UA79674C2 - Triazol compounds suitable for use in therapeutics - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових композицій, придатних для використання в терапії і способів їх одержання, 2 проміжних сполук, що використовуються в лікувальних засобах, композицій, що їх містять і застосування таких похідних. (Японська патентна заявка Мо09328484| описує триазольні хіноксаліни, придатні для використання як антиалергійні і протизапальні агенти. |Японська патентна заявка Мо09132576) описує триазольні хіноксаліни, придатні для використання як антиалергійні і протизапальні агенти. |Японська патентна заявка Мо06б135965) 70 описує триазольні хіноксаліни, придатні для використання для лікування і запобігання алергій, запалення і

РАР-асоційованих захворювань. |Японська патентна заявка Мо06128262)| описує триазольні хіноксаліни, що використовують для проміжних сполук лікувальних засобів і агрохімічних засобів. В публікації міжнародної патентної заявки УУО 02/083678)| описуються похідні бензодіазепіну, придатні для використання при лікування, в числі інших захворювань, тривоги, серцевосудинних захворювань та дисменореї. 19 Було знайдено, що сполуки представленого винаходу, мають придатні для використання фармацевтичні властивості. Вони можуть використовуватися, для лікування агресивності, хвороби Альцгеймера, нервової анорексії, тривоги, тривожного розладу, астми, атеросклерозу, аутизму, серцево-судинного захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріємію), катаракти, захворювання центральної нервової системи, цереброваскулярної ішемії, цирозу, когнітивного розладу, хвороби

Кушінга, депресії, цукрового діабету, дисменореї (первинної та вторинної), блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), ендометріозу, шлунково-кишкового захворювання, глаукоми, гінекологічного захворювання, серцевого захворювання, затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), ішемії, ішемічного захворюванння серця, пухлини легень, розладу сечовипускання, міжменструального болю, новоутворення, ниркової токсичності, не-інсулін залежного діабету, ожиріння, обсесивно/компульсивного с розладу, окулярної гіпертонії, передеклампсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) Ге) пологів, легеневих захворювань, хвороби Рейно, захворювання нирок, ниркової недостатності, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, септичного шоку, розладу сну, ушкодження спинного мозку, тромбозу, інфекції сечостатевого тракту або сечокаменевого захворювання.

Особливо представляють інтерес наступні захворювання або розлади: тривога, серцево-судинне М захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, ча гіпернатріємію), дисменорея (первинна і вторинна), ендометріоз, блювота (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримка внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), міжменструальний ее, біль, передеклампсія, передчасна еякуляція, передчасні (недоношена вагітність) пологи і хвороба Рейно. Ге»)

Зокрема вони показують антагоністичну дію вазопресину і можуть використовуватися в лікуванні дисменореї 3о (первинної і вторинної). в

Існує висока незадоволена потреба в області менструальних розладів і оцінено, що до 9095 всіх жінок, що мають менструацію, в деякій мірі страждають від цих розладів. До 4295 жінок пропускають роботу або інші види діяльності через менструальний біль і було оцінено, що в США в результаті цього втрачається приблизно 600 « мільйонів годин роботи на рік (що коштує приблизно 2 мільярда у втраченій продуктивності). З 50 Менструальний біль у нижній частині черевної порожнини викликається міометріальною гіперфункцією і с зниженим матковим кровотоком. Ці патофізіологічні зміни призводять до болю в животі, що поширюється на

Із» спину і ноги. Це може призводити до відчуття нудоти у жінок, головних болів і страждання від безсоння. Цей стан називають дисменореєю і він може бути класифікований або як первинна, або як вторинна дисменорея.

Первинну дисменорею діагностують, коли не можна ідентифікувати ніякого відхилення, що викликає такий стан. Від цього страждає до 5095 населення жіночої статі. Де є присутнім основний гінекологічний розлад, такий і як ендометріоз, тазове запальне захворювання (РІЮБ), фіброзні пухлини або ракові утворення, буде (се) діагностуватися вторинна дисменорея. Вторинна дисменорея діагностується тільки приблизно у 25905 жінок, що страждають від дисменореї. Дисменорея може проходити сумісно з менорагією, що пояснює приблизно до 1295 б звернень до гінекологічних амбулаторних закладів. -і 20 В даний час, жінок, що страждають від первинної дисменореї лікують, використовуючи нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇ 0/5) або оральні контрацептичні пігулки. У випадках вторинної дисменореї можуть

Т» бути вжиті хірургічні заходи для усунення основного гінекологічного розладу.

Жінки, що страждають від дисменореї мають циркуляторні рівні вазопресину, що є більше ніж ті, що спостерігалися у здорових жінок у той же самий час менструального циклу. Інгібуванням фармакологічних дій 25 вазопресину в матковому рецепторі вазопресину можна запобігати дисменореї.

ГФ) Згідно з представленим винаходом забезпечується сполука формули (І), іме) -М ов бо (в) (5 лм ї з

У

0) бо або її фармацевтично прийнятна похідна, в якій

М представляє собою -«СНо)д(О)е-, -СО- або -СН(С. в алкіл)-;

МУ означає -О-, -5(0)4- або -Щ(К 7)-

В" представляє собою Н, С 4.6 алкіл, (СНДДЬСОВ?, СО(СНОЬМЕ?В, 50582, (СНО)СОВ, (СНоО)СМВ?ВЗ або (СснНо)ьпей; пе!" представляє насичений або ненасичений гетероцикл з 3-8 атомами, що містять один або більшу кількість гетероатомів вибраних з 0, М або 5, необов'язково заміщений С..в5 алкілом;

Х іх незалежно представляють собою Н, С. 6 алкіл, галоген, ОН, СЕз, ОСЕ», Ов; 0 2 представляє собою «СНоЖО)д» -СО- або -СН(С. 6 алкіл); Й | Й

Кільце А представляє собою 4-7 членний, насичений М-вмісний гетероцикл, необов'язково заміщений ОН і в якому необов'язково принаймні один атом М кільця є заміщений 0;

Кільце В представляє собою феніл або 4-7 членний ненасичений М-вмісний гетероцикл, необов'язково заміщений ОН, галогеном, СМ, СОМН», СЕз, ОСЕ» і в якому, необов'язково принаймні один кільцевий атом М є заміщений 0; щі В? ї ВЗ незалежно представляють собою Н, С. 6 алкіл |необов'язково заміщений ОН, галогеном, М(С. в алкіл)» або С. в алкілокси!), С..6 алкілокси, М(С. валкіл)» або (Са. циклоалкіл|; або ВК? і КЗ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані незалежно, представляють собою гетероцикл з 3-8 атомами, необов'язково заміщений С-4.6 алкілом;

В" представляє собою лінійний або розгалужений С. в алкіл, а і с незалежно представляють собою 0,1 або 2;

БЮ, е і д незалежно представляють собою 0 або 1; а і ї незалежно представляють собою 1 або 2.

У вищезгаданих визначеннях, галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Алкільні групи, що містять Га необхідну кількість атомів вуглецю, крім де позначено, можуть бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор.-бутил і т-бутил. і9)

Приклади цикпоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Приклади алкілокси включають метокси, етокси, н-пропілокси, і-пропілокси, н-бутилокси, і-бутилокси, втор.-бутилокси і т-бутилокси. «Її

Гетероцикли влючені в визначення "гетероцикл" означають піроліл, імідазоліл, триазоліл, тієніл, фурил, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, індоліл, - ізоїндоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, хіназолініл, фталазиніл, бензоксазоліл і хіноксалініл, (Те) разом з частково або повністю насиченими їх варіантами також як азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, оксазепаніл і морфолініл. о

Переважними групами сполук є ті, в яких застосовується будь яка одна або більша кількість наступних: ча () МУ означає МЕ"; (ї) В! означає С. 6 алкіл і більш переважно метил, і-пропіл або н-бутил; (її) В означає Н; « (м) В" означає (СНа)ьпеї; - 70 (М) пе!" представляє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азетидиніл, оксазепаніл, піримідиніл, с піридиніл, тіазоліл або імідазоліл, (необов'язково заміщений С..в5 алкілом) :з» (м) В! означає СО(СНОЬМА ВУ; (мі) В? означає морфолініл або піримідиніл (необов'язково заміщений С..в алкілом (необов'язково заміщений

ОН, галогеном, М(С..валкіл)» або С. валкілокси) або ММег). -І (мії) К2 ії ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, представляють морфолініл, піролідиніл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідропіраніл, піримідиніл або піперидиніл (необов'язково заміщений С..6 алкілом) іш (їх) М означає «СНо)(О)е-;

Ге») (х) 2 означає «СНоЖО)д-; (хі) а означає 1; 7 (хії) е означає 0;

Чл» (хії) ї означає 1; (хім) д означає 0; (ху) Х означає Н; (хуї) М знаходиться в 4 положенні феніленового кільця (відповідно до нумерації формули (І)) до якого він приєднаний;

Ф, (хмії) Ж означає галоген, переважно хлор; ко (хмії) М означає алкілокси, переважно метокси; (хіх) ХУ означає алкіл, переважно метил; во (хх) Х означає СЕз або ОСЕ»; (ххі) 7 означає (СНо)д(О) е; (о) еє 0; (ххії) а є 1; (ххім) кільце А є приєднаним до кільця В через атом азоту у кільці А; 65 (хху) кільце А є піперидинілом (необов'язково заміщеним ОН і необов'язково принаймні один атом М є заміщений С);

(ххмї) кільце В є піридинілом (необов'язково заміщеним одним або більшою кількістю груп, вибраних з ОН, галогену, СМ, СОМН», СЕз, ОСЕ» і необов'язково принаймні один кільцевий атом М є заміщений 0), переважно це 2-піридиніл; (ххміїї) кільце В є піримідиніл (необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних з ОН, галогену, СМ, СОМН», СЕз, ОСЕ» і необов'язково принаймні один кільцевий атом М є заміщений 0), переважно це 2-піримідиніл; (Сом) п є 1; (ххіх) п є 2. 70 Переважними сполуками згідно з представленим винаходом є наступні: 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е)а зулену тригідрохлорид; 8-Хлор-5-ізопропіл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо

І(е)азулену тригідрохлорид; 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо(е)азулен-5-іл|ета нонудигідрохлорид; 8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетрааза бензо|е)азулен; 8-Хлор-5-метил-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е)азулен; 8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азуле н; 13-Хлор-8-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрицикло(9.4.0.072,6Упен тадека-1(11),3,5,12,14-пентаєн; 13-Хлор-3-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-8-окса-2,4,5-триазатрициклої/9.4.0.072,671 сч пентадека-1(11),3,5,12,14-пентаєн; 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл1|-2- і) диметиламіноетанон;

ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|Іморфо лін-4-іл-метанон; «г зо (У або (у 8-Хлор-5-(4-метилморфолін-2-ілметил)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6- дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен; - 8-Хлор-5-піримідин-2-іл-1-(-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|(е Ге

Іазулен; 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4АН,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-сульфонов ме) ої кислоти диметиламід; ї- 8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламід; 13-Хлор-9-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,9-тетраазатрицикло(9.4.0.072,6Упен тадека-1 (11),3,5,12,14-пентаєн; і « 13-Хлор-8-метил-3-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрицикло/9.4.0.072,6"|Іпентадека-1(11 з с ),3,5,12,14-пентаєн. . Альтернативно забезпечується сполука формулу (І"), щ и (усл у / -і (в) руен се) х у

Ф (З -о 70 1

М/ означає О, 5, або МЕ

Чл» Ге представляє собою Н, С 4.6 алкіл, -«СНо)а-І(Сз.в циклоалкілі, феніл, бензил, піридил, піримідил, -сов2, -с0,82, -СО-(СсНо)д-МА в, -ВО», «(СНо)р-ОВ, «СНо)-МА?ВЗ або насичений гетероцикл з 3-8 атомами, що містить один або більшу кількість гетероатомів вибранихзО, Мі 5; 25 Х і М незалежно представляють собою Н, галоген, ОН, СЕ 3, ОСЕз, В", -««СНо)-СОМЕ В», -«(СНо)д-СМ,

Ф! «СНо)д ОМА В, «СНо)д-МА 8ОоМе, -(СНо)-СОВ", «СНо)-ОоСОвВ", -«СНо)МНСОВ", «(СНо)д-МА Сов, г сн.) або ««СНо)д-СО;

Кільце А представляє собою піперидинільну, піперазинільну, піролідинільну або азетидинільну групу; во Кільце В представляє собою фенільну, піридинільну або піримідинільну групу (необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з галогену, СМ, СОМН», СЕз, ОСЕ», В -(СНо)кОв);

В, 3, 27, во і 27 незалежно представляють собою Н, лінійний або розгалужений С 4.6 алкіл, -«СНа)о-ЇСз в циклоалкілі, феніл, бензил, піридил або піримідил; або 22 і 23, або 27 і Во разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, незалежно представляють собою б5 гетероцикл з 3-8 атомами; 25 ї КЗ незалежно представляють собою Н, лінійний або розгалужений С..6 алкіл, -«СНо)с-ІСя.в циклоалкілі,

-(СНо)в-Ме В, «(СНо)ю-ОВ, феніл, бензил, піридил або піримідил; пО, 1 або 2; а, с, й і ї всі незалежно вибирають з 0, 1, 2 або 3;

Ь і е незалежно вибирають з 2 або 3.

Фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І), згідно з винаходом, включають солі, сольвати, комплекси, поліморфн, пролікарські форми, стереоізомери, геометричні ізомери, таутомерні форми і ізотопні варіації сполук формули (І). Переважно, фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І) включають солі, сольвати, естери й аміди сполук формули (І). Більш переважно, фармацевтично прийнятні похідні сполук 70 формули (І) є солями і сольватами.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їх кислотноадитивні й основні солі.

Придатні кислотноадитивні солі одержують з кислот, що утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, аспартатні, бензоатні, бесилатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глуцептатні, глюконатні, глюкуронатні, 75 гексафторфосфатні, хібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодид/йодидні, ізотіонатні,

О- та І-лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, пальмеатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, Ю- та І-тартратні, тозилатні і трифторацетатні солі. Особливо прийнятною сіллю є похідна бесилату сполук представленого винаходу.

Придатні основні солі утворюються з основ, що утворюють нетоксичні солі. Приклади включають алюмінієві, аргінінові, бензатинові, кальцієві, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, лізинові, магнієві, меглумінові, оламінові, калієві, натрієві, трометамінові та цинкові солі.

Для огляду придатних солей дивіться |5їанпі і МУегптшй, НапароокК ої РНагтасеціїса! Заї(8: Ргорегієвз, зеїесіоп апа Озе (Довідник з фармацевтичних солей: властивості, вибір та застосування), УМїеу-МСН, МУеіпйеіт, су СЗептапу (2002)|.

Фармацевтично придатна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана, шляхом змішування разом і9) розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, відповідно. Сіль може осаджуватися з розчину і бути зібраною шляхом фільтрування або може бути відновлена шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації в солі може змінюватися від цілком іонізованого до майже не-іонізованого. «І

Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також в сольватованих формах.

Термін "сольват" в даному контексті використовується для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку - винаходу й одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін Ге) "гідрат" в даному контексті використовується, коли згаданий розчинник є водою.

Включені в межах винаходу комплекси такі як клатрати, комплекси включення типу лікарська б речовина-"хазяїн", в яких на відміну від вищезгаданих сольватів, лікарська речовина та "хазяїн" присутні в - стехіометричній або не-стехіометричній кількостях. Також включені комплекси є комплексами лікарська речовина, що містить два або більше органічних і/або неорганічних компонентів, що можуть бути в стехіометричних або не-стехіометричних кількостях. Кінцеві комплекси, можуть бути іонізовані, частково « іонізовані або не-іонізовані. Для огляду таких комплексів, дивіться |У. РНагт. Зсі, 64 (8), 1269-1288, 40. Наїебіїап (серпень 1975). - с Надалі всі посилання на сполуки формули (І) ії фармацевтично прийнятні похідні включають посилання на й солі, сольвати і їх комплекси і на сольвати і комплекси їх солей. "» Сполуки винаходу включають сполуки формули (І), як визначено вище, поліморфи, пролікарські засоби та їх ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери), як визначено надалі та мічені ізотопами сполуки формули (1). -І Як заявляється, винахід включає всі поліморфи сполук формули (І), як визначено вище.

Також у межах винаходу знаходяться так звані "проліки" сполук формули (І). Таким чином, певні похідні іш сполук формули (І), що можуть мати невелику або ніяку фармакологічну дію, якщо вводяться в організм або на

Ге») тіло, можуть бути перетворені на сполуки формули (І) що мають бажану дію, наприклад, за допомогою гідролізного розщеплення. Такі похідні відносяться до "проліків". Подальша інформація щодо використання 7 проліків може бути знайдена у Г"Ргодгидз аз Моме! Оеїїмегу Зувіет, МоіІ.14, АСЗ бБутрозішт Зегіез (Т Нідиспі і

Чл» МУ еіеїМа) та "Віогемегвіріе Сагієегв іп ЮОгид Оевідп", Регдатоп Ргевзз, 1987 (ред. Е В Коспе, Американська

Фармацевтична Асоціація)|.

Проліки згідно з винаходом можуть, наприклад, бути одержані, заміною відповідних функціональних груп присутніх у сполуках формули (І) певними фрагментами, відомими фахівцям цієї галузі як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в |"Оевідп ої Ргодгидв" ру Н. Випддаага (ЕІземіег) 1985). іФ) Деякі приклади проліків згідно з винаходом включають: ко (Ї) коли сполука формули (І) містить карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад, заміна водню (С. в) алкілом; во (її коли сполука формули (І) містить спиртову групу (-ОН), її етер, наприклад, заміна водню (Сі в)далканоїлоксиметилом; і (ії) коли сполука формули (І) містить первинні або вторинні аміногрупи (-МНо або -МНК, де КАН), її амід, наприклад, заміна одного або обох атомів водню (С..40)алканоїлом.

Подальші приклади замінних груп відповідно до. попередніх прикладів і прикладів інших типів проліків 65 можуть бути знайдені у вищезгаданих цитуваннях, що включені в заявку як посилання.

Нарешті, певні сполуки формули (І) можуть самостійно діяти як проліки інших сполук формули (1).

Також у межах винаходу представлені метаболіти сполук формули (І) коли одержані іп мімо.

Сполуки формули (І), що містять один або більшу кількість асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більша кількість стереоізомерів. У випадках, коли сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову групу, можливі геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери і, коли сполука містить, наприклад, кето- або оксим- групу або ароматичний залишок, може існувати таутомерна ізомерія ("таутомерія"). З вищевикладеного випливає, що окрема сполука може існувати в формі більше ніж одного типу ізомерії.

Включені в межах представленого винаходу всі сполуки є стереоізомерами, геометричними ізомерами і таутомерними формами сполук формули (І), включаючи сполуки, що існують в формі більше ніж одного типу 70 ізомерії і сумішей одного або більшої їх кількості. Включені також кислотноадитивні або основні солі, де протиїон є оптично активним, наприклад, ЮО-лактат або І-лізин, або рацемічним, наприклад, ОіІ -тартрат або рі аргінін.

Цис/транс ізомери можуть бути виділені за допомогою стандартних методик, добре відомих фахівцям даної галузі, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації та хроматографії.

Стандартні методики для одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого прекурсора або розділення рацемата (або рацемата солі або похідного) використовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВЕРХ).

Альтернативно, рацемат (або рацемічний прекурсор) можна піддавати реакції з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або у разі, коли сполука формули (І) містить кислий або основний 2о залишок, кислоту або основу, такі як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана діастереомерна суміш може бути виділена за допомогою хроматографії і/або фракційної кристалізації й один або обидва з діастереоізомерів, перетворюються на відповідний чистий енантіомер(и) за допомогою засобів, добре відомих фахівцям даної галузі.

Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні прекурсори) можуть бути отримані в енантіомерно-збагаченій сч ов формі, використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з вуглеводню, зазвичай гептану або гексану, що містить від 0 до 5095 ізопропанолу, зазвичай від 2 о до 2090 і від О до 595 алкіламіну, зазвичай 0,195 діетиламіну. Концентруванням елюату одержують збагачену суміш.

Стереоізомерні конгломерати можуть бути виділені за допомогою стандартних методик, добре відомих «Е зо фахівцям цієї галузі - дивиться, наприклад, | "Стереохімію Органічних сполук" Е Г- ЕПеї! (УМіеу, Нью-Йорк, 1994)).

Представлений винахід також включає всі придатні ізотопні варіації сполуки формули (І), в яких один або - більше атомів замінені атомами, що мають той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від Ге природної атомної маси.

Приклади ізотопів, що придатні для включення в сполуки винаходу включають ізотопи водню такі як гнізн, іа вуглецю такі як "С, 19С і С, азоту такі як "ЗМ ії ЇМ, кисню такі як 720, 170 і 180, фосфору такі як ЗР, сірки їм» такі як 355, фтору такі як "ЗЕ, йоду такі як 123| ї 125| і хлору такі як З5СІ,

Певні мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, ті в які включені радіоактивні ізотопи, є корисними в ліках і/або в дослідженнях по розподіленню субстрату у тканинах. Радіоактивні ізотопи тритію, « тобто ЗН і вуглецю-14, тобто 11б є особливо корисними завдяки легкості їх одержання та здатності для виявлення. З с Заміщення важкими ізотопами, такими як, дейтерій, тобто, гН, може мати певні терапевтичні переваги з» внаслідок їх більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного часу напівжиття іп мімо або зменшених вимог до дозування і, отже, може бути бажаним в деяких обставинах.

Заміщення ізотопами, що випускаються позитроном, такими як "С, 18Е, 150 та "ЗМ, може бути корисним в - 15 Розігоп Етівзвіоп Тородгарпу (РЕТ) дослідженнях для вивчення інтенсивності зв'язування рецептора з субстратом. (Се) Мічені ізотопами сполуки формули (І) можуть взагалі бути одержані за допомогою стандатних методик, б відомих фахівцям даної галузі, або процесів, аналогічних тим, що описані у супровідних Прикладах та

Препаративних прикладах, заміщенням легко доступного міченого ізотопом реагента на не мічений ізотопом -0070 реагент.

ГТ» Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути заміщений ізотопами, наприклад, 020, авр-ацетон, 46-ДМСО.

