KR100823155B1 - 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 및 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 및 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물Info
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Abstract
본 발명은 신규한 카테콜릭 잔톤 계열(catecholic xanthone) 화합물, 및 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 꾸지뽕나무 추출물 및 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 저밀도 지질 단백질(LDL)에 대한 항산화 활성이 우수할 뿐만 아니라 아실 코에이: 콜레스테롤 전이효소(ACAT)의 활성을 효과적으로 억제하기 때문에, 저밀도 지질 단백질의 산화 또는 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 것으로 알려진 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 및 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 성인병 증가와 더불어 동맥경화 등의 혈관장애 질환이 크게 증가하고 있다. 대표적인 혈관장애 질환으로서 동맥경화는 지질대사와 관련된 유전적 요인과 식습관, 흡연, 운동부족 등의 환경적 요인에 의하여 동맥이 경화되는 질환으로, 뇌동맥 또는 관상동맥에서 일어나기 쉬우며, 이로 인하여 심장질환, 뇌혈관 질환 등의 순환계 질환으로 발전하게 된다. 뇌동맥경화의 경우에는 두통, 현기증, 정신장애 등을 나타내고 뇌연화증의 원인이 되며, 관상동맥경화의 경우에는 심장부에 동통과 부정맥을 일으켜 협심증, 심근경색 등의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 또한 이로 인해 고혈압, 심장병, 뇌일혈 등이 유발되어, 동맥경화로 인한 질병이 현대 사회에 있어, 특히 50∼60대의 남성들에게 가장 큰 사망요인으로 부각되고 있다.
상기 동맥경화의 초기 발생에 관한 가설은 혈관벽의 손상에 대한 만성 염증과정으로, '손상에 대한 반응(responce-to-injury hypothesis)'으로 제시되고 있다[Circ. Res. 2001, 89, 298-304]. 이는 유전적 변이, 과산화물, 고혈압, 당뇨, 혈장 호모시스테인 농도 증가 또는/및 미생물 감염 등의 원인에 의하여 혈관 내피세포가 정상적인 항상성을 유지하지 못하는 기능부전 상태가 되는 것이다.
보다 상세하게, 상기의 원인들로 인하여 혈중 저밀도 지단백질(low-density lipoprotein; LDL)이 산화, 당결합, 집적화, 당단백 결합 등을 거쳐 변형-LDL(highly modified-LDL; HM-LDL)로 변화하게 되고, 이들은 혈관 내피세포 및 평활근을 자극하고 손상을 유발한다. 이로 인하여, 내피세포의 혈관세포부착물질-1(vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1)의 발현 및 염증세포의 염증매개인자 방출이 촉진되면 LDL은 내피세포 아래에 유입 및 축적되고, 축적된 LDL 및 산화된 HM-LDL은 다시 대식세포, T 임파구 등의 면역세포의 유입 및 활성화를 유발하는 과정을 되풀이하여 병변의 염증반응을 촉진시키게 된다. 그 다음, 유입된 대식세포나 임파구로부터 방출된 가수분해효소, 염증매개인자, 성장인자 등의 작용으로 병반은 괴사하게 되고, 괴사된 병소 부위로 단핵구의 유입, 평활근의 이동 및 분화, 섬유성 조직의 형성 등의 반복적인 과정이 이루어진다. 상기 과정을 통해 병변 조직은 HM-LDL을 핵으로 한 괴사조직에 섬유질이 덮인 복잡한 구조의 섬유질 병변으로 발달하게 되며, 발달된 병변 조직으로부터 혈전이 생성되고 동맥이 경화되어 혈류장애 등 순환기 질환이 나타나게 되는 것이다.
LDL 산화는 죽상경화증(atherosclerosis)을 포함하는 동맥경화를 유발하는 초기 요인으로 가장 중시되고 있다[Circulation, 1995, 91, 2488-2496; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17, 3338-3346]. 생체 내외에서 생성되는 산화적 스트레스(oxidative stress)는 혈액 내의 LDL을 산화된-LDL(oxidized-LDL)로 변형시키게 되고, 이것이 부착분자(adhesion molecule)를 통해 맥관내막(intima) 내로 유입된다. 유입된 산화된-LDL을 단핵구(monocyte)가 탐식하여 거품세포(foam cell)를 형성하면서 동맥경화 초기 병변인 지방선조(fatty streak)를 생성하게 된다. 동맥경화 초기 병변의 특징은 동맥 내피세포에서 생성되는 부착분자인 VCAM-1, ICAM-1(intracellular adhesion molecule-1) 및 MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)이 발현된다는 것인데, 이들은 전사인자(transcription factor)인 NF-κB(nuclear factor-κB)에 의해 유도된다. 또한, NF-κB로 인하여 혈관벽 내에 플라그(plaque)의 형성 및 파열이 일어난다. NF-κB는 활성 산소종이나 사이토카인(cytokine) 등과 같은 다양한 요인에 의해 활성화되며, p50과 p65로 구성된 이형 이합체(hetero dimer)로서 많은 세포의 타겟 유전자(target gene)를 조절하는데 포함되는 전사인자이다. 활성화된 NF-κB는 IL-1, VCAM-1, ICAM-1 및 죽상동맥경화(atherosclerosis)의 진행에 관여하는 다른 인자들과 같이 특이적인 프로모터 유전자(promoter gene)에 결합하여 다양한 염증인자의 발현을 조절한다.
항산화제 및 유리기 소거제는 이러한 NF-κB의 활성을 저해하는 것으로 밝혀지고 있으므로 항산화제를 적절히 섭취할 경우, 생체 내(in vivo)에서 LDL의 산화를 저해하고 부착분자의 발현을 억제하며 NF-κB의 활성을 감소시켜 동맥경화를 억제할 것으로 기대되며, 이에 대한 연구들이 진행되고 있다(대한민국 공개특허 제2003-0014155호). 또한, 고지혈증이나 동맥경화 환자에 있어서 LDL 퍼옥사이드의 생성요인과 제거에 관한 연구[Curr. Atheroscler. Res., 2000, 2, 363-372]도 활발히 진행되고 있다.
또한, 혈중 콜레스테롤 농도가 높으면 관상동맥성 심혈관 질환이 유발되기 쉬우므로, 혈중 콜레스테롤 농도를 줄이기 위해서는 콜레스테롤 및 지방의 섭취를 줄이는 식이요법을 시행하거나 지질대사와 관련된 효소를 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제해야 한다. 이에, 콜레스테롤을 에스테르화 하는 효소인 아실 코에이: 콜레스테롤 전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)에 관한 연구가 많이 행해지고 있다.
ACAT의 작용 기작은 크게 체내의 장, 간 및 혈관벽 세포의 세 부위에서 일어난다.
