KR20070107816A - 트리터페노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
트리터페노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계(triterpenoid) 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT)에 대한 활성을 효과적으로 억제함으로써, 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 심장순환계 질환을 예방 및 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 고지혈증 및 동맥경화증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계(triterpenoid) 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT)에 대한 활성을 효과적으로 억제함으로써, 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 심장순환계 질환을 예방 및 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
최근 성인병 증가와 아울러 동맥경화증 등 혈관장애질환이 크게 증가되고 있다. 동맥경화는 뇌동맥 또는 관상동맥에서 일어나기 쉬운데, 뇌동맥경화증의 경우에는 두통, 현기증, 정신장애를 나타내고 뇌연화증의 원인이 되며, 관상동맥경화증 의 경우에는 심장부에 동통과 부정맥을 일으켜 협심증, 심근경색 등의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 또한 이로 인해 고혈압, 심장병, 뇌일혈 등이 유발되어, 동맥경화증으로 인한 질병이 성인, 특히 50, 60대의 남성들에게 가장 큰 사망요인으로 부각되고 있다.
혈중 콜레스테롤 농도가 높으면 관상동맥성 심혈관 질환이 유발되기 쉬우므로, 혈중 콜레스테롤 농도를 줄이기 위해서는 콜레스테롤 및 지방의 섭취를 줄이는 식이요법을 시행하거나 지질대사와 관련된 효소의 활성을 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제해야 한다. 따라서, 이러한 질병에 대한 예방 및 치료의 목적으로 콜레스테롤 생합성의 저해, 음식물로부터 유입되는 콜레스테롤 흡수의 억제 및 잉여 콜레스테롤의 축적을 억제해야 한다(Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817, 3rd Edition, 2000 Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med., 1989, 320, 915-92).
아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)는 일반적으로 콜레스테롤을 에스테르화하는 효소로서, 그 작용 기작은 크게 체내의 세 부위(장, 간 및 혈관벽 세포)에서 일어난다.
첫째, 장에서 ACAT는 섭취된 콜레스테롤을 에스테르의 형태로 바꾸어 장내로 흡수되는 것을 촉진시킨다. 둘째, 외부로부터 흡수되거나 체내에서 생합성된 콜레스테롤은 간에서 VLDL(very low-density lipoprotein)이라는 운반체 안에 축적된 후 혈관을 통해 신체 각 기관으로 공급되는데, 이때 ACAT에 의하여 콜레스테롤이 콜레스테릴 에스테르 형태로 전환됨으로써 운반체 내에 콜레스테롤 축적이 가능하 게 된다. 셋째, ACAT는 동맥 혈관벽의 세포내에서 콜레스테롤을 그의 에스테르 형태로 전환시켜 세포내에 콜레스테롤이 축적되는 것을 촉진시키는데, 이는 동맥경화를 일으키는 직접적인 원인이 된다.
또한, 거품세포(foam cell)가 콜레스테롤로부터 유도된 다량의 콜레스테릴 에스테르를 포함하기 때문에, 실험적, 임상적인 측면에서 대식세포와 평활근세포로부터 유도된 거품세포의 형성은 매우 중요한데, 혈관벽내의 거품세포의 증식은 ACAT 활성 증가와 직접적으로 연관되어 있기 때문에 강력한 항동맥경화제로써 ACAT 저해제의 개발이 필요한 실정이다.
ACAT의 활성을 억제하는 약물은 첫째, 장내 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 체내로 유입되는 콜레스테롤의 양을 감소시킬 수 있을 것이며, 둘째, 간에서 혈관내로 콜레스테롤이 방출되는 것을 억제하여 혈중 콜레스테롤 농도를 떨어뜨릴 수 있고, 셋째, 혈관벽 세포에 콜레스테롤이 축적되는 것을 방지하여 직접적으로 동맥경화를 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
지금까지 보고된 ACAT 활성 저해제는 쥐 간 마이크로좀 ACAT 또는 쥐 간 대식세포(J774) ACAT에 대한 활성 저해제이다.
