JP6049370B2 - 新規カロテノイド - Google Patents

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Description

本願発明は、抗癌活性を有する新規カロテノイド、より具体的には新規のリコペン誘導体に関する。さらに、本願発明は、リコペン誘導体を含む癌を処置および／または予防するための組成物に関する。
トマトおよびトマト製品における主要なカロテノイドであるリコペン（ψ，ψ−カロチン）は、優れた一重項の酸素クエンチング活性（非特許文献１、２）、フリーラジカルスカベンジャー活性（非特許文献３および４）を示す。リコペンはまた、何種類かのヒト癌細胞の増殖阻害効果およびマウスでの発癌に対する抗発癌効果を示す（非特許文献５〜８）。さらに、疫学的研究の結果、前立腺癌においてリコペンの取り込みが減少していることが示された（非特許文献９〜１２）。
近年、独特の五員環末端基を有するリコペンの酸化代謝物質のいくつか、すなわち、２，６−シクロリコペン−１，５−エポキシド（１，５−エポキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−シクロ−ψ，ψ−カロチン−１’，５’−ジオール）、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール（１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−シクロ−ψ，ψ−カロチン−１’，５’−ジオール）、および、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オール（１，１６−ジデヒドロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−シクロ−ψ，ψ−カロチン−１’，５’−ジオール）からヒト血清、乳汁、トマト、および、トマト製品から単離されている（非特許文献１３〜１８）。
しかしながら、従来公知のリコペンの抗癌作用は決して高いとはいえない。
Ｄｉ Ｍａｓｃｉｏ，Ｐ．；Ｋａｉｓｅｒ，Ｓ．；Ｓｉｅｓ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０００，７２，９９０−９９７． Ｏｓｈｉｍａ，Ｓ．；Ｏｊｉｍａ，Ｆ．；Ｓａｋａｍａｔｏ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｙ．；Ｔｅｒａｏ．Ｊ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９９９．４４，２３０６−２３０９ Ｂｏｈｍ，Ｆ．；Ｔｉｎｋｌｅｒ，ＪＨ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ ＴＧ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９５，１，９８−９９ Ｂｏｈｍ，Ｆ．；Ｅｄｇｅ，Ｒ．；Ｂｕｒｋ，Ｍ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ，２００１，６４，１７６−１７９ Ｌｅｖｙ，Ｊ．；Ｄａｎｉｌｅｎｋｏ，Ｍ．；Ｓｈａｔｏｉ Ｙ．、Ｏｈｉｇａｓｈｉ，Ｈ．；Ｏｓａｗａ，Ｔ．；Ｔｅｒａｏ，Ｊ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓ．；Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．（Ｅｄｓ．）Ｆｏｏｄ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔｏｋｙｏ，１９９７，ｐｐ ２０９−２１２ Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｈ．；Ｔｏｋｕｄａ，Ｈ．；Ｓａｔｏｍｉ，Ｙ．；Ｍａｓｕｄａ，Ｍ．；Ｂｕ，Ｐ．；Ｏｎｏｚｕｋａ，Ｍ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｏｋｕｄａ，Ｙ．；Ｔａｋａｙａｍａ，Ｙ．；Ｔｓｕｒｕｔａ，Ｊ．；Ｏｋｕｄａ，Ｍ．；Ｉｃｈｉｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ｍ．；Ｙａｎｏ，Ｍ．、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７１．２２７３−２２７８ Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｈ．；Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ｍ．；Ｉｉ，Ｔ．；Ｔａｋｅｍｕｒａ，Ｍ．；Ｋｕｃｈｉｄｅ，Ｍ．；Ｋａｎａｚａｗａ，Ｍ．；Ｍｏｕ，Ｙ．Ｍ．：Ｗａｄａ，Ｓ．；Ｍａｓｕｄａ，Ｍ．；Ｏｈｓａｋａ，Ｙ．；Ｙｏｇｏｓａｗａ，Ｓ．；Ｓａｔｏｍｉ，Ｙ．；Ｊｉｎｎｏ，Ｋ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２００２，２１，２５７−２６４ Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｈ．；Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ｍ．；Ｔｏｋｕｄａ，Ｈ．；Ｓａｔｏｍｉ，Ｙ．、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００９，４８３，１６５−１６８． Ｇａｎｎ，Ｐ．Ｈ．；Ｍａ，Ｊ．；Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｅ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．；Ｓａｃｋｓ，Ｆ．Ｍ；Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ，Ｃ．Ｈ．；Ｓｔａｍｐｆｅｒ．Ｍ．Ｊ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９，１２２５−１２３０． Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｅ．Ｔｏｍａｔｏｅｓ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９９，９１，３１７−３３１ Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｅ．；Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．