KR100581383B1 - 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents

저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성효과가 매우 우수하므로, 저밀도 지질 단백질이 산화되어 유발되는 것으로 알려진 고지혈증 및 동맥경화와 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 {Benzylidinethiazolidinedione derivatives having antioxidant activity against low-density lipoprotein, the method thereof and composition comprising the same}
도 1은 Cu2+로 유도된 LDL 산화시 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 콘쥬게이티드디엔 생성 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물이 Cu2+로 유도된 LDL 산화에 의한 전기적 이동차에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 대식세포로 매개되는(macrophage-mediated) LDL 산화시 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 산화 억제 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
최근 성인병 증가와 아울러 동맥경화 등 혈관장애질환이 크게 증가되고 있다. 콜레스테롤 증가, 특히 높은 LDL-콜레스테롤은 죽상동맥경화와 관련된 질병의 위험요인으로 인정되고 있다. 이러한 질병을 예방하려고 콜레스테롤 흡수의 억제와 생합성의 저해를 통한 혈장 LDL량을 감소시키려는 시도가 진행되어 왔다 (Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817, 3rd Edition, 2000 Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med., 1989, 320, 915-924).
최근에는 죽상경화증(atherosclerosis)의 요인으로 혈액내 LDL 산화물의 생성이 주요관심의 대상이 되고 있으며(Circulation, 1995, 91, 2488-2496; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17, 3338-3346), 특히 LDL의 과도산화와 구조변형을 통해 생성된 HM-LDL(highly modified LDL)의 대식세포(macrophage)로의 유입에 따른 거품세포(foam cell) 생성이 밝혀짐에 따라 LDL 퍼옥사이드의 생성요인과 제거에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다(Curr. Atheroscler. Res., 2000, 2, 363-372).
혈관벽내에 플라그(plaque) 형성과 파열은 심근경색 발병에 주요한 요인이며, 동맥경화는 혈관벽의 손상에 대한 만성 염증과정으로, 손상기작보다는 오히려 방어기작으로 제시되고 있다(Circ. Res. 2001, 89, 298-304).
현재 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 프로부콜(Probucol), N,N'-디페닐렌디아민(N,N'-diphenylenediamine), 페놀계 합성 항산화제인 BHA (butylatedhydroxyanisol)와 BHT(butylated hydroxy toluene)는 LDL콜레스테롤을 감소시키고, 산화정도를 약화시키며 병변형성을 감소시켜 항산화력은 우수하나, 부작용이 많아 사용이 제한되고 있다.
따라서, 고지혈증이나 동맥경화 환자에 있어서 지질강하제와 함께 LDL 항산화제의 병행투여 요법에 대한 관심도가 높아지고 있어서, 부작용이 적고 항산화력이 우수한 항산화제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 새로운 고지혈증, 동맥경화 치료제를 개발하기 위하여 일반적으로 우수한 약효를 지니는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체를 합성한 후, 이러한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들에서 저밀도 지질 단백질의 산화를 억제하는 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 제공한다.
본 발명은 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
Figure 112003046084324-pat00001
(R1은 수소 또는 C1~C4의 알킬기이며, R2 및 R3는 서로 같거나 다르며, 수소, C1~C4의 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기 또는 할로겐임).
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들의 제조방법은 다음과 같으며, 하기 반응식 1로 나타낸다.
Figure 112003046084324-pat00002
(R1은 수소 또는 C1~C4의 알킬기이며, R2 및 R3는 서로 같거나 다르며, 수소, C1~C4의 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기 또는 할로겐임).
2,3,5번 위치에 R1, R2, R3 가 치환된 4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올 용매에 용해한 후 촉매로서 피페리딘을 넣고 24시간동안 환류시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 과량의 물을 넣고 생성된 고체를 여과한다. 여과된 고체는 에틸아세테이트로 세척하여 순수한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들을 얻는다.
본 발명의 바람직한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 메틸기이며, R2 및 R3는 서로 같거나 다르며, 수소, 메틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 하이드록시기, 메톡시기 또는 불소이다.