사람의 ACAT는 ACAT-1 및 ACAT-2가 있는데, ACAT-1(50 kDa)은 성인의 간, 부신, 대식세포, 신장에서 주로 작용하며, ACAT-2(46 kDa)는 소장에서 작용한다(Rudel, L. L. et al., Curr. Opin. Lipidol. 12, 121-127, 2001). ACAT 활성을 저해하는 물질은 음식으로부터 유입되는 콜레스테롤의 흡수를 억제하고, 혈관내벽에 콜레스테릴 에스테르의 축적을 억제하는 기작을 통해 고콜레스테롤증, 콜레스테 롤 결석 또는 동맥경화 예방 및 치료제 개발의 후보물질로 여겨지고 있다(Buhman, K. K. et al., Nature Medicine 6, 1341-1347, 2000).
한편, 택란(澤蘭, Lycopus lucidus Trucz.)은 꿀풀과에 속하는 다년생초본이며 한방과 민간에서는 택란 잎 또는 뿌리가 활혈(活血), 거어(去瘀), 이뇨퇴종(利尿退腫)의 효능이 있으며, 월경폐지(月經閉止), 산후복통(産後腹痛), 면종(面腫), 타박상(打撲傷), 금창(金瘡), 옹종(擁腫)등을 치료하는데 주로 사용되어 왔다(鄭普變, 辛民敎 鄕藥大事典, p850, 영림사, 1990). 택란의 잎과 뿌리에서 분리, 보고된 성분으로는 세스퀴터페노이드(sesquiterpenoids, Bohlmann, F. et al., Phytochemistry, 21:780, 1982; Suga, T. et al., Phytochemistry, 14:308, 1975; Bohlmann, F. et al., Phytochemistry, 22:1675, 1983), 모노터페노이드(monoterpenoid, Etievant, PX et al., J. Agric. Food Chem., 32:503, 1984), 트리터페노이드(triterpenoids, Sholichin, M. et al, Chem. Pharm. Bull., 28:1006, 1980; Kojima, H. et al., Phytochemistry, 25:729, 1986; Passannanti, S. Phytochemistry, 22:1044, 1983; Youn, H. et al., J. Pharmacogn., 22:18, 1991; Tommasi, N. D. et al., Phytochemistry, 42:163, 1996), 및 사포닌(saponin, Rubistein, I. et al., Phytochemistry, 15:195, 1976) 등이 알려져 있다.
심혈관계 질환과 관련된 특허로는 포르핀계 화합물인 페어포비드 에이 메틸에스터를 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 특허(대한민국 특허 10-2003-0092087), 귀넨신을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 특허(대한민국 특허 10-2004-0010430), 오리나무 추출물 또는 그로부터 분리된 디아릴헵타노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계질환의 예방 및 치료용 조성물 특허(대한민국 특허 10-2004-0014237) 등이 있다. 그러나 상기 특허 중 어느 것에도 택란 추출물 또는 트리터페노이드계 화합물을 함유하는 심혈관계 질환 예방 및 치료용 조성물에 대해서는 기재되어 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적은 새로운 고지혈증, 동맥경화증 치료제를 천연물에서 탐색하던 중, 식용 가능한 택란 잎 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물의 ACAT 효소에 대한 저해 활성이 우수하여 고지혈증 및 동맥경화증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 택란잎 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 하기 화학식 1 로 표시되는 트리터페노이드계 화합물 중 어느 하나 또는 그 이상의 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 택란 추출물은 잎 또는 뿌리를 물, 알콜 또는 이의 혼합용액으로 추출하여 사용할 수 있고 이때, 알콜은 메탄올, 에탄올 및 부탄올 중에서 선택할 수 있다.
트리터페노이드계 화합물은 상기 화학식 1의 우르솔산(ursolic acid, 화합물 1), 올레아놀산(oleanolic acid, 화합물 2), 베툴린산(betulinic acid, 화합물 3) 및 베툴린(Betulin, 화합물 4)으로 이루어진 군으로부터 선택되며 상기 화학식 1의 화합물들은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
트리터페노이드계 화합물은 택란 추출물로부터 분리, 정제하여 수득할 수 있고 시판되는 시약을 사용할 수도 있다.
본 발명자들은 다음과 같은 방법으로 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물을 수득하였다.
건조된 택란 잎(또는 뿌리)에 물을 가하고 40 내지 120 ℃에서 2 내지 24시간 동안 끓인 후 여과하여 추출액 및 고상 잔류물을 수득하였다. 수득된 추출액을 감압농축하여 택란 잎(또는 뿌리) 열수 추출물을 수득하였다. 또는, 건조된 택란 잎을 메탄올 또는 에탄올에 상온에서 방치하고 여과지로 여과한 다음, 감압하에서 농축하여 노란색의 분말을 수득하였다. 여기에 물을 넣어 현탁시키고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트 순으로 분획하여 n-헥산 추출물, 클로로포름 추출물 및 에틸아세테이트 추출물을 수득하였다.
