KR102605878B1 - 쿠드락산톤 b를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
쿠드락산톤 b를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
일 양상은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 추출할 수 있는 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 이를 이용한 혈전증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따른 조성물은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화, 피브로넥틴 부착의 억제, cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화 촉진함으로써 혈액의 응고를 방지할 수 있고, 나아가 우수한 혈전증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
Description
쿠드락산톤 B를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
손상된 혈관벽 노출 부위 콜라겐과 순환 혈소판은 혈소판 표면의 α2β1 및 당단백질 VI의 수용체를 통해 콜라겐과 결합할 수 있다. 혈소판 순환 후, 포스포리파아제(phospholipase) Cγ2 는 포스파티딜이노시톨 4, 5-비스포스페이트(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate: PIP2)를 이노시톨 1, 4, 5-트리포스페이트(inositol 1,4,5-trisphosphate: IP3) 및 다이아실글리세롤(diacylglycerol)로 가수분해한다. IP3 -매개 칼슘 동원은 칼슘/칼모듈린-의존성 미오신 경쇄(Myosin light-chain: MLC) 키나아제를 활성화하고, 과립 방출에 영향을 미치는 MLC를 인산화한다. 이러한 신호 캐스케이드는 "인사이드-아웃 시그널링(inside-out signaling)"이라 불리우며, 혈장 부착성 분자(즉, 피브리노겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴) 및 당단백질 IIb/IIIa(αIIb/β3이라고도 불림)와의 상호작용을 촉진한다. αIIb/β3와 부착성 분자들 간의 상호작용 후, "아웃사이드-인 시그널링"은 혈전 형성에 영향을 미치는 혈소판 응집을 촉진한다. 혈소판은 지혈의 유지에 필수적이나, 혈전증도 유발할 수 있다. 혈전증의 생성은 혈전 매개성 심혈관 질환을 가진 환자에게 치명적이다. 그러므로, 심각한 합병증 없이 보다 다양한 항-혈소판 제제 및 기능성 식품들이 필수적이다. 따라서, 더 나은 심혈관 질환의 예방 및 치료를 보장하기 위하여 보다 효과적이고 안전한 약물 개발을 위한 추가 연구가 필요하다.
정상적인 순환계에서, 혈관 내피 세포는 산화질소와 프로스타글란딘 I2를 생성하여, 순환 혈소판 내 사이클릭 AMP(cyclic AMP: cAMP) 및 사이클릭 GMP(cyclic GMP: cGMP) 농도를 증가시킨다. 합성된 cAMP 및 cGMP는 혈소판 활성을 하향조절하고, 그들을 휴식 형태로 만든다. 이러한 2개의 사이클릭 뉴클레오티드는 cAMP/cGMP-의존성 키나아제, 단백질 키나아제 A(protein kinase A: PKA) 및 단백질 키나아제 G(protein kinase G: PKG)를 통해 작동한다. 혈관 확장 자극 인단백질(Vasodilator-stimulated phosphoprotein: VASP)는 혈소판 내 PKA 및 PKG의 주요 기질이며, VASP는 αIIb/β3 활성에 기여하나, 그의 Ser157 및 Ser239 에서의 인산화는 αIIb/β3 활성을 억제한다. 또한, cAMP/cGMP-의존성 키나아제는 기질 단백질인 이노시톨 1, 4, 5-트리포스페이트 수용체 I형(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I: IP3RI) 인산화를 인산화한다. IP3RI의 작용은 Ser1756에서의 인산화에 의해 억제되며, IP3RI 인산화는 [Ca2+]i 동원의 억제와 관련이 있다.
꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata: C. tricuspidata) 추출물은 다양한 생리 활성을 갖는 것으로 알려져 있고, 그 중에서 본원은 C. tricuspidata의 뿌리로부터 추출된 쿠드락산톤(cudraxanthone B: CXB)의 인간 혈소판 응집에 대한 효능을 살펴보았다.
일 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 염을 포함하는 혈액응고 방지용 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 염을 포함하는 혈액응고 방지용 조성물을 제공한다.