이중 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온 및 3,5-디-이소프로필-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온은 구조분석에 의하여 기존의 물질과 동일함을 확인하였고, 3,5-디메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 2,3,5-트리메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 3,4-디하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온 화합물은 문헌검색 결과 보고되어 있지 않아 구조분석에 의하여 신규한 화합물로 확인하였다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 약학적으로 허용되는 염 의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성을 측정하기 위하여 티비에이알에스법으로 측정한 결과, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 IC50값이 낮게 나와 저밀도 지질 단백질에 대한 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 콘쥬게이티드디엔의 생성을 모니터링하는 방법으로 측정한 결과, 농도 의존적으로 저밀도 지질 단백질의 산화에 따른 콘쥬게이티드디엔 생성을 효과적으로 억제하여 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 전기영동법을 이용한 전기적 이동도에 따라 높은 농도에서 Cu2+에 의한 전기적 이동차를 크게 감소시킴으로, 농도 의존적으로 저밀도 지질 단백질에 대한 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 DPPH 라디칼 소거에 의하여 저밀도 지질 단백질에 대한 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 대식세포로 매개되는 LDL 산화 방법에 의하여 농도 의존적으로 LDL 산화를 억제시킴으로, 저밀도 지질 단백질에 대한 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물은 저밀도 지질 단백질이 산화되어 유발되는 것으로 알려진 고지혈증 및 동맥경화와 같은 심장순환계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물이 약 0.1~100㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.5~10㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수 회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 1g/㎏ 이상인 것으로 나타난다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 심장순환계 질환의 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 원료에 대하여 1~20 중량%, 바람직하게는 5~10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기 타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 단당류, 말토스, 슈크로스와 같은 이당류, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 다당류, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한 다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데하이드(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde) 7.0g(29.9 m㏖)과 티아졸리딘디온 4.2g(35.8 m㏖)을 에탄올 (100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘 0.9㎖(9.0 m㏖)을 넣고 반응용액을 환류시켰다. 24시간 후 실온으로 냉각시키고, 냉각 하에서 1N HCl(0.5㎖)과 물(100㎖)을 천천히 넣고 30분간 교반시켰다. 이때 노란색의 고체가 생겼다.
고체를 필터글래스를 이용하여 여과하고, 여과된 고체를 에틸아세테이트(100㎖)로 세척한 후 건조하여 7.3g(73%)의 표제화합물을 얻었다.
분석결과는 다음과 같다.
m.p. : 242~244℃
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ1.47(s, 9H), 5.71(s, 1H, -OH), 7.37(s, 2H), 7.85(s, 1H), 9.22(br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, CDCl3) δ30.1, 34.5, 118.0, 124.4, 128.3, 135.9, 136.9, 156.7, 167.2, 167.8.
실시예 2 : 3,5-디-이소프로필-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,5-디-이소프로필-4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : 202-203℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ1.18(d, J = 6.6 ㎐, 6H), 2.50(m, 1H), 7.26(s, 2H), 7.73(s, 1H), 9.01(s, 1H, -OH), 12.44 (br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ22.7, 26.1, 118.8, 124.6, 126.1, 133.1, 135.9, 153.7, 167.4, 168.1.
실시예 3 : 3,5-디메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : 266-268℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ2.20(s, 6H), 7.17(s, 2H), 7.60(s, 1H), 9.14(s, 1H, -OH), 12.42(br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ16.6, 118.8, 123.9, 125.1, 130.9, 132.5, 156.1, 167.5, 168.1.
실시예 4 : 2,3,5-트리메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
2,3,5-트리메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : 257-259℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ2.11(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.22(s, 3H), 7.01(s, 2H), 7.89(s, 1H), 8.88(s, 1H, -OH), 12.45(br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ12.6, 15.6, 16.8, 121.3, 122.1, 123.3, 124.3, 127.1, 131.1, 136.6, 155.3, 167.3, 168.5.
실시예 5 : 3,4-디하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,4-디하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : >300℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ6.85-7.00(m, 3H), 7.60(s, 1H), 9.46(s, 1H, -OH), 9.83(s, 1H, -OH), 12.42(br, 1H, -NH).
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ98.0, 116.3, 118.7, 124.0, 124.3, 132.7, 145.9, 148.6, 167.5, 168.2.
실시예 6 : 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,5-디메톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : 250-252℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ1.81(s, 6H), 6.88(s, 2H), 7.71(s, 1H), 9.34(s, 1H), 12.47(br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ56.0, 108.0, 119.6, 123.2, 132.9, 138.6, 148.2, 167.4, 168.0.
