KR100758265B1 - 트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 트리테르페노이드계 화합물은 아실 코에이:콜레스테롤 전이효소(ACAT)의 활성을 효과적으로 억제하므로, 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
트리테르페노이드계 화합물, 심혈관계 질환, ACAT
Description
본 발명은 트리테르페노이드계(triterpenoids) 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 성인병 증가와 아울러 동맥경화증 등 혈관장애질환이 크게 증가되고 있다. 동맥경화는 뇌동맥 또는 관상동맥에서 일어나기 쉬운데, 뇌동맥경화증의 경우에는 두통, 현기증, 정신장애를 나타내고 뇌연화증의 원인이 되며, 관상동맥경화증의 경우에는 심장부에 동통과 부정맥을 일으켜 협심증, 심근경색 등의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 또한 이로 인해 고혈압, 심장병, 뇌일혈 등이 유발되어, 동맥경화증으로 인한 질병이 현대 사회에 있어, 특히 50 ~ 60대의 남성들에게 가장 큰 사망요인으로 부각되고 있다.
심혈관계 질환은 혈중 콜레스테롤 농도가 높으면 발병하는 것으로, 혈중 콜 레스테롤 농도를 줄이기 위해서는 콜레스테롤 및 지방의 섭취를 줄이는 식이요법을 시행하거나 지질대사와 관련된 효소를 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제해야 한다. 따라서, 심혈관계 질환의 예방을 목적으로 혈중 총콜레스테롤 농도를 낮출 수 있는 약물을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 그 결과, 인체내에서 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 물질들이 다수 개발되어 상품화 되었다. 그러나 이러한 약물들에 의한 부작용들이 보고되면서, 이를 개선하기 위하여 최근에는 보다 선택적으로 혈중 콜레스테롤만을 조절할 수 있는 화합물을 찾기 위한 연구가 집중적으로 행해지고 있으며, 그 중 대표적인 것이 ACAT 억제제에 관한 것이다.
아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)는 일반적으로 콜레스테롤을 에스테르화 하는 효소로서, 그 작용 기작은 크게 체내의 세 부위(장, 간, 그리고 혈관벽 세포)에서 일어난다.
첫째, 장에서 ACAT는 섭취된 콜레스테롤을 에스테르의 형태로 바꾸어 장내로 흡수되는 것을 촉진시킨다. 둘째, 외부로부터 흡수되거나 체내에서 생합성된 콜레스테롤은 간에서 VLDL(very low-density lipoprotein)이라는 운반체 안에 축적된 후 혈관을 통해 신체 각 기관으로 공급되는데, 이때 ACAT에 의하여 콜레스테롤이 콜레스테릴 에스테르 형태로 전환됨으로써 운반체 내에 콜레스테롤 축적이 가능하게 된다. 셋째, 동맥혈관벽을 이루는 세포내에서 ACAT는 콜레스테롤을 그의 에스테르 형태로 전환시켜 세포내에 콜레스테롤이 축적되는 것을 촉진시키는데, 이는 동맥경화를 일으키는 직접적인 원인이 된다.
또한, ACAT 활성에 의해 거품세포가 콜레스테롤로부터 유도된 다량의 콜레스 테릴 에스테르를 포함하기 때문에, 실험적, 임상적인 측면에서 대식세포와 평활근세포로부터 유도된 거품세포의 형성은 매우 중요하다. 혈관벽내의 거품세포의 증식은 ACAT 활성 증가와 직접적으로 연관되어 있기 때문에 강력한 항동맥경화제로써 ACAT 저해제의 개발은 바람직하다.