상기 쿠드락산톤 B의 IUPAC name은 5,9,11-Trihydroxy-3,3-dimethyl-8-(2-methylbut-3-en-2-yl)pyrano[3,2-a]xanthen-12(3H)-one이고, CAS Number는 84955-05-5이며, 분자식은 C23H22O6이고, 분자량은 394.4인 화합물로서, 하기 화학식 1의 화학식을 갖는다:
[화학식 1]
.
상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 염은 천연으로부터 유래될 수도 있고, 공지의 유기 합성 방법을 이용하여 합성될 수도 있다.
상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 염은 비단백질 화합물, 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다. 구체적으로, 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 추출된 것일 수 있고, 보다 구체적으로 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)의 뿌리로부터 추출된 것일 수 있다.
상기 쿠드락산톤 B를 추출하는 공정은 공지의 추출방법이라면 제한없이 사용가능하며, 예를 들어 열수 추출, 용매 추출, 환류 순환 추출, 가압 추출, 또는 초음파 추출 등의 추출 방법일 수 있다.
용어 "염"은 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다.
상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 염은 혈소판의 응집을 억제하여 혈액의 응고를 방지할 수 있다. 구체적으로, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 염은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화, 피브로넥틴 부착의 억제, cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화를 촉진함으로써 혈액의 응고를 방지할 수 있다.
또한, 상기 혈액응고 방지용 조성물은 혈액 응고 저해제 또는 항응고제로서도 명명되며 혈액 응고 저해의 약학적 용도로서 사용될 수 있다.
다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "쿠드락산톤 B", "염" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 추출된 것일 수 있고, 보다 구체적으로 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)의 뿌리로부터 추출된 것일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화 및 피브로넥틴 부착의 억제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 수행하는 것일 수 있고, 구체적으로는 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화 및 피브로넥틴 부착의 억제를 전부 수행하는 것일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화 촉진으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 수행하는 것일 수 있다.
구체적으로 상기 인산화는 상기 폴리펩티드들의 아미노산 서열 중 세린(Serine)에서 이루어지는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 상기 cPLA2의 인산화가 억제되는 경우, 상기 세린은 상기 cPLA2의 아미노산 서열 중 505번째 아미노산이고, 상기 Akt의 인산화가 억제되는 경우, 상기 세린은 상기 Akt의 아미노산 서열 중 473번째 아미노산이고, 상기 IP3RI의 인산화가 촉진되는 경우, 상기 세린은 상기 IP3RI의 아미노산 서열 중 1756번째 아미노산이고, 상기 VASP의 인산화가 촉진되는 경우, 상기 세린은 상기 VASP의 아미노산 서열 중 157번째 아미노산 및 239번째 아미노산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 위치의 아미노산일 수 있다.
상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈소판의 응집을 억제하여 혈액의 응고를 방지할 수 있다. 구체적으로, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 염은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화, 피브로넥틴 부착의 억제, cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화를 촉진함으로써 혈액의 응고를 방지하며, 혈전증의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다. 상기 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 혹은 마그네슘의 염 또는 유사한 염이 포함된다. 상기 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 탄산 수소 이온, 인산, 인산 1수소 이온, 인산 2수소 이온, 황산, 황산 수소 이온, 요오드화 수소산 또는 아인산 등의 무기산의 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 안식향산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있고, 나아가 아미노산(예를 들면 아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염도 포함된다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 2종의 혼합물 중에서, 이들 화합물의 유리산 또는 염기의 형태를 화학량론적으로 적량인 염기 또는 산과 반응시켜서 조제된다. 일반적으로 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직하다.
일 양상에 있어서, 상기 혈전증은 혈병 응축, 동맥 혈전증 및 정맥 혈전증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환일 수 있고, 상기 동맥 혈전증은 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 증상을 가지는 질환일 수 있고, 상기 정맥 혈전증은 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 증상을 가지는 질환일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 혈전증은 콜라겐, 트롬빈 및 U46619로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의해 유발되는 것일 수 있고, 구체적으로, 콜라겐 및 트롬빈으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의해 유발되는 것일 수 있다.