실시예 7 : 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온의 제조
3,5-디플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올(100 ㎖)에 녹인 후, 촉매로서 피페리딘을 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
m.p. : 269-270℃
1H NMR(300㎒, d-DMSO) δ7.28(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 12.43(br, 1H, -NH)
13C NMR(75㎒, d-DMSO) δ113.7, 122.8, 123.4, 130.1, 150.5, 153.7, 167.3, 167.6.
실험예 1 : TBARS법에 의한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들의 항산화 활성
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들의 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Cu2+은 저밀도 지질 단백질의 산화를 유도(Cu2+ mediated LDL-oxidation)하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명에서는 이 때 생성된 불포화 지방산의 산화산물인 디알데하이드(dialdehyde)를 TBA(thiobarbituric acid)법으로 측정하여, 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물들의 항산화 활성을 조사하였다(Packer, L. Ed. (1994) Methods in Enzymology Vol. 234, Oxygen radicals in biological systems Part D. Academic press, San Diego).
사람의 혈장 300㎖를 초원심분리기로 100,000 xg에서 24시간 동안 원심분리 하여 상층에 부유된 고밀도 지질단백질(VLDL)/킬로마이크론(chylomicron)층을 제거하고 나머지 용액의 비중을 1.063 g/㎖로 맞춘 후, 100,000 xg에서 24시간 동안 원심분리하여 다시 상층에 부유된 저밀도 지질 단백질 25㎖(1.5~2.5 ㎎ 단백질/㎖)를 분리하였다.
이렇게 분리한 저밀도 지질 단백질 20㎕(단백질 농도, 50-100 ㎍/㎖)를 10 mM 인산완충용액(phosphate-buffered saline, PBS) 210㎕와 혼합하고, 상기 실시예 1~7에서 제조한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 용액을 각각 10㎕씩 첨가하였다.
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 DMSO(dimethylsulfoxide)에 녹여 사용하였으며, 실험에 사용하기 전에 여러 농도로 희석하였다. 음성 대조군으로는 용매만을 첨가한 것을 사용하였으며, 양성 대조군으로는 프로부콜(probucol)을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 용액에 0.25mM CuSO4 10㎕를 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 반응시키고, 20% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid, TCA) 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 0.05N NaOH 용액에 녹인 0.67% TBA 용액 1㎖를 첨가하고 10초간 교반시킨 후 95℃에서 5분동안 가열하여 발색 반응이 일어나도록 하고 얼음물로 용액을 냉각하였다. 이 용액을 3000 rpm에서 5분동안 원심분리하여 상등액을 분리하였으며, 자외선-가시광선 분광기로 540㎚에서의 흡광도를 측정하여 상기 발색 반응으로 생성된 말론디알데하이드(malondialdehyde, MDA)의 양을 구하였다.
한편, 테트라메톡시프로판(말론알데하이드 비스(디메틸아세탈)) [tetramethoxypropane malonaldehyde bis(dimethylacetal)]의 저장용액을 이용하여 0∼10 n㏖ 말론디알데하이드를 포함하는 PBS 표준용액을 250㎕씩 만들었다.
이 표준용액을 상기와 같은 방법으로 발색시켜 540㎚에서의 흡광도를 측정하고, 말론디알데하이드의 표준곡선을 구하였다.
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체를 사용한 상기 실험에서 말론디알데하이드의 양은 이 표준곡선을 이용하여 정량하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
벤질리딘티아졸리딘디온 화합물들의 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성
화합물 IC50(μM)
Figure 112003046084324-pat00003
 R1=H, R2=R3=t-부틸 0.1
R1=H, R2=R3=i-프로필 0.9
R1=H, R2=R3=메틸 0.3
R1=R2=R3=메틸 4.5
R1=R3=H, R2=하이드록시 2.3
R1=H, R2=R3=메톡시 25.5
R1=H, R2=R3=플루오로 16.0
양성대조군 프로부콜 0.9
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물들의 IC50값이 낮게 나와 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성이 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 저밀도 지질 단백질이 산화되어 유발되는 것으로 알려진 고지혈증 및 동맥경화와 같은 심장순환계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 실시예에서 제조한 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 중 실시예 1의 화합물의 항산화 활성에 대해 좀 더 실험을 수행하였다.