첫째, 장에서 ACAT는 섭취된 콜레스테롤을 에스테르의 형태로 바꾸어 장내로 흡수되는 것을 촉진시킨다. 둘째, 외부로부터 흡수되거나 체내에서 생합성된 콜레스테롤은 간에서 VLDL(very low-density lipoprotein)이라는 운반체 안에 축적된 후 혈관을 통해 신체 각 기관으로 공급되는데, 이때 ACAT에 의하여 콜레스테롤이 콜레스테릴 에스테르 형태로 전환됨으로써 운반체 내에 콜레스테롤 축적이 가능하게 된다. 셋째, 동맥혈관벽을 이루는 세포 내에서 ACAT는 콜레스테롤을 그의 에스테르 형태로 전환시켜 세포 내에 콜레스테롤이 축적되는 것을 촉진시키는데, 이는 동맥경화를 일으키는 직접적인 원인이 된다. 또한, ACAT 활성에 의해 거품세포가 콜레스테롤로부터 유도된 다량의 콜레스테릴 에스테르를 포함하기 때문에, 실험적, 임상적인 측면에서 대식세포와 평활근세포로부터 유도된 거품세포의 형성은 매우 중요하다. 혈관벽 내의 거품세포의 증식은 ACAT 활성 증가와 직접적으로 연관되어 있기 때문에 강력한 항동맥경화제로서 ACAT 저해제의 개발은 바람직하다.
따라서, ACAT의 활성을 억제하는 약물은 첫째, 장내 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 체내로 유입되는 콜레스테롤의 양을 감소시킬 수 있을 것이며, 둘째, 간에서 혈관 내로 콜레스테롤이 방출되는 것을 억제하여 혈중 콜레스테롤 농도를 떨어뜨릴 수 있고, 셋째, 혈관벽 세포에 콜레스테롤이 축적되는 것을 방지하여 직접적으로 동맥경화를 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
지금까지 보고된 ACAT 활성 저해제는 쥐간 마이크로좀 ACAT 또는 쥐간 대식세포(J774) ACAT에 대한 활성 저해제이다. 사람의 ACAT에는 hACAT-1(50 kDa) 및 hACAT-2(46 kDa)가 있는데, hACAT-1은 성인의 간, 부신, 대식세포, 신장에서 주로 작용하며, hACAT-2는 소장에서 작용한다[Rudel, L. L. et al., Curr. Opin. Lipidol. 12, 121-127, 2001]. 사람 ACAT 활성을 저해하는 물질은 음식으로부터 유입되는 콜레스테롤의 흡수를 억제하고, 혈관 내벽에 콜레스테릴 에스테르의 축적을 억제하는 기작을 통해 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석 또는 동맥경화 예방 및 치료제의 표적이 되고 있다[Buhman, K. K. et al., Nature Med. 6, 1341-1347, 2000].
현재 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 프로부콜(Probucol), N,N'-디페닐렌디아민(N,N'-Diphenylenediamine), 페놀계 합성 항산화제인 BHA(Butylatedhydroxyanisol)와 BHT(Butylated hydroxy toluene)는 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, 산화 정도를 약화시키며, 병변형성을 감소시켜 항산화력은 우수하나, 부작용이 많아 사용이 제한되고 있다.
따라서, 이러한 질병을 예방하려는 목적으로 종전부터 콜레스테롤 흡수의 억제와 생합성의 저해를 통한 혈장 저밀도 지질 단백질(Low-density lipoprotein; LDL)량을 감소시키려는 시도가 진행되어 왔다[Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817, 3rd Edition, 2000 Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med., 1989, 320, 915-924]. 또한, 고지혈증이나 동맥경화 환자에 있어서 LDL 항산화제와 함께 지질강하제의 병행투여 요법에 대한 관심도가 높아지고 있다.
한편, 꾸지뽕나무는 한방 및 민간요법에서 사용되는 약용식물로서, 이를 사용한 종래기술로는 대한민국 등록특허 제 128944호에서 꾸지뽕나무 식물세포로부터 유도된 모상근을 식물세포 조직 배양기술에 의해 배양함으로써 항암 활성물질인 제리쿠드라닌 유도체를 기존의 방법보다 3배 내지 17배 이상 대량으로 생산할 수 있는 신규 방법을 제공하고 있다. 그러나, 아직까지 이에 대한 항산화 활성 또는 콜레스테롤과 관련 대사에 미치는 영향에 대해서는 발표된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적은 새로운 고지혈증, 동맥경화, 관상동맥 심장병 및 심근경색 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료제를 천연물에서 탐색하던 중, 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물이 LDL에 대한 항산화 활성 및 사람 ACAT 효소에 대한 우수한 저해 활성이 있음을 확인하고, 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 1,3,7-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-5,6-(2,2-다이메틸크로메노)잔톤이며, 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있고, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은
(a) 세척 및 건조된 꾸지뽕나무를 분쇄하고, 용매로 추출하여 추출물을 제조하는 단계;
(b) 상기에서 얻은 추출물에 물을 가하여 현탁시키고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 순차 분획하여 클로로포름 가용추출물을 얻는 단계; 및
(c) 상기에서 얻은 클로로포름 가용추출물을 크로마토그래피로 분리, 정제하여 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 얻는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (a)에서는 세척 및 건조된 꾸지뽕나무를 분쇄하고, 용매로 추출하여 추출물을 제조한다.
꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)는 뽕나무과에 속하는 낙엽성 소교목 또는 관목으로서 한국과 중국, 일본 등지에 주로 분포하는 식물이다. 이 식물의 잎은 한방에서 습진, 유행성 이하선염, 폐결핵, 만성요통, 타박상, 급성관절염 등의 치료에 사용되고 있으며, 민간에서는 열매와 수피를 악창, 강장, 중풍, 이뇨, 진해 등의 치료약으로 이용하고 있다. 줄기에는 폐암, 대장암, 피부암 및 자궁암에 효과가 있는 플라보노이드계열의 화합물들이 많이 함유되어 있다는 것이 보고되어 있다. 특히, 본초습유(本草拾遺)에 언급된 경험적인 임상효능에 의하면, 수피와 뿌리껍질은 자목백피라 하여 혈을 차갑게 하고, 근육과 힘줄을 푸는 효능이 뛰어나기 때문에 민간요법으로 많이 사용되어 오고 있다. 그러나, 아직까지 이에 대한 항산화 활성 또는 콜레스테롤 저하와 관련된 활성에 대해서는 발표된 바 없다.