한편, 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)는 콜레스테롤을 에스테르화하여 장에서 흡수가 가능하게 하고 운반체 및 동맥세포벽에서 콜레스테롤 축적이 가능하게 하여 동맥경화 및 심혈관계 질환을 일으키는 직접적인 원인이 되는데, 본 발명자들은 크로마토그래피법을 이용하여 상기 추출물 중 클로로포름 추출물로부터 ACAT 억제능을 가진 트리터페노이드계 화합물(우르솔산(ursolic acid), 올레아놀산(oleanolic acid) 및 베툴린 산(betulinic acid))을 분리하였다.
[화합물 1] : 우르솔산
[화합물 2] : 올레아놀산
[화합물 3] : 베툴린산
본 발명자들은 본 발명의 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물이 ACAT 활성에 미치는 영향을 알아보았다. 베큘로바이러스 발현체제를 이용하여 사람 ACAT-1과 ACAT-2 단백질을 수득한 후, 방사성 동위원소로 표지된 올레오일-코에이(oleoyl-CoA)를 기질로 하여 합성된 콜레스테릴 올레이트 양을 측정 하였다. 그 결과, 본 발명의 택란 추출물(잎, 뿌리의 열수 추출물 및 알콜 추출물) 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물의 hACAT-1 및 hACAT-2에 대한 저해 활성이 매우 우수함을 확인하였다(표 2 참조).
본 발명자들은 실험용 래트에 고콜레스테롤 식이와 1% 택란 뿌리 에탄올 추출물을 함유하는 식이를 섭취시켜 혈액 내 총콜레스테롤 함량을 측정함으로써 택란 추출물의 혈중콜레스테롤 강하효과를 알아보았다. 그 결과, 본 발명의 추출물 투여군에서는 대조군에 비해 혈중 총 콜레스테롤의 양이 감소함을 확인하였다(표 2 참조).
따라서, 본 발명의 택란 추출물 또는 그로부터 분리한 화합물은 ACAT 활성을 억제하여 콜레스테롤 축적을 방지함으로써 혈중 콜레스테롤 함량을 낮춰, 심장순환계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
4번 베툴린(Betulin)은 베툴린산의 COOH 위치에 CH2OH 잔기를 갖는 화합물로, 택란으로부터 분리한 것은 아니나 1 내지 3번 화합물과 비슷한 화학식을 가진 트리터페노이드계 화합물이다. 기존에 ACAT 저해활성은 보고된 바 없고 본 발명에서 ACAT 저해활성을 최초로 규명하였다.
본 발명의 조성물은 상기 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 일일 투여량은 택란 추출물일 경우 10 내지 2,000 ㎎/㎏이며, 바람직하게는 50-500 mg/kg이다. 또한 상기 화학식 1의 트리터페노이드계 화합물일 경우 일일 투여량은 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 경구 투여 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1,000 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단된다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시 본 발명의 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물은 원료에 대하여 1~20 중량%, 바람직하게는 5~10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기 타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 택란으로부터 열수 또는 알콜 추출 및 트리터페노이드계 화합물의 분리 및 정제
<1-1> 택란 잎으로부터 열수 추출물의 제조
대한민국 경상남도 거창에서 구입한 택란 잎 1 ㎏을 세척하여 건조시켰다. 건조된 택란 잎 250 g에 1000 ㎖의 물을 가하고 90 ℃에서 4시간 동안 끓인 후 여과하여 추출액 및 고상 잔류물을 수득하였다. 수득된 추출액을 감압농축하여 90 g의 택란 잎 열수 추출물을 수득하였다.
<1-2> 택란 뿌리로부터 열수 추출물의 제조
대한민국 경상남도 거창에서 구입한 택란 뿌리 100 g을 분쇄기로 분쇄하였다. 여기에 500 ㎖의 물을 가하고 90 ℃에서 4시간 동안 끓인 후, 여과하여 추출액 및 고상 잔류물을 수득하였다. 수득된 추출액을 감압농축하여 8 g의 택란 뿌리 열수 추출물을 수득하였다.