Згідно з представленим винаходом також забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І), що включає: а) реакцію сполуки формули (Ії) з кислотним каталізатором,

ГФ) М-м ще (х) ї о, од бо нх-4Х ав) х декільця А і В і групи М, МУ, Х, У, 7 і п є такими як визначено вище; 5) реакцію сполуки формули (ЇЇ) б5

-М х нку

М

; / 7 ху (по) з сполукою формули (ІМ) (о- (М де кільця А і В і групи М, МУ, Х, М, 7 і п є такими як визначено вище і 7 представляє собою відхідну 75 групу таку як галоген; с) коли МУ у сполуці (І) представляє собою МЕ", реакцію сполуки формули (М)

М-М с-м вує / » 0 ху (М з сполукою формули (МІ) сч т Е в! о (м де кільця А і В і групи КЕ", М, Х, У, 7 і п є такими як визначено вище і 7" представляє собою відхідну групу таку як галоген; або 4) коли МУ у сполуці (І) представляє собою МЕ", реакцію сполуки формули (М) З

Зо м-к ї-

Ам

Ов; Ф (в) ще Ф ху -

М з сполукою формули (МІЇ) в'яо « (МО): - с де кільця А і В і групи ЕТ,М,Х, У, 7 і п є такі як визначено вище; "» е) реакцію сполуки формули (ХІЇЇ) и о що -і - МВ,

Ф (г) й 50 сан)

Ш- з сполукою формули (ХХІМ) 5 2» 7 ММ

НМ х ри х

Ф) хм іме) (ХХМ) декільця А і В і групи М, МУ, Х, У і 7 є такі як визначено вище; 60 У) реакцію сполуки формули (ХІЇЇ) б5

(о

Ї ой: що:

У

Осн) з сполукою формули (ХХМ) 70 Й у М; т де кільця А і В і групи М, МУ, Х, У і 7 є такими як визначено вище.

Якщо інакше не зазначено:

МЗС означає гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду; рос означає М,М'-дициклогексилкарбодіїмід;

НОАТ означає 1-гідрокси-7-азабензотриазол;

НОВТ означає 1-гідроксибензотриазолу гідрат;

РУВОРФ означає Бензотриазол-1-ілокситріс(піролідин)фосфонійгексафторфосфат; с

РУВГОРО означає бром-тріс-піролідинфосфонійгексафторфосфат; г)

НВТИ означає гексафторфосфат О-Бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію.

Реагент Мукаями означає 2-хлор-1-метилпіридиніййодид;

КНМОЗ5 означає біс(триметилсиліл)амід калію; основа Хюніга означає М-етилдіїзопропіламін; «

ЕБМ означає триетиламін; їч-

МММ означає М-метилморфолін; нМО5 означає гексаметилдисилазан ре)

ВІМАР означає 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1,1-бінафтил; б рвра означає дибензиліденацетон; 3о Вос означає трет-бутоксикарбоніл; -

СВ2 означає бензилоксикарбоніл; р-Т5А означає п-толуолсульфонову кислоту

ТВАБЕ означає тетра-бутиламонійфторид «

Меон означає метанол, ЕН означає етанол і Е(Ас означає етилацетат;

ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМСО означає диметилсульфоксид і ОСМ означає дихлорметан, ОМЕ означає З с М,М-диметилформамід, ММР означає М-метил-2-піролідинон; "» АсОнН означає оцтову кислоту, ТРА означає трифтороцтову кислоту; " Ме означає метил, Ег означає етил;

СІ означає хлор; і

ОН означає гідрокси. ш- Наступні схеми ілюструють одержання сполук формули (І), в тих випадках, де кільця А і В і групи М, МУ, Х, (Се) У і п мають значення ті як визначено вище, якщо інакше не заявлено. (І) представляє (І), коли МУ означає МЕ. їжи -н (е)) суєту . а (к) й ких 20 (е У -- (в) М - ни-їХ су (а) х ю о ху

Я» Схема1/1 .

Стадія (а): Оксадіазол (Ії) піддавали реакції з кислотним каталізатором, одержуючи сполуку формули (1).

Типово реакцію виконують шляхом нагрівання вихідних матеріалів до підвищених температур таких як го 50-1502С, протягом від 1 до 48 годин з придатним кислотним каталізатором таким як р-Т5ЗА, трифтороцтова

ГФ) кислота або кислотним каталізатором Льюіса таким як хлорид магнію, необов'язково з використанням розчинника такий як ксилол, толуол або тетрагідрофуран. о Переважними умовами є: амін (ІІ) ії Р-ТЗА каталізатор, у ксилолі при 1402 протягом 48 годин; або 60 амін (ІІ), трифтороцтова кислота в тетрагідрофурані при 602С протягом 24 годин.

Коли МУ-МЕ, тоді: б5 н- суєуеуя м ня, «() ра (9 ви вих сус ' 706 веди м (в) ре с х Г в ху

Схема 1.2 7 є ОН або галогеном, типово СІ

Сполуки придатні для використання як сполука (МІ) є наявними в продажу або є відомими з літератури. т Стадія (Б): реакція аміну (М) з сполукою (МІ) може бути виконана за допомогою стандартних методів.

Коли К'-(СНЬСОВ?, СО(СНОЬМВОВЗ, 80287 тоді, типово, конденсування може бути розпочато, з використанням: (Ї) ацил/сульфоніл/хлориду (МІ)намін (М) з надлишком акцептора кислоти у придатному розчиннику; або (її кислоти (МІ) зі звичайним конденсувальним агентомнамін (М), необов'язково в присутності каталізатора, з надлишком акцептора кислоти в придатному розчиннику; і (її) коли К'" представляє собою арильну групу, арилгалоїду (МІ)камін (М), необов'язково в присутності каталізатора з надлишком акцептора кислоти в придатному розчиннику.

Типово умови є наступними: с

Ацилювання/Сульфонілування. 2-СІ () надлишок ацил/сульфонілхлориду (МІ) (одержаний іп-ві), Текв. аміну (М), необов'язково з надлишком 39 і9) аміну такого як ЕБМ, основи Хюніга або МММ, у ОСМ або ТГФ, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.

Переважними умовами є:

Амін (М), 1,1-3,0екв. кислота/сульфонілхлориду (МІ), 1,5-Зекв. МММ, ЕБМ або піридин у ОСМ при кімнатній «г зо температурі протягом 1-16 годин.

Одержання амідного зв'язку. 2-ОН - (її) Надлишок кислоти (МІ), МУЗСООСС ї НОВТ/НОАТ, екв. аміну (М) з надлишком МММ, ЕБМ, основи Хюніга («о в ТГФ, ОСМ або Ес, при кімнатній температурі протягом від 4 до 48 годин; або надлишок кислоти (МІ), РУВОРО/РУВГОР Ф/реагент Мукаями/НВТИ, Текв. аміну (М) з надлишком МММ, ЕБМ, ме)

Зв основа Хюніга в ТГФ, ОСМ або Е(ОАс, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 годин. ї-

Переважними умовами є: амін (М), 2екв. НВТИ, 2екв. кислоти (В'ОН) у ОСМ при кімнатній температурі протягом 18 годин; або амін (М) НОВТ, МУЗСОІ, ЕЬБМ у ОСМ при кімнатній температурі протягом 18 годин. «

Арилування (КЕ -Арил, гетероарил). 7-галоген, (ії) Арилування сполуки (М) може бути виконане реакцією перехресного конденсування з використанням - с паладію як каталізатора, з використанням придатної основи (І-ВиОМа), каталітичної кількості придатної добавки а такої як 2,2'-бісідифенілфосфін)-1,1-бінафтил і придатного паладієвого каталізатора в толуолі при підвищених "» температурах протягом від 1 до 24 годин в атмосфері інертного газу, з одержанням сполуки (Г). Альтернативно сполука (Г) може бути одержана за допомогою реакції аміну (М) з сполукою (МІ) шляхом нагрівання при підвищеній температурі, такій як 502С-1402С, у придатному розчиннику такому як ОМЕ, ММР або 1,4-діоксан -і протягом приблизно 1-48 годин з основою такою як карбонат калію, гідрокарбонат натрію або основи Хюніга. с Переважними умовами є: 1-2,5екв. галоїду (МІ), 1-2екв. карбонату калію у М,М-диметилформаміді при 50-952С протягом 4-18 годин; або б» 1-2,5екв. галоїду (МІ), 2-Зекв. основи Хюніга у 1,4-діоксані або ММР при кипінні протягом 18-48 годин; або -І 50 екв. галоїду (МІ), З,5екв. МабЕ-Ви, О,Овекв. ВІМАР, О,4екв. Ра(ава)», у толуолі протягом 8 годин при 7096.

Алкілування (К'-заміщений алкіл). 7 -галоген, переважно Вг або СІ т» Алкілування сполуки (М) може бути виконане за допомогою реакції з придатним алкілувальним агентом, 272 в присутності придатного третинного аміну (МММ, ЕБ6М або основи Хюніга) або основи лужного металу (КСО», Св2СО») у придатному розчиннику (МеСМ, ОМЕ), приблизно при кімнатній температурі. 25 Переважними умовами є: (Ф) амін (М) 277, надлишок КоСО»з або основи Хюніга в ОМЕ протягом 18 годин при кімнатній температурі. ка Альтернативно, сполуки (І) можуть бути одержані технологією, показаною нижче в -М

М, во тус щ о о, де" що 0) о, тлкий с мо хх Фо

Схема 1.3

Сполуки придатні для використання як сполука (МІЇ) є наявними в продажу або є відомими з літератури. 65 Стадія (с): Амін (М) реагує з надлишком альдегід/кетону (МІЇ) у присутності відновлювального агента такого як триацетоксиборогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, з одержанням сполуки формули (!). Ця реакція може бути виконана шляхом: перемішування вихідних матеріалів при температурах таких як 20 «С-802С протягом від 1 до 48 годин у придатному розчиннику такому як дихлорметан або нагрівання аміну (М) з надлишком сполуки (МІЇ) з каталізом придатною кислотою Льюіса такою як тетрахлорид титану або тетраіїзопропоксид титану при температурах таких як 5020-1002 у придатному розчиннику такому як дихлоретан або етанол протягом 1-18 годин, після того, шляхом відновлення проміжної сполуки імін/різновиди іміну з придатним відновлювальним агентом таким як борогідрид натрію або гідрогенолізом в присутності придатного каталізатора такого як оксид платини або паладій на вуглеці.

Переважними умовами є: амін (М), 1-1,5екв. альдегід/кетону (МІ), 1-2,О0екв. триацетоксиборогідриду натрію в дихлорметані, необов'язково в присутності АСОН при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Коли кільце В є приєднаним до кільця через атом М і МУ представляє собою О або 5 тоді: су су

А що з мА " х /5 ві -ж У а Рок м ни-4 Х, км (ми) в « - м-м їх (в)-- ва ім

А

(в) о я М 3 ня ж м 7 2 ху ь дя () см (а

Схема 2.1 о

Ргої представляє собою придатну захисну групу для азоту, наприклад Вос, СВ; або алілкарбамат. Для захисних груп азоту використовується стандартна методологія, що наведена в посібниках Інаприклад, "Захисні групи в органічному синтезі" Т. МУ. Сгеепе і Р. МУші2). 7" представляє собою відхідну групу таку як галоген. -

Сполуки придатні для використання як сполука (ІМ) є наявними в продажу або відомі з літератури. чн

Арилування сполуки (Ії) може бути виконане як описано в Стадії (б) наведеній вище.

Переважними умовами є: ісе) 1-2,5екв. галоїду (ІМ), 1-2екв. карбонату калію у М,М-диметилформаміді при 502С протягом 4-18 годин; або о 1-2,5екв. галоїду (ІМ), 2-Зекв. основи Хюніга, у 1,4-діоксані або ММР при кипінні протягом 18-48 годин; або

Зо екв. галоїду (ІМ), З,5екв. МасЕ-Ви, О,Овекв. ВІМАР, О,4екв. Ра(ава)», у толуолі протягом 8 годин при 7096. в.

Стадія (4): Зняття захисту з сполуки (ІХ) розпочинають, використовуючи стандартну методологію, як описано в ("Захисні групи в органічному синтезі" Т.М. Сгеепе і Р. МУше".

Коли Ргої є Вос, переважними способами є: « хлороводень у придатному розчиннику такому як 1,4-діоксан при кімнатній температурі протягом 1-16 годин; З або розчин трифтороцтової кислоти в дихлорметані протягом 1-2 годин. с Коли Ргої є СВ2, переважним способом є гідрогеноліз з використанням придатного паладієвого каталізатора "з в розчиннику такому як етанол. " Коли Ргої є алілкарбаматом, переважними умовами є тіобензойна кислота і придатний паладієвий каталізатор такий як РаД(Ора)з з придатною фосфіновою добавкою такою як 1,4-бісідифенілфосфін)бутан у тетрагідрофурані протягом 20 хвилин. - Коли кільце В є приєднаним до кільця А через атом М і МУ представляє собою МЕ тоді: ісе) в їз» 5 ще вл пнх 60 Га пе

Кк в: Кк в Схема Фо:

Ргої представляє собою придатну захисну групу для азоту, наприклад Вос, СВ; або алілкарбамат. Для захисних груп азоту використовується стандартна методологія, така як наведена в посібниках, (наприклад, "Захисні групи в органічному синтезі" Т.МУ. Сгеепе і Р. МуУшя|. 7 представляє собою відхідну групу (типово СІ або ОН). 7" представляє собою галоген (типово СІ).

Сполуки придатні для використання як сполука (ІМ) є наявними в продажу або є відомими з літератури.

Сполука (ІХ") типово може бути одержана з сполуки (ІХ) використовуючи методологію, описану в Стадії (Б) і Стадії (с), наведених вище.

Сполука (ІІ) типово може бути одержана з сполуки (ІХ"), використовуючи методологію, описану в Стадії (4), наведеній вище. 70 Сполуки (Ї) типово можуть бути одержані шляхом арилування сполук (ІІ), використовуючи методологію, описану в Стадії (Б), наведеній вище.

Сполуки придатні для використання як сполуки (Ії) ії (МІ) є відомими з літератури або можуть бути одержані як показано в Схемах 3.1, 3.2 і 3.3, наведених нижче. й р в я- з ; мг представляє совок визадну вчу тямова ення нвріввевиніо ер Бог рек» с канави о

Коли кільоця А І В є приєднаними через атом М, тоді: сш шо о) у -

У

3о й ме 3, - : сів схенкая « дю Сполуки придатні для використання як сполуки (ХІ) є відомими з літератури або можуть бути одержані, з використовуючи стандартну методологію: наприклад, відновлення бензойних кислот (дивіться препаративний с приклад 7, наведений нижче) або бензонітрили (дивіться препаративний приклад 10, наведений нижче) або :з» нітробензоли (препаративні приклади 57 і 58).

Коли МУ представляє собою МА":

Стадія (е) Сполука (Х)У8(ХІЇ) реагує з надлишком сполуки (ХІ), з одержанням сполуки (1)АМІЇ) - відповідно, необов'язково в присутності надлишку основи такої як триетиламін, основи Хюніга або МММ або карбонату калію як акцептора протонів, необов'язково в присутності каталізатора (наприклад Маї) в придатному іс) розчиннику з високою температурою кипіння такому як ТГФ, толуолі або ОМЕ при температурах від 50 С до б 1002 протягом від 1 до 48 годин. Переважними умовами є: 2,Бекв. сполуки (ХІ) у ТГФ при 502С протягом 48 годин; або 1,1екв. сполуки (ХІ) 1,1екв. МММ або Кь»сСо», і О,Бекв. Ма! у ТГФ при 50С. «г» Коли МУ представляє собою О або 5:

Стадія (е); Сполука (ХХІ) реагує з надлишком сполуки (ХІ) у присутності основи такої як гідрид натрію, гексаметилдисилазид, "бутиллітій або ізопропілмагнійхлорид, у придатному розчиннику такому як ТГФ, толуол або ММР при температурах від 09С до 509С протягом від 1 до 24 годин, з одержанням сполуки

Ге! (ІОЖМІ) відповідно.

Переважними умовами є: де 1,1-Зекв. сполуки (ХІ) і 1,1-2,бекв. Ма у ТГФ при 202С протягом 2 годин.

Коли УУ-МА! і 7-СО, тоді 60 б5 од ян то схемаза

Стадія (ї): Амін (ХХ) може бути одержаний шляхом амінування сполуки (Х) з аміном КЕ "МН»о у розчиннику такому як етанол або тетрагідрофуран при 25-7592С протягом 5-72 годин.

Переважними умовами є: 15 Сполука (Х), надлишок К'МН» в етанолі і ТГФ при кімнатній температурі протягом приблизно 72 годин.

Сполука (ІЇї може бути одержана шляхом конденсування аміну (ХХ) з кислотою (ХХІ) відповідно до процедури, описаної попередньо в стадії (Б).

Сполуки придатні для використання як сполуки (Х) і (ХІЇ) є відомими з літератури або можуть бути одержані як показано в Схемах 4.1 і 4.2. 20 о г)

Одшинве (в) ав й ом о) М с 25 о о М. (8) ву

Оп що ще р ой « 30 Їм т к

З (Се) с (22)

Схема 41 35 Х представляє собою ОН або галоген і переважно представляє СІ. | (з представляє собою відхідну групу, - типово галоген і переважно хлор або бром.

Коли кільця А і В є приєднаними через атом М, тоді: ? м холо « 40 не Од п І З

Ге - бат м і; 2» М шк 45 су ов -І Роб Е 9

Ге) ж рей рогу

М, б» п: хв 50 ш- св

Т» Схема 4.2

Х представляє собою ОН або галоген і переважно представляє собою СІ. | є відхідною групою, типово галогеном і переважно хлором або бромом.

Сполука (ХІМ) є або наявною у продажу або відомою з літератури.

Стадія (/): реакція гідразиду (ХПІ/ХІІ) з сполукою (ХІМ) може бути виконана стандартними методами. (Ф) Конденсування може бути розпочате, використовуючи також:

Ге (Ї) ацилхлорид (ХІМ) нгідразид (ХП/ХІІ) з надлишком акцептора кислоти в придатному розчиннику; або (її кислоту (ХІМ) зі звичайним конденсувальним агентомнгідразид (ХІП/ХІИ), необов'язково в во присутності каталізатора, з надлишком акцептора кислоти в придатному розчиннику.

Типово умови є наступними: (Ї) хлорид кислоти (ХІМ) (одержаний іп зіш), надлишок гідразиду (ХП/ХІІ!), необов'язково з надлишком З 9 аміну такого як ЕБМ, основи Хюніга або МММ, у ОСМ або ТГФ, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин; або (ї) кислота (ХІМ), МУ5СООСС і НОВТ/НОАТ, надлишок гідразиду (ХП/ХІІ!), з надлишком МММ, ЕБМ, основи в5 Хюніга в ТГФ, ОСМ або Е(ОАс, при кімнатній температурі протягом від 4 до 48 годин; або (ії) кислота (ХІМ), РУВОРФО/РУВГгОР Є/реагент Мукаями, надлишок гідразиду (ХП/ХІІ!), з надлишком МММ,

ЕБМ, основи Хюніга в ТГФ, ОСМ або Ес, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 годин.

Переважними умовами є:

Гідразид (ХІШ/ХІІ), 1,бекв. хлорацетилхлориду (ХІМ), 1,жФекв. МММ у ОСМ при кімнатній температурі протягом 16 годин.

Стадія (9): Циклізацію сполуки (ХМ/ХМ) виконують при прийнятних умовах дегідратації при підвищених температурах протягом до 18 годин.

Як правило, дегідратуючі агенти такі як поліфосфорна кислота, оксихлорид фосфору, ангідрид трифторметансульфонової кислоти використовуються при температурах від 20 до 1202 протягом від 5 хвилин 7/0 до 12 годин. При необхідності реакція може бути виконана в присутності основи такої як піридин і придатних розчинників таких як дихлорметан і ацетонітрил. Альтернативно, оксадіазол (ХІІ/Х) може бути одержаний згідно з способом, описаним в ІКідо і інш. Зупій. Соттип. 16 (13), 1665, 19861.

Переважними умовами є: оксихлорид фосфору при 1002 протягом 8 годин, або 2,5екв. ангідриду трифторметансульфонової кислоти в 75 ацетонітрилі при 202С протягом 5 годин.

Сполуки придатні для використання як сполуки (ХП/ХІЇ) є відомими з літератури або можуть бути одержані як показано в Схемах 5.1 і 5.2.

ФОН кн а і Рг ю СОН , ' мо солі) р се . (8)

Овод о « - їй й - раю (Се)

Схема 51

Коли кільця А і В є приєднаними через атом М, тоді: (2) -4 м. о -

НУ я ні он Ї нання ой ї б смт) ші с ра . и? -кв,

РОЖ--А-ДМ А -І (се) Те (є) Схема 5.2 -1 50 Сполуки (ХМІ)ЖЇХМ!І і захищений гідразин є або наявними у продажу або відомими з стандартної методології такої як гідроліз відповідного естеру.

ЧТ» Карбонова кислота (ХМІМХМ!) і захищений гідразин, де ргої є типово Вос, можуть бути конденсовані з одержанням сполуки (ХМІ/ХМІ!) відповідно, використовуючи умови, описані вище для одержання (ХМ/ХУ) і потім ргоб видаляють, використовуючи стандартну методологію, як описано вище в Стадії (4), одержуючи (ХПИХ. о Альтернативні шляхи одержання сполуки (ХП/ХІ") показані нижче в Схемах 6.1 і 6.2: о МН й ододн жено од ю 0000 но в (хми, Фа 60 А є типово С..» алкілом

Схема 6.1

Коли кільця А і В є приєднаними через атом М, тоді: б5 в-05)- 6 на Мн 7 Рв Фе ок ши 5 й мий сиг)

А є типово С,» алкілом

Схема 6.2

Стадія (п): естер (ХМПИ/ХМІІ) може бути підданий реакції з гідразином у придатному розчиннику, такому як метанол при підвищеній температурі для одержання гідразиду (ХМІ/ХМІ!).

Переважні умови:

Зекв. гідразину в метанолі, при кипінні протягом 18 годин.

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути одержані згідно з Схемою 7.0, наведеною нижче. о я З

Є : ху шо о

В КабобесСовлют типово йірейубутий; метий або:етий

Коли КУН,

Сполуки формули (ХХІЇЇ) можуть бути одержані інтрамолекулярною взаємодією амінокислоти (ХХІЇ), згідно з «КЕ процедурою, попередньо описаною в стадії (Б).