용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 혈전증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 혈전증에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 쿠드락산톤 B 외에 다른 항혈전 제제를 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 혈전증의 예방 또는 치료용 조성물 또는 기존의 다른 항혈전 제제와 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 항혈전 제제는 종래에 알려져 있는 혈전증의 예방 또는 치료용 조성물, 기존의 항혈전 제제 또는 새롭게 개발되는 항혈전 제제일 수 있다.
상기 약학적 조성물이 혈전증의 예방 또는 치료 효과를 가지는 다른 항혈전 제제를 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 다른 항혈전 제제를 더 포함하는 경우, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염만을 유효성분으로 포함하는 경우 보다 항혈전 효과, 즉 혈전증의 예방 또는 치료 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단독 투여 또는 다른 항혈전 제제와 병용 투여되는 것일 수 있다.
상기 다른 항혈전 제제는 종래에 알려져 있는 혈전증의 예방 또는 치료용 조성물, 기존의 항혈전 제제 또는 새롭게 개발되는 항혈전 제제일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 혈전증의 예방 또는 치료 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 항혈전 제제와 병행하여 투여될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 다른 항혈전 제제와 병용투여되는 경우, 상기 약학적 조성물이 단독 투여되는 경우보다 항혈전 효과, 즉 혈전증의 예방 또는 치료 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 혈전증을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 비만의 중증도, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있으며, 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 0.001 mg/kg/day 내지 1000 mg/kg/day로 투여될 수 있다.
또 다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 "쿠드락산톤 B", "염", "혈전증", "예방" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
용어 "식품학적으로 허용 가능한"이란 상기 화합물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
용어 “식품학적으로 허용 가능한 염”이란, 일 양상에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미한다.
용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 혈전증의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 건강기능식품은 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 기존의 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 기존의 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품일 수 있다.
상기 건강기능식품이 혈전증의 예방 또는 개선 효과를 가지는 다른 건강기능식품을 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품이 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 더 포함하는 경우, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염만을 유효성분으로 포함하는 경우보다 항혈전의 예방 또는 개선 효과, 즉 혈전증의 예방 또는 개선 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
상기 건강기능식품은 혈전증의 예방 또는 개선 효과를 가지는 공지의 건강기능식품 또는 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품와 병행하여 섭취될 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 섭취될 수 있으며, 단일 또는 다중 섭취될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 섭취하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품이 다른 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품과 병용 섭취되는 경우, 상기 건강기능식품을 단독 섭취하는 경우보다 항혈전 효과, 즉 혈전증의 예방 또는 개선 효과가 보다 현저해지는 시너지 효과가 나타날 수 있다.
또 다른 양상은 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 "쿠드락산톤 B", "약학적으로 허용 가능한 염", "개체", "투여", "혈전증", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 추출할 수 있는 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화, 피브로넥틴 부착의 억제, cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화 촉진함으로써 혈액의 응고를 방지할 수 있고, 나아가 우수한 혈전증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1의 a는 쿠드락산톤 B의 화학 구조, b는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 트롬빈-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸다.
도 2의 a는 U46619-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 IC50 값, c는 세포 독성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 3의 a는 콜라겐-유도 [Ca2+]i 동원에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 IP3RI(Ser1756) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 세로토닌 방출에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 4의 a는 콜라겐-유도 TXA2 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 cPLA2(Ser505) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 p38MAPK 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 피브리노겐 결합에 대한 유세포계수 히스토그램을 나타낸 도이다.
도 6의 A는 콜라겐-유도 피브리노겐 결합(%)에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, B는 콜라겐-유도 피브로넥틴 부착에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 7의 a는 콜라겐-유도 VASP(Ser157) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 VASP(Ser239) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 Akt(Ser473) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 8의 a는 콜라겐-유도 cAMP 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 cGMP 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 9의 a는 피브린 혈전의 사진, b는 트롬빈-수축된 피브린 혈전에 대한 쿠드락산톤 B의 효과(%)를 나타낸 도이다.
