＴＣ ＴＴＣＴＣＣＡＣＡＧ ２０
【００７７】（２）配列番号１７についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１７： ＣＡＣＣＣＡＴＴＴＡ ＣＡＡＧＴＴＴＡＧＣ ２０
【００７８】（２）配列番号１８についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１８： ＣＡＣＴＧＡＴＴＡＣ ＴＡＡＴＴＣＡＧＧＡ ＴＣ ２２
【００７９】（２）配列番号１９についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号１９ ＣＣＣＡＡＣＣＡＴＡ ＡＧＡＡＧＡＡＣＡＧ ２０
【００８０】（２）配列番号２０についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号２０： ＧＴＧＧＴＡＡＴＧＴ ＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴ ２０
【００８１】（２）配列番号２１についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号２１ ＡＡＣＡＡＴＧＧＴＧ ＴＧＧＴＴＧＧＴＧＡ ２０
【００８２】（２）配列番号２２についての情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ゲノムＤＮＡ （xi）配列：配列番号２２： ＡＡＧＴＴＴＴＧＡＣ ＡＴＴＡＡＧＡＧＣＴ ２０
【図１】 Ｆ７４（およびＦ１８４）イントロン突然変
異の位置を表す。図１（Ａ）はエクソン９の通常のスプ
ライシングを示す。図１（Ｂ）はエクソン９の損失をも
たらすＦ７４における突然変異株ＰＳ−１対立遺伝子の
スプライシングを示す。図１（Ｃ）は野性株およびＦ７
４ｍＲＮＡの比較およびアミノ酸配列を提供する。
異の位置を表す。図１（Ａ）はエクソン９の通常のスプ
ライシングを示す。図１（Ｂ）はエクソン９の損失をも
たらすＦ７４における突然変異株ＰＳ−１対立遺伝子の
スプライシングを示す。図１（Ｃ）は野性株およびＦ７
４ｍＲＮＡの比較およびアミノ酸配列を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 597024762 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ アメリカ合衆国33620フロリダ州タンパ、 イースト・フラワー・アベニュー4204番 (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 アリソン・エム・ゴート アメリカ合衆国63117ミズーリ州リッチモ ンド・ハイツ、クレイトニア・テラス1177 番 (72)発明者 ジョン・エイ・ハーディ アメリカ合衆国32084フロリダ州セント・ オーガスティン、ウォーター・ストリート 48番 (72)発明者 ギャレス・ダブリュー・ロバーツ イギリス、イングランド、シービー２・５ イーエル、ケンブリッジシャー、グレー ト・シェルフォード、チャーチ・ストリー ト・ザ・グレンジ（番地の表示なし)
Claims (22)
- 【請求項１】 頭部傷害の対象または頭部傷害が神経心
理学的、精神医学的または神経病学的欠損をもたらしう
る慢性神経変性病理を起こす可能性を頭部傷害が持続す
る危険性のある対象における予後診断法であって、対象
におけるＰＳ−１イソ形、またはＰＳ−１イソ形をコー
ドするＤＮＡの存在または不在を検出すことからなる方
法。 - 【請求項２】 イントロン多形性のまたはこのようなイ
ソ形をコードするＤＮＡの存在または不在の検出工程
が、ex vivoで行なわれる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 検出工程がＤＮＡを含有する生物学的物
質のサンプルを対象から集めることからなる請求項２記
載の方法。 - 【請求項４】 生物学的サンプルが血液である請求項３
記載の方法。 - 【請求項５】 検出工程がＰＳ−１を含有する生物学的
物質のサンプルを対象から集めることからなる請求項２
記載の方法。 - 【請求項６】 生物学的サンプルが脳脊髄流体である請
求項５記載の方法。 - 【請求項７】 病気の進行の過程および性質ならびに対
象がｂアミロイド関連病にかかっている間に患う痴呆の
最終的な程度を対象にて予後的に診断する方法であっ
て、このような病気の危険性があるかまたはこのよう病
気にかかっている疑いがあるかまたはこのような病気の
初期段階である対象におけるＰＳ−１イソ形、またはＤ
ＮＡの存在が、対象がより穏やかな、より良性の、偶発
的認識損傷または痴呆が穏やかまたは中程度である病気
にかかりやすいことを指摘し、対象においてイントロン
多形性またはイントロン多形性をコードするＤＮＡの存
在または不在を検出することからなる方法。 - 【請求項８】 対象が以前にｂアミロイド関連病にかか
っていると診断されたことのない請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 対象が以前にｂアミロイド関連病を発症
する危険性があるとされた請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 対象がＡＤの危険性があるか、または
かかっているかまたはかかっている疑いがある請求項７
ないし９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 対象が皮質リューイ小体病の危険性が
あるか、またはかかっているかまたはかかっている疑い
がある請求項７ないし９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 対象がパーキンソン病の危険性がある