Переважно сполуку (ХХІЇ) обробляють 1,4екв. НВТИ, 4,5екв. МММ у ОСМ при кімнатній температурі протягом - приблизно 18 годин. (се)

Коли К-С.-С, алкіл:

Сполуки формули (ХХІ) можуть бути одержані циклізацією амінного естеру (ХХІ), в умовах основного Ф каталізу, що типово виконується при кімнатній температурі або нижче її протягом 1-5 годин. ї-

Як правило, основи такі як трет-бутоксид калію, етоксид натрію або ізопропілмагнійхлорид використовуються при або нижче 202С у придатному розчиннику такому як тетрагідрофуран або етанол протягом 1-5 годин.

Переважно сполуку (ХХІЇ) обробляють 1,1екв. трет-бутоксид калію у ТГФ при 202 протягом приблизно 2 « годин.

Стадія (|): Одержання тіоаміду т с Тіонування аміду (ХХІЇЇ), з використанням придатного тіонувального агента (наприклад реагент Лавессона, "» Р.аЗ1о) і необов'язково в присутності основи (наприклад Ма»СО») у придатному розчиннику (наприклад ТГФ) при " температурах в діапазоні між 02С і кімнатною температурою.

Переважними умовами є: екв. Р.З.40о, Текв. Ма»2СО», Текв. аміду (ХХІ) у ТГФ при температурах між 3-252С протягом 18-72 годин

Ше Стадія (К): Одержання тіоімідату (Се) Обробкою тіоаміду (ХХІМ) сильною основою такою як КО Ви або ІА, у придатному розчиннику такому як

ТГФ або етер, з наступною обробкою аніона, одержаного за допомогою придатного джерела метилу (наприклад

Ф Меї, Ме п-тозилат) одержують тіоімідат (ХХМ). -І 50 Переважними умовами є:

ГТ» 1Текв. тіоаміду (ХХІМ), оброблений Текв. КО!Ви, Текв. Ме п-тозилату у ТГФ.

Одержання триазолу:

Стадія (І): Тіоїмідат (ХХМ) обробляли гідразидом (ХІІ) у придатному розчиннику, типово в етанолі при підвищеній температурі, одержуючи сполуку формули (І), необов'язково в присутності кислотного каталізатора такого як ТЕА, р-Т5А. (Ф) Переважними умовами є: з ЗТекв. тіоїмідату (ХХМ), Текв. гідразиду (ХІІ), в етанолі при кипінні протягом 2 годин.

Стадія (т): тіоамід (ХХІМ) обробляли гідразидом (ХІІ) у придатному розчиннику, типово у н-Бутан-1-олі во при підвищеній температурі одержуючи сполуку формули (І), необов'язково в присутності кислотного каталізатора такого як ТРА, р-Т5А.

Переважними умовами є:

Текв. Тіоаміду (ХХІМ), Текв. гідразиду (ХІІІ), у н-бутан-1-олі при кипінні протягом 18 годин.

Сполуки, придатні для використання як сполуки (ХХІЇ), є відомими з літератури або можуть бути одержані, б використовуючи стандартну методологію, наприклад дивіться |С. Аргеї! і інш., У. Мед. Спет. 44(12), 1847-1852, 2001, С. Р. І апд і інш., М/02002008228, Р.Івпікамжа, У. Мед. Спет. 28 (10), 1387-93, 1985 або ОзКокКоміс, М. І інш., Журнал Органічної хімії (1965), 30(9), 3111-14).

Для фахівців цієї галузі буде очевидним, що чутливі функціональні групи можуть бути захищені і піддані зняттю захисту протягом синтезу сполуки формули (І). Це може бути досягнуто звичайними методиками, наприклад, як описано в Захисні групи в органічному синтезі" Т. МУ. ОСгеепе і Р. МУшщя, допп Уміеу і бопв Іпс. 1991, проілюструвано прикладами 42-49 і 55-58).

Певні сполуки формули (І) можуть бути перетворені на альтернативні сполуки формули (І), використовуючи стандартні хімічні перетворення. Приклади їх проілюстровані нижче:

Амінування (наприклад, приклади 40 і 41) 70 Коли К' містить відхідну групу, таку як замісник хлору, він може реагувати з придатним аміном НМ? у присутності придатної третинної амінної основи (ЕБ6М, МММ або основи Хюніга) або основи лужного металу (КоСО», Св»СО») у придатному розчиннику (наприклад ОМЕ, Месм), необов'язково при підвищеній температурі.

Переважно сполуку хлору обробляють надлишком НМР, у присутності надлишку КоСО»з у ОМЕ при 702С.

Відновлення (наприклад, приклади 50-54, 64 і 65)

Сполуки, що містять карбонільну функціональну групу можуть бути відновлені, використовуючи придатний відновлювальний агент такий як ПІВАЇ. або боран у придатному розчиннику такому як етер або ТГФ при або між кімнатною температурою і температурою кипіння реакційної суміші. Переважно, сполуку аміду обробляють за допомогою 1Оекв. борану у ТГФ при кипінні, з наступною обробкою надлишком НОСІ при кипінні.

Відновне амінування (наприклад, приклади 69-81 і 84-90)

Сполуки формули (І), що містять хімічноактивний атом М, можуть реагувати з альдегідом або кетоном, згідно з способами, описаними в стадії (с). Переважно, амін формули (І) обробляють надлишком суміші альдегід/кетон і 2екв. Ма(ОАс)»ВН у ОСМ, необов'язково в присутності надлишку ЕМ і оцтової кислоти, при кімнатній температурі протягом до 18 годин.

Оксидування (наприклад, коли МУ-5) Ге

Сполуки формули (І), що містять атом сірки можуть бути оксидовані, використовуючи придатний о оксидувальний агент такий як пероксид водню або мета-хлорпербензойну кислоту в придатному розчиннику такому як трифтороцтова кислота або 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-ол в діапазоні температур 0-2526.

При оксидуванні до одержання сульфоксиду (М/-5(0) 4), переважно сульфід формули (І) обробляють за допомогою 1-1,2екв. 3095 водного розчину пероксиду водню в 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-олі при кімнатній « температурі протягом до 1 години. їч-

При оксидуванні до одержання сульфону (М/-5(0) 2), переважно сульфід формули (І) обробляють за допомогою 2-Зекв. 3095 водного розчину пероксиду водню в трифтороцтовій кислоті протягом періоду до 1 іс), години. Фо (Альтернативно, сульфоксид (М/-5(0)5), наведений вище може бути оксидований з одержанням сульфону (М/-8(0)2), використовуючи 1-2екв. 3095 водного розчину пероксиду водню в трифтороцтовій кислоті протягомдо Ме 1 години).

Згідно з представленим винаходом, надалі забезпечується проміжна сполука формули (ІІ): і їх (як) в ій -

М- с (в) вк .

Б варом Гу проміжна сполука формули (ІП):

М-М

В. Ах 7 се) ня ЛИ б 2 - 70 хх .

Т» (м) проміжна сполука формули (Х): чнч-н їм

ОБЛ

Ф) іме) 09 1 60 проміжна сполука формули (ХМ): обу те оди

Ол бо Ом) -

проміжна сполука формули (ХХІМ): ни 5 ; ви хх та : й проміжна сполука формули (ХХМ): й у о щу ть щих і

Я, дем, М,Х, М, 2, кільця А і В, І С і п мають значення такі як визначено вище.

Сполуки представленого винаходу є придатними для використання, тому що вони мають фармакологічну дію у тварин. Особливо вони корисні в лікуванні ряду станів, що включають агресивність, хворобу Альцгеймера, нервову анорексію, тривогу, тривожний розлад, астму, атеросклероз, аутизм, серцевосудинне захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріемію), катаракту, с захворювання центральної нервової системи, цереброваскулярну ішемію, цироз, когнітивний розлад, хворобу о

Кушінга, депресію, цукровий діабет, дисменорею (первинну та вторинну), блювоту (включаючи нудоту, що виникає при їзді), ендометріоз, шлунково-кишкове захворювання, глаукому, гінекологічне захворювання, серцеве захворювання, затримку внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), ішемію, ішемічне захворювання серця, пухлини легень, розлад сечовипускання, міжменструальний біль, новоутворення, «І ниркову токсичність, не-інсулін залежний діабет, ожиріння, обсесивно/компульсивний розлад, окулярну гіпертонію, передеклампсію, передчасну еякуляцію, передчасні (недоношену вагітність) пологи, легеневі - захворювання, хворобу Рейно, захворювання нирок, ниркову недостатність, чоловічу або жіночу статеву (Се) дисфункцію, септичний шок, розлад сну, ушкодження спинного мозку, тромбоз, інфекції сечостатевого тракту або сечокаменеве захворювання. Особливий інтерес представляє дисменорея (первинна або вторинна), більш Ф особливо, первинна дисменорея. -

Таким чином, відповідно до іншого аспекту винаходу, забезпечується спосіб лікування дисменореї, що включає призначення терапевтично ефективної кількості сполуки, згідно з винаходом, пацієнтові, що страждає від тривоги, серцевосудинного захворюваня (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву « недостатність, набряк, гіпернатріємію), дисменореї (первинної і вторинної), ендометріозу, блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний - с артрит), міжменструального болю, передеклампсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) а пологів або хвороби Рейно. ,» Застосування сполук як лікарського засобу і застосування сполук представленого винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування тривоги, серцевосудинного захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріємію), дисменореї (первинної і вторинної), -і ендометріозу, блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримки внутрішньоутробного розвитку, со запалення (включаючи ревматоїдний артрит), міжменструального болю, передеклампсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) пологів або хвороби Рейно, особливо дисменореї, також забезпечуються. (22) Сполуки згідно з винаходом, що призначені для фармацевтичного застосування можуть призначатися у - 50 вигляді кристалічного або аморфного продуктів. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердих тампонів, порошків або плівок за допомогою способів, таких як осаджування, кристалізація, сублімаційна сушка, чз» сушка розпиленням або випаровуванням. Для цієї цілі може використовуватися мікрохвильове або радіочастотне висушування.

Вони можуть призначатися поодинці або в комбінації з одним або більшою кількістю інших лікарських засобів (або у вигляді будь-якої їх комбінації). Наприклад, сполуки представленого винаходу можуть призначатися в комбінації з оральним контрацептичним засобом. Альтернативно, вони можуть призначатися в комбінації з РОЕ5 о інгібітором. Вони можуть також призначатися в комбінації з МО донором. Альтернативно, вони можуть іме) призначатися в комбінації з І -аргініном або у вигляді солі аргініну. Сполуки представленого винаходу можуть також застосовуватися в комбінації з СОХ інгібітором. 60 Взагалі вони будуть призначатися як композиція у сполученні з одним або більшою кількістю відповідного фармацевтично прийнятного ексціпієнтів. Термін "ексціпієнту, використовуваний тут, описує будь-який інгредієнт, відмінний від сполуки винаходу. Вибір ексціпієнта у значній мірі буде залежати від специфічного способу введення, впливу ексціпієнта на розчинність і стабільность і характеру дозованої форми.

Фармацевтичні композиції, прийнятні для доставки сполук представленого винаходу та способи їх одержання 65 будуть очевидні для фахівців даної галузі. Такі композиції та способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, в ("Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев", 19-е Видання (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995)).

Таким чином, згідно з іншим аспектом представленого винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) у комбінації з фрармацевтично прийнятним ад'ювантом, розчинником або носієм.

Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися оральним шляхом. Оральне введення може включати Ковтання, внаслідок чого сполука потрапляє в шлунково-кишковий тракт, або може застосовуватися букальне або сублінгвальне введення для того, щоб сполука потрапляла в кров безпосередньо з рота.

Рецептури, прийнятні для орального введення включають тверді композиції, такі як таблетки, капсули, що містять частинки, розчини або порошки, лозенги (включаючи, рідинонаповнені), жувальні гумки, мульти- та наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосоми, плівки (включаючи, мукоадгезиви), овули, спреї і рідкі композиції. 70 Рідкі рецептури включають суспензії, розчини, сиропи й еліксири. Такі рецептури можуть застосовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах і зазвичай включати носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло та один або більшу кількість емульсифікаторів і/або супендувальних агентів. Рідкі рецептури можуть також бути одержані відтворенням твердої речовини, наприклад, з саше.

Сполуки згідно з винаходом можуть також прийматися у вигляді швидкорозчинних дозованих форм, дозованих форм, що швидко розпадаються, як це описано в |Досвідченій Думці в Терапевтичних Патентах, 11 (6), 981-986 Піапо і Спеп (2001).

Для дозованих форм у вигляді таблеток, у залежності від дози, лікарській засіб може складати від ваг. до 8Оваг.9о дозованої форми, більш типово від 5ваг.95 до бОваг.9о дозованої форми. На додаток до лікарського, го засобу, таблетки, як правило, містять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів включають крохмальгліколят натрію, натрійкарбоксиметилцелюлозу, кальційкарбоксиметилцелюлозу, натрійкроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцеллюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль та альгінат натрію. Як правило, дезінтегрант буде включати від 1ваг.9о до 25ваг.9о, переважно від 5ваг.9о до 20ваг.9о дозованої форми. с

Зв'язувальні агенти в основному використовуються для надання зв'язувальних властивостей таблетованій формі. Прийнятні зв'язувальні агенти включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, і) природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розчинники, такі як лактозу (моногідрат, моногідрат висушений розпиленням, безводний і т.п.), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, «г зо Мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і двоосновний фосфорнокислий кальцій.

Таблетки можуть також необов'язково включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та - полісорбат 80 та агенти для покращення ковзання, такі як діоксид кремнію та тальк. Якщо агенти присутні, Ге поверхневі активні агенти можуть складати від 0,2ваг.9о до 5ваг.9о таблетки та агенти для покращення ковзання можуть складати від 0,2ваг.9о до 1ваг.9о таблетки. Ме)

Таблетки також, як правило, містять змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат ча цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні агенти, як правило, складають від 0,25ваг.9о до 1Оваг.95, переважно від 0,5ваг.95 до Зваг.9о таблетки.

Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, фарбувальні агенти, ароматизатори, консерванти і смакові агенти. «

Типові таблетки містять приблизно до 8095 лікарської речовини, приблизно від 1Оваг.9о до приблизно 9Оваг.Ур тв) с зв'язувального агента, приблизно від Оваг.о до приблизно 85ваг.95 розчинника, приблизно від 2ваг.9У5 до приблизно 1Оваг.9о дезінтегранту та приблизно від 0,25ваг.9о до приблизно 10ваг.9о змащувального агента. ;» Таблеткові суміші можуть бути вироблені безпосереднім пресуванням або за допомогою валика, для формування таблеток. Таблеткові суміші або порції сумішей можуть бути альтернативно одержані вологим-, сухим- або гранулюванням з розплаву, твердінням розплаву або екструзією, перед таблетуванням. Кінцева -І композиція може включати один або декілька шарів і може бути з покриттям або без покриття; може бути навіть інкапсульована. се) Склад таблеток обговорений у |"Рпагтасеціїсаї Оозаде ЕРогтве: Табріеїв, Мої.1", Н. Перегтап і Її. І асптап, б Магсе! Оеккег, М. М., М. У., 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х)).

Тверді композиції для орального прийому, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення.

Ш- Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове ї» та запрограмоване вивільнення.

Прийнятні композиції модифікованого вивільнення для цілей винаходу описані в |(патенті США Моб,106, 864).

Деталі інших придатних методик вивільнення таких форм як високоенергетична дисперсія або у вигляді дв Осмотичної дозованої форми і у вигляді покритих частинок, описані в |Мегта та інш., Рпагтасеціїса! Тесппоіоду

Оп-Ііпе, 25 (2), 1-14 (2001)). Застосування жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення

Ф) описано в М/О 00/35298). ка Сполуки згідно з винаходом можуть також вводитися безпосередньо в кровоток, у м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні засоби для парентерального введення включають внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, бо інтраперитонеальні, інтратекальні, інтравентрикулярні, інтрауретральні, інтрастернапьні, інтракраніальні, внутрішньом'язові і підшкірні. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) інжектори, безголкові інжектори і засоби для введення шляхом вливання.

Композиції для патентерального введення типово представляють собою водні розчини, що можуть містити ексціпієнти такі як солі, вуглеводи і буферні агенти (переважно до рН від З до 9), але, для деяких 65 застосувань, вони можуть бути більш відповідно сформовані у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді сухої форми, яку необхідно застосовувати в комбінації з придатним розчинником таким як стерильна,

апірогенна вода.

Одержання придатних парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, легко здійснюють за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям цієї галузі.

Здатність до розчинності сполуки формули (І), використовувана при одержанні розчинів для парентерального введення може бути підвищена за допомогою відповідної технології, наприклад, використання високоенергетичних висушених розпиленням дисперсій дивіться УУО 01/47495) і/або за допомогою відповідних методик складання рецептур, таких як додавання агентів, здатних підвищувати розчинність.

Композиції для парентерального введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або 7/0 Модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове та запрограмоване вивільнення. Таким чином, сполуки згідно з винаходом можуть бути сформовані у вигляді твердої речовини, напівтвердої речовини або тіксотропної рідини для введення як імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають покриті лікарським засобом стенти і мікросфери з полі-(0І -)-молочно-когліколевої кислоти 75 «(РОГА).

Сполуки згідно з винаходом можуть також призначатися місцево на шкіру, слизову оболонку, тобто, дермально або трансдермально. Типові композиції призначені для цієї цілі включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, пластинки, імплантати, тампони, волокна, бандажі та мікроемульсії. Можуть також використовуватися ліпосоми. Типові носії включають спирт,

ВОДУ, мінеральне масло, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть використовуватися підсилювачі проникнення - дивіться, наприклад, (У. Рпагт. Зсі., 88 (10), 955-958 Ріппіп та

Могадап (жовтень 1999)).

Інші засоби місцевого введення включають доставку з використанням іонтофорезу, електропорації, фонофорезу, сонофорезу і мікроголковою або безголковою!і ін'єкцією (наприклад, Ром/дегіестм, Віо|есім і т.д.). сч

Композиції для місцевого введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, о імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.

Сполуки представленого винаходу можуть вводитися інтраназально або інгаляцією, типово в формі сухого порошку (або окремо, або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою або частинок компоненту, «І змішаних, наприклад, з фосфоліпідами, такими як фосфатідилхолін) за допомогою інгалятору сухого порошку або у вигляді аерозольного спрею з контейнеру під тиском, помпи, аерозольного балону, пульверизатора в (переважно, пульверизатора з використанням електрогідродинамічних елементів для одержання Ге) тонкодисперсного пилу) або розпилювача з або без використання придатного пропеленту такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. б»

Для інтраназального використання порошок може містити біоздгезийний агент, наприклад, хітозан або че циклодекстрин.

Контейнер під тиском, помпа, аерозольний балон, пульверизатор або розпилювач містять розчин або суспензію сполук згідно з винаходом, що містять, наприклад, етанол, водний розчин етанолу або придатний альтернативний агент для диспергування, розчинення або затриманого вивільнення активної речовини, « пропелент(и), як розчинник, який може додатково містити довільну поверхнево-активну речовину, наприклад, 8 с триолеат сорбіту, олеїнову кислоту або олігомолочну кислоту. й Перед використанням в композиції сухого порошку або в суспензії для інгаляції лікарську речовину «» мікронізують до розмірів, придатних для доставки інгаляцією (зазвичай вважається менше, ніж 5 мікронів).

Мікронізація може досягатися за допомогою будь-якого з відповідних способів подрібнення, наприклад,

Змелюванням за допомогою гвинтового реактивного млина, змелюванням в реактивному млині з -і псевдозрідженим шаром, використанням надкритичної рідинної кристалізації з утворенням наночастинок, гомогенезацією високим тиском або сушкою розпилюванням. о Капсули (зроблені, наприклад, з желатину або ГПМЦ), блістери та картриджі для використання в інгаляторі

Ге») або інсуфляторі можуть містити порошкову суміш сполуки винаходу, придатну порошкову основу, таку як лактоза 5р або крохмаль та модифікатор ефективності, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути у

Ше безводній формі або у формі моногідрату, переважно у формі останнього. Інші придатні ексціпієнти включають

Та» декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу і трегалозу.

Придатна композиція розчину для використання в розпилювачі із застосуванням електрогідродинамічних елементів для одержання тонкодисперсного пилу може містити від мкг до 20мг сполуки згідно з винаходом на

Запуск і об'єм такого запуску може змінюватися від їмкл до 100мкл. Звичайна композиція може містити сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Замість пропіленгліколю можуть іФ) використовуватися альтернативні розчинники, наприклад, гліцерин або поліетиленгліколь. ко Придатні ароматизатори, такі як ментол та левоментол або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до тих композицій винаходу, що призначені для інгаляційного/інтраназального бо введення.

Композиції для інгаляційного/нтраназального введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення, наприклад, полі-(ОІ)-молочно-когліколева кислота (РОЇ А).

Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення. 65 Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися ректальним або вагінальним шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, песарій або клізми. Масло какао є традиційною основою супозиторіїв, але можуть використовуватися різні відповідні альтернативні ексціпієнти.

Композиції для введення ректальним/вагінальним шляхом можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.

Композиції для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані, для забезпечення негайного іабо модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривалеь-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.

Сполуки винаходу можуть також вводитися безпосередньо до ока або до вуха, зазвичай у вигляді крапель 7/0 Мікронізованої суспензії в ізотонічному, рН доведеному, стерильному розчині солі. Інші сполуки, що прийнятні для введення очним шляхом та до вуха включають мазі, імплантати, що піддаються біодеструкції (наприклад, гемостатичні губки, колаген) або не піддаються біодеструкції (наприклад, силікон), пластинки, лінзи або доставлятися через партикулярні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечнозшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози, наприклад, 7/5 гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, гелеподібна камедь може додаватись в поєднанні з консервантом, таким як хлорид бензалконію. Такі композиції можуть доставлятися з використанням іонтофорезу.

Композиції для введення до ока/вуха можуть бути сформовані, для забезпечення негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення включають затримане-, тривале-, імпульсне-, контрольоване-, цільове і запрограмоване вивільнення.