도 2의 a는 U46619-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에 대한 쿠드락산톤 B의 IC50 값, c는 세포 독성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 3의 a는 콜라겐-유도 [Ca2+]i 동원에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 IP3RI(Ser1756) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 세로토닌 방출에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 4의 a는 콜라겐-유도 TXA2 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 cPLA2(Ser505) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 p38MAPK 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 피브리노겐 결합에 대한 유세포계수 히스토그램을 나타낸 도이다.
도 6의 A는 콜라겐-유도 피브리노겐 결합(%)에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, B는 콜라겐-유도 피브로넥틴 부착에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 7의 a는 콜라겐-유도 VASP(Ser157) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 VASP(Ser239) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, c는 콜라겐-유도 Akt(Ser473) 인산화에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 8의 a는 콜라겐-유도 cAMP 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과, b는 콜라겐-유도 cGMP 생성에 대한 쿠드락산톤 B의 효과를 나타낸 도이다.
도 9의 a는 피브린 혈전의 사진, b는 트롬빈-수축된 피브린 혈전에 대한 쿠드락산톤 B의 효과(%)를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 인간 혈소판 응집에 대한 CXB의 효과 및 세포 독성
CXB(MW 394.4)(도 1a)에 의한 항-혈소판 효과를 결정하기 위해, 3개의 작용제로서, 콜라겐, 트롬빈 및 U46619(TXA2 유사체)를 사용하였다. 콜라겐 2.5 μg/mL, 트롬빈 0.05 U/mL 및 U46619 200 nM이 인간 혈소판의 최적 응집을 위해 사용되었다(도 1b, 1c 및 2a).
그 결과, CXB 처리(10, 20, 30 및 40 μM)된 콜라겐 유도 혈소판은 가장 유의하게 감소하였고(각각 23.0, 54.3, 86.8 및 97.8%)(도 1b), 그의 반 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)는 27.8 μM이었다(도 2b). DMSO 0.1%는 작용제-유도 혈소판 응집에 아무런 영향도 미치지 못하였다.
또한, CXB의 세포 독성을 조사하기 위하여, 다양한 농도(10 내지 40 μM)의 CXB를 사용하였다.
그 결과, 도 2c에서 볼 수 있듯이, CXB(10 내지 40 μM)는 온전한 혈소판에 비해 LDH의 방출에 영향을 미치지 못 하였다.
실시예 2. [Ca
2+
]
i
동원, IP
3
RI 인산화 및 세로토닌 분비에 대한 CXB의 억제 효과
세포 내 이온 농도([Ca2+] i )는 혈소판 활성에 대한 필수적인 요소로 작용하므로, CXB가 Ca2+의 길항 활성에 미치는 영향에 초점을 맞추었다.
그 결과, 도 3a에서 볼 수 있듯이, [Ca2+] i 수준은 콜라겐(2.5 μg/mL)에 의해 101.5±0.5 nM에서 670.8±10.2 nM로 증가되었다. 하지만, CXB는 콜라겐-증가된 [Ca2+] i 수준을 용량(10 내지 40 μM)-의존적으로 감소시켰다(도 3a).
다음으로, 신호 분자인, 이노시톨 1, 4, 5-트리포스페이트 수용체 I형(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I: IP3RI) 인산화와 관련된 칼슘 동원을 조사하였다.
그 결과, 도 3b에서 볼 수 있듯이, CXB(30 내지 40 μM)는 콜라겐-자극된 인간 혈소판 응집에서 IP3RI의 Ser1756에서 인산화를 증가시켰다. 이러한 결과는 CXB에 의한 [Ca2+] i 수준의 감소는 IP3RI 인산화에 기인함을 의미한다.
또한, CXB가 과립 분비의 억제에 관여하는지 알아보았다. 세로토닌은 혈소판 내 조밀한 과립에 저장된다. 이에, 조밀한 과립들의 방출을 조사하였다.
그 결과, 도 3c에서 볼 수 있듯이, CXB(10 내지 40 μM)는 콜라겐-자극 세로토닌 분비를 용량의존적으로 억제하였다.