か、またはかかっているかまたはかかっている疑いがあ
る請求項７ないし９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１３】 対象がｂアミロイド関連病の素因を与
える血管および脳血管傷害の危険性があるか、またはか
かっているかまたはかかっている疑いがある請求項７な
いし９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】 対象がＤＳ患者である請求項９記載の
方法。 - 【請求項１５】 イントロン多形性のまたはこのような
イソ形をコードするＤＮＡの存在または不在の検出工程
が、ex vivoで行なわれる前記請求項のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項１６】 検出工程がＤＮＡを含有する生物学的
物質のサンプルを対象から集めることからなる請求項１
５記載の方法。 - 【請求項１７】 生物学的サンプルが血液である請求項
１６記載の方法。 - 【請求項１８】 検出工程がＰＳ−１を含有する生物学
的物質のサンプルを対象から集めることからなる請求項
１５記載の方法。 - 【請求項１９】 生物学的サンプルが脳脊髄流体である
請求項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 ＰＳ−１たんぱく質発現の補足による
βアミロイド関連病の治療法。 - 【請求項２１】 補足がＰＳ−１イソ形の直接投与また
は遺伝子治療により行なわれる請求項２０記載の方法。 - 【請求項２２】 補足がＰＳ−１受容体に対するＰＳ−
１の作用を模倣する作用物質の生成により行なわれる請
求項２０記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1024196P | 1996-01-19 | 1996-01-19 | |
| US60/010241 | 1996-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10327897A true JPH10327897A (ja) | 1998-12-15 |
Family
ID=21744758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9039640A Pending JPH10327897A (ja) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | プレセニリン−１遺伝子の配列を用いる疾患の診断および予後診断 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0785282A3 (ja) |
| JP (1) | JPH10327897A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046678A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Bayer Corporation | Nucleic acids and polypeptides related to presenilin |
| EP0811695A3 (en) * | 1996-06-06 | 1998-07-29 | Washington University | Mutant S182(PS-1) genes |
| FR2768346B1 (fr) * | 1997-09-15 | 2002-04-19 | Fond Jean Dausset Ceph | Compose assurant l'inhibition de la preseniline 1 pour la preparation d'un medicament et agent de diagnostic |
| AU6265600A (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-09 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Method for detection of early-onset alzheimer's disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2148116T1 (es) | 1992-10-13 | 2000-10-16 | Univ Duke | Metodos de detectar la enfermedad de alzheimer. |
| US5986054A (en) * | 1995-04-28 | 1999-11-16 | The Hospital For Sick Children, Hsc Research And Development Limited Partnership | Genetic sequences and proteins related to alzheimer's disease |
-
1997
- 1997-01-17 EP EP97300323A patent/EP0785282A3/en not_active Withdrawn
- 1997-01-17 JP JP9039640A patent/JPH10327897A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0785282A3 (en) | 1998-09-02 |
| EP0785282A2 (en) | 1997-07-23 |
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