Сполуки згідно з винаходом можуть також бути об'єднані із здатними до розчинності високомолекулярними речовинами, такими як циклодекстрин або поліетиленгліколь-вмісними полімерами для поліпшення їх здатності до розчинності, швидкості розчинення, смаку, біодоступності і/або стабільності для використання в будь-якому з вищезгаданих способів введення. с

Комплекси лікарська речовина-циклодекстрин, наприклад, загалом є корисними для більшості дозованих форм та шляхів введення. Можуть використовуватися комплекси включення і комплекси невключення. Як і) альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарською речовиною, циклодекстрин може використовуватися як допоміжна добавка, тобто, як носій, розбавник або солюбілізатор. Зазвичай, найбільш використовуваними є альфа-, бета- та гама-циклодекстрини і приклади яких описані в |міжнародних патентних с «ф зо заявках УУО-А-91/11172, МУО-А-94/02518 та УУО-А-98/55148).

По мірі того, як це може бути бажаним призначати комбінацію активних сполук, наприклад, для цілей - лікування специфічного захворювання або стану, в межах представленого винаходу, дві або більша кількість Ге фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можуть бути легко об'єднані у формі набору, придатного для сумісного призначення композицій. ме)

Таким чином, набір винаходу включає дві або більше окремих фармацевтичні композиції, принаймні одна з ї- яких містить сполуку формули (І) відповідно до винаходу і засоби для окремого збереження згаданих композицій, такі як контейнер, розділена пляшка або розділена упаковка з фольги. Прикладом такого набору є відома блістер упаковка, використовувана для упакування таблеток, капсул і т.п..

Набір винаходу є особливо прийнятним для введення різних дозованих форм, наприклад, оральним і « перентеральним шляхом, для введення окремими композиціями з різними інтервалами дозування або для в с титрування окремих композицій для порівняння однієї з іншою. Для дотримання стандартів, набір типово включає інструкції по призначенню і може забезпечуватися так званою пам'яткою. ;» Для введення людині, повна добова доза сполук згідно з винаходом буде типово знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 15мг/кг ваги тіла в залежності від способу введення. Повна добова доза може призначатися в одиничній дозі або розділених доз протягом дня. Дозування засновані для введення людині -І середнього віку, що має вагу від приблизно б5кг до 7Окг. Лікар може легко визначити дози для суб'єктів, вага яких виходить за межі цього діапазону, таких як дитина та людина похилого віку. ік Терміни "лікування" і "лікувати", що використовуються в контексті даної заявки, означають полегшення б симптомів, усунення причинної обумовленості або на тимчасовій або постійній підставі, або попередження, або 5р Зниження появлення симптомів. Термін "лікування" ((еайтепі) включає полегшення, усунення причинної

Ш- обумовленості (або на тимчасовій або постійній основі) або попередження симптомів і розладів асоційованих з ї» первинною і/або вторинною дисменореєю. Лікування (ігеайтепі) може бути попереджувальною, також як терапією на початку появлення симптомів.

Сполуки представленого винаходу можуть бути перевірені в наборі аналізів, викладених нижче: 1.0 Фільтрувальний аналіз зв'язування Мід 111 Одержання мембрани

Ф) Дослідження зв'язування рецептора виконували на клітинних мембранах, одержаних з СНО клітин, що ка стабільно експресують людський Мід рецептор, (СНО-йЙМід). СНО-ЙМ|д клітинна лінія люб'язно забезпечувалася згідно з умовами ліцензійного договору Магс Тпіроппіег, Департамент Медицини, Сазе У/евіегп бо Кезегме Опімегейу Зспоо! ої Меаісіпе, Кливленда, Штату Огайо. СНО-НМ д клітини звичайно підтримувалися при 372С у зволоженій атмосфері з 595 вмістом СО» у ОМЕМ/Натз Е12 живильна суміш, доповнена 1095 фетальною бичачою сироваткою, 2мММ І -глутаміну, 15ММ НЕРЕЗ і 400мкг/мл 3418. Для одержання в великих кількостях клітинних осадів, прикріплені СНО-НМ д клітини виростали до конфлуентності 90-100965. у 85Осм? циліндричних пляшках, що містять середовище ОМЕМ/Натве Е12 живильної суміші доповнене 1095 фетальною бичачою 65 сироваткою, 2мММ І -глутаміну і 15мм НЕРЕЗ. Конфлуентні клітини СНО-ЯМд промивали фосфатно забуференим сольовим розчином (РВ5), збирали в охолодженому льодом РВЗ і центрифуговали при 1,000об/хвилину.

Клітинні осади до використання зберігали при -802С. Клітинні осади розморожували на льоді і гомогенізували в буфері для одержання мембран, що містить 50мММ Ттіз-НСІ, рН 7,4, 5МмМ МосСіІ 5 і доповнювали сумішшю інгібіторів протеаз, (Коспе). Клітинний гомогенат центрифугували при 100боб/хвилину, протягом 10 хвилин, при49С і супернатант видаляли і зберігали на льоду. Осад, що залишився гомогенізували і ще раз центрифугували. Супернатанти об'єднували і центрифугували при 25,000 обертів на хвилину протягом 30 хвилин при 42С. Осад ресуспендували у заморожувальному буфері, що складається з 5ОММ Ттіз-НСІ, рН 74, 5ММ Масі» і 2095 гліцерину і зберігали до використання у маленьких аліквотах при -802С. Концентрацію білку визначали, використовуючи реагент Вгасдіога і ВЗА як стандарт. 1.2 М.д Фільтрувальне зв'язування

Лінійність білку, що витікає з дослідження зв'язування насичення виконували для кожної нової партії мембран. Концентрацію мембран вибирали таким чином, щоб вона забезпечувала специфічне зв'язування на лінійній частині кривої. Дослідження зв'язування насичення виконували, використовуючи різні концентрації

І"Ні-аргінін вазопресину, (НІ-АМР (0,05нМ-100нМ) і визначали Ку» і Впах-

Сполуки перевірені на їх дії на (НІ-АМР зв'язування з СНО-ММ |д мембранами, ("Н-АМР; специфічна активність 65,52 Ки/ммол; МЕМ І Ме Зсіепсев). Сполуки розчиняли у диметилсульфоксиді (МО) і розводили до робочої концентрації 109060 ДМСО з буфером для аналізу, що містить 50мММ Ттів-НСЇ, рН 7,4, 5мММ МосіІ. і 0,0595 ВЗА. 25мкл сполуки і 25мкл ІНІ-АМР, (кінцева концентрація при або нижче К., визначеного для партії мембран, типово при 0,5нМ-0,б6нМ) додавали до 9б-лункового з круглим дном поліпропіленового планшету. Реакцію зв'язування ініціалізували за допомогою додавання 200мкл мембран і планшети обережно струшували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію завершували шляхом швидкого фільтрування, використовуючи

Еійептаїе Сеї| Нагуевіег (Раскага Іпвзігитепів) через 9О9б-лунковий СР/В ОМпігійег Планшет, який для попередження склеювання пептидів попередньо замочували в 0,595 поліетиленіміні. Фільтри промивали три рази, використовуючи 1їмл охолодженого льодом промивочного буферу, що містить 50мММ Ттіз-НСЇ, рн 7,4 і мМ сч

МасСІ». Планшети сушили і до кожної лунки додавали БОмкл Місговсіпі-О (Раскага Іпвіцтепів). Планшети (3 герметизували і підраховували на ТорСоцпі Місгоріаїе Сцинтиляційному лічильнику (РасКага Іпзігитепів).

Неспецифічне зв'язування (М5В) визначали, використовуючи 1мкМ неміченого Ц(СН2)ЗТу(МезлмМР ((Д-меркапто-рД,дД-циклопентаметиленпропіоніл, о-Ме-Туг2, АгоЗ|-вазопресин) (ВМСРМР), (Зідта). Дані «г зо радіолігандного зв'язування аналізували, використовуючи логістичне рівняння з чотирма параметрами з мінімумом, що наближається до 095. Нахил був довільно установлений і падав при значеннях в діапазоні між ї- -0,75 і -1,25 для наявних кривих. Специфічне зв'язування розраховували відніманням середньої МВ кількості «я імпульсів у хвилину від загальної кількості імпульсів у хвилину. Для досліджуваних сполук кількість зв'язків ліганда з рецептором була виражена як 95 зв'язок-(кількість імпульсів у хвилину зразку-означає МВ кількість б»

Зв імпульсів у хвилину)/специфічне зв'язування кількість імпульсів у хвилину х100. 75 зв'язків був нанесений як че концентрація досліджуваної сполуки і сигмоїдна крива була пристосована. Константу дисоціації інгібування (К;) розраховували, використовуючи рівняння Спепд-Ргизоїйї: К (ІСво(1-4(ЦУКа), де (У означає концентрацію ліганда присутнього в лунці і Ку означає константу дисоціації радіоліганда, отриманого з Зсаїснага графічного аналізу. 2.0 М1.д Функціональний аналіз: Інгібування АМРЛ/.4 д - Б опосередковане Са?" мобілізацією за допомогою «

РЕШРК (зчитувач Флуоресцентного зображення планшетів) (Молекулярні Пристрої) - с Внутрішньоклітинне вивільнення кальцію вимірювали у СНО-НЙМ (д клітинах, використовуючи ЕБІІРК, що ц забезпечує швидке виявлення кальцію після активації рецептора. СНО-ЙМ | (д клітинна лінія люб'язно "» забезпечувалася згідно з умовами ліцензійного договору Магс Тпіроппіег, Департамент Медицини, Сазе У/евіегп

Кезегуе Опімегейу Зспоо! ої Медісіпе, Кливленда, Штату Огайо. СНО-НМ д клітини звичайно підтримувалися при

З79С у зволоженій атмосфері з 596 вмістом СО» у ЮМЕМ/Натв Е12 живильній суміші, доповненої 1090 -| фетальною бичачою сироваткою, 2мМ І -глутаміну, 15ММ НЕРЕЗ і 40Омкг/мл 418. Опівдні перед дослідженням, с клітини висаджували у планшет з щільністю 20,000 клітин на лунку в чорні стерильні 9б-лункові планшети з прозорим дном, для забезпечення огляду клітин і флуоресцентних вимірювань з дна кожної лунки. Промивочний

Ге) буфер, що містить фосфатно забуферений сольовий розчин Дюльбекко (ОРВБ) і 2,5ММ пробенециду і барвник, -1 50 що вводять, складається з культурального клітинного середовища, що містить 4мкМ РіІйо-3-АМ (розчиненого у

ДМСО і плюронієвій кислоті), (Молекулярні зонди) і 2,5ММ пробенециду, був одержаний свіжий у день

ЧТ» проведення досліджень. Сполуки розчиняли у ДМСО і розводили в буфері для аналізу, що складається з ОРВ5, що містить 195 ДМСО, 0,195 ВЗА і 2,5мММ пробенециду. Клітини інкубували з 100мкл введеного барвника у кожну лунку протягом 1 години при 372С у зволоженій атмосфері з 595 вмістом СО». Після введення барвника клітини три рази промивали за допомогою 100мкл промивочного буферу, використовуючи пристрій Оепіеу для о промивання для планшетів. Т00мкл промивочного буферу залишили в кожній лунці. Внутрішньоклітинну флуоресценцію виміряли, використовуючи ЕРГІРК. Флуоресцентні зчитування отримували через 2 секундні їмо) інтервали з додаванням через 30 секунд 5Омкл досліджуваної сполуки. Додаткові 155 вимірів через 2 секундні інтервали були потім взяті для виявлення, будь-якої сполуки, що володіє агоністичною активністю. Потім бо додавали 5Омкл аргінін вазопресину (АМР) таким чином, щоб кінцевий досліджуваний об'єм складав 20Омкл.

Подальші флуоресцентні зчитування збирали через 1 секундні інтервали протягом 120 секунд. Відповіді обмірювали як піки флуоресцентної інтенсивності (РІ). Для фармакологічної характеристики віднімався базальний РІ від кожної флуоресцентної відповіді. Для кривих залежності відповіді від дози АМР кожне значення відповіді було виражене як 9о відповіді на максимальну концентрацію АМР цього ряду. Для визначення значень 65 ІСво, кожне значення відповіді було виражене як 95 відповіді на значення АУР. Значення ІС 59 було перетворене на модифіковану величину Ку, використовуючи СПепод-Ргизої рівняння, що бере до уваги агоністичну концентрацію, (А), агоніст ЕСво і нахил: Ку-ІСво(2(АМАвоЇ") 7-1, де (А) означає концентрацію АМР, Аво означає

ЕСьбо АМР з кривої залежності відповіді від дози і п - нахил АМР кривої залежності відповіді від дози.

Сполуки згідно з винаходом, можуть мати перевагу, як більш сильні, що мають більш довготривалу дію, мають більш широкий діапазон дії, більш стабільні мають меншу кількість побічних ефектів або є більш селективними, або мають інші більш корисні властивості, ніж сполуки згідно з попереднім рівнем техніки.

Таким чином винахід забезпечує: (Ї) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну похідну; (ії) спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної похідної; 70 (ії) фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну похідну, разом з фармацевтично прийнятними ексціпієнтами, розчинником або носієм; (м) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну похідну, для застосування як лікарського засобу; (М) застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної похідної або їх композиції, для одержання лікарського засобу для лікування агресивності, хвороби Альцгеймера, нервової анорексії, тривоги, 75 тривожного розладу, астми, атеросклерозу, аутизму, серцевосудинного захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріємію), катаракти, захворювання центральної нервової системи, цереброваскулярної ішемії, цирозу, когнітивного розладу, хвороби Кушінга, депресії, цукрового діабету, дисменореї (первинної та вторинної), блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), ендометріозу, шлунково-кишкового захворювання, глаукоми, гінекологічного захворювання, серцевого 2о захворювання, затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), ішемії, ішемічного захворювання серця, пухлини легень, розладу сечовипускання, міжменструального болю, новоутворення, ниркової токсичності, не-інсулін залежного діабету, ожиріння, обсесивно/компульсивного розладу, окулярної гіпертонії, передеклампсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) пологів, легеневих захворювань, хвороби Рейно, захворювання нирок, ниркової недостатності, чоловічої або Га

Жіночої статевої дисфункції, септичного шоку, розладу сну, ушкодження спинного мозку, тромбозу, інфекції сечостатевого тракту або сечокаменевого захворювання; і) (мі) застосування як у (М), де захворюванням або розладом є тривога, серцевосудинне захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріємію), дисменорея (первинна і вторинна), ендометріоз, блювота (включаючи нудоту, що виникає при їзді) затримка «фФ зо внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), міжменструальний біль, передеклампсія, передчасна еякуляція, передчасні (недоношена вагітність) пологи або хвороба Рейно; - (мії) застосування як у (М), де захворюванням або розладом є дисменорея (первинна і вторинна); (Те) (мії) спосіб лікування ссавця, для лікування агресивності, хвороби Альцгеймера, нервової анорексії, тривоги, тривожного розладу, астми, атеросклерозу, аутизму, серцевосудинного захворювання (включаючи б стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, "гіпернатріємію), катаракти, - захворювання центральної нервової системи, цереброваскулярної ішемії, цирозу, когнітивного розладу, хвороби

Кушінга, депресії, цукрового діабету, дисменореї (первинної та вторинної), блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), ендометріозу, шлунково-кишкового захворювання, глаукоми, гінекологічного захворювання, « серцевого захворювання, затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), 70 ішемії, ішемічного захворюванння серця, пухлини легень, розладу сечовипускання, міжменструального болю, - с новоутворення, ниркової токсичності, не-інсулін залежного діабету, ожиріння, обсесивно/компульсивного ц розладу, окулярної гіпертонії, передеклампсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) и"? пологів, легеневих захворювань, хвороби Рейно, захворювання нирок, ниркової недостатності, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, септичного шоку, розладу сну, ушкодження спинного мозку, тромбозу, інфекції сечостатевого тракту або сечокаменевого захворювання, що включає лікування згаданого ссавця ефективною -І кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної похідної або її композицією; (їх) спосіб як у (мії), де захворюванням або розладом є тривога, серцево-судинне захворювання (включаючи іш стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність, набряк, гіпернатріємію), дисменорея (первинна і

Ге») вторинна), ендометріоз, блювота (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримка внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), міжменструальний біль, передеклампсія, передчасна 7 еякуляція, передчасні (недоношена вагітність) пологи або хвороба Рейно;

Чл» СО спосіб як у (мії), де захворюванням або розладом є дисменорея (первинна і вторинна); (хі) проміжні сполуки формул (Ії), (1), (Х), (ХМ), (ХХІМ) і (ХХМ); (хі) застосування комбінації сполуки формули (І) з оральним контрацептичним засобом для лікування дисменореї (первинної і/або вторинної); (хії) застосування комбінації сполуки формули (І) з РОЕ5 інгібітором для лікування дисменореї (первинної

Ф, і/або вторинної); ко (хім) застосування комбінації сполуки формули (І) з МО донором для лікування дисменореї (первинної і/або вторинної); во (ху) застосування комбінації сполуки формули (І) з І -аргініном для лікування дисменореї (первинної і/або вторинної); (хуї) застосування комбінації сполуки формули (І) з СОХ інгібітором для лікування дисменореї (первинної і/або вторинної).

Винахід проілюстрований наступними препаративними прикладами і прикладами: 65 Препаративний приклад 1: гідразид 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-4-карбонової кислоти о ал шо р-н, 95 Етиловий естер 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-карбонової кислоти (г, 4,Зммол) |дивіться, посилання Раптасо, 1993, 48(10), 1439| розчиняли у метанолі (20мл), що містить гідрат гідразину (620мкл, 2Оммол) і нагрівали при кипінні протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували під зниженим тиском. Одержану тверду речовину розтирали з пропан-2-олом, одержуючи вказану 70 в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (493мгГг).

ХІАТ МС т/2 221 |МАНІ

Препаративний приклад 1р: Етиловий естер 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-карбонової кислоти сл Ше су - сн,

Карбонат калію (52,5г, 0,379мол) завантажували у перемішуваний розчин 2-Бромпіридину (бог, 0,37Омол) і

Етилізоніпекотату (59,7г, 0,379Умол) при температурі навколишнього середовища перед нагріванням до 1202 протягом 24 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і у розчин завантажували пропан-2-ол.

Реакційну суміш потім відфільтровували і використовували у препаративному прикладі 1с.

Препаративний приклад 1с: гідразид 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-карбонової кислоти о о-о с-м м-нн, с о

Гідрат гідразину (61,4мл, 1,265мол) завантажували до пропан-2-олового розчину етилового естеру 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-карбонової кислоти (0,253мол, 5мл/г) |дивіться посилання у ЕРаптасо, 1993, 48(10), 1439), перед нагріванням при кипінні протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім до 1092 і продукт у вигляді твердої речовини білого кольору збирали за допомогою в фільтрування (44, 5Гг). ч-

ХІАТ МС т/2 221 |МАНІ с

Препаративний приклад 2: гідразид 1-Піримідин-2-іл-піперидин-4-карбонової кислоти (в) (о)

Й г і - -м -нн,

Вказана в заголовку сполука була одержана з етилового естеру 1-Піримідин-2-іл-піперидин-4-карбонової кислоти |дивіться Рагтасо, 1993, 48(10), 1439) з 91956 виходом, після процедури, описаної в препаративному « прикладі 1. З 70 ХІАТМС т/г222|МаНИ с Препаративний приклад З: 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-карбонової кислоти ; з» М'-(2-хлорацетил)гідразид / що су -і Га се) й о

Гідразид, одержаний в Препаративному прикладі 1 (23,6г, 0,11мол) суспендували у дихлорметані (50Омл) і б» додавали 4-метилморфолін (17,7мл, О,1бмол). Суміш охолоджували, використовуючи ванну з льодом і додавали -І 20 краплями хлорацетилхлорид (12,8мл, 0,1бмол). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, промивали їз» дихлорметаном і діетиловим етером і сушили під вакуумом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (20,4г).

РХМС: т/2 Е5" 297 |МАНІ"

Препаративний приклад зр: 3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-карбонової кислоти

М-(2-хлорацетил)гідразид

Ф) се пух а 60 я о

Гідразид, одержаний в Препаративному прикладі 1с (5,0г, 23ммол) суспендували у дихлорметані (1ООмл) і додавали 4-метилморфолін (3,75мл, З4ммол). Суміш охолоджували, використовуючи ванну з льодом і додавали краплями хлорацетилхлорид (1,9мл, 24ммол). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Одержану тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали 65 дихлорметаном і сушили під вакуумом, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,27).

РХМС: т/2 Е5" 297 МАНІ"

Препаративний приклад 4: 1-Піримідин-2-іл-піперидин-4-карбонової кислоти М'-(2-хлорацетил)гідразид о

Й і: су " ух - й а

Вказану в заголовку сполуку одержували з гідразиду одержаного в препаративному прикладі 2 і хлорацетилхлориду, з 9695 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 3. 70 ХІАТ МС ті/ 298 МАНІ"

Препаративний приклад 5: 4-(5-Хлорметил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл - г,

Гідразид, одержаний в Препаративному прикладі З (20,4г, б9Уммол), суспендували у оксихлориді фосфору (150мл) при 10027 протягом 4 годин. Суміш охолоджували і розчинник випаровували при зниженому тиску.

Залишок розчиняли в етилацетаті і додавали до води. Водний шар підлуговували додаванням твердого гідрокарбонату натрію і фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (х2) і об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Виділений матеріал розтирали з діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (15Гг). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,91 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,30 (м, 1), 4,29 (м, 2Н), 4,86 (С, 2Н), 6,69 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н)

Препаративний приклад 5Б: 4-(5-Хлорметил-|1,3,оксадіазол-2-іл)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл Ге -

ОНА ?