실시예 3. TXB
2
, cPLA
2
및 p38
MAPK
의 탈인산화 측정
콜라겐 유도 인간 혈소판 현탁액은 TXA2 수준(TXB2로 결정됨)을 45.2±2.1 ng/108 혈소판으로 증가시켰다. 하지만, CXB는 TXA2 생성을 용량의존적으로 억제하였다(도 4a).
TXA2 생성에 대한 CXB의 억제 효과를 확인하기 위해, 다음으로, TXA2 생성과 관련된 신호 분자를 조사하였다. cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)는 인간 혈소판에서 아라키돈산(arachidonic acid) 방출에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
도 4b에서 볼 수 있듯이, cPLA2는 콜라겐에 의해 Ser505에서 인산화되었지만, CXB는 용량의존적으로 cPLA2 인산화를 유의하게 억제하였다.
cPLA2 활성은 미토겐-활성화 단백질 키나아제 p38(mitogen-activated protein kinases p38: p38MAPK)에 의해 달성되고, p38MAPK 또한, 인산화를 통해 활성화된다는 것은 잘 알려져 있다.
도 4c에서 볼 수 있듯이, 콜라겐은 p38MAPK 인산화를 증가시켰지만, CXB는 콜라겐-상승된 p38MAPK 인산화를 용량의존적으로 억제하였다.
실시예 4. 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합 및 피브로넥틴 부착에 대한 CXB의 억제 효과
다음으로, 아웃사이드-인 시그널링에서 중요한 반응인 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합을 조사하였다.
콜라겐은 αIIb/β3에 대한 피브리노겐의 결합을 80.6±4.2%까지 증가시켰다(도 5b 및 도 6A). 하지만 CXB는 용량의존적으로 αIIb/β3와 피브리노겐의 상호작용을 유의하게 약화시켰다(도 5c 내지 5f 및 6A).
또한, αIIb/β3는 혈관 내피에 대한 혈소판 부착에 중요한 피브로넥틴의 결합 분자 역할도 한다. 따라서, CXB가 피브로넥틴 부착에 영향을 미치는지 조사하였다.
도 6B에서 볼 수 있듯이, CXB는 콜라겐-자극 피브로넥틴 부착을 억제하였다.
실시예 5. VASP, Akt 인산화, 사이클릭 뉴클레오티드 수준 및 혈병 응축의 조절에 대한 CXB의 효과
인산화된 혈관 확장 자극 인단백질(Vasodilator-stimulated phosphoprotein: VASP)은 αIIb/β3을 활성화시키는 액틴 역학을 억제한다. CXB는 콜라겐-유도 αIIb/β3 활성화에 대한 억제 작용을 나타내기 때문에(도 5 및 6B), 콜라겐-자극 혈소판에서 VASP Ser157 인산화에 대한 CXB의 효과를 조사하였다.
CXB는 VASP Ser157 및 VASP Ser239 인산화를 유의하게 상향조절시켰다(도 7a 및 7b).
Akt(Protein kinase B: PKB) 인산화는 αIIb/β3 활성화에서 양성 신호로서 알려져 있다. 따라서, CXB가 Akt의 인산화를 억제하는 지 조사하였다.
콜라겐-유도 Akt 인산화는 CXB에 의해 용량의존적으로 억제되었다(도 7c).
다음으로, 콜라겐-유도 인간 혈소판 응집에서 cAMP 및 cGMP 생성에 대한 CXB의 효과를 조사하였다.
도 8a 및 8b에서 볼 수 있듯이, CXB는 cAMP 및 cGMP 수준을 증가시켰다.
활성화된 인테그린 αIIb/β3는 신호를 세포로 전달하여, 혈소판 확산, 부착 및 수축과 같은 혈소판의 다양한 작용을 촉진함으로써, 궁극적으로 안정적인 혈전 생성 및 혈병 응축을 유도한다. 따라서, 최종적으로 트롬빈-자극 피브린 혈병 응축에 대한 CXB의 억제 효과를 조사하였다.