；Ｒｉｍｍ，Ｅ．Ｂ．；Ｓｔａｍｏｆｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｇ．Ａ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．Ｃ．Ａ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９５，９４，３９１−３９８ Ｇｅｒｓｔｅｒ，Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．１９９７，１７６，１０９−１２６． Ｋｈａｃｈｉｋ，Ｆ．；Ｂｅｅｃｈｅｒ，Ｇ．Ｒ．；Ｇｏｌｉ，Ｍ．Ｂ．；Ｌｕｓｂｙ，Ｗ．Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ ＪＣ．Ｊｒ．、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．１９９２，６４，２１１１−２１２２． Ｋｈａｃｈｉｋ，Ｆ．，Ｓｔｅｃｋ Ａ．；Ｎｉｇｇｌｉ，Ｕ．Ａ．；Ｐｆａｎｄｅｒ，Ｈ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９９８，４６，４８８５−４８７４−４８８４． Ｋｈａｃｈｉｋ，Ｆ．；Ｐｆａｎｄｅｒ，Ｈ．；Ｔｒａｂｅｒ，Ｂ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９９８，４６，４８８５−４８９０ Ｌｕ．Ｙ．；Ｅｔｏｈ，Ｈ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．；Ｉｎａ，Ｋ．；Ｕｋａｉ，Ｎ．；Ｏｓｈｉｍａ，Ｓ．；Ｏｊｉｍａ，Ｆ．；Ｓａｋａｍａｔｏ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｙ．、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５，５９，２１５３−２１５５ Ｙｏｋｏｔａ，Ｔ．；Ｅｔｏｈ，Ｈ．；Ｕｋａｉ，Ｎ．；Ｏｓｈｉｍａ，Ｓ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７，６１，５４９−５５０ Ｙｏｋｏｔａ，Ｔ．；Ｅｔｏｈ，Ｈ．；Ｏｓｈｉｍａ，Ｓ．；Ｈａｙａｋａｗａ，Ｋ．；Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｙ．、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３，６７，２６４４−２６４７
リコペン由来の３つの新規の酸化代謝物質、すなわち、（エリトロ）−リコペン−５，６−ジオール、（トレオ）−リコペン−５，６−ジオール、および、１，１６−デヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オール Ｂ、ならびに、γ−カロチン由来の４つの新規の酸化代謝物質、すなわち、２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオールＡ、２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオールＢ、（エリトロ）−γ−カロチン−５，６−ジオール、および、（トレオ）−γ−カロチン−５，６−ジオールがガック（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）の仮種皮から単離され、これら新規の酸化代謝物質の構造を分光学的データに基づいて決定し、これら新規物質の際立って優れた抗癌活性を明らかにすることによって、本発明が完成された。
本発明は、例えば、以下の式１：
に示されるリコペンの誘導体であって、以下の式：
および
に示される化合物、ならびに、その誘導体からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明は、例えば、以下の式８：
に示されるγ−カロチンの誘導体であって、以下の式：
および、
に示される化合物、ならびに、その誘導体からなる群から選択される化合物を提供する。本発明の化合物は抗酸化剤としても有用である。
上記化合物の誘導体としては、例えば、ＯＨ基を修飾した誘導体が挙げられるがこれに限定されない。ＯＨ基の修飾としては、例えば、アセチル化、脂肪酸エステル化、メチル化、リン酸エステル化、グルコシル化が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、本発明の誘導体として、以下：
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
および、
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含有する組成物が本発明に包含される。
上記誘導体における脂肪酸としては、例えば、天然に存在する脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、および、ミリスチン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明はまた、上記の式に示される化合物、ならびに、その誘導体からなる群から選択される化合物を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、癌の処置および／または予防のための組成物として有用である。また、本発明の化合物は、抗酸化剤としても有用である。本発明の組成物は、例えば、薬学的組成物、飲食用組成物である。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１） 癌を処置および／または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
および、
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
（項目２） 項目１に記載の薬学的組成物であって、
および、
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
（項目３） 項目２に記載の薬学的組成物であって、
および、
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
（項目４） 抗酸化剤であって、以下：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
および、
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、抗酸化剤。