따라서, ACAT의 활성을 억제하는 약물은 첫째, 장내 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 체내로 유입되는 콜레스테롤의 양을 감소시킬 수 있을 것이며, 둘째, 간에서 혈관내로 콜레스테롤이 방출되는 것을 억제하여 혈중 콜레스테롤 농도를 떨어뜨릴 수 있고, 셋째, 혈관벽 세포에 콜레스테롤이 축적되는 것을 방지하여 직접적으로 동맥경화를 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
지금까지 보고된 ACAT 활성 저해제는 쥐간 마이크로좀 ACAT 또는 쥐간 대식세포(J774) ACAT에 대한 활성 저해제가 있다. 사람의 ACAT는 사람 ACAT-1 및 사람 ACAT-2가 있는데, 사람 ACAT-1(50 kDa)은 성인의 간, 부신, 대식세포, 신장에서 주로 작용하며, 사람 ACAT-2(46 kDa)는 소장에서 작용한다(Rudel, L. L. et al., Curr. Opin . Lipidol 2001, 12, 121-127). 사람 ACAT 활성을 저해하는 물질은 음식으로부터 유입되는 콜레스테롤의 흡수를 억제하고, 혈관내벽에 콜레스테릴 에스테르의 축적을 억제하는 기작을 통해 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석 또는 동맥경화 예방 및 치료제의 표적이 되고 있다(Buhman, K. K. et al., Nature Medicine 6, 1341-1347, 2000).
한편, 콩뿌리는 한방 및 민간요법에서 사용되는 약용식물로서, 이를 사용한 종래기술로는 대한민국 등록특허 제500641호에 개시된 모발재생용 식품, 대한민국 특허출원 제2001-0034791호에 개시된 여드름 피부 및 지루성 피부의 관리를 위한 조성물, 대한민국 특허출원 제2000-7014485호에 개시된 골다공증 및 폐경기 증후군 치료제 등이 있다. 그러나, 아직까지 ACAT 효소와 관련된 대사에 미치는 영향에 대해서는 발표된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적은 새로운 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환 치료제를 천연물에서 탐색하던 중, 콩뿌리 추출물로부터 분리해낸 트리테르페노이드계 화합물에서 ACAT 효소에 대한 저해 활성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 또는 그 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하며, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물들은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
바람직하게 상기 트리테르페노이드계 화합물은 콩뿌리에서 추출, 분리, 정제된 것이다.
콩뿌리(Glycine max (L.) Merr.)는 장미목 콩과의 한해살이풀로 식용작물로 널리 재배하고 있는 식물로서 최근 기능성 식품으로 각광받고 있다. 이는 콩의 풍부한 영양원과 항암 활성을 나타내는 트리터펜계 화합물을 함유하기 때문이다. 일찍이 콩은 오곡의 하나로 꼽혀 왔으며 쌀에 부족한 단백질과 지방질을 보완 공급하는데 있어 가장 안성맞춤으로 알려져 있다. 콩의 효능으로는 허준이 쓴 <동의보감>에서는 콩을 장기간 복용하면 보신효과가 있고, 체중이 증가한다고 하였다. 또한 위장의 열을 제거하며 장의 통증, 열독에 효과가 있고, 대소변의 배설을 다스리며, 부종, 복부팽만 등에 효과가 있다고 하였다. 한편 콩가루도 뱃속과 장을 다스리며, 곡물의 소화를 돕고 종기를 제거하는 효과가 있으며, 콩나물은 무릎의 동통을 다스리고 근육통을 없애 준다고 하였다. 또한 콩은 노인치매를 예방하는 효과가 있으며, 최근에는 에이즈(AIDS) 바이러스에 대한 감염 저해 작용도 있음이 밝혀지고 있다(권태완, 1995, 콩건강여행, 성하출판사). 더욱이 우리가 일상 먹는 콩 발효식품인 된장이 항암효과를 나타낸다고 발표되고 있고, 미국 앨라버마 대학의 스테펜 바너스 박사는 콩을 먹인 쥐와 먹이지 않은 쥐를 비료해 본 결과 콩을 먹인 쥐의 폐암 발생률이 70% 가량 낮았다고 밝힌 바 있다.
이 같은 콩의 폐암억제 효과는 동물 실험 뿐만 아니라 역학조사에서도 밝혀지고 있는데, 상대적으로 콩을 적게 먹는 미국여성에 비해 콩을 많이 먹는 아시아 지역 여성의 폐암 발생률이 8분의 1 정도로 낮았다고 한다. 또한 콩에 들어 있는 항암성분은 폐암뿐만 아니라 유방암, 난소암, 대장암 등의 발생도 저지시키고 감소시킨다는 항암작용에 대한 보고가 최근 들어 많이 나오고 있다.
