JP2007291001A - 新規抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明者らは、グァバ葉およびアガリクス茸の抽出物中にDNAポリメラーゼ活性を阻害する物質が含まれていることを見出した。さらに、本発明者らは、これら抽出物が高い抗癌作用を有し、さらに、グァバ葉抽出物とアガリクス茸抽出物が、DNAポリメラーゼの阻害活性と抗癌作用において相乗的効果を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によってグァバ葉および/またはアガリクス茸の抽出物を含有する薬学的組成物および食品用組成物が提供される。
【選択図】 なし
Description
Wang TS.、"Eukaryotic DNA polymerases"、Annual Review of Biochemistry、米国、Annual Reviews、1991年、第60巻、513−552
(項目1) グァバ葉抽出物を含有する、癌を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、以下:
DNAポリメラーゼα、DNAポリメラーゼγ、DNAポリメラーゼε、DNAポリメラーゼλ、および、HIV逆転写酵素からなる群から選択される酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。
(項目2) 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼα阻害活性を有する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3) 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼλ阻害活性を有する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目4) さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目5) グァバ葉抽出物を含有する、癌を処置および/または予防するための食品用組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、以下:
DNAポリメラーゼα、DNAポリメラーゼγ、DNAポリメラーゼε、DNAポリメラーゼλ、および、HIV逆転写酵素からなる群から選択される酵素に対する阻害活性を有する、食品用組成物。
(項目6) 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼα阻害活性を有する、項目5に記載の食品用組成物。
(項目7) 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼλ阻害活性を有する、項目5に記載の食品用組成物。
(項目8) さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、項目5に記載の食品用組成物。
(項目9) グァバ葉より抽出されたポリフェノールを含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
(項目10) グァバ葉より抽出されたポリフェノールを含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
(項目11) アガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
(項目12) アガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
(項目13) グァバ葉より抽出されたポリフェノールおよびアガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
(項目14) グァバ葉より抽出されたポリフェノールおよびアガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
(項目15) グァバ葉抽出物を含有する、エイズを処置および/または予防するための薬学的組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、HIV逆転写酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。
(項目16) さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17) グァバ葉抽出物を含有する、エイズを処置および/または予防するための食品用組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、HIV逆転写酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。
(項目18) さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、項目17に記載の食品用組成物。
本発明においてグァバ葉抽出物を調製する出発材料としてのグァバは、代表的には、Osidium guajava L.であるが、これに限定されない。グァバ葉の抽出物は、限定されることはないが、例えば、以下の方法によって調製することが可能である:
グァバ(Osidium guajava L.、別名をバンジロウ,バンザクロ等という)葉の乾燥物を裁断し、この乾燥物からクロマトグラフィーによって含水有機溶剤を用いてポリフェノール含有画分を溶出させる。
本発明においてアガリクス茸抽出物を調製する出発材料としてのアガリクス茸は、代表的には、Agaricus blazei Murillであるが、これに限定されない。アガリクス茸の抽出物は、限定されることはないが、例えば、以下の方法によって調製可能である:
アガリクス茸(Agaricus blazei Murill、アガリクス・ブラゼイともいう)の子実体乾燥物を用いて、水または含水アルコールを処理溶媒として用いる。事前に50℃以下の低温で浸析処理を施してから50℃以下の本抽出を行う。浸析処理および抽出処理の温度は、50℃以下の低温抽出を行う。好ましくは、−20℃〜40℃である。抽出温度が60℃以上の場合は、得られる抽出物量は増加するが、DNAポリメラーゼ阻害活性は逆に著しく低下する。一方、抽出温度が−20℃以下の場合は、低温すぎて得られる抽出物量が少なくなり、量産製造には向かない。
本明細書において使用する場合、用語「ポリフェノール」とは、芳香族炭化水素の2個以上の水素がヒドロキシル基置換された化合物をいう。2個のヒドロキシル基を有するものを2価フェノール、3個のヒドロキシル基を有するものを3価フェノールという。本発明のポリフェノールとしては、例えば、フォーリン・デニス法によってその含量が解析できる化合物をいうが、これに限定されない。
本発明の抗癌剤はまた、薬学的に受容可能なキャリア型(例えば、滅菌キャリア)と組み合わせて、処方することができる。本発明に使用する抽出物を配合した抗癌剤を治療剤として使用する場合、個々の固体、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、医療実施基準(GMP=good medical practice)を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
原料のグァバ葉からポリフェノール含有組成物を精製した。まず、グァバ葉の乾燥物100gを細断後、1000mlの50%含水エタノールを加え、還流下、60℃で2回抽出を行った。抽出液のろ過後、減圧下で濃縮を行い、グァバ葉粗精製物21gを得た。
乾燥アガリクス茸50gに水600mLを加え40℃で4時間浸析させ、固液分離後の残渣に対して水500mLを加え、40℃で24時間抽出した。抽出終了後、固液分離して抽出液を回収し、5倍程度に減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより10.1gの粉末を得た。