Х о с

Гідразид, одержаний в Препаративному прикладі З (50,0г, 169ммол), суспендували в ацетонітрилі (25Омл) і охолоджували, використовуючи ванну з льодом. Додавали краплями ангідрид трифторметансульфонової в кислоти (29,9мл, 177ммол) при Т«152С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували ч- протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували, використовуючи ванну з льодом і додавали краплями розчин гідрокарбонату натрію (29,8г, ЗБ4ммол) у воді (25О0мл). Додавали дихлорметан (250мл) і фази відділяли. ее,

Продукт, що містить органічну фазу використовували в препаративному прикладі 1460. Ге») "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,91 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н),.3,14 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 4,86 (с, "а 2Н), 6,69 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н)

Препаративний приклад 6: 2-(4-(5-Хлорметил-|1,3,Йоксадіазол-2-іл)/піперидин-1-іл|Іпіримідин й с ч

Й з то Вказану в заголовку сполуку одержували з гідразиду, одержаного в препаративному прикладі 4, з 8490 с виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 5. з ХІАТ МС ті/ 280 (МАНІ "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,91 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,14 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,86 (м, 2Н), 6,49 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н) -І Препаративний приклад 7: (2-Аміно-5-метоксифеніл)метанол се) икн, п» і - 50

ГТ» 2-Аміно-5-метоксибензойна кислота (2,0г, 12ммол) у тетрагідрофурані (2О0мл) додавали краплями до охолодженого льодом 1 молярного розчину алюмогідриду літію (14,4мл) у тетрагідрофурані і перемішували при 59С протягом 2 годин. Додавали краплями воду (0,5мл) з наступним додаванням 2 молярного водного розчину 5 гідроксиду натрію (О,5мл). Одержану емульсію сушили над сульфатом магнію, потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (Ф) (766мг). ко ХІАТ МС т/» 154 (МАНІ

ТН ЯМР (400МГуц, СО38О0): 5 3,70 (с, ЗН), 4,55 (с, 2Н), 6,65-6,78 (м, ЗН) 60 Препаративний приклад 8: (2-Аміно-б6-хлорфеніл)метанол щН,

Со" а 65 Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-Аміно-б-хлорбензойної кислоти, з 69906 виходом у вигляді твердої речовини кремового кольору, після процедури, описаної в препаративному прикладі 7.

ХІАТ МС т/: 158 |МАНІ "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 4,85 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н)

Препаративний приклад 9: (2-Аміно-4-хлорфеніл)метанол ц он 70 Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-Аміно-4-хлорбензойної кислоти, з 4895 виходом, після процедури, описаної в препаративному прикладі 7.

ХІАТ МС пті/ 170 (ММа "Н ЯМР (400МГЦц, СО500): 54,55 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н)

Препаративний приклад 10: 2-Амінометил-4-хлорфеніламін

Щ

Мн, 2-Аміно-5-хлорбензонітрил (9,0г, 5б9ммол) у тетрагідрофурані (100мл) додавали краплями до охолодженого льодом 1 молярного розчину алюмогідриду літію (10Омл) у тетрагідрофурані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали краплями воду (1О0мл). Одержану емульсію сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (4,56Гг). сч "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 3,85 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 7,05 (м, 2Н)

Препаративний приклад 11: Оцтової кислоти 2-(2-ацетиламіно-5-хлорфеніл)етиловий естер і) й и "р «

В. но; і - - й й І«о)

Розчин хлору в льодяній ооцтовій кислоті (0,98М, ЗОмл) додавали краплями до розчину Ме

Зз5 М-2-(2-Гідроксиетил)феніл)ацетаміду (5,0г, 27,б9ммол) |дивіться посилання, Біохімія 1979,1 8(5), 860) у ч- льодяній оцтовій кислоті (5Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Льодяну оцтову кислоту видаляли при зниженому тиску. Одержане масло розтирали з діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,Зг), у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору після фільтрування. «

ХІАТ МС ті/» 256, МНІ", 278 |ІММа)"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,13 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,87 (т, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,23 - с (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н). "з Препаративний приклад 12: 2-(2-Аміно-5-хлорфеніл)етанол п н, -І с он о Сполуку, одержану в препаративному прикладі 11, суспендували в 2 молярному водному розчині

Ге»! хлорводневої кислоти (2Омл) і нагрівали до 1002 протягом 4 годин. Розчин залишали охолоджуватися, роблячи -І 50 його основним (рН 9) за допомогою 0,880 водного аміаку і розділяли за допомогою етилацетату (5О0мл).

Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію. Розчин

ЧТ» фільтрували і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані як елюент (5:0,5:95), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла коричневого кольору (0,43Гг).

ХІАТ МС п/з 172, ІМНІ" о "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 2,64 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н).

Препаративний приклад 13: де 2-(115-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметил|аміно)метил)феніламін ще сн

Й сумо

Розчин 2-Амінометилфеніламіну (2,2г, 17,У9ммол) у тетрагідрофурані (5Омл) додавали до розчину бо оксадіазолу, одержаного в препаративному прикладі 5 (2,0г, 7,1З3ммол) у тетрагідрофурані (5Омл) і суміш нагрівали до 502 протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані як елюент (5:0,5:95), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді смоли блідо-жовтого кольору (2,6г).

ХІАТ МС т/ 365 (МНІ", 387 (МмМа|" "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,94 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 3,14 (м, ЗН), 3,88 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,31 (м, 2Н), 6,60-6,75 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 14: 4-Хлор-2-(1І15-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-І1,3,оксадіазол-2-ілметилІаміно)метил)феніламін ся Х

М о

С й до Ми,

Розчин аміну, одержаний в препаративному прикладі 10 (6,4г, 4А1ммол) у тетрагідрофурані (50мл), додавали до розчину оксадіазолу з препаративного прикладу 5 (4,56бг, 1бммол) у тетрагідрофурані (5Омл) і суміш нагрівали до 502 протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол у дихлорметані як елюент (5:95), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (4,65Гг).

ХІАТ МС т/ 399 (МНІ"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,95 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н) сч

Препаративний приклад 146: 4-Хлор-2-(1І15-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-І1,3,оксадіазол-2-ілметилІаміно)метил)феніламін о) в ння т МН со

Суміш ацетонітрил/дихлорметану відганяли з реакційної суміші препаративного прикладу 55, залишок (2) поміщали в ацетонітрил і потім нагрівали при кипінні з гідрокарбонатом натрію (14,9г, 177ммол) і аміном з їм препаративного прикладу 10 (39,7г, 253ммол) протягом 5 годин. Суміш охолоджували і додавали воду (250Омл) і дихлорметан (1500мл). Фази відділяли й органічну фазу дистилювали і замінювали етилацетатом. Одержаний осад відділяли фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (32,8Г). «

ХІАТ МС т/:2 280 |МАНІ шщ с "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,91 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,14 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,86 (м, 2Н), 6,49 (м, й 1Н), 6,89 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н) "» Препаративний приклад 15: 4-Хлор-2-(15-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-(І1,3,Щоксадіазол-2-ілметил|аміно)метил)феніламін сі вору (се) М

Сита (22) я мн 7 Розчин аміну з препаративного прикладу 10 (4,12г, 2бммол) у тетрагідрофурані (5Омл) додавали до розчину

Чл» оксадіазолу препаративного прикладу 6 (2,95г, 11ммол) у тетрагідрофурані (5Омл) і нагрівали до 5092 протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,34Гг).

ХІАТ МС ті/ 400 (МНІ" о ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,80 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,20 (м, ЗН), 3,80 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 6,50 (т, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 8,35 (д, 2Н). ю Препаративний приклад 16: 2-І5-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-(1,2біперидиніл-4-іл)-І(І1,3,Йоксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін 60 т й ос ад М У нд я " й 65 осн мн;

Розчин (2-Амінофеніл)метанолу (99бмг, вммол) у тетрагідрофурані (5мл) додавали краплями до охолодженої льодом суспензії гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі, 324мг, 8,ммол) у тетрагідрофурані (5мл) і перемішували протягом 0,5 години. Додавали краплями розчин оксадіазолу препаративного прикладу 5 (75Омг, 2,69ммол) у тетрагідрофурані (5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Додавали етилацетат (5БОмл) І розчин екстрагували водою (25мл). Водний розчин промивали етилацетатом (2х20мл).

Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату в пентані як елюент (від 2:71 до 100:0), одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗО0Омг) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ХІАТ МС ті/ 366 (МНІ"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,90 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,65 (м, 4Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 17:

З-Хлор-2-І|5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін / Х р Мн,

Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 8 і оксадіазолу препаративного прикладу 5, з 5595 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС ті/ 400 (МНІ" "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,95 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,60 (м, 71Н), 6,70 (д, 71Н), 6,75 (д, 1Н), 7,00 (т, 18), 715 єЄч (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 18: і) 5-Хлор-2-І|5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін -к СІ ся іа 58) «

М Ге) -

С

(Се) щ--- Мн,

Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 9 і оксадіазолу препаративного о прикладу 5, з 42956 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16. ч-

ХІАТ МС пті/ 400 (МН, 422 |ММа|"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,90 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,10 (м, ЗН), 4,30 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,75 (м, 4Н), 7,00 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н). «

Препаративний приклад 19: 4-Метокси-2-І5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін в) с і ра ч | салона юс,

СУ М о - І ш- се) пн

Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 7 і оксадіазолу препаративного

Ме, прикладу 5, з 5395 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16. - 2 ХІАТ МС п/з 396 (МНІ", 418 |ММаї!"

Т» "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,95 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,10 (м, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 4,60 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,70 (м, 5Н), 7,45 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 20: 4-Хлор-2-(5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,Йоксадіазол-2-ілметоксиметил|феніламін о ЛЕ.

Рея 6о Мн,

Вказану в заголовку сполуку одержували з (2-Аміно-5-хлорфеніл)метанолу і оксадіазолу препаративного прикладу 5, з 6195 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС ті/ 400 (МН "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,95 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,35 (м, бо 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,60 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 21: 2-4(2-І5-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-|1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,Щоксадіазол-2-ілметокси|етилуфеніламін й Х 5) о

Гу о -

Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-(2-Амінофеніл)етанолу і оксадіазолу препаративного прикладу 70.5, з 6695 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС т/2 380 МН"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,10 (м, ЗН), 3,80 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,70 (м, 4Н), 7,00 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

Препаративний приклад 22: 19. 4-Хлор-2-12-І(5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметокси|)етил)феніламін

Б о 20 - Не

Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 12 і оксадіазолу препаративного прикладу 5, з 5295 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС т/2 414 МН" сч ря "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,92 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,77 (Т, 2Н), 3,10 (м, ЗН), 3,79 (т, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 8,20 (д, 1Н). о

Препаративний приклад 23: 4-Хлор-2-І5-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-11,3,Цоксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін « 30 дк

М о (Се)

М

Сг і -М Мн, Ф 35 Розчин (2-Аміно-5-хлорфеніл)метанолу (85Омг, 5,4ммол) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали краплями до - охолодженої льодом суспензії гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі, 215мг, 5,4ммол) у тетрагідрофурані (бмл) і перемішували протягом 1 години. Розчин оксадіазолу препаративного прикладу 6 (500мг, 1,79ммол) у тетрагідрофурані (5мл) додавали краплями і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. «

Додавали дихлорметан (5Омл) і розчин екстрагували водою (25мл). Водний розчин промивали дихлорметаном З т0 (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок с очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи діетиловий етер, з наступним з» використанням етилацетату як елюенту, одержуючи після розтирання з діетиловим етером, вказану в заголовку сполуку (320Омг) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ХІАТ МС п/з 401 |МНІ" - "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,92 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,24 (м, ЗН), 4,60 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 8,37 (д, 2Н). се) Препаративний приклад 24; о 2-12-І5-(1-Піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-(І1,3,Щоксадіазол-2-ілметокси|етилуІфеніламін - 50 / уче

М. о їз» / ва --к

Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-(2-Амінофеніл)етанолу і оксадіазолу препаративного прикладу б, з 5495 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 23. (Ф. ХІАТ МС ті/ 381 (МНІ" ко ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,85 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 3,18 (м, ЗН), 1Н), 3,80 (т, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,74 (м, 2Н), 6,51 (м, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 8,37 (д, 2Н). во Препаративний приклад 25: трет-бутиловий естер 4-ІМ'2-Хлорацетил)гідразинокарбоніл|піперидин-1-карбонової кислоти б5 о

Уа

Яке Ку о а трет-бутиловий естер 4-Гідразинокарбонілпіперидин-1-карбонової кислоти |дивіться посилання УМО 9703986

А1 19970206) (25г, 10З3ммол) розчиняли у дихлорметані (ЗО0Омл) і додавали 4-метилморфолін (12,5мл, 113ммол).

Суміш охолоджували, використовуючи ванну з льодом і додавали краплями хлорацетилхлорид (8,2мл, то 10Зммол). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш розділяли з водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (29,6гГг).

ХІАТ МС т/ 318 М-НІ"

Одержано; С, 48,01; Н, 6,91; М, 12,85; С43Но2М3О04СІ.0,3НоО розраховано; С, 48,02; Н, 7,01; М,12,9290. то Препаративний приклад 26: трет-бутиловий естер 4-(5-Хлорметил-|1,3,Щоксадіазол-2-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти ідвде уко ет

Гідразид препаративного прикладу 25 (5,0г, 15,бммол) суспендували у дихлорметані (200мл) і перед охолодженням суміші до 102 додавали піридин (б,4мл, 78ммол). Додавали краплями ангідрид трифтороцтової кислоти (6б,бмл, ЗОммол) протягом більш ніж 15 хвилин і потім перемішували при кімнатній температурі протягом сч 29 3 годин. Реакційну суміш розділяли з водою (5Омл) і органічний шар сушили над сульфатом магнію. Суміш Ге) фільтрували і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол у дихлорметані як елюент (2:98), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (2,95Г).

ТН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 1,45 (с, 9Н), 1,74 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 4,09 З (м,2Н), 4,85 (с, 2Н). -

Препаративний приклад 21: трет-бутиловий естер (о 4-І5-(2-Аміно-5-хлорбензилоксиметил)-І1,3,оксадіазол-2-іл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти (22)

УОЗ, ) т» ре з)

Мн, ч 50 Розчин (2-Аміно-5-хлорфеніл)метанолу (1г, б 4ммол) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали краплями до З с охолодженої льодом суспензії гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі, 215мг, 5,4ммол) у тетрагідрофурані

Із» (бБмл) і перемішували протягом 1 години. До суміші додавали краплями розчин оксадіазолу препаративного прикладу 26 (1г, 5,Зммол) у тетрагідрофурані (5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном (5Омл) і розчином гідрокарбонату натрію (25мл). Водний розчин промивали дихлорметаном (2х20О0мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, (се) використовуючи метанол у дихлорметані (5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,3г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

Ф ХІАТ МС т/» 423 |МНІ", 323 |М-Вос|" -і 50 "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,47 (с, 9Н), 1,81 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 4,12 (м,

Їх» 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н).

Препаративний приклад 28: трет-бутиловий естер 4-(8-Хлор-4Н,бН-5-окса-2,3,10р-триазабензо|е)азулен-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти

М. ох Її о ї о 60

Б)

Толуол-4-сульфонову кислоту (8Омг, О0,4бммол) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 27 (1,28г, З,Оммол) у ксилолі і нагрівали до 1402 протягом 18 годин. Ксилол видаляли при зниженому тиску. 65 Залишок розподіляли між дихлорметаном (100мл) і розчином гідрокарбонату натрію (25мл). Водний розчин промивали дихлорметаном (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0, 5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7ЗОмг) у вигляді піни блідо-жовтого кольору.

ХІАТ МС т/ 405 |МНІ", 305 |М-Вос)|"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,43 (с, 9Н), 1,85 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 7,36 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н).

Одержано; С, 57,98; Н, 6,17; М, 13,40; СооНо5М4ОзСІ.0,5Н2О розраховано; С, 58,04; Н, 6,33; М,13,5490.

Препаративний приклад 29: 8-Хлор-1-піперидин-4-іл-4Н,б6Н-5-окса-2,3,10б-триазабензо(е|азу лен пер ч

У-я

В с

Триазол препаративного прикладу 28 (700мг, 1,7Зммол) розчиняли у 1,4-діоксані (бмл) і додавали хлорводневу кислоту (4М у 1,4-діоксані, 12мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. 1,4-діоксан видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між дихлорметаном (100мл) і розчином гідрокарбонату натрію (25мл). Водний розчин промивали дихлорметаном (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (41Омг) у вигляді піни блідо-жовтого кольору.

ХІАТ МС ті/ 305 |(МНІ" сч

ТН яЯМР (400МГЦц, СО300): 5 1,83 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 7,58 (м, ЗН). о)

Препаративний приклад 30: (2-Аміно-5-фторфеніл)метанол

Мн,

СС й

Е он ї- (Се)

Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-Аміно-5-фторбензойної кислоти, з 81956 виходом у вигляді твердої речовини кремового кольору, після процедури, описаної в препаративному прикладі 7. о

ХІАТ МС т/: 142 |МАНІ - "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 4,60 (с, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,77-6,86 (м, 2Н).

Препаративний приклад 31: 4-Фтор-2-І|5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін «

У - с о . т М п й «Лу, -

Ше Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 30 і оксадіазолу препаративного

Те) прикладу 5, з 6095 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16. о ХІАТ МС т/: 384 (МАНІ

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,95 (дк, 2Н), 2,18 (д, 2Н), 3,06-3,21 (м, ЗН), 4,33 (тд, 2Н), 4,60 (с, 2Н), -і 50 4,70 (с, 2Н), 6,58-6,67 (м, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н).

ГТ» Препаративний приклад 32: (2-Аміно-4,5-дифторфеніл)метанол мн,

Е

Ф Е он 7 Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-Аміно-4,5-дифторбензойної кислоти, з 86906 виходом у вигляді твердої речовини жовтого кольору, після процедури, описаної в препаративному прикладі 7. во ХІАТ МС ті/ 142 |МН-Н2ОЇ", 160 (МАНІ "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в): 5 4,10 (ше, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 6,48 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н).

Препаративний приклад 33: 4,5-дифтор-2-І(5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,Доксадіазол-2-ілметоксиметил|феніламін б5

У ха й М

Е

"і на ї Е 70 Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу 32 і оксадіазолу препаративного прикладу 5, з 5095 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС т/2 402 |МАНІ "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,94 (дк, 2Н), 2,09 (шд, 1Н), 3,09 (шт, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 4,20 (шс, 2Н), 4,33 (тд, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,47 (дд, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,72 (д, 1Н) 6,92 (дд, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 8,19, (д, 1Н).

Препаративний приклад 34: 2-Аміно-5-трифторметоксибензойна кислота н,

Е урн ле о он 5-Трифторметокси-1Н-індол-2,3-діон (3,48г, 15,0ммол) розчиняли у 2М водному розчині гідроксиду натрію (9Омл) і охолоджували до 1723 перед додаванням краплями 30906 водного розчину пероксиду водню (2,75мл, 27ммол) протягом більш ніж 20 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед сч в додаванням концентрованої хлорводневої кислоти (7мл). Одержаний коричневий осад відфільтровували і сушили у вакуумі при 5023 протягом 66 годин, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,83г) у вигляді твердої Го) речовини коричневого кольору.

ХІАТ МС т/2 220 М-НІ"

ІН ЯМР (400МГу, ДМСО): 5 6,80 (д, 1Н) 7,24 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н). «г

Препаративний приклад 35: (2-Аміно-5-трифторметоксифеніл)метанол Кк

Мн; (Се)

Е е- Ге»! о що і -

Вказану в заголовку сполуку одержували з кислоти препаративного прикладу 34, з 62956 виходом у вигляді твердої речовини білого кольору, після процедури, описаної в препаративному прикладі 7.

ХІАТ МС ті/ 206 (М-НІ" « "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 4,85 (с, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,92-7,00 (м, 2Н).

Препаративний приклад 36: З с 2-(5-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-|(1,2|біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметил|-4-трифторметоксифеніламін . т М п та

Ії У- о Р -І їм. ї-о СУ на Ї

Ф до й ш- Вказану в заголовку сполуку одержували з спирту препаративного прикладу З5 і оксадіазолу препаративного ї» прикладу 5, з 2895 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС т/2 450 МАНІ

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,94 (дк, 2Н), 2,16 (шд, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 4,37 (шд, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,60-6,66 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,95-7,07 (м, 2Н), 7,49 (т, 1Н) 8,19, (д, 1Н). о Препаративний приклад 37: 4-Метил-2-І5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметоксиметилі|феніламін ко -М

М

І - во і) о

М

М

Її на сн, 65 Вказану в заголовку сполуку одержували з (2-Аміно-5-метилфеніл)метанолу |дивіться Агсп. РІпагт. (1929), 583| і оксадіазолу препаративного прикладу 5, з З895 виходом, використовуючи процедуру, описану в препаративному прикладі 16.

ХІАТ МС т/: 380 МАНІ

ТН ЯМР (400МГц, СОСІз): В 1,92 (дк, 2Н), 2,16 (шд, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 3,09 (т, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 4,37 (шд, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,64 (м, 2Н), 6,85 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н) 8,09 (д, 1Н).

Препаративний приклад 38: М-(2-(2-Ацетиламіноетил)феніл|ацетамід у. -

Розчин ангідриду оцтової кислоти (9,бмл, 10їммол) у дихлорметані (5Омл) додавали краплями до розчину 2-(2-Аміноетил)феніламіну дивіться ЧАС 99, (1977), 5716) (8,0г, 4бммол) і триетиламіну (8,4мл, бОммол) у 75 дихлорметані (200мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед розділенням з водою (100мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (5О0мл), сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,1г) у вигляді твердої речовини кремового кольору.

ХІАТ МС т/г 221 МАНІ"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 2,04 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,81 (т, 2), 3,28 (м, 2Н), 6,19 (шс, 1Н), 7,03 (шт, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,88 (шс, 1Н).

Одержано С, 65,1895, Н, 7,27905, М, 12,7095; С42Н/6М2О» розраховано С, 65,43905, Н, 7,3290, М, 12,7290.

Препаративний приклад 39: М-(2-(2-Ацетиламіноетил)-4-хлорфеніл)ацетамід сч о о іс б - с - Кк

Розчин хлору в льодяній оцтовій кислоті (1,22М, 29мол) додавали краплями до розчину ацетаміду і-й препаративного прикладу 38 (7,78г, ЗБммол) у льодяній оцтовій кислоті (7/Омл) і перемішували при кімнатній Ге») температурі протягом 2 годин. Льодяну оцтову кислоту видаляли при зниженому тиску. Одержану тверду речовину розтирали з сумішшю етилацетату і пропан-2-олу (7:3, 20мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку - (4,83г) у вигляді твердої блідо-жовтого речовини після фільтрування.

ЕВІ МС т/2 277 |Ме-Ма)"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,03 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,79 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 6,28 (шс, 1Н), 7,05 « 20 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 9,09 (ше, 1Н). -в с Препаративний приклад 40: 2-(2-Аміноетил)-4-хлорфеніламіну дигідрохлорид

Мн,

Оу в Мн,

В. Сполуку з препаративного прикладу 39 (4,83г, 19ммол) суспендували у 2 молярному водному розчині се) хлорводневої кислоти (5Омл) і нагрівали до 1002 протягом 18 годин. Шляхом випаровування при зниженому

ФО тиску одержували тверду речовину червоного кольору, яку розтирали з пропан-2-олом (15мл), одержуючи

Вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору (3,5г) після фільтрування.