（項目５） 項目４に記載の抗酸化剤であって、以下：
および、
に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、抗酸化剤。
（項目６） 以下：
および、
に示される化合物からなる群から選択される化合物。
（項目７） ガック（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）の仮種皮の抽出物を含む、癌を処置および／または予防するための薬学的組成物。
（項目８） 前記抽出物が有機溶媒抽出物である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９） 前記抽出物がアセトン抽出物である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１０） 飲食用組成物であって、以下の式：
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１は、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
および、
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または、Ｒ３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ３は、直鎖又は分岐した炭素数１２〜１８の飽和もしくは不飽和脂肪酸残基を表す）
に示される化合物からなる群から選択される単離された化合物を含む、飲食用組成物。
（項目１１） 項目１０に記載の飲食用組成物であって、
および、
に示される化合物からなる群から選択される単離された化合物を含む、飲食用組成物。
（項目１２） 項目１１に記載の飲食用組成物であって、
および、
に示される化合物からなる群から選択される単離された化合物を含む、飲食用組成物。
本発明によって、新規のカロテノイドが提供される。また、本発明によって、カロテノイドを含有する癌を処置および／または予防するための組成物、ならびに、抗酸化剤が提供される。
図１は、ガック中のリコペン（１）およびリコペンの酸化代謝物質（２〜７）の構造式を示す図である。相対的立体化学をＲ＊およびＳ＊として示した。 図２は、ガック中のγ−カロチン（８）およびγ−カロチンの酸化代謝物質（９〜１２）の構造式を示す図である。 図３は、カロテノイド（３）、（６）、および、（７）におけるＮＯＥＳＹ相関を示す図である。 図４は、ガック中のリコペンの代謝変換経路として推定される経路を示す。
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
（用語の定義）
本明細書において使用される用語「癌」とは、固形腫瘍、新生物、上皮性悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫などのような、新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。本明細書において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本明細書において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。本発明の化合物、組成物、および方法によって処置することができる癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化の小細胞、未分化の大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮種；消化器：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前の子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない上皮性悪性腫瘍）、顆粒膜細胞−莢膜細胞腫、セルトリ細胞−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに、副腎：神経芽細胞腫。したがって、用語「癌性細胞」には、本明細書中で提供される場合には、上記で同定された症状のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
本明細書で用いる場合、「治療する」または「治療」という用語は、病状の症状、臨床徴候または基礎にある病態を、対象の病状を改善または安定化するような様式で、好転させる、軽減する、または阻止することを含む。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、動物における病的細胞（例えば、過剰増殖または腫瘍細胞）の出現の低減を意味する。予防は、例えば、被験者における病的細胞を完全になくすこともある。予防は部分的であってもよく、その場合、被験者における病的細胞の出現が本発明なしに出現するよりも少ない。
本明細書において使用される用語「抗酸化剤」とは、他の分子の酸化を減速または阻止できる分子をいう。酸化とは、電子を物質から酸化剤に移す化学反応である。
本明細書において使用される用語「仮種皮」とは、種子の表面をおおっている付属物をいう。仮種皮は、花の珠柄（しゅへい）または胎座（たいざ）が発達して種子の外側を覆い種皮のようにみえる構造である。
（本発明の化合物の抽出法）
ガック（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）の仮種皮から抽出物を調製するために、種々の公知の手法を用いることができる。代表的には、ガックの仮種皮を、室温でアセトンにて抽出することによって、本発明の化合物を得ることができる。抽出のために使用可能なアセトン以外の有機溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、および、エタノールが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、有機溶媒を使用することなく、圧搾することによっても抽出を行うことが可能である。
（薬学的組成物の処方）
本発明はまた、有効量の治療剤の被験体への投与によって癌を治療および／または予防するための薬学的組成物を提供する。治療剤とは、薬学的に受容可能なキャリア型（例えば、滅菌キャリア）と組み合せた、本発明の組成物を意味する。
治療剤を、個々の患者の臨床状態（特に、治療剤単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、医療実施基準（ＧＭＰ＝ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