본 발명에서는 꾸지뽕나무의 모든 부위를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 잎, 줄기, 뿌리 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
세척 및 건조로 이물질이 제거된 꾸지뽕나무의 잎, 줄기 또는 뿌리를 분쇄하여 적당한 용매, 바람직하게는 물, C1 ~ C6 알콜, C5 ~ C7 알칸, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 에테르, 벤젠, 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 사이클로헥산(cyclohexane), 석유에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매, 보다 바람직하게는 물, C1 ~ C6 알콜, n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매, 가장 바람직하게는 에탄올를 첨가하여 추출한다.
추출용매는 꾸지뽕나무 건중량의 2 ~ 20 배로 하는 것이 바람직하다. 추출방법은 통상적으로 행하는 모든 추출방법이 가능하며, 바람직하게는, 40 ~ 120 ℃에서 2 ~ 24시간 동안 끓여 열수추출하거나, C1 ~ C6 알콜 또는 물과 C1 ~ C6 알콜의 혼합용매를 추출용매로 사용할 경우, 상온에서 1일 ~ 5일 동안 방치하여 추출할 수 있다. 상기의 방법으로 얻어진 추출물은 여과지 등을 이용한 여과, 정제, 농축 등의 단계를 더 거쳐 꾸지뽕나무 추출물로서 사용될 수 있다.
다음으로, 단계 (b)에서는 상기 단계 (a)에서 얻은 꾸지뽕나무 추출물, 바람직하게는 꾸지뽕나무의 에탄올추출물에 물을 가하여 현탁시키고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 순차 분획하여 클로로포름 가용추출물을 얻는다.
상기 단계 (a)에서 얻은 꾸지뽕나무 추출물을 물에 현탁시키고, 이를 n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트 순으로 분획하여 n-헥산 가용추출물, 클로로포름 가용추출물, 에틸아세테이트 가용추출물 및 물 가용추출물을 수득한다. 이때, 통상의 분별 추출 방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 분별 깔데기를 이용할 수 있다. 상기 4 가지 용매의 가용추출물을 대상으로 LDL에 대한 항산화 효과 및 hACAT-1, hACAT-2의 활성 억제 효과를 측정하여, 클로로포름 가용추출물의 효과가 가장 우수한 것을 확인한다.
다음으로, 단계 (c)에서는 상기 단계 (b)에서 얻은 클로로포름 가용추출물을 크로마토그래피로 분리, 정제하여 상기 화학식 1의 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 얻는다.
크로마토그래피는 이동상으로 클로로포름, 아세톤, n-헥산, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 이때, 혼합용매를 사용할 시 바람직하게는, 클로로포름 및 아세톤의 혼합용매, n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용할 수 있다. 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1회 ~ 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 실시할 수 있다.
보다 상세하게, 클로로포름 가용추출물에 대해 클로로포름, 아세톤 또는 이들의 혼합용매를 이동상으로 하여 크로마토그래피하여 11개 분획을 얻을 수 있으며, 이때 가장 바람직한 혼합용매는 클로로포름 및 아세톤이 40 : 1 ~ 1 : 1 부피비로 혼합된 혼합용매이다. 이 가운데 3 번째 분획(Fr.-3)에 대해 n-헥산, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 이동상으로 하여 크로마토그래피를 수행하여 90개의 분획(Fr.-3-1 ~ 90)을 얻을 수 있으며, 이때 가장 바람직한 혼합용매는 n-헥산 및 에틸아세테이트가 40 : 1 ~ 8 : 1로 혼합된 혼합용매이다. 이 가운데 48 ~ 61 번째 분획(Fr.-3-48 ~ 61)에 대해 이동상으로 클로로포름 및 아세톤의 혼합용매를 사용하여 크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있으며, 이때 가장 바람직한 혼합용매는 클로로포름 및 아세톤이 8 : 1로 혼합된 혼합용매이다.
상기의 방법으로 제조한 화학식 1의 화합물은 LDL에 대해 항산화 효과가 뛰어나며, 콜레스테롤을 에스테르화하는 효소인 아실 코에이: 콜레스테롤 전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT)의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나기 때문에, LDL의 산화 또는 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 것으로 알려진 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 꾸지뽕나무 추출물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 꾸지뽕나무 추출물은 꾸지뽕나무의 잎, 줄기, 뿌리 또는 이들의 혼합물을 물, C1 ~ C6 알콜, C5 ~ C7 알칸, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 에테르, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 사이클로헥산, 석유에테르 또는 이들의 혼합용매, 보다 바람직하게는 물, C1 ~ C6 알콜, n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매, 가장 바람직하게는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다. 이때, 추출용매는 꾸지뽕나무의 건중량의 2 ~ 20 배로 하는 것이 바람직하다. 추출방법은 통상적으로 행하는 모든 추출방법이 가능하며, 바람직하게는 40 ~ 120 ℃에서 2 ~ 24시간 동안 끓이는 열수추출하거나, 물, C1 ~ C6 알콜 또는 이들의 혼합용매를 추출용매로 사용할 경우, 상온에서 1일 ~ 5일 동안 방치하여 추출할 수 있다. 상기의 방법으로 얻어진 추출액은 여과지 등을 이용한 여과, 정제, 농축 등의 단계를 더 거쳐 꾸지뽕나무 추출물로서 사용될 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 꾸지뽕나무 추출물은 꾸지뽕나무 추출물을 크로마토그래피로 분획한 분획물이다. 이때, 크로마토그래피는 이동상으로 클로로포름, 아세톤, n-헥산, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 혼합용매를 사용할 시, 바람직하게는, 클로로포름 및 아세톤의 혼합용매, n-헥산 및 에틸아세테이트 또는 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 클로로포름 및 아세톤이 100 : 1 ~ 1 : 1 부피비로 혼합된 혼합용매, n-헥산 및 에틸아세테이트가 40 : 1 ~ 2 : 1 부피비로 혼합된 혼합용매 또는 클로로포름 및 메탄올이 100 : 1 ~ 5 : 1 부피비로 혼합된 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 꾸지뽕나무 추출물은 LDL에 대해 항산화 효과가 뛰어나며, 콜레스테롤을 에스테르화하는 효소인 ACAT의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나기 때문에, LDL의 산화 또는 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 것으로 알려진 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 상기 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나 당업계에 알려진 제조방법, 본 발명의 제조방법 또는 이들의 변형된 제조방법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 바람직하게 꾸지뽕나무로부터 추출·분리하여 사용할 수 있다.
(상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1 ~ C4 알콕시 또는 C2 ~ C7 알케닐이고,
R3 및 R4는 서로 피란 또는 C1 ~ C4 알킬로 치환된 피란을 형성할 수 있으며,
R6 및 R7은 서로 피란 또는 C1 ~ C4 알킬로 치환된 피란을 형성할 수 있다.)