도 9a는 자극되지 않은 PRP에 비해 67.1%의 억제율로 트롬빈-유도 피브린 혈전 축적 및 수축을 나타냈다. 하지만, 응축은 자극되지 않은 PRP에 비해, CXB(10 내지 40 μM)에 의해 각각 64.4, 57.2, 49.2 및 43.9%의 억제율로 나타나, 용량의존적 및 효과적으로 억제되었다(도 9g). Y27632(5 μM)는 양성 대조군으로 사용되었으며, 자극되지 않은 PRP에 비해, 16.3%의 억제율을 나타냈다.
참조예
참조예 1. 화합물 및 시약
ChemFaces(Wuhan, China)에서 쿠드락산톤 cudraxanthone B: CXB)을 공급하였다. Chrono-Log corporation(Havertown, PA, USA)는 혈소판 작용제(콜라겐 및 트롬빈)을 공급했다. Cayman chemical(Ann Arbor, MI, USA)은 U46619, cAMP 효소면역분석(enzyme immunoassay: EIA) 키트 및 cGMP EIA 키트, 트롬복산(thromboxane) B2 분석 키트를 공급하였다. Cell signaling(Beverly, MA, USA)은 용해 완충액과 phospho-VASP(Ser157), phospho-VASP(Ser239), phospho-inositol-3-phosphate receptor type I(Ser1756), phospho-cPLA2(Ser505), phospho-p38MAPK, phospho-Akt(Ser473) 및 β-액틴(actin)에 대한 항체 및 항-토끼 2차 항체를 제공하였다. Invitrogen(Eugene, OR, USA)는 fura 2-AM(2-acetoxymethyl) 및 alexa fluor 488 접합 피브리노겐을 제공하였다. 피브로넥틴-코팅 세포 부착 키트는 Cell Biolabs(San Diego, CA, USA)로부터 조달하였다. 세로토닌 ELISA 키트는 Labor Diagnostika Nord GmbH & CO.(Nordhorn, Germany)로부터 구입하였다.
참조예 2. 인간 혈소판 현탁액의 제조
인간 혈소판이 풍부한 혈장(platelet-rich plasma: PRP)는 대한적십자 혈액센터(Suwon, Korea)로부터 조달하였고, 연구 프로토콜은 국가생명윤리정책연구원(Seoul, Republic of Korea)의 공공기관 심의위원회로부터 승인되었다(PIRB-P01-201,812-31-007). PRP를 10 분간 1300 g에서 원심 분리하였고, 펠렛을 세척 완충액(pH 6.5)을 이용하여 2회 세척하고, 현탁 완충액(pH 6.9)으로 재현탁시켰다. 모든 과정은 실온에서 수행되었다. 혈소판 현탁액은 5×108/mL 농도로 조정되었다.
참조예 3. 혈소판 응집
혈소판 응집을 위하여, 인간 혈소판 현탁액(108/mL)을 37℃에서 2 mM CaCl2와 함께 CXB의 존재 또는 부재 하에서 3분간 사전 배양하였고, 그 후 자극을 위해 작용제들을 첨가하였다. 콜라겐(2.5 μg/mL), U46619(200 nM) 및 트롬빈(0.05 U/mL)은 완전 혈소판 응집을 유발하고, 이러한 작용제들을 응집을 위해 사용하였다. 응집 분석은 연속 교반 조건에서 5분간 수행되었다. 광투과율의 증가는 혈소판 응집율(%)로 전환되었다. 0.1% dimethyl sulfoxide(DMSO)는 CXB를 용해하기 위해 사용되었다.
참조예 4. 세포독성 분석
CXB는 세포질의 혈소판으로부터 LDH(lactate dehydrogenase) 누출을 통하여 세포 독성 효과가 없는지 실험하였다. 인간 혈소판 현탁액(108/mL)은 2시간 동안 서로 다른 농도의 CXB와 함께 배양되었고, 12,000 g에서 2분 간 원심 분리되었다. 상청액은 ELISA 리더기(TECAN, Salzburg, Austria)를 이용하여 세포독성 효과를 검출하기 위해 사용되었다.