一般的提案として、用量当り、経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約５０μｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、これは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の化合物について、この用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約５ｍｇ／ｋｇ／日と約１０ｍｇ／ｋｇ／日との間である。また、一般的提案として、用量当り、非経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約１００μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、これは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の化合物について、この用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約５ｍｇ／ｋｇ／日と約１０ｍｇ／ｋｇ／日との間である。
治療剤を、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与し得る。
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。
徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５： １６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、同書）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
徐放性治療剤はまた、リポソームに包括された本発明の治療剤を包含する（一般に、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３１７−３２７頁および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。治療剤を含有するリポソームは、それ自体が公知である方法により調製され得る：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出 願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適治療剤のために調整される。
なおさらなる実施態様において、本発明の治療剤は、ポンプにより送達されうる（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。
他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。
非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。
一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。
キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
治療剤は、代表的には約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約６〜９のｐＨで、このようなビヒクル中に処方される。前記の特定の賦形剤、キャリアまたは安定化剤を使用することにより、塩が形成されることが理解される。
治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。
治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した５％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。
本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。
本発明の治療剤は、単独または他の治療剤と組合わせて投与され得る。組合わせは、例えば、混合物として同時に；同時にまたは並行してだが別々に；あるいは経時的のいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が、別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物または薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
本発明のガック抽出物の製剤化にあたっては、前述の抽出物をそのまま使用してもよいが、これをさらに分画処理して有効成分であるカロテノイドをより高濃度に含有する分画物として用いてもよい。
（飲食用組成物の製造）
本発明の好適な態様は飲食用組成物である。すなわち、本発明のカロテノイドを有効成分として含む薬学的組成物または飲食用組成物は、これをそのまま液状、ゲル状あるいは固形状の食品、例えばジュース、清涼飲料、コーヒー、紅茶、日本茶、ウーロン茶、野菜ジュース、天然果汁、乳飲料、牛乳、豆乳、スポーツ飲料、ニアウォーター系飲料、栄養補給飲料、コーヒー飲料、ココア、スープ、ドレッシング、ムース、ゼリー、ヨーグルト、プリン、ふりかけ、育児用粉乳、加工乳、スポーツドリンク、栄養ドリンク、ケーキミックス、パン、ピザ、パイ、クラッカー、ビスケット、ケーキ、クッキー、スパゲティー、マカロニ、パスタ、うどん、そば、ラーメン、キャンデー、ソフトキャンデー、ガム、チョコレート、おかき、ポテトチップス、スナック、アイスクリーム、シャーベット、クリーム、チーズ、粉乳、練乳、乳飲料などの粉末状または液状の乳製品、饅頭、ういろ、もち、おはぎ、醤油、たれ、麺つゆ、ソース、だしの素、シチューの素、スープの素、複合調味料、カレーの素、マヨネーズ、ケチャップ、レトルトカレー、レトルトシチュー、レトルトスープ、レトルトどんぶり、缶詰、ハム、ハンバーグ、ミートボール、コロッケ、餃子、ピラフ、おにぎり、冷凍食品および冷蔵食品、ちくわ、蒲鉾、弁当のご飯、寿司、乳児用ミルク、離乳食、ベビーフード、スポーツ食品、栄養補助食品、サプリメント、健康食品等に添加したり、必要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉等の賦型剤や香料、色素等とともにペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等として利用できる。これらの食品類あるいは飲食用組成物における本発明のカロテノイドおよび／または抽出物の配合量は、当該食品や組成物の種類や状態等により一律に規定しがたいが、約０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％である。配合量が０．０１重量％未満では経口摂取による所望の効果が小さく、５０重量％を超えると食品の種類によっては風味を損なったり当該食品を調製できなくなる場合がある。なお、本発明の抽出物は、これをそのまま食用に供してもさしつかえない。