<1-3> 택란 잎으로부터 알콜 추출물의 제조
대한민국 경상남도 거창에서 구입한 택란 잎 1 ㎏을 세척하여 건조시켰다. 건조된 택란 잎을 95% 에탄올 10ℓ에 넣어 상온에서 3일 동안 방치하고 여과지로 여과한 다음, 감압하에서 농축하여 노란색의 유성물질 117 g을 수득하였다.
<1-4> 택란 뿌리으로부터 알콜 추출물의 제조
대한민국 경상남도 거창에서 구입한 택란 뿌리 100 g을 분쇄기로 분쇄하였다. 여기에 95% 에탄올 2ℓ에 넣어 상온에서 3일 동안 방치하고 여과지로 여과한 다음, 감압하에서 농축하여 노란색의 유성물질 15 g을 수득하였다.
<1-5> 택란 잎으로부터 트리터페노이드계 화합물의 분리 및 정제
상기 실시예 <1-3>에서 수득한 노란색의 분말에 물 1 L를 넣어 현탁시키고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트 순으로 분리하여 n-헥산 추출물 (10.4 g), 클로로포름 추출물 (12.5 g) 및 에틸아세테이트 추출물(11 g)을 수득하였다.
이때, 각각에서 수득한 분획으로 하기 실험예 <1-1>과 동일한 방법으로 사람 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)인 ACAT-1과 ACAT-2에 대한 억제능을 측정한 결과, 클로로포름 추출물이 가장 우수한 저해효과를 나타냄을 확인하였다(표 1).
상기에서 수득한 클로로포름 추출물 12.5 g로 크로마토그래피를 실시하였다. 구체적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : Merk, Art 9385, 컬럼크기 : φ 7 × 40 cm)를 이용하였고, 이때, 이동상 용매는 클로로포름 : 메탄올 (100 : 1, 50 : 1, 30 : 1, 20 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 3 : 1, 1 : 1과 메탄올 100%, v/v, 각각 1.5 L)을 이용하여 9 개의 분획으로 분리하였다. 그 중에서 hACAT-1 및 -2에 대한 우수한 활성 억제능을 나타내는 분획 2(클로로포름 : 메탄올, 50 : 1, 3.5 g)로 다시 두 번째 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼크기 : φ 4 × 20 cm)를 수행하였고, 이때, 이동상 용매는 n-헥산 : 에틸아세테이트 (30 : 1, 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 3 : 1, 1 : 1 (v/v)과 100% 에틸아세테이트, 100% 메탄올, 각각 700 mL)을 이용하여 14 개의 분획으로 분리하였다. 이 중 가장 활성이 뛰어난 분획 5(n-헥산 : 에틸아세테이트=10 : 1, 450 mg)로 세 번째 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 크기 : φ 3 × 15 cm)를 수행하였고, 이때, 이동상 용매는 클로로포름 : 메탄올 (100 : 1 (v/v)과 100% 메탄올, 각각 500 mL)을 이용하여 10 개의 분획으로 분리하였다. 그 중에서 다섯 번째 분획(클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1, 30 mg)에서 화합물 1을 분리하였다.
두 번째 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법에 의하여 수득한 분획 6(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1, 1.6 g)은 C18 역상크로마토그래피(Lichroprep RP-18, 40-63 μM, Merck, 컬럼 크기 : φ 3 × 20 cm)를 실시하였으며, 이동상 용매는 메탄올 : 물 (1 : 1, 5 : 1, 10 : 1, 20 : 1, 30 : 1, 50 : 1 (v/v)과 100% 메탄올, 각각 400 mL)을 사용하여 14 개의 분획으로 분리하였다. 그 중에서 분획 10-11 (MeOH : H2O = 30 : 1 - 50 : 1, 200 mg)은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(컬럼 크기 : φ 2 × 10 cm)를 수행하였고, 이동상 용매는 클로로포름 : 메탄올 (100 : 1, 80 : 1, 50 : 1 (v/v)과 100% 메탄올, 각각 200 mL)을 이용하여 8 개의 분획을 분리하였다. 그중에서 두 번째 분획 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1, 15 mg)에서 화합물 2를 분리하였다.