실험예 2 : 콘쥬케이티드디엔 생성의 연속 모니터링(continuous monitoring) 방법에 의한 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 항산화 활성
상기 실험예 1에서 분리한 저밀도 지질 단백질 240㎕(단백질 농도, 120 ㎍/㎖)를 10mM 인산완충용액 2,510㎕와 혼합하고, 두 가지 농도(1, 1.5 μM)로 준비된 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체의 용액을 각각 10㎕씩 첨가하였다. 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 DMSO에 녹여 사용하였으며, 대조군으로는 용매만을 첨가한 것을 사용하였다. 양성대조군으로는 프로부콜을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 용액에 0.125 mM CuSO4 240㎕를 첨가하여 37℃에서 4시간까지 반응시키는 동안, 자외선-가시광선 분광기로 234㎚에서의 흡광도를 10분 간격으로 측정하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체를 넣지 않은 대조 군은 지체시간(lag time)이 80분이었고, 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체의 1 μM에서는 지체시간이 190분, 1.5 μM에서는 반응이 끝날 때까지 지체상태만 유지하였다.
양성대조군인 프로부콜의 3 μM, 5 μM에서는 지체시간이 130~150분이었다.
따라서, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 농도 의존적으로 저밀도 지질 단백질의 산화에 따른 콘쥬게이티드디엔 생성을 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
실험예 3 : 전기영동법을 이용한 전기적 이동도(Electrophoretic mobility shift assay)를 통한 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 항산화 활성
상기 실험예 1에서 분리한 저밀도 지질 단백질 20㎕(단백질 50~100 ㎍)을 10 mM 인산완충용액 210㎕와 혼합하고, 여러 농도(20, 10, 5, 1 μM)로 준비된 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체의 용액을 각각 10㎕씩 첨가하였다. 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 DMSO에 녹여 사용하였으며, 실험에 사용하기 전에 여러 농도로 희석하였다.
상기 용액에 0.25 mM CuSO4 10㎕를 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 반응액 20㎕를 취해 완충용액(62.5mM 트리스, 40% 글리세롤, 0.01% 브로모페놀 블루) 20㎕와 잘 혼합하여, 이중 25㎕를 0.7% 아가로즈 겔에 전개하였다.
전개용매로는 TAE 완충액(트리스-아세테이트; 40mM 트리스, 40mM 빙초산, 1 mM EDTA)을 사용하였고, 85V 전압에서 전기영동 하였다. 전기영동이 끝난 후 아가로즈 겔을 가압하에서 건조한 후, 쿠마시블루(Coomassie Brilliant blue R250)로 염색하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 20, 10, 5 μM의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 Cu2+에 의한 전기적 이동차(relative electrophoretic mobolity)를 각각 83%, 83%, 10%로 감소시켰다. 양성대조군인 프로부콜은 20, 10, 5 μM의 농도에서 86%, 70%, 7%로 감소되었다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 높은 농도에서 Cu2+에 의한 전기적 이동차가 크게 감소하며, 고유 LDL의 전기적 이동차와 유사하게 나타났다. 또한 낮은 농도에서는 산화된 LDL의 전기적 이동차와 유사하게 나타났다.
따라서, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 농도 의존적으로 저밀도 지질 단백질에 대해 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
실험예 4 : 디피피에이치 라디칼 소거에 의한 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 항산화 활성
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체와 DPPH(1-diphenyl-2-picryl hydrazyl)는 각각 100 μM과 25 μM 농도로 메탄올에 녹였다. 1㎖의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 용액에 2㎖의 DPPH 용액을 혼합하여 잘 섞어 주었다. 자외선-가시광선 분광기로 517㎚에서의 흡광도를 2분 간격으로 30분 동안 측정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 DPPH 라디칼 소거 활성능
화합물 라디칼 소거 활성능(%)
5분 10분 30분
벤질리딘티아졸리딘디온 화합물 55 57 66
프로부콜 52 62 78
표 2에 나타난 바와 같이, 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 DPPH 라디칼 소거 활성능은 5, 10, 30분에 각각 55%, 57%, 66%로 나타났다.
따라서, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 저밀도 지질단백질의 DPPH 라디칼 소거에 의한 항산화 활성이 우수함을 알 수 있다.