참조예 5. 세포 내 칼슘 농도
Fura 2-AM(5 μM) 및 PRP 혼합물은 37℃에서 60분 간 사전 배양되었고, 그 후 인간 혈소판 현탁액(108/mL)은 세척 완충액으로 세척되었다. 세척 단계 이후, 혈소판은 현탁 완충액을 이용하여 현탁되었고, 37℃에서 CXB의 존재 및 부재 하에 3분 간 사전 배양되었다. 혈소판은 2 mM CaCl2의 존재 하에 콜라겐(2.5 μg/mL)으로 자극되었다. 분광-형광계(spectro-fluorometer)(Hitachi F-2700, Tokyo, Japan)는 [Ca2+]i 값을 계산하기 위하여 Grynkiewicz 방법에 따라 Fura 2-AM 형광 측정에 사용되었다.
참조예 6. 트롬복산(thromboxane) B
2
의 측정
트롬복산 A2(thromboxane A2: TXA2)는 불안정하고, 트롬복산 B2(thromboxane B2: TXB2)로 빠르게 전환되기 때문에, TXB2 생성을 검출함으로써 TXA2 생성을 측정하였다. 혈소판 활성화 후, 반응은 EDTA(5 mM)와 인도메타신(indomethacin)(0.2 mM)을 첨가함으로써 중지되었다. TXB2의 양은 TXB2 ELISA 키트를 이용하여 ELISA 리더기(TECAN, Salzburg, Austria)로 측정하였다.
참조예 7. 세로토닌의 측정
인간 혈소판 현탁액(108/mL)은 CXB와 37℃에서 3분 간 사전 배양되었고, 그 후, 2 mM CaCl2의 존재 하에서 콜라겐(2.5 μg/mL)으로 자극시켜 세로토닌 방출을 종결시키고, 이 후 원심 분리하였다. 상청액은 세로토닌 방출의 검출을 위해 사용되었다. 세로토닌 방출의 측정은 세로토닌 ELISA 키트를 이용하여 ELISA 리더기(TECAN, Salzburg, Austria)로 수행되었다.
참조예 8. 면역 블롯팅
혈소판 응집은 5분 간 수행되었고, 용해 완충액을 첨가하여 중지시켰으며, 혈소판의 용해물들을 비신코닌산 단백질 분석 키트(bicinchoninic acid protein assay kit)(Pierce Biotechnology, IL, USA)를 이용하여 계산하였다. 웨스턴 블롯팅을 위해, 혈소판 용해물에서 나온 단백질들(15 μg)을 SDS-PAGE(8%)로 분리하였고, PVDF 막으로 옮긴 다음, 1차(1:1,000) 및 2차(1:10,000) 항체들로 프로브하였다. 결과 밴드는 Quantity One, Ver. 4.5(BioRad, Hercules, CA, USA)를 이용하여 분석하였다.
참조예 9. αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합 측정
인간 혈소판 현탁액(108/mL)은 37℃에서 5분 간 CXB와 함께 배양되고, 피브리노겐(30 μg/mL, Alexa Flour 488-conjugated)이 처리되었다. 혈소판 인테그린 및 Alexa Flour 488-접합된 인간 피브리노겐 간의 상호작용은 냉각된 PBS 내 0.5% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)를 첨가함으로써 중지되었다. 모든 과정은 빛이 없는 조건에서 수행되었다. 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합은 유세포 분석기(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용하여 피브리노겐의 형광을 정량화함으로써 조사되었고, 데이터들은 CellQuest software(BD Biosciences)로 분석되었다.
참조예 10. 피브로넥틴 부착
인간 혈소판 현탁액(108/mL)은 콜라겐(2.5 μg/mL)의 존재 하 37℃에서 1시간 동안 CaCl2(2 mM)과 CXB와 함께 사전 배양되었고, PBS로 5회 세척되었고, 이 후 세포 염색 용액을 첨가하고, 10분 간 두었다. PBS로 한 번 세척한 후, 피브로넥틴 코팅된 웰로부터 부착성 혈소판 플라크를 분리하기 위해 추출 용액을 첨가하였다. 각 샘플은 ELISA 리더기(TECAN, Salzburg, Austria)를 이용하여 흡광도를 측정함으로써 조사되었다. 소 혈청 알부민이 코팅된 웰은 음성 대조군으로 사용되었다.