첫 번째 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법에 의하여 얻은 분획 4(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1, 1.49 g)는 C18 역상크로마토그래피(Lichroprep RP-18, 40-63 μM, Merck, 컬럼 크기 : φ 3 × 20 cm)를 실시하였고, 이동상 용매는 메탄올 : 물 (1 : 1, 5 : 1, 10 : 1, 20 : 1, 50 : 1 (v/v)과 100% 메탄올, 각각 400 mL)을 사용하여 12 개의 분획으로 분리하였다. 그 중에서 분획 8-9(메탄올 : 물 = 20 : 1 - 50 : 1, 140 mg)는 다시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(컬럼 크기 : φ 2.5 × 10 cm)를 수행하였고, 이동상 용매는 n-헥산 : 에틸아세테이트 (10 : 1, 5 : 1, 3 : 1, 1 : 1 (v/v)과 100% 에틸아세테이트, 각각 200 mL)에 의하여 5 개의 분획으로 분리하였으며 그 중 첫 번째 분획(30 mg)에서 화합물 3을 분리하였다.
<1-6> 분리한 화합물의 구조 분석
상기 실시예 <1-4>에서 수득한 물질은, VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, Autospec-Ultima)를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였으며, 선광도는 편광기(Jasco DIP-181 digital polarimeter)를 사용하여 측정하였다. 또한 핵자기공명분석(NMR, Bruker AMX 300, 500)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC(1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple- Bond Coherence), DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 수득하여 이로부터 분자구조를 결정하였다.
측정 결과는 하기와 같으며, 발표된 문헌의 것과 비교 분석한 결과, 화합물 1은 우르솔산(ursolic acid)[Chaturvedula, V. S. P. et al., J. Nat. Prod., 66:419, 2003], 화합물 2는 올레아놀산(oleanolic acid) [Chaturvedula, V. S. P. et al., J. Nat. Prod., 66:419, 2003] 및 화합물 3은 베툴린산(betulinic acid) [Sholichin, M. et al, Chem. Pharm. Bull., 28:1006, 1980]인 트리터페노이드(triterpenoid)계 화합물임을 확인하였다.
[화합물 1] : 우르솔산
1) 물성 : 흰색 파우더, 녹는점(M.P.) = 280℃
2) 선광도 : [α]D 25 +52.8° (c = 0.1, EtOH)
3) 분자량 : 456
4) 분자식 : C30H48O3
5) 1H-NMR(CDCl3, 300㎒) δ 0.73 (s, 3H, H-24), 0.78 (s, 3H, H-25), 0.81 (d, J = 6.6㎐, 3H, H-29), 0.88 (s, 3H, H-27), 0.89 (d, J = 6.6㎐, 3H, H-30), 0.95 (s, 3H, H-23), 1.02 (m, 2H), 1.04 (s, 3H, H-26), 1.17-1.33 (m, 6H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.57-1.71 (m, 6H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.16 (d, J = 10.8㎐, 1H, H-18), 3.17 (dd, J = 5.4, 10.5㎐, H-3), 5.21 (t, J = 3.6Hz, 1H, H-12).
6) 13C-NMR(CDCl3, 75㎒) δ 15.4 (C-24), 15.6 (C-25), 17.0 (C-11), 17.1 (C-26), 18.3(C-6), 21.2 (C-30), 32.2 (C-29), 23.5 (C-16), 24.2 (C-2), 27.2 (C-27), 28.0 (C-23), 28.1 (C-15), 29.6 (C-21), 30.7 (C-7), 32.9 (C-22), 36.7 (C-10), 36.9 (C-20), 38.6 (C-4), 38.7 (C-1), 38.8 (C-19), 39.0 (C-8), 42.0 (C-14), 47.5 (C-9), 47.6 (C-17), 52.6 (C-18), 55.1 (C-5), 78.7 (C-3), 125.2 (C-12), 138.1 (C-13), 179.9 (C-28).
7) HREIMS: m/z =456.3603 (calcd. for C30H48O3 [M]+: 456.3603).
[화합물 2] : 올레아놀산
1) 물성 : 흰색 파우더, 녹는점(M.P.) = 309 ~ 310 ℃
2) 선광도 : [α]D 25 +70° (c = 0.1, CHCl3)
3) 분자량 : 456.71
4) 분자식 : C30H48O3
5) 1H-NMR(CDCl3, 300㎒) δ 0.76 (s, 3H), 0.762 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 4.2, 14.1㎐, 2H, H-2), 3.19 (dd, J = 4.8, 9.6㎐, 1H, H-3), 5.26 (t, J = 3.0㎐, 1H, H-12).