보다 바람직하게, 상기 화학식 2의 화합물은
1,3,7-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-5,6-(2,2-다이메틸크로메노)잔톤;
1,3,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-7-메톡시-8-프레닐-잔톤;
1,6,7-트라이하이드록시-3-메톡시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐- 잔톤;
1,5,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)잔톤;
1,3,6,7-테트라하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤;
1,3,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤;
1,6,7-트라이하이드록시-2,3-(2,3,3-트라이메틸-2,3-다이하이드로퓨라노)-5-프레닐잔톤; 및
1,2,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-4-프레닐잔톤으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 화합물의 구조식은 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | 화학식 | 화합물 | 화학식 |
| 1 | 5 | ||
| 2 | 6 | ||
| 3 | 7 | ||
| 4 | 8 |
상기 화학식 2의 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 LDL에 대해 항산화 효과가 뛰어나며, 콜레스테롤을 에스테르화 하는 효소인 ACAT의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나다. 따라서, LDL의 산화 또는 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 것으로 알려진 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 일일 투여량은 꾸지뽕나무 추출물일 경우 10 ~ 2,000 ㎎/㎏이며, 바람직하게는 50 ~ 500 ㎎/㎏이다. 또한, 상기 화학식 1 또는 2의 카테콜릭 잔톤 계열 화합물일 경우, 일일 투여량은 약 0.01 ~ 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.05 ~ 10 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 ~ 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 경구 투여 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단된다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물 또는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 꾸지뽕나무 추출물 또는 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 원료에 대하여 0.01 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 ~ 1 중량부의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 꾸지뽕나무로부터 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 추출, 분리 및 정제
1-1: 꾸지뽕나무로부터 열수추출물의 제조
대한민국 경상남도 합천에서 구입한 꾸지뽕나무의 잎, 줄기 또는 뿌리 100 g을 세척하여 건조시킨 후 분쇄하였다. 각각에 500 ㎖의 물을 가하고, 90 ℃에서 4시간 동안 끓인 후, 여과지로 여과하여 추출액 및 고상 잔류물을 수득하였다. 수득된 추출액을 감압농축하여 각각 10 g, 9 g, 11 g의 꾸지뽕나무 잎, 줄기 또는 뿌리의 열수추출물을 수득하였다.
1-2: 꾸지뽕나무로부터 에탄올추출물의 제조
대한민국 경상남도 합천에서 구입한 꾸지뽕나무의 잎, 줄기 또는 뿌리 2 ㎏을 세척하여 건조시킨 후 분쇄하였다. 각각에 95% 에탄올 10ℓ를 넣어 상온에서 3일 동안 방치하고 여과지로 여과하여 추출액 및 고상 잔류물을 수득하였다. 수득된 추출액을 감압하에서 농축하여 갈색의 유성물질로 꾸지뽕나무 잎, 줄기 또는 뿌리의 에탄올추출물을 각각 143, 154, 150 g 수득하였다.
꾸지뽕나무 잎, 줄기 또는 뿌리의 열수추출물 또는 에탄올추출물에 대하여 실험예 1 및 실험예 2의 방법으로 LDL 항산화 활성 및 hACAT-1과 hACAT-2의 활성 억제 효과를 측정한 결과, 꾸지뽕나무 뿌리의 에탄올추출물의 효과가 가장 우수하게 나타나(실험예의 표 1 및 표 2 참조), 하기 실시예 1-3에서 이를 사용하였다.
1-3: 꾸지뽕나무 추출물로부터 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 분리 및 정제
상기 실시예 1-2에서 수득한 꾸지뽕나무 뿌리의 에탄올추출물로서 얻어진 갈색의 분말 150 g에 물 1 ℓ를 넣어 현탁시켰다. 이를 분별 깔데기(분별추출에 사용한 장치 이름을 기재하여 주시기 바랍니다)에 넣고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트를 순서대로 이용하여 분별 추출하여 n-헥산 가용추출물 (24.7 g), 클로로포름 가용추출물 (46.6 g), 에틸아세테이트 가용추출물 (15.0 g) 및 물 가용추출물을 수득하였다. 이때, 각각의 분획에 대해 하기 실험예 1 및 2의 방법으로 LDL 항산화 활성 및 hACAT-1과 hACAT-2 활성 억제 효과를 측정한 결과, 클로로포름 가용추출물의 효과가 가장 우수하게 나타나(실험예의 표 1 및 표 2 참조), 이하의 분리 및 정제 과정에 클로로포름 가용추출물을 사용하였다.
상기에서 수득한 클로로포름 가용추출물 46.6 g을 100% 클로로포름,아세톤 및 이들의 혼합용매 (40 : 1 ~ 1 : 1)를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 500g, 70 ~ 230 메쉬(mesh))를 수행하여 11개의 분획 (Fr.-1 ~ 11)으로 분리하였다. 이중 세 번째 분획 (Fr.-3, 1.6 g)은 n-헥산 : 에틸아세테이트 (40 : 1 ~ 8 : 1 (v/v))의 혼합용매를 이동상으로 하여 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (30 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하여 90개의 분획 (Fr.-3-1~90)을 얻었다. 이중 Fr.-3-48~61 분획 (0.18 g)에 대해 제조용 TLC(preparative TLC)를 수행하였고, 이때 이동상으로 클로로포름 : 아세톤 = 8 : 1 (v/v) 용매를 사용하여 화합물 1 (18 ㎎) 및 화합물 2 (28 ㎎)를 얻었다.
또한, 클로로포름 가용추출물의 네 번째 분획 (Fr.-4, 1.2 g)은 n-헥산 : 에틸아세테이트 (40 : 1 ~ 2 : 1)의 혼합용매를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (25 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하여 80개의 분획 (Fr.-4-1~80)을 얻었다. 이중 Fr.-4-22~32 분획은 헥산과 클로로포름의 극성차이를 이용하여 재결정함으로써 화합물 3 (84 ㎎)을 얻었다. 또한, Fr.-4-45~52 분획에 대해 클로로포름 : 아세톤 (6 : 1)을 이동상 용매로 이용하여 제조용 TLC를 수행하여 화합물 4 (16 ㎎)를 분리하였다.
또한, 클로로포름 가용추출물의 다섯 번째 분획 (Fr.-5, 2.1 g)에 대해 n-헥산 : 에틸아세테이트 (30 : 1 ~ 2 : 1)을 이동상 용매로 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (6 g, 230 ~ 400 메쉬)으로 110개의 분획 (Fr.-5-1~110)을 얻었다. 이중 Fr.-5-32~49 분획에 대해 다시 한번 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 g, 230 ~ 400 mesh)를 수행하였으며, 이때 이동상 용매로는 클로로포름 : 아세톤 (40 : 1 ~ 4 : 1)의 혼합용매를 사용하였다. 이때 얻은 Fr.-5-2-32~41 분획은 클로로포름을 이용하여 재결정법으로 화합물 7 (26 ㎎)을 수득하였다.
