JP2006528171A5

JP2006528171A5 -

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Publication number: JP2006528171A5
Application number: JP2006520920A
Authority: JP
Filing date: 2004-07-12
Publication date: 2007-08-30

Claims

式（Ｉａ）：

のバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、早漏を治療するための医薬。
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_c−［Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル］−、−(ＣＨ₂)_c−Ｗ、又は−(ＣＨ₂)_c−Ｚ−(ＣＨ₂)_d−Ｗを表し；
Ｒ²は、フェニル基を表し、場合により、５員環もしくは６員環のアリール基又は複素
環式基（Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）に縮合し、そのフェニル基とその随意の縮合基は、場合により、下記に掲げたものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
環Ａは、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、又は６員の飽和複素環式基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ¹を表し、各基は、場合により、下記に掲げるものから
独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
ｈｅｔ¹は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、若しくは６員の飽和又は不飽和の
複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）；
Ｒ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−Ｒ³、又は−(ＣＨ₂)_f−Ｏ−(ＣＨ₂)_e−Ｒ³を表し；
Ｗは、フェニル基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、又はｈｅｔ²を表し、フェニル基は、場合により、ハロ
ゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｒ³、ＯＲ³、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＮ、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、
及びＮＲ³ＳＯ₂Ｍｅから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
ｈｅｔ²は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和
の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)_gを表し；
ｇは、０、１、又は２を表し；
ｈｅｔ³は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和
の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
各々の場合において、Ｒ³とＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（場合により、Ｙ、−(ＣＨ₂)_g−［Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルによって置換される）を表し；
Ｙは、独立して、フェニル基、ＮＲ⁴Ｒ⁵、又はｈｅｔ³を表し、フェニル基は、場合に
より、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｒ⁴、ＯＲ⁴、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＮ、ＳＯ₂
ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｍｅ、及び−ＮＲ⁴Ｒ⁵から独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
各々の場合において、Ｒ⁴とＲ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_g−
［Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、若しくはピリミジルを表し；又は、Ｒ⁴とＲ⁵は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって３〜８原子の複素環式基を表し；
Ｒ²、環Ｂ、ｈｅｔ¹、ｈｅｔ²、及びｈｅｔ³の置換基は、次に掲げるものから独立して選択され：ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｒ³、−(ＣＨ₂)_e−ＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＣＯ₂Ｒ³、−(ＣＨ₂)_e−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−(ＣＨ₂)_e−ＣＮ、−(ＣＨ₂)_e−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、−(ＣＨ₂)_e−ＮＲ³ＳＯ₂Ｍｅ、−(ＣＨ₂)_e−ＣＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＯＣＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＮＨＣＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＮＲ³ＣＯＲ⁶、及び−(ＣＨ₂)_eＮＲ⁴Ｒ⁵；
ａとｂは、独立して、０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して、０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して、１、２、３、又は４を表し；
ａ＋ｂは０になり得ないことを条件とし；
Ｒ¹が−(ＣＨ₂)_c−Ｚ−(ＣＨ₂)_d−Ｗを表し、Ｗが、ＮＲ⁴Ｒ⁵又は何らかのＮ結合の複素環式基を表すときは、ｄは０又は１であってはならないことを条件とし；
Ｒ²が、式−(ＣＨ₂)_eＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＣＯ₂Ｒ³、又は−(ＣＨ₂)_eＯＣＯＲ³の基によって置換されたフェニル基を表すとき；又は
ｈｅｔ¹及び／又はｈｅｔ²が、式−(ＣＨ₂)_eＯＲ³、−(ＣＨ₂)_e−ＣＯ₂Ｒ³、又は−(ＣＨ₂)_eＯＣＯＲ³の基によって置換されたとき；又は
Ｒ⁷が、−ＯＲ³又は−(ＣＨ₂)_f−Ｏ−(ＣＨ₂)_e−Ｒ³を表して、かつｅが０のとき；又は
Ｗが、−ＯＲ³又は−ＣＯ₂Ｒ³で置換されたフェニル基を表すとき；
そして、Ｒ³がＹで置換されたアルキル基を表し、且つ、ＹがＮＲ⁴Ｒ⁵又はＮ結合ｈｅｔ³を表すとき、
Ｒ³は、Ｙで置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルキルを表さなければならない。
式（Ｉ）：

のバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、早漏を治療するための医薬。
式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−(ＣＨ₂)_a−［Ｃ_3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、−ＣＯＲ²、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＣＯ−(ＣＨ₂)_a−ＮＲ²Ｒ³、−ＳＯ₂Ｒ²、−(ＣＨ₂)_b−ＯＲ²、−(ＣＨ₂)_b−ＮＲ²Ｒ³、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む３〜８原子の飽和複素環を表し；
ＸとＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｒ⁴、−(ＣＨ₂)_d−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−(ＣＨ₂)_d−ＣＮ、−(ＣＨ₂)_d−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、−(ＣＨ₂)_d−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｍｅ、−(ＣＨ₂)_d−ＣＯＲ⁴、−(ＣＨ₂)_d−ＯＣＯＲ⁴、−(ＣＨ₂)_d−ＮＨＣＯＲ⁴、−(ＣＨ₂)_d−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、−(ＣＨ₂)_d−ＯＲ⁶、又は−(ＣＨ₂)_d−ＣＯ₂Ｒ⁶を表し；
環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル基を表し；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル基を表し（場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｒ⁷、及び−(ＣＨ₂)_f−ＯＲ⁸から独立して選択された一つ又はそれ以上の基で置換される）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁷は、独立して、Ｈ、直鎖又は分枝鎖のＣ_1-6アルキル、−(ＣＨ₂)_c−［Ｃ_3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
又は、Ｒ²とＲ³、若しくはＲ⁴とＲ⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって独立して、３〜８原子の複素環を表し；
Ｒ⁶とＲ⁸は、独立して、Ｈ、直鎖又は分枝鎖のＣ_1-6アルキル、−(ＣＨ₂)_c−［Ｃ_3-8シクロアルキル］、−(ＣＨ₂)_e−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−(ＣＨ₂)_e−ＯＲ⁴、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
ｎは、０、１、又は２であり；
ａ、ｃ、ｄ、及びｆは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｂとｅは、それぞれ独立して、２と３から選択される。
式（Ｉ）の化合物が、８−クロロ−５−メチル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレン、８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又これらの医薬的に許容される塩である請求項２に記載の医薬。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを含む、早漏又は早期射精の治療をするための医薬。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのＩＣ₅₀が１００ｎＭ未満である請求項４に記載の医薬。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストがバソプレッシンＶ１ａ受容体に対して選
択的である請求項５に記載の医薬。
バソプレッシンＶ１ａ受容体に対してアンタゴニスト活性の化合物をスクリーニングし、１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する化合物を選択することを含む、早漏又は早期射精の治療に有用な化合物のスクリーニング方法。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥＶ阻害剤の組み合わせを含む、早漏又は早期射精の治療をするための医薬。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）の組み合わせを含む、早漏又は早期射精の治療をするための医薬。
組み合わせ調剤としての、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥＶ阻害剤を含む、早漏又は早期射精の治療において、同時に、別個に、又は逐次に使用するための製品。
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む、早漏又は早期射精の治療において、同時に、別個に、又は逐次に使用するための製品。