6) 13C-NMR(CDCl3, 75㎒) δ 15.3 (C-25), 15.5 (C-24), 17.0 (C-26), 18.3 (C-6), 23.0 (C-11), 23.3 (C-16), 23.5 (C-30), 25.9 (C-27), 27.1 (C-2), 27.7 (C-15), 28.0 (C-23), 30.6 (C-20), 32.4 (C-22), 32.6 (C-7), 33.1 (C-29), 33.8 (C-21), 37.0 (C-10), 38.3 (C-1), 38.7 (C-4), 39.3 (C-8), 41.1 (C-18), 41.6 (C-14), 46.0 (C-19), 46.2 (C-17), 47.6 (C-9), 55.2 (C-5), 78.9 (C-3), 122.2 (C-12), 143.9 (C-13), 180.9 (C-28).
7) HREIMS: m/z =456.3608 (calcd. for C30H48O3 [M]+: 456.3603).
[화합물 3] : 베툴린산
1) 물성 : 흰색 파우더, 녹는점(M.P.) = 298℃
2) 선광도 : [α]D 25 +5.5° (c=0.1, pyridine)
3) 분자량 : 456
4) 분자식 : C30H48O3
5) 1H-NMR(DMSO, 300㎒) δ 0.65 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.1㎐, 1H), 2.22 (t, J = 11.7㎐, 1H), 2.94 (m, 2H), 4.26 (br, 1H), 4.56 (d, J = 2.4㎐, 1H), 4.69 (d, J = 2.4㎐, 1H), 12.07 (br, 1H, COOH).
6) 13C-NMR(DMSO, 75㎒) δ 14.4, 15.7, 15.8, 15.9, 17.9, 18.9, 20.4, 25.1, 27.1, 28.1, 29.2, 30.1, 31.7, 33.9, 35.2, 36.7, 37.6, 38.2, 38.5, 40.2, 42.0, 46.6, 48.5, 49.9, 54.9, 55.4, 76.7, 109.6, 150.3, 177.2.
7) HREIMS: m/z =456.3603 (calcd. for C30H48O3 [M]+: 456.3603).
<실험예 1> 본 발명의 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물이 ACAT 활성에 미치는 영향 확인
본 발명의 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물이 ACAT 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<1-1> ACAT 효소원의 제조
사람 ACAT-1 및 ACAT-2의 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 베큘로바이러스 발현체제를 이용하여 사람 ACAT-1과 ACAT-2 단백질을 수득하였다.
구체적으로, 사람 간 cDNA library(Clonetech) 스크리닝을 통하여 수득한 hACAT-1과 hACAT-2의 cDNA를 베큘로바이러스 전달 벡터에 삽입하고, 곤충세포인 sf9 세포에 도입하여 바이러스를 제조하였다. 그 후, 플라크 정제(plaque purification) 방법으로 hACAT-1과 hACAT-2의 재조합 바이러스를 분리한 후 3 차례의 증폭과정을 거쳐 타이터(titer)를 높였다. 단백질 발현효율이 좋은 Hi5 곤충세포에 재조합 바이러스를 감염다중도(Mutiplicity of Infection)가 1이 되도록 감염시킨 후 27℃에서 하루 동안 진탕배양하였다.
배양된 hACAT-1과 hACAT-2는 각각 과량 발현된 Hi5 세포들로부터 마이크로좀(microsome) 분획을 분리하기 위하여, 500 x g에서 15 분간 원심분리하여 세포를 회수하고 저장완충액(hypotonic buffer)에서 급냉동 급해동 방법으로 세포를 파쇄한 후 100,000 x g에서 한 시간 동안 초원심분리(ultracentrifugation)하였다.
수득한 마이크로좀 분획들은 단백질 농도가 8~10 ㎎/㎖이 되도록 저장완충액으로 현탁하여 사용 전까지 저온냉동기에 보관하였다.
<1-2> ACAT 활성 측정
ACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-코에이(oleoyl-CoA)(56.0 μCi/μmol; Amersham)를 기질로 하여 Brecher & Chan의 방법(P. Brecher and C. Chan, Biochim. Biophys. Acta, 617, 458, 1980)을 일부 수정하여 사용하였다.