지금까지 알려진 콩뿌리의 주성분으로는 플라보노이드(flavonoid) 및 트리테르페노이드(triterpenoid)등이 있다. 상기 플라보노이드는 세포보호, 피부주름개선, 골다공증 예방, 항스트레스성 등 많은 연구 결과가 알려져 있다. 그러나 트리테르페노이드 화합물에 대한 연구결과는 많이 알려져 있지 않다.
본 발명에 따른 트리테르페노이드 화합물은 당업계에 널리 알려진 방법 또는 하기와 같은 본 발명에 따라 추출된 것, 합성된 것 또는 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하게 상기 트리테르페노이드 화합물은 본 발명에 따라 콩뿌리에서 추출될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 트리테르페노이드 화합물은
(a) 콩뿌리를 유기용매로 추출하여 추출물을 얻는 단계;
(b) 상기에서 얻은 추출물에 물을 가하여 현탁시키고, 분획하여 가용추출물 을 얻는 단계; 및
(c) 상기 가용추출물을 실리카겔 크로마토그래피로 화합물을 분리하고 정제하여 트리테르페노이드 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 콩뿌리에서 추출, 분리 및 정제될 수 있다.
우선, 단계 (a)에서는 콩뿌리를 유기용매로 추출하여 추출물을 얻는다.
상기 콩뿌리는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 깨끗이 세척하고 건조하여 사용한다. 건조된 콩뿌리를 적당한 크기로 분쇄하여 추출용기에 넣고 적당한 양의 유기용매, 바람직하게는 C1-C4의 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올을 넣는다. 이를 상온에서 방치한 후 거름종이 등으로 여과하여 본 발명에 따른 트리테르페노이드 화합물의 유기용매 추출물을 얻을 수 있다. 추출과정은 수회 반복할 수 있으며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있다.
다음으로, 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 얻은 유기용매 추출물, 바람직하게는 콩뿌리의 메탄올 추출물에 물을 가하여 현탁시키고, 에틸아세테이트, n-부탄올을 사용하여 순차적으로 분획하여 가용추출물을 얻는다. 이때, 통상의 분별 추출 방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 분별 깔데기를 사용할 수 있다. 상기 가용추출물은 에틸아세테이트 가용추출물, n-부탄올 가용추출물, 물 가용추출물을 얻을 수 있으며, 이 3가지 용매의 가용추출물을 대상으로 hACAT-1, hACAT-2의 활성 억제 효과를 측정하여, 에틸아세테이트 가용추출물의 효과가 가장 우수한 것을 확인한다.
다음으로, 단계 (c)에서는 상기 단계 (b)에서 얻은 에틸아세테이트 가용추출물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 화합물을 분리하고 정제하여 트리테르페노이드 화합물을 얻는다. 상기 화합물 분리를 위한 실리카겔 크로마토그래피 시 이동상으로는 바람직하게 n-헥산, n-헥산ㆍ아세톤 혼합용매 또는 메탄올을 순차적으로 사용할 수 있고, 추가되는 크로마토그래피에서는 n-헥산ㆍ에틸아세테이트 혼합용매를 사용할 수 있다. 이때 사용되는 n-헥산ㆍ아세톤 혼합용매의 부피비는 12:1 ~ 1:1 부피비가 바람직하며, n-헥산ㆍ에틸아세테이트 혼합용매일 경우에는 16:1 ~ 1:1 부피비가 바람직하다. 상기 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1회 내지 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 실시할 수 있다. 분리된 화합물은 분자량 측정, NMR 측정 등의 통상적인 방법으로 분석할 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제조된 트리테르페노이드 화합물은 ACAT에 대한 활성을 효과적으로 억제함으로써, 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 트리테르페노이드계 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다.
상기 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여는 예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용할 수 있으며, 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 주사제, 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 트리테르페노이드계 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하나, 일반적으로 일일 투여량은 약 0.1 ~ 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5 ~ 10 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 트리테르페노이드계 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 경구 투여 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1,000 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
본 발명의 조성물은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 심혈관계 질환의 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 트리테르페노이드계 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 트리테르페노이드계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시 본 발명의 트리테르페노이드계 화합물은 원료에 대하여 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도 당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 트리테르페노이드계 화합물의 제조
<1-1> 콩뿌리로부터 트리테르페노이드계 화합물의 추출ㆍ분리 및 정제
본 발명의 조성물에 사용할 트리테르페노이드계 화합물을 하기와 같이 콩뿌리로부터 추출하고 분리 및 정제하였다.