실험예 5 : 대식세포로 매개되는(Macrophage-mediated) LDL 산화의 항산화 활성
THP-1 세포를 12 웰 플레이트에 RPMI 1640 배양배지(10% FBS, 5% 항생제)와 함께 1×106 세포/㎖로 접종하였다. PMA를 150 ng/㎖이 되게 처리하여 3일 동안 배양시켜 대식세포로 충분히 활성화 시킨 후 배양배지를 제거하고 세럼 없는 RPMI 1640 배지로 3번 세포를 세척하였다.
상기 실험예 1에서 분리한 저밀도 지질 단백질 84㎕(단백질 농도, 100 ㎍/㎖)를 세럼 없는 RPMI 1640 배지 912㎕와 혼합하여 12 웰 플레이트에 넣었다. 여러 농도(40, 20, 10, 5 μM)로 준비된 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체의 용액을 각각 2㎕씩 첨가하였다.
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 에탄올에 녹여 사용하였으며, 실험에 사용하기 전에 여러 농도로 희석하였다.
대식세포 매개된 LDL 산화를 촉매 시키기 위해 상기 용액에 0.5 mM CuSO4 2㎕를 첨가하여 37℃ 배양기에서 24시간동안 반응시킨 후 반응액 250㎕를 취하였다. 이후 과정은 상기 실험예 1의 TBARS 방법과 동일하게 하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물은 농도 의존적으로 LDL 산화를 억제시킴을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체는 농도 의존적으로 저밀도 지질 단백질에 대해 우수한 항산화 활성을 나타낸다.
실험예 6 : 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스로서 암컷 12 마리와 수컷 12마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유섭취시켰다.
상기 실시예 1에서 제조한 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온을 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50mg/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20g 당 0.04㎖(100mg/kg), 0.2㎖(500mg/kg), 0.4㎖(1,000mg/kg)씩 경구투여하였다. 시료는 단회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 벤질리딘티아졸리딘디온 화합물에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온은 모든 마우스에서 1,000mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 1,000mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로된 5㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
제제예 2 : 식품의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.2 ~ 10 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.2 ~ 1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.1 ~ 5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.1 ~ 1.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.1 ~ 1.0 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 진공 농축기에서 감압·농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30중량%, 율무 15중량%, 보리 20중량%),
종실류(들깨 7중량%, 검정콩 8중량%, 검정깨 7중량%),
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물의 건조분말(1 중량%),
영지(0.5중량%),
지황(0.5중량%)
제제예 3 : 음료의 제조
1. 탄산음료의 제조
설탕 5~10%, 구연산 0.05~0.3%, 카라멜 0.005~0.02%, 비타민 C 0.1~1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 79~94%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85~98℃에서 20~180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5~0.82% 주입하여 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채쥬스의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일쥬스의 제조
벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
본 발명의 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 저밀도 지질 단백질에 대한 항산화 활성효과가 매우 우수하다.
따라서, 본 발명의 조성물은 저밀도 지질 단백질이 산화되어 유발되는 것으로 알려진 고지혈증 또는 동맥경화와 같은 심장순환계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물:
    <화학식 1>
    Figure 112005066939721-pat00004
    (R1은 수소 또는 C1~C4의 알킬기이며; R2 및 R3는 서로 같거나 다르며, 수소, C1~C4의 알킬기, 하이드록시기, 메톡시기 또는 할로겐임).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 메틸기이며, R2 및 R3는 서로 같거나 다르며, 수소, 메틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 하이드록시기, 메톡시기 또는 불소인 것을 특징으로 하는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물은 3,5-디메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 2,3,5-트리메틸-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 3,4-디하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온, 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온 및 3,5-디플루오로-4-하이드록시벤질리딘티아졸리딘-2,4-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물.
  4. 1) 2,3,5번 위치에 R1, R2, R3 가 치환된 4-하이드록시벤즈알데하이드와 티아졸리딘디온을 에탄올 용매에 용해한 후 촉매로서 피페리딘을 넣고 24시간동안 환류하는 단계, 2) 상기 1)단계에서 얻은 용액을 실온으로 냉각시키고, 과량의 물을 넣어 생성된 고체를 여과하는 단계, 및 3) 여과된 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 건조하는 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 메틸기이며, R2는 메틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 하이드록시기, 메톡시기 또는 불소이며, R3는 수소, 메틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 하이드록시기, 메톡시기 또는 불소인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
KR1020030086930A 2003-12-02 2003-12-02 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 벤질리딘티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 KR100581383B1 (ko)

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