상기 <실시예 1>에서 수득한 10 ㎕의 각각의 트리터페노이드계 화합물과 시판되는 제품인 베툴린(Sigma), 상기 실험예 <1-1>에서 수득한 4.0 ㎕의 마이크로좀 용액, 20.0 ㎕의 활성분석 완충액(0.5 M KH2PO4, 10 mM DTT, pH 7.4; Sigma), 15.0 ㎕의 지방이 제거된 우혈청알부민(BSA; bovine serum albumin, 저장액 농도 40 ㎎/㎖ ;Sigma), 2.0 ㎕의 콜레스테롤(저장액 농도 20 ㎎/㎖; Sigma), 41.0 ㎕의 증류수를 가하여 37℃에서 15 분간 예비 반응시켰다. 이 반응액에 8 ㎕의 [1-14C] 올레오일-코에이(0.05 μCi, 최종농도 : 10 μM)를 첨가하여 다시 37℃에서 30 분간 반응시킨 후 이소프로판올 : 헵탄 혼합물(4 : 1 ; v/v) 1 ㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 600 ㎕의 헵탄과 200 ㎕의 0.1 M KH2PO4(pH 7.4)을 첨가하고, 혼합물을 볼텍스(vortex)로 격렬하게 혼합한 후, 300 x g에서 5 분 동안 원심분리를 하였다.
원심분리하여 얻은 100 ㎕의 상층액을 신틸레이션 병(scintillation bottle)에 넣고, 신틸레이션 액(Lipoluma) 4 ㎖을 가하였다. 이 혼합물의 방사선량은 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기(1450 Microbeta liquid scintillation counter, Wallacoy)로 측정하였다.
ACAT 활성은 측정된 방사선량으로부터 시간당 방사선량을 계산하여 1 분 동안 단백질 1㎎ 당 합성된 콜레스테릴 올레이트 피코몰(피코몰/분/㎎ 단백질)로 계산하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
ACAT에 의해 기질인 콜레스테롤과 올레일-코에이(oleoyl-CoA)가 반응하여 콜레스테릴 올레이트(cholesteryl oleate)와 코에이(CoA)가 생성되므로 콜레스테릴 올레이트 생성이 감소하면 ACAT 활성이 저해된 것이다. 따라서 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 택란 추출물(잎, 뿌리의 열수 추출물 및 알콜 추출물), 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물 또는 시판되는 트리터페노이드계 화합물인 베툴린은 hACAT-1 및 hACAT-2에 대한 저해 활성이 매우 우수함을 알 수 있다.
상기 결과에 따라, 본 발명의 트리터페노이드계 화합물은 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증 및 동맥경화증과 같은 심장순환계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 2> 본 발명의 택란 추출물에 의한 혈중콜레스테롤 강하효과
본 발명의 택란 추출물의 혈중콜레스테롤 강하효과를 알아보기 위하여, 하기와 같이 동물실험을 수행하였다.
구체적으로, 실험동물은 체중이 2.5-2.6 ㎏ 정도의 3개월령 뉴질랜드 백색종(New Zealand White)의 건강한 수컷 토끼 30마리(연암원예 축산대학)를 온도 20 ± 2℃, 습도 55 ± 5%, 조명 12L/12D인 동물 사육실에서 사육하였다. 토끼는 실험에 사용되기 전에 1주일 정도 순화시켰다. 난괴법(ramdomized block design)에 의해 2개의 군으로 나누었는데 1군의 쥐들에게는 고콜레스테롤 식이(토끼용 고콜레스테롤 고형사료 RC 4 식이; 7.6%, 조단백질 22.8%, 조지방 2.8%, 조회분 8,8%, 조섬유 14.4%, 가용성 무질소물 42.7%, 콜레스테롤 1%, Orient Yeast Co. Ltd.)를, 2군의 쥐들에게는 고콜레스테롤 식이에 1% 택란 뿌리 에탄올 추출물을 함유하는 식이를 각각 섭취시켰다.
모든 식이군의 토끼들에게 10 일 동안 해당 식이를 물과 함께 자유로이 섭취하도록 하였으며, 식이 섭취량을 매일 기록하고 5 일 간격으로 체중을 측정하였다. 동물사육이 종료된 후 사육일지의 자료를 분석한 결과, 식이 섭취량과 체중증가에 있어서는 2 개군 간 유의적인 차이가 없었으며 정상적인 성장을 보였다.
동물실험을 수행한지 10 일 후, 2 개군의 토끼의 귀에서 헤파린 처리된 모세관(Fisher Co.)으로 혈액을 채취하고, 이 혈액을 8,000 x g에서 10 분간 원심분리하여 상층부의 혈장을 혈액 분석에 사용하였다.