上記で得られたアガリクス茸精製物10mgを秤量後、純水1mLを加えて溶解させたものを孔径0.45μmのディスクフィルターで濾過後、ゲル濾過分析に供した。ゲル濾過分析の条件は、カラム:SHODEX ASAHIPAK GS−710 7G + GS−310 7G それぞれ長さ50cm×内径7.6mm(昭和電工製)、カラム温度:室温、移動相:0.1mol/L NaCl aq.、流速:0.7mL/分、検出:示唆屈折率検出(RI)およびUV 280nm、注入量:20μLで行った。また、RI検出用の分子量マーカーとして分子量既知の標準プルラン(昭和電工製)を、UV検出用の分子量マーカーとして分子量既知の蛋白(オリエンタル酵母製)を用い、溶出時間と標準品の分子量より較正曲線を作製してサンプルの分子量を求めた。共に2つのピークが確認され、各ピーク頂点の分子量を測定した。
上記で得られたアガリクス茸精製物中の多糖を分析する目的で、酸加水分解−中性糖の分析を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法で実施した。サンプルの前処理としては、サンプル1.20mgに2Nトリフルオロ酢酸(TFA)500μL添加し、100℃で6時間加水分解し、加水分解液(2N TFA)を回収し減圧乾固した。乾固した残渣は、精製水500μLに溶解し、0.22μmのフィルターで濾過し、ろ液50μLをHPLC分析に供した。HPLC分析の条件は、カラム:TSK−gel Sugar AXG 15cm×4.6mm I.D.(東ソー製)、カラム温度:70℃、流速:0.4mL/分、検出:蛍光検出(EX.:320nm EM.:430nm)、移動相:0.5Mホウ酸カリウム緩衝液pH8.7で行った。また、ポストカラム標識は、反応試薬:1%アルギニン/3%ホウ酸、反応試薬流速:0.5mL/分、反応温度:150℃で行った。
上記で得られたアガリクス茸精製物中の蛋白量を測定する目的で、酸加水分解−アミノ酸分析を行った。サンプルの前処理は、サンプル0.63mgに6N塩酸500μL添加し、100℃で22時間加水分解し、加水分解液を減圧乾固した。乾固した残渣は、精製水500μLに溶解し、0.22μmのフィルターで濾過し、ろ液50μLをアミノ酸分析に供した。アミノ酸分析の条件は、日立L−8500形アミノ酸分析計を用い、特殊アミノ酸分析/ニンヒドリン発色で行った。
ほ乳類のDNAポリメラーゼのうち、複製型の代表としてDNAポリメラーゼαを、修復型の代表としてDNAポリメラーゼλを使用した。DNAポリメラーゼαは子牛胸腺抽出液から抗DNAポリメラーゼα抗体を樹脂に結合させたカラムを用い、アフィニティー精製した。DNAポリメラーゼλは,ヒトDNAポリメラーゼλの遺伝子を大腸菌へ導入して、培養・発現させてから、組換えタンパク質を精製した。
DNAポリメラーゼ活性測定は常法に従った。基質である鋳型DNAとヌクレオチドは,それぞれ合成DNAであるpoly(dA)/oligo(dT)12−18と[3H]−dTTP(2’−deoxythymidine 5’−triphosphase)(共にGE Healthcare)を用いて,鋳型DNAに重合されたヌクレオチド量を放射活性により定量することで活性とした。DNAポリメラーゼαおよびλは,0.05 unitsに調整して試験に使用した(1 unitは37℃,60分間に1 nmolのヌクレオチドを重合する活性と定義した)。グァバ葉およびアガリクスの粗精製物および精製物をDMSOに溶解させて,酵素とプレインキュベーションさせた後,基質を加えて反応させた。抽出物を添加していない酵素活性を100%とした。その結果を、以下の表に示す。
実施例7と同様の条件を用いて、表10に示す種々の酵素に対する阻害活性を測定した。
ヒト白血病細胞(HL−60細胞)は,ヒューマンサイエンス研究資源バンクから購入した。RPMI1640液体培地[10%熱処理ウシ胎児血清,100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン](Gibco Laboratories)を用いて,37℃,5% CO2インキュベーター内で培養した。96穴平底プレート(FALCON)に3x105個/wellずつ分注し,最終濃度が0.5 %になるようにDMSOに溶かした抽出物を添加した。24時間培養後,MTT(3−[4,5−dimethylthiazol−2−yl]−2,5−diphenyltetrazoliumbromide)法により増殖反応を測定した。その結果を以下に示す。
Claims (18)
- グァバ葉抽出物を含有する、癌を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、以下:
DNAポリメラーゼα、DNAポリメラーゼγ、DNAポリメラーゼε、DNAポリメラーゼλ、および、HIV逆転写酵素からなる群から選択される酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。 - 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼα阻害活性を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼλ阻害活性を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- グァバ葉抽出物を含有する、癌を処置および/または予防するための食品用組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、以下:
DNAポリメラーゼα、DNAポリメラーゼγ、DNAポリメラーゼε、DNAポリメラーゼλ、および、HIV逆転写酵素からなる群から選択される酵素に対する阻害活性を有する、食品用組成物。 - 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼα阻害活性を有する、請求項5に記載の食品用組成物。
- 前記グァバ葉抽出物が、DNAポリメラーゼλ阻害活性を有する、請求項5に記載の食品用組成物。
- さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、請求項5に記載の食品用組成物。
- グァバ葉より抽出されたポリフェノールを含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
- グァバ葉より抽出されたポリフェノールを含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
- アガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
- アガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
- グァバ葉より抽出されたポリフェノールおよびアガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼα阻害組成物。
- グァバ葉より抽出されたポリフェノールおよびアガリクス茸より抽出された分子量16,000〜130,000の成分を含有することを特徴とする、DNAポリメラーゼλ阻害組成物。
- グァバ葉抽出物を含有する、エイズを処置および/または予防するための薬学的組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、HIV逆転写酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。 - さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、請求項15に記載の薬学的組成物。
- グァバ葉抽出物を含有する、エイズを処置および/または予防するための食品用組成物であって、
該グァバ葉抽出物は、ポリフェノールを含有し、そして、HIV逆転写酵素に対する阻害活性を有する、薬学的組成物。 - さらに、アガリクス茸抽出物を含有する、請求項17に記載の食品用組成物。
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