以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、以下の実施例は、例示の目的のみに提供される。したがって、本発明の範囲は、上記発明の詳細な説明にも下記実施例にも限定されるものではなく、請求の範囲によってのみ限定される。
（材料および方法）
（装置）
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用い、日立Ｕ−２００１分光光度計において、ＵＶ／可視光スペクトルを記録した。ｍ−ニトロベンジルアルコールをマトリックスとして、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ １１０Ａ 質量分析計を用いて、陽イオンＦＡＢ ＭＳスペクトルを記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含むＣＤＣｌ３を内部標準として、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ ５００分光計を用いて、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）スペクトルを測定した。４５０ｎｍに設定した島津製作所 ＳＰＤ−６ＡＶ 分光光度計を備えた島津製作所 ＬＣ−６ＡＤにおいて、分取ＨＰＬＣを行った。２５０×１０ｍｍ（内径）、１０μｍ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ１８−ＩＩ（ナカライテスク株式会社、京都）および２５０×１０ｍｍ（内径）、１０μｍ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５ＳＬ−ＩＩ（ナカライテスク株式会社、京都）をカラムとして使用した。
（植物材料）
ガックは、ベトナムの市場で購入した。
（カロテノイドの定量）
総カロテノイド含量およびカラムクロマトグラフィーより溶出したカロテノイドの量を、λｍａｘでの
の吸光係数を用いて、計算した。ＨＰＬＣ分析において、個々のカロテノイドの相対量を、４７０ｎｍにおいて検出したピーク面積から計算した。
（実施例１：カロテノイドの単離）
ガックの仮種皮（９８０ｇ）を、室温でアセトンにて抽出した。アセトン抽出物をエバポレーターで乾燥した。赤色の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００×２０ ｍｍ）に供した。２００ｍＬのエーテル−ヘキサン（１：９ ｖ／ｖ）にて溶出した画分（画分１）を、ＣＨ３ＣＮを用いた２．０ｍＬ／分の流速により、オクタデシルシリルカラムであるＣｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ１８−ＩＩに通して分取ＨＰＬＣに供し、α−カロチン、β−カロチン、９Ｚ−β−カロチン、γ−カロチン、リコペン（１）、９Ｚ−リコペン、および、１３Ｚ−リコペンを得た。
エーテル−ヘキサン（５：５ ｖ／ｖ）にて溶出した画分（画分２）を、アセトン−ヘキサン（１５：８５ ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルであるＣｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｓｉでの分取ＨＰＬＣに供し、新規の物質であるカロテノイド（３）（室温で１８．４分）、および、１，１６−デヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＡ（室温で２０．５分）を得た。
エーテル−ヘキサン（８：２ ｖ／ｖ）にて溶出した画分（画分３）を、アセトン−ヘキサン（２５：７５ ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルであるＣｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｓｉでの分取ＨＰＬＣに供し、イソクリプトキサンチン（室温で９．４分）、β−クリプトキサンチン（室温で１０．４分）、ならびに、新規のカロテノイド（１１）（室温で１２．０分）、新規のカロテノイド（１２）（室温で１４．０分）、新規のカロテノイド（６）（室温で１６．０分）、新規のカロテノイド（７）（室温で１７．０分）を得た。エーテルにて溶出した画分（画分４）を、アセトン−ヘキサン（２５：７５ ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルであるＣｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）５Ｓｉでの分取ＨＰＬＣに供し、新規のカロテノイド（１０）（室温で１２．０分）、新規のカロテノイド（９）（室温で１４．０分）、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＢ（室温で１７．０分）、ならびに、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＡ（室温で２０．０分）、ルテイン（２５．０分）、およびゼアキサンチン（２７．０分）を得た。
（カロテノイドの同定と特徴付け）
α−カロチン、β−カロチン、９Ｚ−β−カロチン、γ−カロチン（８）、リコペン（１）、９Ｚ−リコペン、１３Ｚ−リコペン、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＡ（２）、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＡ（４）、および、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＢ（５）を、ＵＶ／可視光１Ｈ ＮＭＲおよびＦＡＢ ＭＳデータに基づいて同定した（１４〜１８）。
１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＢ（３）：収量１ｍｇ；ＵＶ／可視光 ４３１ｎｍ、４５５ｎｍ、４８６ｎｍ（ジエチルエーテル）；ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５５２．４３４４［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５６Ｏ，５５２．４３３１について計算）、１Ｈ ＮＭＲ（表１）．