총 콜레스테롤(TC)의 함량은 각 실험군의 혈청으로부터 혈액 화학 분석기 (CIBA Corning 550 Express)를 사용하여 직접 측정하였다. 컴퓨터 통계 프로그램(마이크로소프트 엑셀, 버전 7.0)을 사용하여 각각의 마우스로부터 수득된 혈액분석치들의 실험군간의 유의성 차이를 분석 및 검정(student t-test)하였다.
측정된 총 콜레스테롤의 농도는 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 택란 뿌리 에탄올 추출물 투여군에서는 대조군에 비해 혈중 총 콜레스테롤의 양이 8.2% 감소하였다.
따라서, 본 발명의 택란 뿌리 에탄올 추출물은 혈중 콜레스테롤을 낮추어 줌으로써, 심장순환계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 3> 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 택란 추출물 및 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4 주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스 중 암컷 12 마리와 수컷 12마리(암수 각각 3마리)를 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료(대한바이오링크(주), 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유섭취시켰다.
상기 실시예에서 제조한 택란 추출물 및 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물(우르솔산, 올레아놀산, 베툴린산)을 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50mg/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20g 당 0.04 ㎖(100 mg/kg), 0.2 ㎖(500 mg/kg), 0.4 ㎖(1,000 mg/kg)씩 경구투여 하였다. 시료는 단회 경구 투여하였으며, 투여 후 7 일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여당일은 투여 후 1 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 뒤에 그리고 투여 익일부터 7 일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
또한, 투여 7 일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여당일부터 1 일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 택란 추출물 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 택란 추출물 및 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물은 모든 마우스에서 1,000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 적어도 1,000mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> : 약학적 제제의 제조
본 발명에 따른 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학적 제제들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 산제의 제조
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 트리터페노이드계 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로된 5㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<제제예 2> : 식품의 제조
본 발명에 따른 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물 중에서 어느 하나의 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 유제품(dairy products)의 제조
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물 0.1 ~ 1.0 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
2. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물을 진공 농축기에서 감압, 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 화학식 1의 트리터페노이드계 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30중량%, 율무 15중량%, 보리 20중량%),
종실류(들깨 7중량%, 검정콩 8중량%, 검정깨 7중량%),
화학식 1의 트리터페노이드계 화합물의 건조분말(1중량%),
영지(0.5중량%),
지황(0.5중량%)
<제제예 3> 음료의 제조
본 발명에 따른 택란 추출물, 또는 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 음료를 다음과 같이 제조하였다.
1. 탄산음료의 제조
설탕 5~10%, 구연산 0.05~0.3%, 카라멜 0.005~0.02%, 비타민 C 0.1~1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 79~94%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85~98℃에서 20~180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5~0.82% 주입하여 화학식 1의 트리터페노이드계 화합물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 화학식 1의 트리터페노이드계 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
본 발명에 따른 택란 추출물 및 그로부터 분리된 트리터페노이드계 화합물은 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT)에 대한 활성을 효과적으로 억제함으로써, 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증 및 동맥경화증과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 트리터페노이드(triterpenoid)계 화합물 을 유효성분으로 함유하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.<화학식 1>
- 제 1항에 있어서, 트리터페노이드계 화합물은 우르솔산, 올레아놀산, 베툴린산 및 베툴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항의 트리페노이드계 화합물을 활성성분으로 갖는 택란 추출물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 택란 추출물은 택란의 잎 또는 뿌리에서 추출한 것을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 택란 추출물은 물, 알콜 또는 이의 혼합용액으로 추출한 것을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 부탄올인 것을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장순환계 질환은 고지혈증 또는 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 택란 추출물 또는 상기 화학식 1로 표시되는 트리터페노이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 건강식품.
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|---|---|---|---|---|
| KR101107147B1 (ko) * | 2009-08-18 | 2012-01-31 | 경희대학교 산학협력단 | 산딸나무 열매 추출물, 산딸나무 열매 분획물, 이로부터 분리된 트리테르펜계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고콜레스테롤혈증에 기인하는 심혈관 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
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| JPS55122715A (en) * | 1979-03-13 | 1980-09-20 | Res Inst For Prod Dev | Antidiabetic agent |
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2005
- 2005-09-30 KR KR1020050091930A patent/KR20070107816A/ko not_active Application Discontinuation
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