Ше ЕВІ М5 т/» 171 МАНІ"

Т» "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав): 5 3,00 (т, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 8,15 (шс, ЗН).

Одержано С, 39,2990, Н, 5,4595, М, 11,4690; СеН.4Мо.2НСЇ розраховано С, 39,45905, Н, 5,38905, М, 11,5090.

Препаративний приклад 41: 4-Хлор-2-(2-115-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,Доксадіазол-2-ілметил|аміно)етил)феніламін мМ пово

М М

60 | Ше в :

Розчин аміну препаративного прикладу 40 (3,5г, 14 4ммол) у тетрагідрофурані (5Омл) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 5 (4,0г, 14,4ммол) і триетиламіну (7,0мл, 5Оммол) у тетрагідрофурані 65 (5Омл) і нагрівали до 509 протягом 4 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат як елюент, потім метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла коричневого кольору (1,35Г).

ХІАТМС ті/з 413 МАНІ "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,92 (дк, 2Н), 2,15 (шдд, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 3,07 (дт, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 401 (с, 2Н), 4,31 (штд, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н).

Препаративний приклад 42: Морфолін-2,4-дикарбонової кислоти 4-трет-бутиловий естер 2-етиловий естер

Ге; р їм, не бн, сн,

Суміш етилового естеру 4-фенілметил-2-морфолінкарбонової кислоти (У. Мей. Спет. 1993, 36(6), 683-9), (8,4г, 32,4ммол), ди-трет-бутилдикарбонату (8,47г, 38,О0ммол), 1-метил-1,4-циклогексадієну (12,37мл, 110ммол) ії 1096 паладію на вугіллі (90Омг) в етанолі (3З3ЗОмл) нагрівали до 8823 протягом 22 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому реакційну суміш охолоджували і додавали додаткові 1-метил-1,4-циклогексадієн (2,37мл, 21ммол) і 1095 паладій на вугіллі (90Омг) і реакційну суміш нагрівали протягом наступних 12 годин при 88 2С. Охолоджену суміш фільтрували через АгросеїеФ і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишкове коричневе масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю дихлорметан : метанол (від 100:0 до 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла блідо-жовтого кольору, 5,97г. с

ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 1,30 (т, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 3,10 (м, 2Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 4,25 (к, 2Н). ге)

Препаративний приклад 43: 4-трет-бутиловий естер морфолін-2,4-дикарбонової кислоти о - й о К-ть м он Не св, (Се)

Гідроксид літію (28мл, 1М у воді, 28ммол) додавали до розчину естеру з препаративного прикладу 42 (2,85Гг, 11ммол) у тетрагідрофурані (ЗОмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. Ме.

Суміш підкислювали до рН З, використовуючи 2М хлорводневої кислоти і потім екстрагували дихлорметаном Кк. (2х7Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 2,36г.

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,47 (с, 9Н), 3,03-3,11 (м, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 3,77-3,86 (м, 1Н), 4,02 (м, « 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н).

Препаративний приклад 44: трет-бутиловий естер 6-Метилен-|1,оксазепан-4-карбонової кислоти - с тя (В нету б не Кк / - о

Гідрид натрію (992,бмг, бОбо у мінеральному маслі, 24,8ммол) додавали частинами до розчину ік трет-бутилового естеру (2-гідроксиетил)карбамінової кислоти (2г, 12,4ммол) у 1-метил-2-піролідиноні (2Омл)

Ге» при температурі -22С, для того щоб підтримувати температуру нижче 52С. Суміш потім перемішували протягом

ЗО хвилин, охолоджували до -52С і додавали краплями розчин З-хлор-2-хлорметил-1-пропену (1,44мл, 12,4мМмол) і у 1-метил-2-піролідиноні (1Омл) для підтримування температури нижче 320. Як тільки додавання завершували,

ЧТ» реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом подальших 18 годин.

Реакційну суміш розводили водою і екстрагували етером (2х5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишкове масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат:пентан (10:90), одержуючи вказану в заголовку о сполуку у вигляді прозорого масла, 713Змг. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 1,46 (с, 9Н), 3,51 (д, 2Н), 3,72 (д, 2Н), 4,00-4,20 (м, 4Н), 4,95 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н). о ХІАТ т/х 236 ММа!"

Препаративний приклад 45: трет-бутиловий естер 6-Оксо-(1,оксазепан-4-карбонової кислоти 60

А /дь бо Перйодат натрію (1,0г, 4,69ммол), потім тетроксид осмію (0,15мл, 2,5ваг.о розчин у трет-бутанолі,

О,014ммол) додавали до суспензії алкену з препаративного прикладу 44 (500мг, 2,34ммол) у діоксані (1Омл) і воді (1Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили водою (50мл), додавали насичений сольовий розчин і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані

Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневого масла, 567мг.

Т"Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 1,47 (с, 9Н), 3,68 (м, 2Н), 3,91 (ш м, 2Н), 4,06 (ш м, 2Н), 4,11 (с, 2Н).

ХІАТ т/2 233 ІМАМНА

Препаративний приклад 46: 2--2-Метиламіноетил)феніламін мн, -

С сн,

Суміш М-метил-М-(2-(2-нітрофеніл)етил)іаміну (МУО 9803473, стор.100| (Зг, 16,65бммол) і нікель Ренея (500мг) в етанолі (5Омл) гідрували при бОрзі і кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через СеїйефФв і фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла.

ХІАТ МС ті/» 152 |МНІ"

Препаративний приклад 47: 2-(1-Метиламіноетил)феніламін

Не ню сн, сн ми с

Оцтову кислоту (10 крапель) додавали до розчину метиламіну (10г) у дихлорметані (150мл), охолоджували (о) до 59С, потім додавали о-аміннсацетофенон (3,5г, 25,9ммол) і розчин перемішували протягом 10 хвилин.

Додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,5г, 38,8ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш розводили водою, шари відділяли і органічний розчин «т зо Випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 1,44 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 4,77-5,08 (шс, 1Н), 6,56-6,78 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н). -

Препаративний приклад 48: М-12-(2--Ацетилметиламіно)етил|феніл)ацетамід Ге) сн, Ф й м. не 4-Метилморфолін (4,45г, 44ммол) і ангідрид оцтової кислоти (4,49г, 44ммол) додавали до охолодженого льодом розчину аміну з препаративного прикладу 46 (2,2г, 14,67ммол) у дихлорметані (5Омл). Потім додавали ші с 4-піролідинопіридин (10Омг, О,7ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 "з годин. Реакційну суміш потім промивали розведеною хлорводневою кислотою (2х), розчином карбонату натрію " (2х) і насиченим сольовим розчином (2х). Реакційну суміш сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,16 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,36 (м, 2Н), 7,01 (м,

Ше 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 9,22 (с, 1Н). (Се) ХІАТ т/2 235 |МНІ" о Препаративний приклад 49: М-2-/1--(Ацетилметиламіно)етил|феніл)ацетамід -о Х нео с МН с

Ім Ну На ; сн, о Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді масла з аміну з препаративного прикладу 47 і ангідриду оцтової кислоти, після процедури подібної до описаної в препаративному прикладі 48, за винятком того, що не іме) додавали 4-піролідинопіридин.

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,55 (д, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 6,02 (к, 1Н), 7,09 (м, 60 2Н), 7,36 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 9,40 (ш с, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 257 |ММа!)"

Препаративний приклад 50: М-2-(2--Ацетилметиламіно)етил/|-4-хлорфеніл)ацетамід б5 о сн, «ХК ж я

Хлор (7,3г) барботували крізь оцтову кислоту (102г). Частину цього розчину (15г) додавали до охолодженого то льодом розчину сполуки з препаративного прикладу 48 (3,3г, 14,1ммол) в оцтовій кислоті (5Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті. Цей розчин промивали насиченим розчином карбонату натрію і насиченим сольовим розчином. Суміш потім сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, /5 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини коричневого кольору, 2,7г. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,16 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 3,30 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н). 9,38 (с, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 291 |ММа/)"

Препаративний приклад 51: М-2-11--Ацетилметиламіно)етил/|-4-хлорфеніл)ацетамід о не

Н

Аз о - " с сн, сн, ге)

Хлор (1,88г) барботували крізь розчин сполуки з препаративного прикладу 49 (6,4г, 26,бммол) в оцтовій кислоті (ЗОмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок суспендували в етилацетаті. Розчин потім промивали розчином « зо бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, перед висушуванням над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Продукт перекристалізовували з ізопропілового етеру і метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку З,5г. «со "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,60 (д, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 6,00 (к, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 9,39 (с, 1Н). о

ХІАТ МС ті/ 291 |МНІ" -

Препаративний приклад 52: 4-Хлор-2-(2-метиламіноетил)феніламін 0 - с сі сн, :з» Розчин сполуки з препаративного прикладу 50 (2,6бг, 9,68ммол) у 2М хлорводневої кислоти (10Омл) перемішували при 802С протягом 1 години і подальших 72 годин при кімнатній температурі. ТІ С аналіз показав

ЗАЛИШОК вихідного матеріалу, тому додавали додаткові 12М хлорводневої кислоти (5Омл) і реакційну суміш -І перемішували при 902С протягом подальших З годин. Охолоджену суміш підлуговували, використовуючи водний розчин 0,88 аміаку і потім екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали розчином ее, формальдегіду (3х) і насиченим сольовим розчином (2х) перед висушуванням над сульфатом магнію і

Ф випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла, 1,29г. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,42 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н). -і - о . . .

Препаративний приклад 53: 4-Хлор-2-(1-метиламіноетил)феніламін їз» н, сн, я о са щі

Розчин сполуки з препаративного прикладу 49 (3,40г, 12,65ммол) у 12М хлорводневої кислоти (15Омл) де перемішували при 1002С протягом 24 годин. Охолоджений розчин обережно обробляли водним розчином 0,88 аміаку і екстрагували дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і 60 випаровували при зниженому тиску, одержуючи масло, 2,24г. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 1,42 (д, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,76 (к, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н).

ХІАТ М7 т/з: 185 |МНІ"

Препаративний приклад 54: 2-(5-Хлор-2-нітрофенокси)етанол б5 а он

Гідрид натрію (125мг, 6090 дисперсія у мінеральному маслі, З,1Зммол) додавали до суміші 4-хлор-2-фторнітробензолу (500мг, 2,85ммол) і етиленгліколю (0,18мл, З,1Зммол) у 1-метил-2-піролідиноні (мл) і реакційну суміш перемішували при 802С протягом 18 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, 70 тому додавали додаткові гідрид натрію (114мг, 6095 дисперсія у мінеральному маслі, 2,85ммол) і етиленгліколь (0О0,82мл, 14,25ммол) І реакційну суміш перемішували при 1109 протягом подальших 18 годин. Охолоджену суміш розподіляли між водою і дихлорметаном і шари відділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат:пентан (50:50) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини, 290мг.

Т"Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 4,00 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н).

Препаративний приклад 55: метиловий естер 3-(5-Хлор-2-нітробензил)аміно|пропіонової кислоти

Мо,

Її с щі

Суміш порошку молекулярного сита 4 А (16,9г) і моногідрату гідроксиду літію (1,80г, 4Зммол) у

М,М-диметилформаміді (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додавали (о) гідрохлорид метилового естеру р-аланіну (5,0г, 35,8ммол) і суміш перемішували протягом подальших 45 хвилин.

До суміші додавали 2-(Бромметил)-4-хлор-1-нітробензол |). Неї. Спет. 1972; 9 (1), 119-221 (8,98г, 35,8ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували, фільтрат « зр розводили етилацетатом (150мл), потім промивали насиченим сольовим розчином (Зх150мл) і екстрагували за допомогою 2М хлорводневої кислоти (2х75мл). Об'єднані кислі екстракти підлуговували, використовуючи ЇМ карбонат натрію, потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію «о і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 1,29Г.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,56 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 4,05 (с, 2Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,72 Ме. (Д, 1Н), 7,94 (д, 1Н). М.

ХІАТ МС ті/з 272 |М-НТ

Препаративний приклад 56: метиловий естер 3-((5-Хлор-2-нітробензил)метиламіно|пропіонової кислоти о, « -Д - с не 7

І» сі не

Формальдегід (3795 водний розчин, 1,2г, 2бммол), потім триацетоксиборогідрид натрію (7,7г, 36,4ммол) і мурашину кислоту (3095 водний розчин, З,1г, 104ммол), додавали до розчину аміну з препаративного прикладу -І 55 (71г, 2б6ммол) у дихлорметані (7Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розводили етилацетатом і розчин промивали за іш допомогою 1М гідроксиду натрію і насиченого сольового розчину. Розчин концентрували при зниженому тиску і

Ге») неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю пентан:етилацетат (від 100:0 до 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку, 6Гг. їм ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 85 2,20 (с, ЗН), 2,44 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,78 (с, 2Н), 7,35

Я» (дд, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н).

Препаративний приклад 57: 2-(2-Аміно-5-хлорфенокси)етанол н; на їмо) сі он во Суміш сполуки з препаративного прикладу 56 (280мг, 1,29ммол) і оксид платини (8Омг) в етанолі (25мл) гідрували при кімнатній температурі і при бОрзі протягом 5 годин. Суміш фільтрували, потім промивали етанолом і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору, 195мг. в5 "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»): 5 3,98 (т, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 6,82 (м, 2Н).

ХІАТ МС т/: 188 ІМНІ"

Препаративний приклад 58: метиловий естер 3-(2-Аміно-5-хлорбензил)метиламіно|пропіонової кислоти щн, ; -Х

С і сі нс

Суміш сполуки з препаративного прикладу 56 (6,01г, 22,0ммол) і оксид платини (500мг) в етанолі (1ООмл) /о Підрували при боОрві їі кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували через СеїШеФ і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (90:10:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,16 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 4,62 (ш 75 с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,01 (дд, 1Н).

Препаративний приклад 59: 3-((2-Аміно-5-хлорбензил)метиламіно|пропіонової кислоти дигідрохлорид

Мн, д- Ї 20 ьо гнаї сі ні он

Суміш естеру з препаративного прикладу 58 (1,1г, 4,3ммол) у тетрагідрофурані (1Омл), води (1,4мл) і хлорводневої кислоти в діоксані (4М, 1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім Ге 25 додаткових 8 годин при 909С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску і залишок о азеотропували за допомогою етилацетату і толуолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5 2,62 (с, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 243 |МНІ" М 30 Препаративний приклад 60: Мк.

Метил-(5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-(І1,3,оксадіазол-2-ілметилі|амін со (У Її. Ф

Й -М со

С- ев, й

Метиламін (2,2Змл, 3395 розчин в етанолі, 17,9ммол) додавали до розчину хлориду з препаративного прикладу 5 (1г, З,59ммол) у тетрагідрофурані (2Омл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом « 18 годин. Додавали додатковий метиламін (ЛОмл, 3395 розчин в етанолі) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 72 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, тверду речовину розтирали З с з етилацетатом і осад видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок "» азеотропували дихлорметаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини. " ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,98 (м, 2Н), 2,17 (шд, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 3,18 (т, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,58 (ш д, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 8,18 (д, 1Н). - 5 ХІАТпу274|МНІ

Препаративний приклад 61: (Се) 4-Хлор-2-12-І5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-(1,3,оксадіазол-2-ілметокси|етокси)феніламін їй М -і 20 о) о с»

С «

Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 45мг, 1,їммол) додавали до охолодженого льодом (Ф) розчину спирту з препаративного прикладу 57 (190мг, ТІммол) у тетрагідрофурані (1Омл) і розчин перемішували ко протягом 30 хвилин. Додавали розчин хлориду з препаративного прикладу 5 (З1Омг, 1,1ммол) у тетрагідрофурані (бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію зупиняли бо додаванням води (мл) і суміш потім розподіляли між дихлорметаном і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Шари відділяли, органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю етилацетат:метанол (від 96:14 до 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла блідо-оранжевого кольору, 280мг. 65 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,99 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 3,18 (м, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 6,60-6,80 (м, 5Н), 7,55 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н).

ХІАТ МС т/2 452 |ММа|"

Препаративний приклад 62: 2-Аміно-5-хлор-М-метил-М-І(5-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-4-іл)-(/1,3,Цоксадіазол-2-ілметил|бензамід

М-м

М

СУ о ); д- не о 70 5-Хлорантранілову кислоту (314мг, 1,8З3ммол), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (З35Омг, 1,83ммол) і М-метилморфолін (0,4мл, З,б4ммол) додавали до розчину аміну з препаративного прикладу 60 (50Омг, 1,83ммол) у дихлорметані (2Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом

З годин. Реакційну суміш промивали 1095 розчином лимонної кислоти, насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. 75 Об'єднані водні фази екстрагували дихлорметаном (2х25мл) і об'єднані дихлорметанові екстракти випаровували при зниженому тиску. Об'єднані неочищені продукти очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат як елюент і продукт азеотропували дихлорметаном і етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору, 278мг.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,92 (м, 2Н), 2,16 (д, 2Н), 3,02-3,22 (м, 6Н), 4,32 (д, 2Н), 4,85 (шс, 2Н), 6,63 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,20 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/» 427 |МНІ"

Препаративний приклад 63: 4-Хлор-2-(2-їметил-|5-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-(/1,3,Цоксадіазол-2-ілметил|аміно)етил)феніламін с що / Ху о

М в)

Сг А сі -

Суміш аміну з препаративного прикладу 52 (1,1г, 5,9бммол), хлориду з препаративного прикладу 6 (1,51Гг, |ч« 5,42ммол), М-метилморфоліну (0,60г, 5,9бммол) і йодиду натрію (400мг, 2,6бммол) у тетрагідрофурані (5Омл) со перемішували при 502 протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті. Розчин, промивали водою (Зх) і насиченим сольовим розчином, потім сушили над Ге) сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді м жовтого масла, 1,7 7г.

ХІАТ МС ті/ 428 |МНІ"

Препаративний приклад ба: 4-Хлор-2-(1-44-(4-хлорфеніл)-5-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-АН-П1,2,А)гриазол-3-ілметил|-метиламіно)етил « дю )феніламін - с сі ц ш- и? су у

М

5 з фа і -І -- не сн, се) б с

Суміш хлориду з препаративного прикладу 6 (1,37г, 4,92ммол), аміну з препаративного прикладу 53 (1,Ог, 5,41ммол) і карбонату калію (0,75г, 5,4ммол) у тетрагідрофурані (5Омл) перемішували при кімнатній чз» температурі протягом 18 годин. Додавали йодид натрію (40мг, 2,6 ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 24 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли у етилацетаті і розчин промивали насиченим сольовим розчином. Розчин сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (99:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді

Ф) масла, 1,3ОГг. о "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,45 (д, ЗН), 1,86 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 3,20 (м, ЗН), 3,78 (м, 2Н), 3,88 (д, 1Н), 4,74 (м, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 8,32 (с, 2Н). 60 ХІАТ МС т/2 428 МНІ"

Препаративний приклад 65: трет-бутиловий естер 3-ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5-карбоніл|п іролідин-1-карбонової кислоти б5

4 Х ее

М

/ М: н, сн, -щ-- о сі

Гідрат 1-гідроксибензотриазолу (426бмг, 3З,1бммол), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (658мг, 3,42ммол), триетиламін (0,9їмл, 6б,58ммол) і 1-трет-бутил-1,3-піролідиндикарбоксилат |У. Мед. Спет. 44; 1; 2001; 94-10041 (90Омг, 3,95ммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 4 (1г, 2,6Зммол) у дихлорметані (20мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додаткові гідрат 1-гідроксибензотриазолу (З55мгГ, 79 2,63Зммол), гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (5О0бмг, 2,6З3ммол) та 1-трет-бутил-1,3-піролідиндикарбоксилат (бООмг, 2,бЗммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 18 годин. Суміш розподіляли між 2М розчином гідроксиду натрію і дихлорметаном і шари відділяли.

Органічний розчин випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни кремового кольору, 690мг.

ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 5 1,41 (с, 9Н), 1,68-2,30 (м, 6Н), 2,81-3,18 (м, ЗН), 3,20-3,81 (м, 5Н), 3,83-5,36 (м, 6Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,38-7,62 (м, 4Н), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС т/2 578 ІМНІ" сч в Препаративні приклади 66-72: наступні препаративні приклади загальної формули: -щ о

Ї Мак

М су --р « д- м (Се) а (22) були одержані з аміну з прикладу 4 і відповідної кислоти, після процедури подібної до описаної в їч- препаративному прикладі 65. рю -- Р кине « є Ах з ! ! АХ вкісея ватні ех ке ! ше я че в івБЕ і Я ВН шк а ше. Пен кон

Т» не нини сич шо ше: ЖЕ с: и ши ШЕ у 29 | ше и и ША ! весни ва ла еМиня ра вельи і Б 60 приюзвдбуєнадія 1 сторовв)у використокув аівся я внихідназююлета,

Препаративний приклад 73: трет-бутиловий естер 3-ІВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|азетедин -1-карбонової кислоти б5

-к сб 0.

М М нс с о сі . 70 трет-бутиловий естер 3-Оксоазетидин-1-карбонової кислоти (Р 2002/255932, стор.6б| (562мг, З,16бммол) і триацетоксиборогідрид натрію (1,12г, 5,2бммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 4 (1г, 2,63ммол) у дихлорметані (5Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш розподіляли між 2М гідроксиду натрію і дихлорметаном, шари відділяли і органічну фазу випаровували при зниженому тиску. Залишок жовтого масла очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, 7/5 Використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни.

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,42 (с, 9Н), 1,60-2,46 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,79-3,90 (м, ЗН), 3,99-4,60 (м, 6Н), 6,60 (м, 71Н), 6,60 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,42-7,56 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 558 |ММа!)"