또한, 상기 클로로포름 가용추출물 41 g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1 kg, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하였으며, 이때 이동상 용매로는 클로로포름 : 메탄올 (100:0, 30:1, 20:1, 10:1 또는 5:1 (v/v))의 혼합 용매를 사용하였다. 이중 클로로포름 : 메탄올 (10:1 (v/v))로 용출한 분획을 감압하에서 농축하여 갈색의 유성물질 (8. 6g)을 얻었으며, 이를 다시 n-헥산 : 에틸아세테이트 (15:1, 10:1, 5:1 또는 1:1 (v/v))의 혼합용매를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(250 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하였다. 이때, Fr.-1-23~25 분획에서 화합물 5 (60 ㎎)를 분리하였고, Fr.-1-18~21 분획에서 화합물 6 (120㎎)을 분리하였으며, Fr.-1-30~34 분획에서 화합물 8 (70 mg)을 분리하였다.
1-4: 화합물의 구조 분석
상기 실시예 1-3에서 얻은 화합물들은, VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, Autospec-Ultima)를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였다. 또한, 핵자기공명(NMR) 분석(Bruker AM 500)을 통하여 1H NMR, 13C NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC (1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC (Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 얻고, 분자구조를 결정하였다.
측정 결과는 하기에 나타내었다.
측정 결과를 발표된 문헌의 것과 비교 분석한 결과, 화합물 중 화합물 1은 신규 화합물인 1,3,7-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-5,6-(2,2-다이메틸크로메노)잔톤[1,3,7-Trihydroxy-4-(1,1-dimethyl-2-propenyl)-5,6-(2,2-dimethylchromeno)xanthone]으로 확인되었으며, 화합물 2는 쿠드라잔톤 C(cudraxanthone C), 화합물 3은 쿠드라잔톤 D(cudraxanthone D), 화합물 4는 아이소쿠드라니아잔톤(isocudraniaxanthone), 화합물 5는 1,3,6,7-테트라하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤[1,3,6,7-tetrahydroxy-4-(1,1-dimethyl-2-propenyl)-8-prenylxanthone], 화합물 6은 쿠드라잔톤 L(cudraxanthone L), 화합물 7은 쿠드라잔톤 M(cudraxanthone M) 및 화합물 8은 마클루라잔톤 B(macluraxanthone B)로 확인되었다.
[화합물 1]: 1,3,7-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-5,6-(2,2-다이메틸크로메노)잔톤
1) 물성 : 노란색 분말 (m.p. 166-167 ℃)
2) 분자량 : 394
3) 분자식 : C23H22O6
4) 1H-NMR(CDCl3, 500 ㎒) δ 1.43 (s, 3H, H-12, 13), 1.62 (s, 3H, H-19), 1.63 (s, 3H, H-20), 5.30 (d, J = 10.5 ㎐, 1H, H-15), 5.39 (d, J = 17.8 ㎐, 1H, H-15), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H-17), 6.20 (s, 1H, H-2), 6.39 (dd, J = 17.8, 10.5 Hz, 1H, H-14), 6.77 (1H, s, H-8), 7.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H-16), 13.43 (s, 1-OH, 1H).
5) EIMS m/z 394 [M]+ (49), 379 (100), 349 (9); HERIMS m/z 394.1435 [M]+ (calcd for C23H24O6, 394.1416).
[화합물 2]: 1,3,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-7-메톡시-8-프레닐-잔톤(쿠드라잔톤 C)
1) 물성 : 노란색 분말 (m.p. 129 ℃)
2) 분자량 : 410
3) 분자식 : C24H26O6
4) 1H-NMR(CDCl3, 500 ㎒) δ 1.61 (s, 3H, H-12, 13), 1.62 (s, 3H, H-19), 1.76 (s, 3H, H-20), 3.74 (s, 3H, OMe), 4.02 ( br d, J = 5.9 H, 2H, H-16), 5.20 (m, 1H, H-17), 5.29 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H-15), 5.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H, H-15), 6.16 (s, 1H, H-2), 6.38 (dd, J = 10.6, 17.8 Hz, 1H, H-14), 6.78 (s, 1H, H-5).
5) EIMS m/z 410 [M]+ (6), 395 (100), 367 (53), 355 (24); HERIMS m/z 410.1728 [M]+ (calcd for C24H26O6, 410.1728).
[화합물 3] : 1,6,7-트라이하이드록시-3-메톡시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐-잔톤(쿠드라잔톤 D)
1) 물성 : 노란색 바늘형(yellowish needles) (m.p. 131 ℃)
2) 분자량 : 410
3) 분자식 : C24H26O6
4) 1H-NMR(CDCl3, 500 ㎒) δ 1.62 (s, 3H, H-12, 13), 1.77 (s, 3H, H-19), 1.88 (s, 3H, H-20), 3.82 (s, 3H, OMe), 4.30 (br d, J = 6.8 Hz, 2H, H-16), 4.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H-15) 4.90 (d, J = 17.4 Hz, 1H, H-15), 5.30 (m, 1H, H-17), 6.25 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H, H-14), 6.32 (s, 1H, H-2), 7.26 (s, 1H, H-5), 13.79 (s, -OH).
5) EIMS m/z 410 [M]+ (7), 395 (100), 367 (47), 355 (28); HERIMS m/z 410.1731 [M]+ (calcd for C24H26O6, 410.1728).
[화합물 4] : 1,5,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-잔톤 (아이소투드라니아잔톤)
1) 물성 : 노란색 분말
2) 분자량 : 342
3) 분자식 : C19H18O6
4) 1H-NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 1.61 (s, 3H, H-12, 13), 3.90 (s, 3H, OMe), 5.03 ( d, J = 10.6 Hz, 1H, H-15), 5.21 (d, J = 17.7 H, 1H, H-15), 6.40 (s, 1H, H-2), 6.73 (dd, J = 17.7, 10.6 Hz, 1H, H-14), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-7), 7.69 (d, J = 8.8 H, 1H, H-8), 13.33 (s, 1H, -OH).
5) EIMS m/z 342 [M]+ (79), 327 (100), 301 (37), 287 (37), 257 (20); HERIMS m/z 342.1135 [M]+ (calcd for C19H18O6, 342.1103).