（トレオ）−リコペン−５，６−ジオール（６）：収量３ｍｇ、ＵＶ／可視光 ４３１ｎｍ、４５５ｎｍ、４８６ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４３６［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）、ＦＡＢ ＭＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５２［Ｍ−１８］＋、５０１［Ｍ−６９］＋、４７８［Ｍ−９２］＋、４４３［Ｍ−１２７］＋、３７４［Ｍ−９６−１２７］＋、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ（表１）；（トレオ）−リコペン−５，６−ジオール（６）を、室温にて、ピリジン中の無水酢酸を用いて１時間アセチル化し、（トレオ）−リコペン−５，６−ジオール（６）のモノアセテートＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋］を生じた。
（エリトロ）−リコペン−５，６−ジオール（７）：収量１ｍｇ、ＵＶ／可視光 ４３１ｎｍ、４５５ｎｍ、４８６ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４３７［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）、１Ｈ ＮＭＲ（表１）；（エリトロ）−リコペン−５，６−ジオール（７）を、室温にて、ピリジン中の無水酢酸を用いて１時間アセチル化し、（エリトロ）−リコペン−５，６−ジオール（７）のモノアセテートＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋］を生じた。結果を以下の表１にまとめる。
さらに、以下のとおり、カロテノイドの同定と特徴付けを行った。
２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオールＡ（９）：収量０．２ｍｇ，ＵＶ／可視光 ４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、４７２ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４３０［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）１Ｈ ＮＭＲ（表２）。
２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオールＢ（１０）：収量０．２ｍｇ、ＵＶ／可視光 ４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、４７２ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４２９［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）、１Ｈ ＮＭＲ（表２）。
（トレオ）−γ−カロチン−５’，６’−ジオール（１１）：収量０．１ｍｇ、ＵＶ／可視光 ４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、４７２ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４４０［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）、１Ｈ ＮＭＲ（表２）。
（エリトロ）−γ−カロチン−５’，６’−ジオール（１２）：収量０．２ｍｇ、ＵＶ／可視光 ４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、４７２ｎｍ（ジエチルエーテル）、ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．４４３９［Ｍ＋］（Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２，５７０．４４３７について計算）、１Ｈ ＮＭＲ（表２）。
結果を以下の表２にまとめる。なお、１Ｈ ＮＭＲは、それぞれ、５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで測定した。
（実施例２：新規カロテノイドの同定）
図１に示すように、ガックの仮種皮から、新規の３種のカロテノイドであるカロテノイド（３）、カロテノイド（６）、および、カロテノイド（７）を単離し、そして、マイナーな成分として、リコペン（１）、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＡ（２）、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＡ（４）、および、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＢ（５）を単離した。これら化合物の相対的な立体化学を、Ｒ＊およびＳ＊として示した。
新規のカロテノイド（３）は、４３１ｎｍ、４５５ｎｍ、および、４８６ｎｍにおいて最大吸収を示した。このことは、デカエン結合体化二重結合系の存在を示す。ＨＲ ＦＡＢ ＭＳによって、カロテノイド（３）の分子式がＣ４０Ｈ５６Ｏであると決定した。ＣＯＳＹ分析およびＮＯＥＳＹ分析によって、カロテノイド３の１Ｈ ＮＭＲ スペクトルデータが表１に示すとおりであることを決定した。１Ｈ ＮＭＲ 分光学的データは、Ｈ−５位、Ｈ−６位、Ｈ−７位およびＨ−１８位を除き、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＡ（２）と同一であった。このことは、カロテノイド（３）が、（２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）立体配置を有する１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＡ（２）であることを示す。カロテノイド３の相対的立体配置を、ＮＯＥＳＹ実験を行って解決した。カロテノイド（２）の場合、ＣＨ３−１８／Ｈ−７のＮＯＥＳＹ相関は観察されなかった。その一方で、カロテノイド（３）の場合、ＣＨ３−１８／Ｈ−７のＮＯＥＳＹ相関が観察された（図２）。この結果は、カロテノイド（３）が、カロテノイド２の６−エピマーであることを明確に示す。したがって、カロテノイド（３）の立体配置が（２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）であると結論付けられた。この結果から、カロテノイド（３）を、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オールＢ（（２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−１，１６−ジデヒドロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−シクロ−ψ，ψ−カロチン−１’，５’−ジオール）であることを決定した。この立体構造を、Ｇａｕｓｓｉａｎ ０３ プログラムを用いる、最初からの分子軌道法によって確認した。