건조된 콩뿌리(경상남도 문산) 3.2 ㎏을 95% 메탄올 10 ℓ에 넣고 상온에서 10일 동안 방치한 후 여과지로 여과한 다음, 감압하에서 농축하여 노란색 가루(500 g)를 얻었다. 여기에 물 1 ℓ를 넣어 현탁시키고, 에틸아세테이트, 부탄올 순으로 계통분획하여 에틸아세테이트 분획물(162 g) 및 부탄올 분획물(125 g)을 각각 얻었다. 그 중에서 에틸아세테이트 분획물(162 g)을 이동상 용매로 n-헥산, n-헥산ㆍ아세톤 혼합용매(n-헥산:아세톤 = 12:1 ~ 1:1 부피비) 및 메탄올을 순차적으로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1.5 ㎏, 70 ~ 230 메쉬, Merk, 1단계)를 행하여 15개의 분획물(Fr.1-1~15)을 얻었다.
상기에서 얻은 Fr.1-1~5 (3.4 g)는 이동상 용매로 n-헥산과 에틸아세테이트 (n-헥산:에틸아세테이트 = 16:1 ~ 1:1 부피비)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(380 g, 230~400 메쉬, 2단계)를 행하여 Fr.1-(1~5)-1~76을 분리하였다. 그 중에서 Fr.1-(1~5)-55~62은 농축하여 화합물 1 (48 mg) 얻었다.
또한, 1단계 크로마토그래피에서 얻은 Fr.1-7 (4.3 g)을 실리카겔(7 g, 70 ~ 230 메쉬)에 흡착시키고, 이동상 용매로 n-헥산과 에틸아세테이트(n-헥산:에틸아세테이트 = 16:1 ~ 1:1 부피비)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(320 g, 230~400 메쉬, 2단계´)를 행하여 Fr.1-7-1~120을 분리하였다. 그 중에 서 가장 활성이 뛰어난 Fr.1-7-100~120 (520 ㎎)을 합하여 이동상 용매로 n-헥산과 에틸아세테이트(n-헥산:에틸아세테이트 = 5:1 부피비) 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50 g, 230~400 메쉬, 3단계)를 행하여 Fr.1-7-(100~120)-1~20을 분리하였다. 그 중에서 Fr.1-7-(100~120)-11~15를 농축하여 화합물 2 (72 ㎎)를 얻었다.
<1-2> 분리된 화합물의 구조분석
상기 <1-1>에서 얻은 화합물은, VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, Autospec-Ultima)를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였으며, 선광도는 편광기(Jasco DIP-181 digital polarimeter)를 사용하여 측정하였다. 또한 핵자기공명(NMR) 분석(Bruker AMX 300, 500)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC (1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple- Bond Coherence), DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 얻고, 분자구조를 결정하였다.
분석 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
| 화학식 |
 |
| 물질의 성상 | 흰색 분말 |
| 녹는점(mp) | 179 ~ 181℃ |
| 선광도 | [α]D 25 +32.7° (c = 0.44, 메탄올) |
| 분자량 | 430 |
| 분자식 | C29H50O2 |
| 1H NMR (500 MHz, CD3Cl) | δ 0.62 (s, 3H, H-18), 0.63 (s, 3H, H-19), 0.75 (s, 3H, H-29), 0.76 (d, 3H, J = 6.8 Hz, H-21), 0.85 (d, 3H, J = 6.4 Hz, H-27), 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz, H-26), 0.93 (m, 1H, H-24), 1.09 (m, 1H, H-17), 1.10 (m, 1H, H-14), 1.11 (m, 1H, H-1b), 1.39 (m, 1H, H-8), 1.40 (m, 1H, H-9), 1.78 (m, 1H, H-1a), 1.95 (m, 2H, H-4), 2.17 (m, 2H, H-15), 2.27 (m, 2H, H-12), 2.36 (m, 1H, H-28a), 2.37 (m, 2H, H-23), 2.39 (m, 2H, H-16), 2.41 (m, 1H, H-20), 2.38 (m, 1H, H-11a), 2.43 (m, 1H, H-28b), 2.50 (m, 2H, H-22), 2.56 (m, 1H, H-11b), 2.60 (m, 1H, H-25), 2.83 (m, 1H, H-2a), 3.19 (m, 1H, H-2b), 3.52 (m, 1H, H-3), 3.78 (s, 1H, H-7), 5.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-6). |