[화합물 5]: 4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-1,3,6,7-테트라하이드록시-8-프레닐잔톤
1) 물성 : 노란색 고형 (m.p. 187 ℃)
2) 분자량 : 396
3) 분자식 : C23H24O6
4) 1H-NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 1.68 (s, 3H, H-12, 13), 1.88 (s, 3H, H-19), 2.19 (s, 3H, H-20), 4.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H, H-16), 5.30 (m, 1H, H-17), 5.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H-15), 5.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H, H-15), 6.22 (s, 1H, H-2), 6.45 (dd, J = 17.8, 10.5 Hz, 1H, H-14), 6.83 (s, 1H, H-5), 13.33 (s, 1H, -OH).
5) EIMS m/z 396 [M]+ (81), 381 (100), 353, (74), 337 (32), 325 (56), 311 (22), 297 (17), 285 (13), 269 (9), 253 (5), 205 (6), 182 (7), 161 (6), 149 (6), 135 (3), 115 (6), 91 (6), 69 (10), 59 (7); HREIMS m/z 396.1528 [M]+ (calcd for C23H24O6, 396.1573).
[화합물 6]: 1,3,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤 (쿠드라잔톤 L)
1) 물성 : 노란색 바늘형 (m.p. 202 ℃)
2) 분자량 : 396
3) 분자식 : C23H24O6
4) 1H-NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 1.59 (s, 3H, H-12, 13), 1.65 (s, 3H, H-19), 1.85 (s, 3H, H-20), 3.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-16), 4.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H-15), 4.90 (d, J = 17.5 Hz, 1H, H-15), 5.23 (s, 1H, H-17), 6.28 (s, 1H, H-4), 6.33 (dd, J = 17.5, 10.6 Hz, 1H, H-14), 7.32 (s, 1H, H-8).
5) EIMS m/z 396 [M]+ (67), 381 (100), 355 (29), 341 (19), 325 (49), 297 (18), 285 (12), 272 (7), 257 (4), 241 (2), 203 (2), 176 (3), 165 (5), 143 (3), 121 (4), 115 (3), 77 (4), 55 (4) HERIMS m/z 396.1568 [M]+ (calcd for C23H24O6, 396.1573).
[화합물 7]: 1,6,7-테트라하이드록시-2,3-(2,3,3-트라이메틸-2,3-다이하이드로퓨라노)-5-프레닐-잔톤 (쿠드라잔톤 M)
1) 물성 : 노란색 분말 (m.p. 119 ℃)
2) 분자량 : 396
3) 분자식 : C23H24O6
4) 1H-NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 1.28 (s, 3H, H-12), 1.42 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-15), 1.51 (s, 3H, H-13), 1.65 (s, 3H, H-19), 1.81 (s, 3H, H-20), 3.25 (m, 2H, H-16), 4.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H, H-14), 5.14 (m, 1H, H-17), 6.33 (s, 1H, H-4), 7.50 (s, 1H, H-8), 12.77 (s, 1H, -OH).
5) EIMS m/z 396 [M]+ (16), 381 (100), 325 (47).
[화합물 8]: 1,2,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-4-프레닐잔톤 (마클루라잔톤 B)
1) 물성 : 노란색 주형(prisms) (m.p. 152 ℃)
2) 분자량 : 396
3) 분자식 : C23H24O6
4) 1H-NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 1.68 (s, 3H, H-12, 13), 1.70 (s, 3H, H-19), 1.84 (s, 3H, H-20), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-16), 5.20 (m, 1H, H-17), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H-15), 5.50 (d, J = 17.8 Hz, 1H, H-15), 6.41 (s, 1H, H-5), 6.53 (dd, J = 17.8, 10.5 Hz, 1H, H-14), 7.51 (s, 1H, H-8), 13.44 (s, 1H, -OH).
5) EIMS m/z 396 [M]+ (67), 381 (100), 355 (29), 341 (19), 325 (49), 297 (18), 285 (12), 272 (7), 257 (4), 241 (2), 203 (2), 176 (3), 165 (5), 143 (3), 121 (4), 115 (3), 77 (4), 55 (4) ; HERIMS m/z 396.1568 [M]+ (calcd for C23H24O6, 396.1573).
실험예 1: TBARS(Thiobarbituric Acid Reactive Substances)법에 의한 본 발명에 따른 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 항산화 활성
본 발명의 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성을 알아보기 위하여, Cu2+에 의해 유도된 LDL의 산화(Cu2+- mediated LDL oxidation)로 생성된 산화물인 디알데하이드(dialdehyde)를 TBA(thiobarbituric acid) 방법으로 측정하여, 항산화 활성을 조사하였다(Packer, L. Ed. (1994) Methods in Enzymology Vol. 234, Oxygen radicals in biological systems Part D. Academic press, San Diego).
사람의 혈장 300 ㎖을 초원심분리기로 100,000 ×g에서 24 시간 동안 원심분리하여 상층에 부유된 고밀도 지질단백질(VLDL)/킬로마이크론(chylomicron)층을 제거하였다. 다음으로, 나머지 용액의 비중을 1.063 g/㎖로 맞추고, 이를 100,000 ×g에서 24 시간 동안 원심분리하여 다시 상층에 부유된 LDL(1.006<d<1.063 g/㎖)을 수집하였다. 수집한 LDL을 10 mM 인산완충용액(phosphate-buffered saline, PBS, pH 7.4)로 4 ℃에서 투석하였다. 투석한 LDL을 4 ℃에서 저장하면서, 4 주 이내에 사용하였다.
상기와 같이 분리한 LDL 20 ㎕ (단백질 농도, 50 ~ 100 ㎍/㎖)를 10 mM PBS 210 ㎕와 혼합하였고, 상기 실시예에서 제조한 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 용액을 각각 10 ㎕씩 첨가하였다. 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 DMSO (dimethylsulfoxide)에 녹여 사용하였으며, 실험에 사용하기 전에 여러 농도로 희석하였다. 음성 대조군으로는 용매인 DMSO만을 첨가한 것을 사용하였으며, 양성 대조군으로는 항산화제로 알려져 있는 프로부콜(probucol, Sigma Co.)을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 용액에 0.25 mM CuSO4 10 ㎕를 첨가하여 37 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰고, 20% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid, TCA) 용액 1 ㎖를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 0.05 N NaOH 용액에 녹인 0.67% TBA 용액 1 ㎖를 첨가하고, 10 초간 교반한 후, 발색 반응이 일어나도록 95 ℃에서 5 분 동안 가열하고 얼음물로 용액을 냉각하였다. 이 용액을 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하여 상등액을 분리하였으며, 자외선-가시광선 분광기로 540 ㎚에서의 흡광도를 측정하여 상기 발색 반응으로 생성된 말론디알데하이드(malondialdehyde, MDA)의 양을 구하였다.