Препаративний приклад 74: трет-бутиловий естер 3-ІВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|піролід ин-1-карбонової кислоти п- с су Хо Її о

М М у

М т

Со с їч-

Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини кремового кольору з 5395 виходом з (Се) аміну з прикладу 4 і з трет-бутилового естеру 3-оксопіролідин-1-карбонової кислоти, після процедури подібної до описаної в препаративному прикладі 73, за винятком того, що до реакційної суміші додавали також оцтову Ф кислоту (З краплі). їч-

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІщ): 5 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,75-2,55 (м, 5Н), 2,80-3,90 (м, 11Н), 4,20-4,45 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,41-7,57 (м, ЗН), 8,18 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/2 572 |ММа!" «

Препаративний приклад 75: трет-бутиловий естер

А-І(8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|піпериди т с н-1-карбонової кислоти у -М ? су ія | ра

М

«(У НО» - і де го! се) (22) а ї -І 20 трет-Бутил-4-оксопіперидинкарбоксилат (628мг, 3,1 ммол) і триацетоксиборогідрид натрію (1,12г, 5,26бммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 4 (1г, 2,63ммол) у дихлорметані (5Омл) і реакційну суміш перемішували їз» при кімнатній температурі протягом 72 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додаткові трет-бутил-4-оксопіперидинкарбоксилат (628мг, З,1бммол) і триацетоксиборогідрид натрію (1,12г, 5,26ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 5 годин. Суміш розподіляли між 2М гідроксиду 2о натрію (10О0мл) і дихлорметаном (10Омл) і шари відділяли. Органічну фазу промивали насиченим сольовим о розчином (100мл), сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної смоли. о ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,42 (с, 9Н), 1,72-2,20 (м, 8Н), 2,40 (м, 2Н), 2,61-2,78 (м, 1Н), 2,92-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,60 (м, 71Н), 3,70 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 4,04-4,19 (м, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,66 60 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,42-56 (м, ЗН), 8,18 (м, 1Н).

Препаративний приклад 76: 6-І8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е)азулен-5-ілІ-1,Що ксазепан-4-карбонова кислота б5

--М о.

Ії -

М М

--

С 5 Же, нс сн, а 70 Розчин кетону з препаративного прикладу 45 (28бмг, 1,3З3ммол) у дихлорметані (бмл), потім триацетоксиборогідрид натрію (281,5мг, 1,33ммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 4 (50Омг, 1,31ммол) у дихлорметані (20мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додатковий кетон (250мг, 1,16 мол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 70 годин. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію (15мл) і суміш 75 перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Шари відділяли і органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок коричневого масла очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 189мг.

ХІАТ МС ті/ 580 (МНІ"

Препаративний приклад 7: 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-іл|-2-диме тиламіноетанон -к сх ія Дн, с

М М М зва : -д ; га « сі -

Гідрат 1-гідроксибензотриазолу (107мг, 0,79ммол), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (184мг, О,8бммол), триетиламіну (0,2З3мл, 1,65ммол) і М,М-диметилгліцин (71,2мг, 0,б9ммол) додавали до ре) суспензії аміну з прикладу 4 (250мг, 0,6бммол) у дихлорметані (1Омл) і реакційну суміш перемішували при Ге! кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розподіляли між 2М розчином гідроксиду натрію (1Омл)

Зо | дихлорметаном (1Омл), шари відділяли і водну фазу екстрагували потім дихлорметаном (1Омл). Об'єднані ї- органічні розчини промивали насиченим сольвим розчином (20мл) сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок смоли очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку « сполуку у вигляді білої піни, 22Омг. т0 ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,58-1,88 (м, 4Н), 2,20-2,40 (2 х с, 6Н), 2,60-4,60 (м, 9Н), 5,28-5,60 (м, 8 с 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н) 7,60 (д, 1Н), 8,18 (м.1Н). :з» ХІАТ МС ті/ 466 (МНІ"

Препаративний приклад 78: 8-Хлор-5-метил-3,4,5,6-тетрагідро-1Н-бензо|51(/1,5)діазоцин-2-он -І се) (о) М - 50 і сн,

Суміш сполуки з препаративного прикладу 59 (1,35г, 4,3ммол), М-метилморфоліну (2,2мл, 19,Зммол) і «з» гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (2,3г, бммол) у дихлорметані (10Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш промивали за допомогою 1М розчину гідроксиду натрію (Зх), води і насиченого сольового розчину, потім сушили на сульфатом магнію і Концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з етилацетатом і одержану тверду речовину фільтрували і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і

ІФ) залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи суміш ко дихлорметан:метанол (від 100:0 до 95:5), одержуючи додаткову вказану в заголовку сполуку, 55О0мг у вигляді твердої речовини білого кольору (у підсумку). 60 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 2,30 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,98 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,78 (ш с, 1Н).

ХІАТ МС т/2225|МНІ

Препаративний приклад 79: 8-Хлор-5-метил-3,4,5,6-тетрагідро-1Н-бензої|51(1,5)діазоцин-2-тіон б5

НМ ж с сн,

Карбонат натрію (254мг, 2,4ммол) додавали до розчину пентасульфіду фосфору (1,07г, 2,4ммол) у 70 тетрагідрофурані (5,5мл) при 520. Розчин охолоджували до 32С і додавали сполуку одержану в препаративному прикладі 78 (540мг, 2,4ммол). Додавали краплями воду (8Змкл, 4,бммол) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили 0,88 аміаком і екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок адсорбували на силікагелі Її очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О0,88 аміак (від 100:0:0 до 90:10:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,23Г). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,42 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 9,50 (ш с, 1Н).

ХІАТ МС т/2241 |МНІ"

Препаративний приклад 80: 8-Хлор-5-метил-2-метилсульфаніл-3,4,5,6-тетрагідробензо|51(/1,5)діазо цин 5-7сВ, м-- с д (8) сн, трет-бутоксид калію (0,55мл, 1М у тетрагідрофурані, О,55ммол) додавали краплями до розчину сполуки з препаративного прикладу 79 (131мг, О,55ммол) у тетрагідрофурані (2мл) і потім розчин перемішували 30 хвилин. « зо Додавали п-метилтолуолсульфонат (102,4мг, 0О,5бБммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між - дихлорметаном і водою і шари відділяли. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над с сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (152мгГг).

ХІАТ МС ті/ 255 |МНІ" (22)

Препаративний приклад 81: трет-бутиловий естер (2-Аміно-5-хлорбензиламіно)оцтової кислоти м чн,

З « 50 а не) с трет-бутиловий естер хлороцтової кислоти (500мг, 3,34ммол) додавали до розчину аміну препаративного :з» прикладу 10 (1,04г, 6,6б5ммол) у ТГФ (20мл) і реакційну суміш нагрівали до 659 протягом 20 годин. Суміш залишали охолоджуватися і фільтрували. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і одержаний липкий

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи для елюювання -1 етилацетат, одержуючи вказану в заголовку сполуку (72бмг) у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. ік "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,50 (с, 9Н), 3,28 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н).

Ге) ХІАТ МС ті/» 271 |МНІ", 293 |ММа!)" -І 50 Препаративний приклад 82: 7-Хлор-1,3,4,5-тетрагідро-бензо(ге|/1,4)діазепін-2-он

Я» Й о ч В н

ГФ! До дегазованого розчину естеру препаративного прикладу 81 (49,2г, 181,/7ммол) у ТГФ (500мл) додавали трет-бутоксид калію (20,38г, 181,6бммол) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. о Перед додаванням насиченого розчину хлориду амонію (150мл) здійснювали друге додавання трет-бутоксиду калію (2,04г, 18,2ммол) і перемішування продовжували протягом 15 хвилин. Одержану суміш екстрагували 60 етилацетатом (4дм3). Органічні екстракти сушили (Мо95О,) і фільтрували. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину жовтого кольору, яку двічі розтирали з пентаном (15Омл) і фільтрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (31, 1г).

ТН ЯМР (400МГу, СО3О0): 5 3,54 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н). в Препаративний приклад 83: 7-Хлор-4-метил-1,3,4,5-тетрагідро-бензо|е)(1,4)діазепін-2-он -4в-

Формальдегід (3795 ваг/о водний розчин, 5мл, бОммол) додавали до суспензії аміну препаративного прикладу 82 (84г, 42,7ммол) у дихлорметані (14О0мл) і оцтовій кислоті (їІмл). Перед додаванням частинами триацетоксиборогідриду натрію (14г, 64,1ммол) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 7/0 години і суміш перемішували протягом подальших ЗО хвилин. Реакційну суміш розподіляли між 2М водним розчином хлорводневої кислоти (50мл) і дихлорметаном (200мл). Перед видаленням органічний шар другий раз екстрагували за допомогою 2М водного розчину хлорводневої кислоти (5Омл). Об'єднані кислі шари робили лужними за допомогою 2М розчину, що спричиняло утворення осаду у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, яку відфільтровували. Фільтрат двічі екстрагували дихлорметаном (2х100мл) і додавали до розчину 7/5 твердого відфільтрованого осаду блідо-жовтого кольору, що розчиняли у дихлорметані (500мл). Об'єднані дихлорметанові шари сушили (Мо5О,), фільтрували і фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (7,1г). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 2,54 (с, ЗН), 3,42 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н).

ХІАТ МС ті/» 211 |МНІ", 233 |ММа!)"

Препаративний приклад 84: 7-Хлор-4-метил-1,3,4,5-тетрагідро-бензо(е)|(1,4)діазепін-2-тіон

М З

А з а М, (о)

Карбонат натрію (1,0бг, ТОммол) додавали до суспензії пентасульфіду фосфору (4,45г, 1О0ммол) у тетрагідрофурані (25мл) при 590. Розчин охолоджували до 32С і додавали сполуку з препаративного прикладу 83 (2,11г, 1О0ммол). Додавали краплями воду (мл) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі «І протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили 0,88 аміаком (5Омл) і екстрагували дихлорметаном (2х200мл).

Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином сушили над сульфатом магнію і т випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі «о використовуючи етилацетат як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,11г). б "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,62 (с, ЗН), 3,61 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 10,1 (с, 1Н). -

ХІАТ МС ті/» 227 |МНІ"

Препаративний приклад 85: (5-Хлор-2-нітробензилсульфаніл)оцтова кислота

Ото « - - з :» ун

Ге) о

Меркаптоцтову кислоту (1,39мл, 2О0ммол) розчиняли в 3,3 молярному водному розчині гідроксиду натрію - (12мл, 40ммол) і охолоджували на бані з льодом, перед повільним додаванням розчину в ацетоні (5Омл) со 2-Бромметил-4-хлор-1-нітробензолу |Т. У. МессСога і інш., У. Неї. Спет. 1972, 119-122) (5г, 20ммол). Одержаний розчин перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі перед розведенням водою (5Омл) і (о) екстрагували дихлорметаном (25мл). Водну фазу опідкислювали оцтовою кислотою і екстрагували -1 50 дихлорметаном (2х25мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мао504), фільтрували і випаровували, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді піни кремового ї» кольору (3,65Гг). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 3,15 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 11,85 (ше, 1Н).

ХІАТ МС т/2 260 МН" 52 Препаративний приклад 86: 2-Хлор-5,9-дигідро-8-тіа-5-азабензоциклогептен-6б-он

Ф) н о т. КК 60 с З 5

До розчину нітросполуки препаративного прикладу 85 (2,59г, 9, 9ммол) в етанолі (10Омл) додавали оксид платини (1г). Суміш гідрували при кімнатній температурі, під тиском 4Ор.5.ї. протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватися перед фильтруванням через шар Агросе! Ф. Фільтрат випаровували і залишок б суспендували у ксилолі (5Омл) перед нагріванням до 1502 протягом 20 годин. Суміш залишали охолоджуватися й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи елюювання дихлорметаном,

потім етилацетатом, одержуючи тверду речовину темно-жовтого кольору, яку розтирали з діетиловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (850мгГ). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 3,05 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

ХІАТ МС т/2212|МНІ

Препаративний приклад 87: 2-Хлор-5,9-дигідро-8-тіа-2-азабензоциклогептен-б-тіон н 5 о то СХ. с

Карбонат натрію (394мг, 3,/ммол) додавали до суспензії пентасульфіду фосфору (1,65г, З3З,7ммол) у тетрагідрофурані (2Омл) при 590. Розчин охолоджували до 32С і додавали сполуку з препаративного прикладу 86 (750мг, З,бммол). Додавали краплями воду (4 краплі) і одержану суміш перемішували при кімнатній 75 температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили 0,880 аміаком (75мол) і екстрагували дихлорметаном (2хЗ3Б5мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (60ЗмгГг). "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 3,55 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 7,00 (дд, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 9,20 (ш с, 1Н). 7 ХІАТ МС ті/ 230 |(МНІ"

Препаративний приклад 88: 2-аміно-5-хлор-М-метилбензамід

Мн, о

С сч 25 о сі

До розчину 5-хлороіїзатового ангідриду (10,0г, 5іммол) у тетрагідрофурані (10Омл) при температурі навколишнього середовища додавали краплями 4Оваг./ваг.о водний розчин метиламіну (19,80г, 255мМмол). «г зо Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали етилацетат (100мл) І воду (10Омл) і фази відділяли. Водний шар знову екстрагували етилацетатом (1О0Омл) і об'єднані - органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину білого кольору, яку со перекристалізовували з толуолу (бОмл), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (8,15Гг). ме) 35 "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,86 (с, ЗН), 6,71-6,73 (д, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н). ї-

Препаративний приклад 89: (2-аміно-5-хлорбензил)метиламін кнунки з « 40 сг - с а "з До суспензії 2-аміно-5-хлор-М-метилбензаміду (20,08г, 109ммол) і борогідриду натрію (12,37г, 327ммол) у тетрагідрофурані (200мл) додавали краплями діетиловий етерат трифториду бору при Т «1590. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години перед нагріванням до кипіння протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували на бані води з льодом і додавали краплями розчин піперазину (75,08г, 872ммол) у воді (53Омл). Потім суміш нагрівали до кипіння протягом 16 годин. Суміш охолоджували до (Се) температури навколишнього середовища і додавали етилацетат (100мл). Фази відділяли і водний шар знову б екстрагували етилацетатом (4Омл). Об'єднані органічні фази промивали водою (З3х8Омл) і випаровували при зниженому тиску, одержуючи масло оранжевого кольору (17,58г, 10З3ммол)). Масло розчиняли в етилацетаті -і 20 (175мл) і бензолсульфоновій кислоті (16,29г, 10Зммол) і перемішували при температурі навколишнього

ГТ» середовища протягом 2 годин. Білий осад збирали фільтруванням, одержуючи бензолсульфонатну сіль (24,12г).

Тверду речовину білого кольору розподіляли між дихлорметаном (240Омл) і 2М гідроксиду натрію (24Омол) і фази відділяли. Органічну фазу випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (10,78Гг). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,42 (с, ЗН), 3,72 (с, 2Н), 6,55-6,57 (д, 1Н), 7,00-7,04 (м, 2Н). (Ф. Препаративний приклад 90: ко (2-аміно-5-хлорбензил)метилі|5-(1-піридин-2-ілпіперидиніл-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іметил)амін 60 з ся Ком о)

Се Мн,

М б Оксадіазол препаративного прикладу 56 (2,77г, 9,9Зммол) нагрівали при кипінні з аміном препаративного прикладу 89 (2,53г, 14,9ммол) і гідрокарбонатом натрію (0,88г, 10,4З3ммол) в ацетонітрилі протягом 5 годин.

Суміш охолоджували і додавали воду (2О0мл) і дихлорметан (2Омл). Фази відділяли і органічну фазу випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (4,8Гг).

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,16-2,20 (м, 2), 2,33 (с, ЗН), 3,07-3,21 (м, ЗН), 3,57 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,29-4,33 (м, 2Н), 6,55-6,57 (д, 1Н), 6,62-6,65 (м, 1Н), 6,69-6,71 (д, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 8,19-8,20 (м, 1Н).

Препаративний приклад 91: 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо(|е)азуле 70 ну дибезилат м- си

Мои ОН

С Фі а

До суспензії 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо(|е)азуле ну (25,3г, б4ммол) у метанолі (250мл) додавали бензолсульфонову кислоту (20,3г, 128ммол). Жовтий розчин нагрівали до бб0еС протягом 1 години і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 16 годин. Суміш охолоджували в воді з льодом протягом 1 години перед фільтруванням під вакуумом, одержуючи гранульовану тверду речовину білого кольору, яка після висушування при 502С під вакуумом протягом 16 годин, надавала вказану в заголовку сполуку (41,3Гг). сч "ЯН ЯМР (400МГЦц, 020): 5 1,62-1,82 (м, 2Н), 2,04-2,20 (м, 1Н), 2,31-2,43 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 3,08-3,23 (м, 7), 3,30-3,43 (м, 7Н), 3,44-3,54 (м, 71Н), 3,84-4,02 (м, 2Н), 4,02-4,13 (м, 1Н), 4,13-4,27 (м, 1), о 4,27-4,40 (м, 1Н), 6,81-6,90 (м, 1), 7,17-7,19 (д, 71Н), 7,40-7,54 (м, 6Н), 7,62-7,73 (м, 5Н), 7,73-7,82 (м,

ЗН), 7,82-7,94 (м, 1Н); (Одержано С, 55,6; Н, 5,0; М, 11,895. СззНаз5СІМеОв5» розраховано С, 55,7; Н, 5,0; М, 11,896).

Приклад 1: 1-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен « -М

Й Х їч- су Мн (Се; м М с Ге)

С в.

Толуол-4-сульфонову кислоту (100мг, 0,58ммол) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 13 (2,45г, б,8ммол) і нагрівали до 1502 протягом 18 годин. Суміш охолоджували й очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, « 20 потім за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в етилацетаті ш-в с (10:1:90), потім метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (7:1:93) як елюент, одержуючи після розтирання з етилацетатом вказану в заголовку сполуку (77Омг) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. з ХІАТ МС ті/ 347 |МНІ"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,80-2,40 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 8,17 (д, 1Н). -і Приклад 2: 5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|)азулен се) к-й (22) Ї У- -0.750 " 8-5

М М ї» | те оо"

Формальдегід (З7ваг.о 95 водний, мл, 81ммол) додавали до розчину аміну прикладу 1 (10Омг, О0,28ммол) у дихлорметані (20мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 годин перед додаванням іФ) триацетоксиборогідриду натрію (500мг, 2,4ммол). Реакційну суміш перемішували протягом подальших 0,25 ко години. Дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між 2М водного розчину гідроксиду натрію (5Омл) і етилацетатом (50Омл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над бо сульфатом магнію перед фільтруванням і випаровуванням фільтрату при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни блідо-жовтого кольору (75мгГ).

ХІАТ МС ті/з 361 (МНІ", 384 (ММма|" "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 2,08 (м, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 3,00 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,36 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 8,18 (д, 1Н). 65 Приклад 3: 1-(1-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-4АН,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|етанон

-М

М

І У й

М - 2 М М С -

С

Ацетилхлорид (22мг, 0,29ммол) додавали до охолодженого льодом розчину аміну прикладу 1 (1ООмг, 7/0 9,29ммол) у дихлорметані (5Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Дихлорметан випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (102мгГ).

ХІАТ МС т/ 389 (МНІ", 412 |(МмМа|"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,50-2,28 (м, 7Н, ротамери), 3,01 (шс, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 4,00-5,00 (м, ЄН, ротамери), 6,61 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,61 (м, 2Н), 8,18 (м, 1Н).

Приклад 4: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

М

Мч їх су

М

0 » о 2 В Ге)

Толуол-4-сульфонову кислоту (100мг, 0,58ммол) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 14 (4,65г, 12ммол) і нагрівали до 1409 протягом 18 годин. Суміш охолоджували й очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, - одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,0г) у вигляді твердої речовини кремового кольору. чн

ХІАТ МС ті/ 381 (МНІ", 403 (ММа|"

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,80-2,20 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), іш 4,36 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 8,17 (д, 1Н). Ге»)

Одержано; С, 59,90; Н, 5,48; М, 20,50; СооН»їМеСІ.О,33СН»СІо розраховано; С, 59,72; Н, 5,34; М, 20,5590. м

Приклад 4б: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен

М г ЗХ дк « ші с М

ГІ Ме "

Її се

Трифтороцтову кислоту (2,9мл, Звммол) додавали до розчину тетрагідрофурану оксадіазолу препаративного це. прикладу 146 (10г, 25ммол) і нагрівали до 65-672С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували і доводили (Се) до рН 7 за допомогою гідроксиду натрію (5М), потім вакуумною дистиляцією відганяли етилацетат.

Реакційну суміш потім доводили до рН 10 з наступним гідроксидом натрію (5М) з наступним охолодженням до б 10927 протягом 1 години. Продукт виділяли фільтруванням і потім ресуспендували у воді перед повторним - І 50 фільтруванням. Продукт, тверду речовину білого кольору сушили під вакуумом (7,75Гг).

І» ХІАТ МС ті/ 381 (МНІ", 403 (ММа|"

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,80-2,20 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,36 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 8,17 (д, 1Н).

Одержано; С, 59,90; Н, 5,48; М, 20,50; СооН»їМеСІ.О,33СН»СІо розраховано; С, 59,72; Н, 5,34; М, 20,5590.

Приклад 5: іФ) 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо(|е)азуле ко ну тригідрохлорид 60 б5 -БО0-

М

7 Кк у дя 5 . м

Мо й а

Формальдегід (З37ваг./о 95 водний, 0,1мл, 1,2ммол) додавали до розчину аміну прикладу 4 (200мг, 0,5Зммол) у дихлорметані (мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 години перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (50Омг, 2,4ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 18 годин.

Реакційну суміш розподіляли між 2М водним розчином гідроксиду натрію (1Омл) і дихлорметаном (1Омл).

Органічний шар випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, 79 використовуючи метанол у дихлорметані (5:95) як елюент. Залишок розчиняли у дихлорметані (2мл) і додавали хлорводневу кислоту (1М у діетиловому етері, 2мл). Розчинник випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (9бмг).

ХІАТ МС т/ 395 МНІ", 417 (МмМа|" 20 ТН яЯМР (400МГЦц, СО300): 5 2,00 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 3,36 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 4,21 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,92 (м.,2Н), 8,06 (т, 1Н).

Одержано; С, 44,30; Н, 5,52; М, 14,65; С24НозМеСІ.0,33СНоСІ».ЗНСІ.2,5820 розраховано; С, 44,37; Н, 5,53;

М, 14,5390.