| 13C NMR (125 MHz, CD3Cl) | δ 12.0 (C-18), 12.3 (C-29), 18.6 (C-91), 19.2 (C-21),19.4 (C-27), 20.2 (C-26), 21.0 (C-11), 23.5 (C-28), 24.7 (C-15), 26.4 (C-23), 28.7 (C-16), 29.6 (C-25), 31.8 (C-2), 34.3 (C-22), 36.5 (C-20), 37.4 (C-8), 37.8 (C-10), 37.9 (C-1), 39.6 (C-4), 42.4 (C-12), 42.5 (C-13), 46.3 (C-24), 49.8 (C-9), 56.1 (C-17), 56.2 (C-14), 65.7 (C-7), 71.7 (C-3), 124.3 (C-6), 146.6 (C-5) |
| 화학식 |
 |
| 물질의 성상 | 흰색 분말 |
| 녹는점(mp) | 176 ~ 179 ℃ |
| 선광도 | [α]D 25 -26° (c = 0.1, CHCl3) |
| 분자량 | 428 |
| 분자식 | C28H44O3 |
| 1H NMR (500 MHz, CD3Cl) | δ 0.10 (d, 3H, J = 11.0 Hz, H-21), 0.79 (d, 3H, J = 7.6 Hz, H-27), 0.81 (d, 3H, J = 7.6 Hz, H-26), 0.82 (s, 3H, H-18), 0.88 (s, 3H, H-19), 0.91 (d, 3H, J = 11.4 Hz, H-28), 1.22 (m, 1H, H-17), 1.22 (m, 1H, H-11a), 1.24 (m, 1H, H-12a), 1.38 (m, 1H, H-15a), 1.40 (m, 1H, H-16a), 1.47 (m, 1H, H-25), 1.48 (s, 1H, H-9), 1.50 (m, 1H, H-11b), 1.53 (m, 1H, H-2a), 1.55 (m, 1H, H-14), 1.59 (m, 1H, H-15b), 1.67 (m, 1H, H-1a), 1.75 (m, 1H, H-16b), 1.84 (m, 1H, H-2b), 1.85 (m, 1H, H-24), 1.90 (m, 1H, H-4b), 1.94 (m, 1H, H-1b), 1.95 (m, 1H, H-12b), 2.03 (m, 1H, H-20), 2.09 (m, 1H, H-4a), 3.96 (m, 1H, H-3), 5.13 (dd, 1H, J = 7.7, 15.2 Hz, H-23), 5.23 (dd, 1H, J = 7.7, 15.2 Hz, H-22), 6.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-7), 6.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-6) |
| 13C NMR (125 MHz, CD3Cl) | δ 12.9 (C-18), 17.6 (C-28), 18.2 (C-19), 19.6 (C-27), 20.0 (C-26), 20.6 (C-15), 20.9 (C-21), 23.4 (C-11), 28.6 (C-16), 30.1 (C-2), 33.1 (C-25), 34.7 (C-1), 35.4 (C-7), 37.0 (C-4), 37.0 (C-10), 39.4 (C-12), 39.7 (C-20), 42.8 (C-24), 44.6 (C-13), 51.2 (C-9), 51.7 (C-14), 56.1 (C-17), 66.4 (C-3), 79.4 (C-8), 82.2 (C-5), 130.7 (C-6), 132.3 (C-22), 135.2 (C-23) |
표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 상기 콩뿌리로부터 분리 및 정제된 화합물에 있어서, 화합물 1은 (24R)-에틸콜레스트-5-엔-3,7-디올이고, 화합물 2는 5a,8a-에피디옥시-(24R)-메틸콜레스타-6,22-디엔-3b-올임을 확인하였다.