참조예 11. cAMP 및 cGMP의 측정
세척된 인간 혈소판(108/mL)을 2 mM CaCl2 존재 및 CXB의 존재 또는 부재 하 37℃에서 3분 간 사전 배양한 후, 혈소판 응집을 위해 콜라겐(2.5 μg/mL)으로 5분 간 자극하였다. 응집은 80% 농도의 냉각된 에탄올을 첨가함으로써 종결시켰다. cAMP 및 cGMP는 EIA 키트를 이용하여 ELISA 리더기(TECAN, Salzburg, Austria)로 측정하였다.
참조예 12. 혈소판 매개 피브린 혈병 응축
인간 PRP(300 μL)는 폴리에틸렌 튜브에 붓고, 샘플들은 다양한 농도의 CXB 존재 또는 부재 하 37℃에서 15분 간 사전 배양하였고, 혈병 응축은 트롬빈(0.05 U/mL)을 첨가함으로써 유도하였다. 디지털 카메라를 이용하여 15분 간격으로 피브린 혈전을 촬영하였다. Image J Software(v1.46, National Institutes of Health, USA)는 혈전 영역을 계산하기 위해 사용되었다.
참조예 13. 통계적 분석
실험 데이터는 다양한 관찰 횟수에 포함된 평균 ± 표준편차로 표현하였다. 그룹 간의 주요 차이점을 결정하기 위해, 분산 분석(ANOVA)을 수행한 후, Tukey-Kramer 방법을 수행하였다. SPSS 21.0.0.0 software(SPSS, Chicago, IL, USA)는 통계적 분석을 위해 사용되었고, p<0.05 값은 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
Claims (13)
- 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 염을 포함하는 혈액응고 방지용 조성물.
- 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 추출된 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내 Ca2+ 농도의 감소, 세로토닌 분비의 억제, TXA2(thromboxane A2) 생성의 억제, TXB2(thromboxane B2) 생성의 억제, cAMP 생성의 촉진, cGMP 생성의 촉진, 인테그린 αIIb/β3에 대한 피브리노겐 결합의 약화 및 피브로넥틴 부착의 억제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 수행하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 쿠드락산톤 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 cPLA2(Cytosolic phospholipase A2)의 인산화 억제, Akt(Protein kinase B)의 인산화 억제, p38MAPK(mitogen-activated protein kinases p38)의 인산화 억제, IP3RI(inositol 1, 4, 5-triphosphate receptor type I)의 인산화 촉진 및 VASP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)의 인산화 촉진으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 수행하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 인산화는 상기 폴리펩티드들의 아미노산 서열 중 세린(Serine)에서 이루어지는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 cPLA2의 인산화가 억제되는 경우, 상기 세린은 상기 cPLA2의 아미노산 서열 중 505번째 아미노산이고,
상기 Akt의 인산화가 억제되는 경우, 상기 세린은 상기 Akt의 아미노산 서열 중 473번째 아미노산이고,
상기 IP3RI의 인산화가 촉진되는 경우, 상기 세린은 상기 IP3RI의 아미노산 서열 중 1756번째 아미노산이고,
상기 VASP의 인산화가 촉진되는 경우, 상기 세린은 상기 VASP의 아미노산 서열 중 157번째 아미노산 및 239번째 아미노산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 위치의 아미노산인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 혈전증은 혈병 응축, 동맥 혈전증 및 정맥 혈전증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환인, 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 동맥 혈전증은 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 증상을 가지는 질환인, 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 정맥 혈전증은 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 증상을 가지는 질환인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 혈전증은 콜라겐, 트롬빈 및 U46619로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나에 의해 유발되는 것인, 약학적 조성물.
- 쿠드락산톤 B(Cudraxanthone B) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
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