한편, 테트라메톡시프로판(말론알데하이드 비스(디메틸아세탈)) [tetramethoxypropane malonaldehyde bis(dimethylacetal)]의 저장용액을 이용하여 0 ~ 10 nmol 말론디알데하이드를 포함하는 PBS 표준용액을 250 ㎕씩 만들었다. 이 표준용액을 상기와 같은 방법으로 발색시켜 540 ㎚에서의 흡광도를 측정하여 말론디알데하이드의 표준곡선을 구하였다. 이 표준곡선을 이용하여 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 처리한 후에 생성된 말론디알데하이드의 양은 정량하고, 저해도 또는 IC50을 구하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
| 시료 | IC50 (μM) | 시료 | IC50 (μM) |
| 꾸지뽕나무 뿌리 열수추출물 | 40 ㎍/㎖에서 41% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물 | 40 ㎍/㎖에서 66% 억제 |
| 꾸지뽕나무 잎 열수추출물 | 40 ㎍/㎖에서 38% 억제 | 꾸지뽕나무 잎 에탄올추출물 | 40 ㎍/㎖에서 58% 억제 |
| 꾸지뽕나무 줄기 열수추출물 | 40 ㎍/㎖에서 40% 억제 | 꾸지뽕나무 줄기 에탄올추출물 | 40 ㎍/㎖에서 63% 억제 |
| 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 n-헥산 가용추출물 | 40 ㎍/ ㎖에서 55% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 클로로포름 가용추출물 | 40 ㎍/㎖에서 89% 억제 |
| 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 에틸아세테이트 가용추출물 | 40 ㎍/㎖에서 23% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 물 가용추출물 | 40 ㎍/㎖에서 15% 억제 |
| 화합물 1 | 15.8 | 화합물 5 | 3.2 |
| 화합물 2 | 18.2 | 화합물 6 | 4.8 |
| 화합물 3 | 7.7 | 화합물 7 | 2.8 |
| 화합물 4 | 1.0 | 화합물 8 | 5.7 |
| 양성대조군(프로부콜) | 3.6 |
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 꾸지뽕나무 각 부위의 열수추출물 및 에탄올추출물 모두 항산화활성을 나타내었고, 열수추출물보다는 에탄올추출물의 항산화 활성이 우수함을 확인하였고, 뿌리의 추출물에 가장 효과가 좋음을 확인하였다.
또한, 꾸지뽕나무로부터 분리한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 특히 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 7은 항산화제로 알려져 있는 프로부콜보다 낮은 IC50값을 나타내어 LDL에 대한 항산화 활성이 우수함을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 의한 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 LDL이 산화되어 유발되는 것으로 알려진 고지혈증 및 동맥경화증 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 본 발명에 따른 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 ACAT 활성에 미치는 영향
본 발명에 따른 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 ACAT 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
2-1: ACAT 효소원의 제조
사람 ACAT-1 및 ACAT-2의 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 베큘로바이러스 발현체제를 이용하여 hACAT-1 및 hACAT-2 각각의 단백질을 얻었다.
사람 간 cDNA 라이브러리 스크리닝(library screening)을 통하여 얻어진 hACAT-1 및 hACAT-2 각각의 cDNA를 베큘로바이러스 전달 벡터에 삽입하고, 곤충세포인 sf9 세포에 도입하여 바이러스를 제조하였다. 다음으로, 플라크 정제(plaque purification) 방법으로 hACAT-1 및 hACAT-2 각각의 재조합 바이러스를 분리한 후, 3 차례의 증폭과정을 거쳐 저장용 바이러스(viral stock)의 역가(titer)를 높였다. 단백질 발현 효율이 좋은 Hi5 곤충세포에 재조합 바이러스를 감염다중도(Mutiplicity of Infection)가 1이 되도록 감염시킨 후, 27 ℃에서 하루 동안 진탕배양하였다. 배양된 hACAT-1과 hACAT-2가 각각 과량 발현된 Hi5 세포들로부터 마이크로좀 분획을 분리하기 위하여, 500 ×g에서 15분간 원심분리하여 세포들을 모으고 저장완충액(hypotonic buffer)에서 급냉동·급해동 방법으로 세포를 깬 후, 100,000 ×g에서 한 시간 동안 초원심분리하였다. 얻어진 마이크로좀 분획들은 단백질 농도가 8 ㎎/㎖이 되도록 저장완충액으로 현탁하여 사용 전까지 저온냉동기에 보관하였다.
2-2: ACAT 활성 측정
ACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-코에이(oleoyl-CoA)(56.0 μCi/μmol; Amersham)를 기질로 하여 브레쳐 & 찬(Brecher & Chan)의 방법[P. Brecher and C. Chan, Biochim. Biophys. Acta, 617, 458, 1980]을 일부 수정하여 사용하였다.
상기 실시예 1에서 수득한 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 10 ㎕, 상기 실험예 2-1에서 수득한 마이크로좀 용액 4.0 ㎕, 활성분석 완충액(0.5 M KH2PO4, 10 mM DTT, pH 7.4; Sigma) 20.0 ㎕, 지방이 제거된 우혈청알부민(BSA; bovine serum albumin, 저장액 농도 40 ㎎/㎖; Sigma) 15.0 ㎕, 콜레스테롤(저장액 농도 20 ㎎/㎖; Sigma) 2.0 ㎕, 증류수 41.0 ㎕를 가하여 37 ℃에서 15 분간 예비 반응시켰다. 이 반응액에 [1-14C] 올레오일-코에이(0.05 μCi, 최종농도: 10 μM) 8 ㎕를 첨가하여 다시 37 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 이소프로판올 : 헵탄 혼합물(4 : 1 (v/v)) 1 ㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 여기에 600 ㎕의 헵탄과 200 ㎕의 0.1 M KH2PO4(pH 7.4)을 첨가하고, 혼합물을 볼텍서(vortexer)로 격렬하게 혼합한 후, 300 × g에서 5 분 동안 원심분리를 하였다. 원심분리하여 얻은 100 ㎕의 상층액을 신틸레이션 병(scintillation bottle)에 넣고, 신틸레이션 액(Lipoluma) 4 ㎖을 가하였다. 이 혼합물의 방사선량은 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기(1450 Microbeta liquid scintillation counter, Wallacoy)로 측정하였다.