<실험예 1> 본 발명의 트리테르페노이드계 화합물의 ACAT 활성에 미치는 영향
본 발명의 트리테르페노이드계 화합물의 ACAT 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 사람 간 cDNA 라이브러리 스캐닝(library screening)을 통하여 얻어진 hACAT-1과 hACAT-2의 cDNA를 베큘로바이러스 전달 벡터에 삽입하고, 곤충세포인 sf9 세포에 도입하여 바이러스를 제조하였다. 그 후, 플라크 정제(plaque purification) 방법으로 hACAT-1과 hACAT-2의 재조합 바이러스를 분리한 후 3 차례의 증폭과정을 거쳐 저장용 바이러스(viral stock)의 역가(titer)를 높였다. 단백질 발현효율이 좋은 Hi5 곤충세포에 재조합 바이러스를 감염다중도(Mutiplicity of Infection)가 1이 되도록 감염시킨 후 27℃에서 하루 동안 진탕 배양하였다.
배양된 hACAT-1과 hACAT-2는 각각 과량 발현된 Hi5 세포들로부터 마이크로좀 분획을 분리하기 위하여, 500 ×g에서 15 분간 원심분리하여 세포들을 모으고 저장완충액(hypotonic buffer)에서 급냉동 급해동 방법으로 세포를 깬 후 100,000 × g에서 한 시간 동안 초원심 분리하였다. 분리하여 얻은 마이크로좀 분획들은 단백질 농도가 8 ~ 10 ㎎/㎖이 되도록 저장완충액으로 현탁하여 사용 전까지 저온냉동기에 보관하였다.
ACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-코에이(oleoyl-CoA)를 기질로 하여 Brecher & Chan의 방법 [P. Brecher and C. Chan, Biochim . Biophys . Acta 1980, 617, 458]을 일부 수정하여 사용하였다.
10 ㎕의 상기 실시예 1에서 제조한 테르페노이드계 화합물, 4.0 ㎕의 마이크로좀 용액, 20.0 ㎕의 활성분석 완충액(0.5 M KH2PO4, 10 mM DTT, pH 7.4), 15.0 ㎕의 지방이 제거된 우혈청알부민 (BSA; bovine serum albumin, 저장액 농도 40 ㎎/㎖), 2.0 ㎕의 콜레스테롤(저장액 농도 20 ㎎/㎖), 41.0 ㎕의 H2O를 가하여 37 ℃에서 15 분간 예비 반응시켰다. 이 반응액에 8 ㎕의 [1-14C] 올레오일-코에이(0.05 μCi, 최종농도: 10 μM)를 첨가하여 다시 37 ℃ 에서 30 분간 반응시킨 후 이소프로판올:헵탄 혼합물(4:1 부피비) 1 ㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 이후, 600 ㎕의 헵탄과 200 ㎕의 0.1 M KH2PO4 (pH 7.4)을 가하고, 상기 혼합물을 볼텍스(vortex)로 격렬하게 혼합한 후, 300 × g에서 5 분 동안 원심분리를 하였다.
원심분리하여 얻은 100 ㎕의 상층액을 신틸레이션 병에 넣고, 신틸레이션 액(Lumac) 4 ㎖을 가하였다. 이 혼합물의 방사선량은 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기(1450 Microbeta liquid scintillation counter, Wallacoy, Finland)로 측정하였다.
ACAT 활성은 측정된 방사선량으로부터 시간당 방사선량을 계산하여 1분 동안 단백질 1 ㎎ 당 합성된 콜레스테릴 올레이트 피코몰(피코몰/분/㎎ 단백질)로 계산하였다.
계산 결과를 표 3에 나타내었다.
| 화합물 | IC50(μM) | |
| hACAT-1 | hACAT-2 | |
| 1 | 25.0 | 102.0 |
| 2 | 38.7 | 8.5 |
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 테르페노이드계 화합물은 hACAT-1 및 hACAT-2에서 아실-코에이:콜레스테롤 아실전이효소에 대한 저해 활성이 매우 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 테르페노이드계 화합물은 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<
실험예
2> 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 테르페노이드계 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스로서 암컷 12 마리와 수컷 12마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22 ±3 ℃, 습도 55 ±10%, 조명 12L/12D의 동물실 내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료[(주)제일제당, 마우스 및 랫트용] 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유섭취시켰다.