新規のカロテノイド（６）および（７）は、同様に、４３１ｎｍ、４５５ｎｍ、および、４８６ｎｍでの最大吸収を示した。この結果は、デカエン結合体化二重結合系の存在を示す。ＨＲ ＦＡＢ ＭＳによって、新規のカロテノイド６および７の分子式がＣ４０Ｈ５８Ｏ２であると決定した。両化合物のアセチル化によって、モノアセテートを生じた。ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ、および、ＨＭＢＣ分析によって得られたカロテノイド６の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ スペクトルデータを表１に示す。これら１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分光学的データは、Ｃ−５位、Ｃ−６位、および、Ｃ−１８位を除き、リコペン（１）とほぼ同一であった。カロテノイド（６）における１つの２級ヒドロキシ基（δＣ７８．９およびδＨ４．０４）ならびに３級ヒドロキシ基（δＣ７５．０）の存在が、ＮＭＲデータによって明らかとなった。ＨＭＢＣデータによって、Ｃ−５における３級ヒドロキシ基の存在、および、Ｃ−６における２級ヒドロキシ基の存在を決定した。ＣＨ３−１８／Ｃ−５、ＣＨ３−１８／Ｃ−６、Ｈ−３／Ｃ−５、および、Ｈ−７／Ｃ−６についてのＨＭＢＣ相関は、この構造と一致した。したがって、カロテノイド（６）の平面構造が５，６−ジヒドロ−ψ，ψ−カロチン−５，６−ジオールであることを決定した。カロテノイド（７）のＨ ＮＭＲスペクトルデータは、Ｈ−６位およびＨ−１８位を除き、カロテノイド（６）とほぼ同一であった。ＣＯＳＹ実験の結果、カロテノイド（７）の平面構造が５，６−ジヒドロ−ψ，ψ−カロチン−５，６−ジオールであることが明らかとなった。５，６−ジヒドロ−ψ，ψ−カロチン−５，６−ジオールのカロテノイドをリコペン−５，６−ジオールと称した。リコペン−５，６−ジオールの相対的立体化学について、トレオ型（５Ｒ＊，６Ｒ＊立体配置として示される）およびエリトロ型（５Ｒ＊，６Ｓ＊立体配置として示される）であると推定した（図１）。カロテノイド（６）および（７）の相対的立体化学を、ＮＯＥＳＹおよびＮＯＥ差スペクトルによって決定した。強力なＮＯＥ（＞５％）が、カロテノイド（６）のＣＨ３−１８プロトンとＯＨ−６プロトンとの間で観察された。その一方で、カロテノイド（７）の場合は、ＣＨ３−１８プロトンとＯＨ−６プロトンとの間のＮＯＥは観察されなかった。Ｇａｕｓｓｉａｎ ０３ プログラムを用いる最初からの分子軌道法を用いる分子計算の結果、トレオアイソマーの場合のＣＨ３−１８プロトンとＯＨ−６プロトンとの間距離は２．５８Åであることが示され、エリトロアイソマーの場合のＣＨ３−１８プロトンとＯＨ−６プロトンとの間距離が４．９９Åであることが示された。したがって、カロテノイド（６）におけるトレオ立体化学、および、カロテノイド（７）におけるエリトロ立体化学が推定された。
γ−カロチンの４種類の酸化代謝物質、９、１０、１１、および、１２が非常にマイナーな化合物として単離された。
新規の９種類のカロテノイドは、４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、および、４７２ｎｍに最大吸収を示した。ＨＲ ＦＡＢ ＭＳによって、カロテノイド（９）の分子式がＣ４０Ｈ５８Ｏ２であることを決定した。カロテノイド（９）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを表２に示す。１Ｈ ＮＭＲ分光学的データはβ−カロチン部分（Ｈ−２からＨ−２０）の存在を示した。残りの対（Ｈ−２’からＨ−２０’）のシグナルは、（２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）立体配置（１４）を有する２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＡ（４）のＨ−２位からＨ−２０位のシグナルと同一であった。この構造を、ＣＯＳＹ実験およびＮＯＥＳＹ実験によって確認した。以上より、カロテノイド（９）の構造が、（２’Ｓ＊，５’Ｓ＊，６’Ｒ＊）−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２’，６’−シクロ−β，ψ−カロチン−１’，５’−ジオールであることを決定した。２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールと同様に、この構造は、γ−カロチンの環状酸化代謝物に対応する。そのため、このカロテノイド（９）を、２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオールＡ（図２）と称した。
新規のカロテノイド（１０）は、カロテノイド（９）と同一のＵＶ／可視光スペクトルおよびＭＳスペクトルを示した。１Ｈ ＮＭＲ分光学的データは、Ｈ−２’位からＨ−６’位およびＨ−１６’位からＨ−１８’位以外については、カロテノイド（９）とほぼ同一であった。この結果から、カロテノイド（１０）が２’，６’−シクロ−β，ψ−カロチン−１’，５’−ジオールＡ（９）のエピマーであると推定した。Ｈ−２’位からＨ−６’位およびＨ−１６位からＨ−１８位の１Ｈ ＮＭＲ分光学的データは、（２’Ｓ＊，５’Ｓ＊，６’Ｓ＊）立体配置（非特許文献１４）を有する２，６−シクロリコペン−１，５−ジオールＢ（５）のＨ−２位からＨ−６位およびＨ−１６’位からＨ−１８’位と同一であった。そのため、カロテノイド（１０）の構造が、（２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２’，６’−シクロ−β，ψ−カロチン−１’，５’−ジオールであることを決定し、そして、２’，６’−シクロ−β，ψ−カロチン−１’，５’−ジオールＢ（図２）と称した（図２）。