ACAT 활성은 측정된 방사선량으로부터 시간당 방사선량을 계산하여 1 분 동안 단백질 1 ㎎당 합성된 콜레스테릴 올레이트 피코몰(피코몰/분/㎎ 단백질)로 계산하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
| 시료 | hACAT-1IC50 (μM) | hACAT-2IC50 (μM) | 시료 | hACAT-1IC50 (μM) | hACAT-2IC50 (μM) |
| 꾸지뽕나무 뿌리 열수추출물 | 100 ㎍/㎖에서 41% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 32% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물 | 100 ㎍/㎖에서 73% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 51% 억제 |
| 꾸지뽕나무 잎 열수추출물 | 100 ㎍/㎖에서 39% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 30% 억제 | 꾸지뽕나무 잎 에탄올추출물 | 100 ㎍/㎖에서 73% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 48% 억제 |
| 꾸지뽕나무 줄기 열수추출물 | 100 ㎍/㎖에서 40% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 32% 억제 | 꾸지뽕나무 줄기 에탄올추출물 | 100 ㎍/㎖에서 73% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 50% 억제 |
| 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 n-헥산 가용추출물 | 100 ㎍/㎖에서 61% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 42% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 클로로포름 가용추출물 | 100 ㎍/㎖에서 92% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 61% 억제 |
| 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 에틸아세테이트 가용추출물 | 100 ㎍/㎖에서 18% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 16% 억제 | 꾸지뽕나무 뿌리 에탄올추출물의 물 가용추출물 | 100 ㎍/㎖에서 0% 억제 | 100 ㎍/㎖에서 0% 억제 |
| 화합물 1 | 50 | 36 | 화합물 5 | 112 | 52 |
| 화합물 2 | 25 | 24 | 화합물 6 | 85 | 93 |
| 화합물 3 | 72 | 94 | 화합물 7 | 71 | 29 |
| 화합물 4 | 185 | 166 | 화합물 8 | 120 | 140 |
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 꾸지뽕나무 추출물 및 카테릭 잔톤 계열 화합물은 hACAT-1 및 hACAT-2의 활성 억제 효과가 매우 우수함을 알 수 있었다. 특히, 화합물 2는 hACAT-1 및 hACAT-2 모두에 대해 매우 낮은 IC50 값을 나타내 그 효과가 탁월함을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 의한 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 3: 본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 및 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 마우스를 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4 주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스로서 암컷 12 마리와 숫컷 12마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22±3 ℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D 조건의 동물실 내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유섭취시켰다.
상기 실시예 1에서 제조한 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 용매로서 0.5% 트윈 80을 이용하여 50 ㎎/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g 당 0.04 ㎖ (100 ㎎/kg), 0.2 ㎖ (500 ㎎/kg) 또는 0.4 ㎖ (1,000 ㎎/kg) 씩 경구 투여하였다. 시료는 단회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여 당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간 및 12시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후, 육안으로 내부 장기를 검사하였으며, 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 카테콜릭 잔톤 계열 화합물에 의한 동물의 체중 변화 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험 물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상 증상은 없었고, 폐사된 마우스도 없었으며, 또한, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 및 카테콜릭 잔톤 계열 화합물은 모든 마우스에서 1,000 ㎎/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소 치사량(LD50)이 적어도 1,000 ㎎/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1: 약학적 제제의 제조
1-1: 산제의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2: 정제의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3: 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4: 주사액제의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물
10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
제제예 2: 식품의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
2-1: 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 0.1 ~ 10.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 통상의 방법으로 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2-2: 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 0.1 ~ 1.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
2-3: 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
2-4: 유제품(dairy products)의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 0.1 ~ 1.0 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 통상의 방법으로 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
2-5: 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 진공 농축기에서 감압, 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 통상의 방법으로 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물의 건조분말(1 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
제제예 3: 음료의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 포함하는 음료를 다음과 같이 제조하였다.
3-1: 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후, 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3-2: 야채쥬스의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 0.5 g을 토마토 또는 당근 등의 야채의 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3-3: 과일쥬스의 제조
본 발명에 따른 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물 0.1 g을 사과 또는 포도 등의 과일의 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
본 발명의 신규한 카테콜릭 잔톤 계열 화합물, 꾸지뽕나무 추출물 및 그로부터 분리된 카테콜릭 잔톤 계열 화합물들은 LDL에 대한 항산화 활성이 우수하고, ACAT의 활성을 효과적으로 억제할 뿐 아니라 마우스에서 급성독성을 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 조성물은 LDL이 산화되어 유발되거나 콜레스테릴 에스테르의 합성 및 축적으로 유발되는 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색증 등과 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
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- 아실 코에이: 콜레스테롤 전이효소(ACAT) 억제활성을 나타내는 꾸지뽕나무 추출물을 포함하는 고지혈증 예방 및 치료용 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 꾸지뽕나무 추출물은 꾸지뽕나무를 물, C1 ~ C6 알콜알콜, C5 ~ C7 알칸, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 에테르, 벤젠, 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 사이클로헥산(cyclohexane), 석유에테르(petroleum ether) 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 꾸지뽕나무 추출물은 꾸지뽕나무 추출물을 크로마토그래피로 분획한 분획물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 크로마토그래피 시 이동상으로 클로로포름, 아세톤, n-헥산, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 카테콜릭 잔톤 계열 화합물을 유효성분으로 하는 고지혈증 예방 및 치료용 조성물.<화학식 2>(상기 화학식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1 ~ C4 알콕시 또는 C2 ~ C7 알케닐이고,R3 및 R4는 서로 피란 또는 C1 ~ C4 알킬로 치환된 피란을 형성할 수 있으며,R6 및 R7은 서로 피란 또는 C1 ~ C4 알킬로 치환된 피란을 형성할 수 있다.)
- 제 11항에 있어서, 상기 화합물이1,3,7-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-5,6-(2,2-다이메틸크로메노)잔톤;1,3,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-7-메톡시-8-프레닐-잔톤;1,6,7-트라이하이드록시-3-메톡시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐- 잔톤;1,5,6-트라이하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)잔톤;1,3,6,7-테트라하이드록시-4-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤;1,3,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-8-프레닐잔톤;1,6,7-트라이하이드록시-2,3-(2,3,3-트라이메틸-2,3-다이하이드로퓨라노)-5-프레닐잔톤; 및1,2,6,7-테트라하이드록시-2-(1,1-다이메틸-2-프로페닐)-4-프레닐잔톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 화합물이 꾸지뽕나무 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| KR20030013382A (ko) * | 2000-04-10 | 2003-02-14 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 치료제 |
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|---|---|---|---|---|
| KR20030013382A (ko) * | 2000-04-10 | 2003-02-14 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 치료제 |
| KR20040079206A (ko) * | 2003-03-06 | 2004-09-14 | 학교법인 인제학원 | 대나무 추출물을 함유하는 동맥경화 예방 및 치료용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) p5548-5552* |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101087759B1 (ko) | 2009-04-16 | 2011-11-30 | 한국생명공학연구원 | 꾸지뽕나무 추출물을 포함하는 뉴라미니데이즈 활성의 억제용 조성물 및 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
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