상기 실시예 1에서 제조한 트리테르페노이드계 화합물 1 및 화합물 2를 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50㎎/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g 당 0.04 ㎖ (100 ㎎/㎏), 0.2 ㎖ (500 ㎎/㎏), 0.4 ㎖ (1,000 ㎎/㎏)씩 경구투여 하였다. 시료는 단회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여당일은 투여 후 1 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 트리테르페노이드계 화합물에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 트리테르페노이드계 화합물은 모든 마우스에서 1,000 ㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 적어도 1,000 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학적 제제들을 다음과 같이 제조하였다.
1-1:
산제의
제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는
트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 2 g
유 당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2: 정제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는
트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3: 캡슐제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는
트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4: 주사액제의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는
트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 트리테르페노이드계 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<
제제예
2> 식품의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 조리용 양념의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.2 ~ 10 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
<2-2> 토마토 케찹 및 소스의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.2 ~ 1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
<2-3> 밀가루 식품의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.1 ~ 5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
<2-4> 스프 및 육즙( gravies )의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.1 ~ 1.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-5> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-6> 유제품( dairy products )의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.1 ~ 1.0 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-7> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 진공 농축기에서 감압 및 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30중량%, 율무 15중량%, 보리 20중량%),
종실류(들깨 7중량%, 검정콩 8중량%, 검정깨 7중량%),
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물의 건조분말(1 중량%),
영지(0.5중량%),
지황(0.5중량%)
<
제제예
3> 음료의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 음료를 다음과 같이 제조하였다.
<3-1> 탄산음료의 제조
설탕 5~10%, 구연산 0.05~0.3%, 카라멜 0.005~0.02%, 비타민 C 0.1~1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 79~94%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85~98 ℃에서 20~180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5~0.82% 주입하여 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
<3-2> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
<3-3> 야채쥬스의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
<3-4> 과일쥬스의 제조
화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물 0.1 g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물은 ACAT에 대한 활성을 효과적으로 억제할 뿐 아니라 마우스에서 급성독성을 나타내지 않으므로, 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리테르페노이드계 화합물 중 어느 하나 또는 그 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물:[화학식 1]
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 트리테르페노이드계 화합물은 콩뿌리로부터 추출ㆍ분리ㆍ정제됨을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 트리테르페노이드계 화합물은(a) 콩뿌리를 유기용매로 추출하여 추출물을 얻는 단계;(b) 상기에서 얻은 추출물에 물을 가하여 현탁시키고, 분획하여 가용추출물을 얻는 단계; 및(c) 상기 가용추출물을 실리카겔 크로마토그래피로 화합물을 분리하고 정제하여 트리테르페노이드 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 콩뿌리로부터 추출ㆍ분리ㆍ정제됨을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 유기용매는 C1-C4 알코올임을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올임을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 분획시 에틸아세테이트, n-부탄올을 순차적으로 사용하여 가용추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 가용추출물은 에틸아세테이트 가용추출물임을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 실리카겔 크로마토그래피로의 이동상으로는 n-헥산, n-헥산ㆍ아세톤 혼합용매 및 메탄올을 순차적으로 사용하고, 추가되는 크로마토그래피에서는 n-헥산ㆍ에틸아세테이트 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 n-헥산ㆍ아세톤 혼합용매는 12:1 ~ 1:1의 부피비로 혼 합된 것임을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 n-헥산ㆍ에틸아세테이트 혼합용매는 16:1 ~ 1:1의 부피비로 혼합된 것임을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 삭제
- 제1항의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 트리터페노이드계 화합물 중 어느 하나 또는 그 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환에 유용한 식품 조성물.
- 삭제
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| KR1020060032055A KR100758265B1 (ko) | 2006-04-07 | 2006-04-07 | 트리테르페노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR100758265B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990069246A (ko) * | 1998-02-06 | 1999-09-06 | 유주현 | 콩나물 추출물의 잔신 산화효소, 알도스 환원효소 및 스쿠알렌 합성효소 저해 효과 |
| KR20010026950A (ko) * | 1999-09-09 | 2001-04-06 | 김영균 | 플라타너스나무로부터 베츌린산의 생산기술 |
| KR20040011517A (ko) * | 2001-06-08 | 2004-02-05 | 비오노리카 악티엔게젤샤프트 | 칼슘 코팅을 갖는 식물 건조 추출물로 구성된 약학적 제제 |
-
2006
- 2006-04-07 KR KR1020060032055A patent/KR100758265B1/ko not_active IP Right Cessation
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