カロテノイド（１１）およびカロテノイド（１２）も同様に４２０ｎｍ、４４５ｎｍ、および、４７２ｎｍに最大吸収を示し、そして、同一の分子式Ｃ４０Ｈ５８Ｏ２を有した。両化合物の１Ｈ ＮＭＲデータは、Ｈ−５’位およびＨ−１８’位以外はお互いに類似していた。カロテノイド（１１）の１Ｈ ＮＭＲデータは、β−カロチン部分（Ｈ−２位からＨ−２０位）、および、（トレオ）−リコペン−５，６−ジオール部分（Ｈ−２’位からＨ−２０’位）の存在を示した。そのため、カロテノイド（１１）の構造が（トレオ）−５’，６’−ジヒドロ−β，γ−カロチン−５’，６’−ジオールであることを決定し、そして、この構造を、ＣＯＳＹ実験およびＮＯＥＳＹ実験で確認し、そして、カロテノイド（１１）を（トレオ）−γ−カロチン−５’，６’−ジオールと称した（図２）
同様に、β−カロチンおよび（エリスロ）−リコペン−５，６−ジオール（カロテノイド（７））の１Ｈ ＮＭＲデータとの比較によって、カロテノイド（１２）の構造が（エリトロ）−５’，６’−ジヒドロ−β，γ−カロチン−５’，６’−ジオールであることを決定し、（エリトロ）−γ−カロチン−５’，６’−ジオールと称した（図２）。
（実施例３：代謝経路の推定）
従来技術（非特許文献１３〜１８）を参酌し、上記の結果から、リコペン（１）からの、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オール（カロテノイド（２）およびカロテノイド（３）），２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール（カロテノイド（４）および（５））、ならびに、リコペン−５，６−ジオール（カロテノイド（６）および（７））の代謝経路を、図４に記載のとおりであると推定した。リコペン−５，６−エポキシドがガックにおいて検出されなかったことから、カロテノイド（２）〜カロテノイド（７）がリコペン−５，６−エポキシドを介して形成されると推定した。リコペンのエポキシ化によってリコペン−５，６−エポキシドが生成される。以前、リコペン−５，６−エポキシドがリコペンとメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）との反応によって生成されることが報告されている（非特許文献１４）。しかしながら、リコペン−５，６−エポキシドの単離およびＮＭＲなどによる特徴付けは行われていない（非特許文献１４〜１８）。リコペン−５，６−エポキシドは、非常に不安定であり、別の代謝物に速やかに変換される可能性がある。リコペン−５，６−エポキシドは、エポキシリングの切断、および、酸触媒による末端基の環化によって、速やかに２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール（カロテノイド（４）およびカロテノイド（５））に変換される。その後、カロテノイド（４）およびカロテノイド（５）のＣ−１位におけるヒドロキシ基が除去され、１，１６−ジデヒドロ−２，６−シクロリコペン−５−オール（カロテノイド（２）およびカロテノイド（３））が生成される。その一方で、リコペン−５，６−エポキシドのエポキシド環の加水分解切断によって、リコペン−５，６−ジオール（カロテノイド（６）およびカロテノイド（７））の２つのジアステレオマーが生成する。同様に、２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオール（カロテノイド（９）およびカロテノイド（１０））ならびにγ−カロチン−５’，６’−ジオール（カロテノイド（１１）およびカロテノイド（１２））は、γ−カロチン−５’，６’−エポキシド（ルテイン−５，６−ジオールと同様にガックでは検出されなかった）を介してγ−カロチンから生成されることが推定される。
ガックにおけるカロテノイドの含有量および組成を表３に示す。ガックは、トマトと同様にリコペンを得るための良好な食品の供給源である。ガック中のカロテノイド含有量はガック１ｇあたり０．６１ｍｇであった。
（実施例４：新規カロテノイドの抗癌作用）
上記のとおり単離されたカロテノイドについて、抗癌作用を試験した。具体的には、エプスタイン・バ−ウイルスからの早期抗原を発現する割合に対するカロテノイドの影響を試験した。
エプスタイン・バ−ウイルス潜在感染ヒトリンパ芽球細胞株であるラジ細胞を、胎仔血清および抗生物質を添加したＲＰＭＩ１６４０培養培地中で培養した。この培養条件下で、エプスタイン・バ−ウイルス早期抗原の自然発生率は０．１％以下である。１×１０６細胞／ｍｌの濃度に調整したラジ細胞を４ｍＭのｎ−酪酸、２０ｎｇ／ｍｌのＴＰＡ、ならびに、種々の濃度の各種カロテノイドを添加した培養培地中で３７℃、４８時間培養した。使用したカロテノイドは、
・リコペン（カロテノイド（１））
・２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール（カロテノイド（４）とカロテノイド（５）の混合物）
・リコペン−５，６−ジオール（カロテノイド（６）とカロテノイド（７）の混合物）
・γ−カロチン（カロテノイド（８））
・２’，６’−シクロ−γ−カロチン−１’，５’−ジオール（カロテノイド（９）とカロテノイド（１０）の混合物）、および、
・γ−カロチン−５’，６’−ジオール（カロテノイド（１１）とカロテノイド（１２）の混合物）
である。カロテノイドを、ＴＰＡの１０００倍量、５００倍量、１００倍量、および、１０倍量（いずれも、モル比）使用した。
上咽頭癌患者血清を用いた間接蛍光抗体法にて、エプスタイン・バ−ウイルス早期抗原を発現した細胞を検出し、陽性細胞の比率を、カロテノイドを添加しなかったコントロールに対して測定し、ＩＣ５０を算出し、ウイルス・ゲノムの再現阻害活性とした。結果を、以下の表４に示す。新規のカロテノイドは、天然のカロテノイドであるリコペンよりも優れた効果を奏した。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明によって新規の抗癌物質、および、新規の抗癌物質を含むガック抽出物が提供される。

Claims (4)

  1. 癌を処置および／または予防するための薬学的組成物であって、





    および、

    に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
  2. 抗酸化剤であって、以下：




    および、

    に示される化合物からなる群から選択される化合物を含む、抗酸化剤。
  3. 以下：





    および、

    に示される化合物からなる群から選択される化合物。
  4. 癌を予防するための飲食用組成物であって、





    および、

    に示される化合物からなる群から選択される単離された化合物を含む、飲食用組成物。
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