Приклад 56: сч 25 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен

Ж - о

В ш- «

М

30 С че ра ія (се)

До розчину тіоаміду препаративного прикладу 84 (8Омг, О,Збммол) у бутан-1-олі додавали гідразид 35 препаративного прикладу 1 (78мг, 0,Збммол) і суміш нагрівали до 1009 протягом 20 годин. Реакційну суміш в. випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:Метанол:0,880 аміак (90:10:11) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (9ОмгГг). «

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 2,00 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 3,96 (т, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,64 (м, З 70 2Н), 4,36 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 8,18 (т 1Н). с ХІАТ МС т/2395 (МНІ", 417 |(ММа)" :з» Приклад 5с: 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо(|е)азуле ну тригідрохлорид м

В п. (се) М М (22) іх; - 50 С ї» ї сі

Оцтову кислоту (Змл, 52ммол) додавали до розчину аміну прикладу 46 (10г, 2бммол) у дихлорметані (100мл), потім формальдегід (37ваг/о 95 водний, 3,2мл, ЗОммол). В окремій посудині суспендували триацетоксиборогідрид натрію (6,7г, ЗІммол) у дихлорметані і охолоджували до «109С. Потім до холодної о б І ію (6,7г, З1 ) і і 1096. Поті Її суспензії додавали краплями розчин іміну протягом більш ніж 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при де кімнатній температурі протягом 0,5 години, після чого реакційну суміш розподіляли між 2М водним розчином гідроксиду натрію і дихлорметаном. Органічну фазу потім промивали три рази водним 5095 розчином 60 метабісульфіту натрію, з наступним кінцевим промиванням водою. Розчин дихлорметану переганяли до одержання половини обсягу перед додаванням ЕОАс і потім переганяли для видалення залишкового дихлорметану. Додавали БЕТОН і реакційну суміш нагрівали протягом подальших 0,5 години, перед охолодженням до 102 і виділенням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Тверду речовину сушили під вакуумом при 502С протягом 16 годин, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,48Г). бо ХІАТ МС ті» 395 (МНІ", 417 |ММа|"

ТН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 2,00 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 3,36 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 4,21 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 8,06 (т, 1Н).

Одержано; С, 44,30; Н, 5,52; М, 14,65; С24НозМеСІ0,33СНоСІ»ЗНеСІ.2,5820 розраховано; С, 44,37; Н, 5,53;

М, 14,5395.

Приклад 6: 8-Хлор-5-ізопропіл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|)а зулену тригідрохлорид

М

М

С

Мк У,

Ацетон (0,1мл, 1,3бммол) додавали до розчину аміну прикладу 4 (200мг, 0,5Зммол) у дихлорметані (5мл).

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 години перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (50Омг, 2,4ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 18 годин.

Реакційну суміш розподіляли між 2М водним розчином гідроксиду натрію (1Омл) і дихлорметаном (1Омл).

Органічний шар випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол у дихлорметані (5:95) як елюент. Залишок розчиняли у дихлорметані (2мл) і додавали хлорводневу кислоту (1М у діетиловому етері, 2мл). Розчинник випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (161мгГ). с 725 ХІАТ МС т/х 423 (МНІ", 445 ММа|" о

ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,57 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,58 (м, 7Н), 3,70 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,23 (м, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 7,00 (м, 1), 7,43 (м, 1Н), 7,80-8,06 (м, 5Н). -

Одержано; С, 46,51; Н, 5,98; М, 13,96; СозНоУМесСІ.0,28СНьоСІ».ЗНСІ.2,5820 розраховано; С, 46,51; Н, 5,96;

М, 13,9895. -

Приклад 7: «о 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-5-(тетрагідропіран-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетр аазабензо|е|азулен (2) - М " ; і - су У

Ми «

С 8 і- а ;» " Тетрагідропіран-4-он (бЗмг, О,б8ммол) додавали до розчину аміну прикладу 4 (13О0мг, О,З4ммол) у дихлорметані (бмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 годин перед додаванням триацетоксиборогідриду натрію (217мг, 1,О0ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 18 годин. і Потім додавали тетрагідропіран-4-он (б8мг, О,б8ммол) і триацетоксиборогідрид натрію (217мг, 1,Оммол) і со реакційну суміш нагрівали до 402 протягом 24 годин. Реакційну суміш розподіляли між 2М водним розчином карбонату натрію (1Омл) і етилацетатом (5Омл). Органічний шар промивали три рази за допомогою 2М водного

Ме, розчину карбонату натрію (1Омл), один раз насиченим водним сольовим розчином і потім сушили над сульфатом -І 20 магнію перед фільтруванням і випаровуванням фільтрату при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату в пентані (від 095 до 3090) як елюент, потім

Т» за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт метанолу в дихлорметані (від О9о до 590) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (8ОмгГ).

ХІАТ МС ті/ 465 (МНІ", 487 (ММа|" 59 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,57-175 (м, 4Н), 1,75-2,20 (м, 6Н), 2,72 (м, 1Н), 2,98 (т, 2Н), 3,16 (м, 1Н), (Ф) 3,39 (т, 2Н), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,60-4,10 (м, 2Н), 4,02 (д, 2Н), 4,34 (д, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,69 (д, 1Н), г) 7,33 (д, 1Н), 7,45-7,59 (м, ЗН), 8,17 (д, 1Н).

Приклад 8: во 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іліеєтанону дигідрохлорид б5

М -

ОО

- - 05

Сі 70 Ацетилхлорид (0,їмл, 1,44ммол) додавали до охолоджуваного льодом розчину аміну прикладу 4 (20Омг, 0,5Зммол) у дихлорметані (мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Дихлорметан випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол у дихлорметані (5:95) як елюент. Залишок розчиняли у дихлорметані (2мл) і додавали хлорводневу кислоту (1М у діетиловому етері, 2мл) і розчинники випаровували при зниженому тиску, одержуючи /5 Вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору (110мгГ).

ЕВІ МС т/2 423 |МАНІ

ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,95-2,40 (м, 7Н, ротамери), 3,40-3,55 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 4,20-4,90 (м,

АН, ротамери), 4,82 (с, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,95-8,00 (м, 2Н), 8,07 (т, 1Н).

Знайдено С, 45,9496, Н, 5,77905, М, 14,3595; Со»НозСІМеО.2НСЇІ.0,40СНоСІЬ.3,07Н2О розраховано С, 45,9895, Н, 5,50905, 14,3690.

Приклад 9:

ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|Іциклопроп ілметанону дигідрохлорид

М -- с » О-нх й

Го о ві ч

Що рч-

Вказану в заголовку сполуку одержували з Циклопропанкарбонілхлориду й аміну прикладу 4, з БОУо виходом, ( використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. б»

ЕВІ МС т/2 449 |МАНІ "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО300): 5 0,83-1,00 (м, 4Н), 1,80-2,50 (м, 4Н, ротамери), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,89 (шт, ї- 1Н), 4,20-5,0 (м, ЗН, ротамери), 4,86 (с, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,82 (шд, 1Н), 7,90-8,00 (м, ЗН), 8,08 (т, 1Н).

Приклад 10: 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|-2,2-ди « метилропан-1-ону дигідрохлорид н ші :з» де жк

М о -І с бі

Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,2-Диметилпропіонілхлориду і аміну прикладу 4, з 5495 виходом,

Ме, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. - 2 ХІАТ МС ті/г 465 ІМЕНІ" ч "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 1,40 (с, 9Н), 1,80-2,60 (м, 4Н, ротамери), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,88 (шт, 1Н), т 4,10-5,00 (м, 4Н, ротамери), 4,85 (с, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,08 (т, 1Н).

Приклад 11: 8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабенз

ГФ) о(е)азулен ко М -.

М

60 шк М вв й о Ь; а бо Метансульфонілхлорид (0,1мл, 1,29ммол) додавали до охолодженого льодом розчину аміну прикладу 4

(200мг, 0,5З3ммол) у дихлорметані (5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин.

Дихлорметан випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол у дихлорметані (5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни

Коричневого кольору (71мгГ).

ХІАТ МС ті/ 459 МАНІ, 481 |М-Маї"

Знайдено С, 52,9895, Н, 5,0595, М, 17,2095;. С24НозСІМ6О25.0,25СН.оСІ» розраховано С, 53,1595, Н, 4,93965, 17,50905.

Приклад 12: 8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р0-тетраазабензо(е|)азулен 70 -М ій у- су МН

М

М с4 с

Толуол-4-сульфонову кислоту (5мг, О0,0Зммол) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 15 (2,34г, 5,У9ммол) і нагрівали до 1409 протягом 18 годин. Суміш охолоджували й очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,12г) у вигляді твердої речовини кремового кольору.

ЕВІ М5 п/: 382 МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,60-2,20 (м, 4Н), 2,95 (шт, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,70-4,00 (м, 2Н), 4,75 (д, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 8,22 (д, 2Н). с

Знайдено С, 57,24905, Н, 5,31905, М, 24,1095; Ст9НооСІМ7.0,25СН»СІ» розраховано С, 57,3695, Н, 5,1390, 24,32965. о

Приклад 13: 8-Хлор-5-метил-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|)азулен з- фік, з М й з | х Ж Ше й 7 Шо ва в (се)

У щи Ф

Й той їм

Формальдегід (37ваг./о 95 водний, О,1мл, 1,2ммол) додавали до розчину аміну прикладу 12 (10Омг, 0,2бммол) у дихлорметані (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,25 години перед додаванням « триацетоксиборогідриду натрію (111мг, 0,5Зммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 18 З годин. Суміш розподіляли між 2М водним розчином гідроксиду натрію (1Омл) і дихлорметаном (1Омл). Органічний с шар випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографією на силікагелі з використанням "» метанолу у дихлорметані (5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого " кольору (ббмг).

ЕВІ МС т/: 382 |М-Ма|" -І 75 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 5 1,50-2,20 (ш, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 2,98 (шт, 2Н), 3,10 (шт, 1Н), 3,20-3,90 (м,

ЗН), 4,77 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 8,26 (д, 2Н). се) Знайдено С, 59,1295, Н, 5,5095, М, 240095; СооНооСІМ7.0,15СНоСІ» розраховано С, 59,2395, Н, 5,6690, М, бу 23,9990.

Приклад 14: -і 8-Хлор-5-ізопропіл-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,100-тетраазабензо|(е|)азулен

Т» м м

ОО

-кк 59 о

Ф) о сі

Вказану в заголовку сполуку одержували з ацетону й аміну прикладу 12, з 6595 виходом, використовуючи бо процедуру, описану в прикладі 13.

ЕВІ МС т/ 382 МАНІ"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,20 (д, 6Н), 1,60-2,10 (м, 4Н), 2,90-3,07 (м, ЗН), 3,18 (Т, 1Н), 3,30-4,00 (м, 4Н), 4,78 (д, 2Н), 6,47 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 8,30 (д, 2Н). в Знайдено С, 605595, Н, 6,2495, М, 21,7395; СооНовСІМ7.0,22СНоСіІ» розраховано С, 60,1795,Н, 6,0395, М, 22,1190. -Б4-

Приклад 15: 8-Хлор-5-метансульфоніл-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,100-тетраазабензо|(е|)азулен іЬ! М (ОО шу іє ме /А в сі

Вказану в заголовку сполуку одержували з аміну прикладу 12, з 6995 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 11.

ХІАТ МС т/ 460 (МАНІ, 482 |МеМа!|"

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,40-2,40 (м, 6Н), 2,95 (с, ЗН), 2,90-4,20 (м, 5Н), 4,40-5,30 (м, 4Н), 6,52 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,32 (д, 2Н).

Приклад 16:

ІЗ-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-4АН,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|циклопропілметанон

М М,

М т» Є 5-4 ! -М М

Н о с сі Ге)

Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді піни кремового кольору з циклопропанкарбонілхлориду й аміну прикладу 12, з 6995 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 3.

ХІАТ МС ті/ 472 |ММа!|" «

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,86 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 1,40-2,40 (м, 6Н), 2,70-3,20 (м, ЗН), 4,40-5,80 (м, 5Н), 6,61 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,52-7,65 (м, 2Н), 8,32 (д, 2Н). -

Приклад 17: с 1-(8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5-ілІ|-2,2-диметилропан- 1-он (22)

М М

- м.

ОО

-К М о м « ші с сі :з» Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,2-Диметилпропіонілхлориду і аміну прикладу 12, з 4295 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 3.

ХІАТ МС т/: 466 МАНІ - ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,38 (с, 9Н), 1,40-2,40 (м, 7Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 4,60-5,00 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 8,29 (д, 1Н). со Приклад 18: б 1-(8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|іетанон ім М нал оде

Т» с-м ак о ко б

Ф) сі іме) Вказану в заголовку сполуку одержували з ацетилхлориду й аміну прикладу 12, з 3795 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 3. 60 ХІАТ МС т/2 424 МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ): 5 1,40-2,50 (м, ТОН), 2,70-3,30 (м, 4Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,52 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 8,33 (д, 2Н).

Приклад 19: 8-Хлор-1-(6'--трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-5-окса-2,3,106-триазабензої|е)азу бо лен

-- М,

М У-

ЕЕ ц Кк й шк ї сі 70 2-Хлор-б-трифторметилпіридин (55мг, 0,3Оммол) і карбонат калію (41мг, О,ЗОммол) додавали до розчину аміну препаративного прикладу 29 (45мг, О,15ммол) у М,М-диметилформаміді (2мл). Суміш нагрівали при 1002С протягом 18 годин перед випаровуванням при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмг) у вигляді піни коричневого кольору.

ХІАТ МС т/» 450 (МАНІ, 472 |МеМа!|" "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО300): 5 1,88-2,06 (м, 4Н), 3,01 (шт, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 4,44 (шс, 2Н), 4,51 (д, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,74-7,78 (м, 4Н).

Приклад 20: 4-(8-Хлор-4Н,бН-5-окса-2,3,10р-триазабензо|е)азулен-1-іл)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2Ібіпіридиніл-б'-карбонітрил м- у- о.

М

М - сч ен

А о ї с

Вказану в заголовку сполуку одержували з 6б-Хлор-піридин-2-карбонітрилу і аміну препаративного прикладу 29, з 6195 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 19. «т зо ХІАТ МС т/» 407 (МАНІ, 429 |МеМа!|" "ЯН ЯМР (400МГгЦц, СО3О0): 5 1,86-2,08 (м, 4Н), 3,05 (шт, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 4,46 (м, 4Н), 4,59 (с, 2Н), - 7,03 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,72-7,78 (, ЗН). (се)

Знайдено С, 61,3195, Н, 4,7395, М, 20,3895; С24Нл1оСІМеО.0,25Н20 розраховано С, 61,31965, Н, 4,7895, М, 20,43965. о

Приклад 21: 4-(8-Хлор-4Н,6Н-5-окса-2,3,10р-триазабензо|е|азулен-1-іл)-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-6'-карбоново - ї кислоти амід вч

М о « ій ші - так з | р а 15 Порошок гідроксиду калію (46мг, 8Віммол) додавали до розчину карбонітрилу прикладу 20 (11Омг, 0,27ммол) у -1 2-Метилпропан-2-олі (бмл). Суміш нагрівали при 1002 протягом 18 годин перед випаровуванням при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію іс) в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (62мг) у вигляді твердої речовини о білого кольору.

ХІАТ МС т/» 425 (МАНІ, 447 |МеМа!|" і "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО300): 5 1,89-2,07 (м, 4Н), 3,01 (шт, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,52 (шд, 2Н), т» 4,60 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,72-7,78 (м, 4Н).

Приклад 22: 13-Хлор-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І1,2|біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрициклої/9.4.0.072,6"|Іпентадека-1(11) 5Б ,3,5,12,14-пентаєн

Ф) --М

Е

Ох з дра 60 -4 іо

Толуол-4-сульфонову кислоту (50мг, О0,Зммол) додавали до розчину оксадіазолу препаративного прикладу 41 бо (1,35г, З,Зммол) і нагрівали до 14092 протягом 2 годин. Суміш охолоджували й очищали за допомогою -58в-

хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат, потім метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (27З3мг) у вигляді твердої речовини кремового кольору.

ХІАТ МС т/: 398 МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,42 (шд, 1Н), 1,65 (дк, 1Н), 2,05 (дт, 1Н), 2,16 (шд, 1Н), 2,32 (дк, 1Н), 2,63-2,77 (м, 2Н), 2,79-2,94 (м, 2Н), 2,95 (м, 7Н), 3,10 (д, 71Н), 3,46 (дт, 1Н), 4,18 (шд, 71Н), 4,38 (шд, 1Н), 4,41 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 8,17 (д, 1Н).

Знайдено С, 624195, Н, 5,9895, М, 204595; С24НозСІМе-0,12СНьЬСІ» розраховано С, 62,7295, Н, 5,7895, М, 70. 20,7595.

Приклад 23: 1-(13-Хлор-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрициклої/9.4.0.072,6"|Іпентадека-1( 11),3,5,12,14-пентаєн-в-іл|їіетанон -6 о я УЖ

М М в 20 а

Ангідрид оцтової кислоти (35 І, 0,37ммол) додавали до розчину аміну прикладу 22 (120Омг, 0,ЗОммол) і триетиламіну у дихлорметані (5мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Дихлорметан випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (5:0,5:95) як елюент, одержуючи вказану в заголовку с 25 сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (120мгГ). Ге)

ХІАТ МС т/» 437 (МАНІ, 459 |МеМа!|"

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,44 (шд, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,10-2,22 (м, 2Н), 2,28 (дт, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,63-2,80 (м, 2Н), 2,83-3,05 (м, ЗН), 3,66 (д, 1Н), 4,15 (шд, 1Н), 4,41 (шд, 1Н), 4,94 (дд, - 20 1Н), 5,06 (д, 1Н), 6,59 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,38-7,50 (м, ЗН), 8,14 (д, 1Н).

Знайдено С, 61,92905, Н, 5,93905, М, 18,3895; С24НозСІМе.-0,6ОН.оО розраховано С, 61,70, Н, 5,90965, М, 18,7790. -

Приклад 24: «о 13-Хлор-8-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрицикло/|9.4.0.02,6Іпентаде ка-1(11),3,5,12,14-пентаєн (2) 35 -М ї- су

М

Ми « 40 С - с с з Вказану в заголовку сполуку одержували з, аміну прикладу 22, з 7896 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 2.

ХІАТ МС т/ 409 (МАНІ, 431 |МеМа!|" -І "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 5 1,41 (шд, 1Н), 1,62 (дк, 1Н), 2,14 (шд, 1Н), 2,23-2,32 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,55 (дд, 1Н), 2,66-2,78 (м, 2Н), 2,88 (м, 71Н), 2,96 (дт, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 4,15 (д, 2Н), і, 4,35 (шд, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 8,12 (д, 1Н).

Ге» Приклад 25: -1 50 0 З-(1-Піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-8-окса-2,4,5-триазатрицикло|9.4.0.072,67)пентадека-1(11),3,5,12,14-пентаєн «г» м Фах седо дам

ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 24, з 5095 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. по ЕВІ МС т/: 364 (МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,48 (шд, 1Н), 1,65 (дк, 1Н), 2,20 (шд, 1Н), 2,31 (дк, 1Н), 2,44 (м, МН), бо 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 3,11 (дт, 71Н), 3,50 (к, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 8,32 (д, 2Н.

Приклад 26: 8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-4Н,бН-5-окса-2,3,10б-триазабензо(е|)азулен б5

-

М іУ-

М М р

СА

СІ

70 Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 23, з 7095 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22.

ЕВІ МС т/: 383 (МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 85 1,92-2,13 (м, 4Н), 3,07 (т, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 6,53 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,57-7,63 (м, 2Н), 8,33 (д, 2Н).

Приклад 27: 13-Хлор-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2|біпіридиніл-4-іл)-8-окса-2,4,5-триазатрициклої|9.4.0.072,6Іпентадека-1(11 ),3,5,12,14-пентаєн / у / Мем - сі с

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 22, з 4095 виходом, ге) використовуючи процедуру, описану в прикладі 22.

ХІАТ МС т/2 396 (МАНІ

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,44 (шд, 1Н), 1,66 (дк, 1Н), 2,17 (шд, 71Н), 2,36 (дк, 1Н), 2,43 (м, ІН), 2,12-2,85 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 4,40 (шд, 1Н), 5,07 (д, т 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,64. (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,38-7,48 (м, ЗН), 8,15 (д, 1Н). ї-

Знайдено С, 62,84905, Н, 5,5495, М, 17,3495; С2414НооСІМ5О.0,08СНоСІ» розраховано С, 62,8895, Н, 5,5595, М, о (Се) 17,39905.

Приклад 28: б 3-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-8-окса-2,4,5-триазатрициклої|9.4.0.072,6Іпентадека-1(11),3,5, м

Зо 12,14-пентаєну дигідрохлорид

М М--

Оси -- шк « о - с ;» " Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 21, з 4995 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. Дигідрохлоридну сіль одержували, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. 7 ХІАТ МС т/: 362 |ІМАНІ (Те) ТН ЯМР (400МГЦц, СОзО0): 5 1,67-1,81 (м, 2Н), 2,32 (дк, 1Н), 2,47-2,57 (м, 2Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,25 (дт, о 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,45-3,62 (м, ЗН), 4,07-4,16 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 4,40 (шд, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,69-7,78 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 8,06 (т, 1Н). -І 50 Приклад 29: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-5-окса-2,3,10б-триазабензолі|азулен - М ще і ак о

Ф) ко сі

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 20, з 6095 виходом, 60 використовуючи процедуру, описану в прикладі 22.

ХІАТ МС т/: 382 |ІМАНІ "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,97 (шд, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 2,98 (дт, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 4,32-4,40 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н).

Знайдено С, 60,1995, Н, 5,1795, М, 17,3195;5 Со4НооСІМ5О.0,27СНоСІ» розраховано С, 60,1495, Н, 5,11905, М, б5 о 17,30905.

Приклад 30: 7-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-5-окса-2,3,10б-триазабензо|(е|азулену дигідрохлорид -М со у, М

М о

У се ше

С ї

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 17, з 2195 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. Дигідрохлоридну сіль одержували, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8.

ХІАТ МС т/: 382 |ІМАНІ "ЯН ЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 2,10 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 3,50 (шт, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,77-7,95 (м, ЗН), 8,00 (дд, 1Н), 8,09 (т, 1Н).

Приклад 31: 1-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-АН,6Н-5-окса-2,3,10б-триазабензо|е|)азулен

М - - шк 20 , с

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 16, з 4195 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. (8)

ХІАТ МС т/: 348 |ІМАНІ

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,98 (шд, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 4,35 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 7,38-7,49 (м, 2Н), 7,53-7,65 (м, ЗН), 8,18 (д, 1Н) «І

Знайдено С, 64,55905, Н, 5,84965, М, 17,9295; СгоНа/М5БО.0,40СНьСІ».0,08С8Н.о розраховано С, 64,8290, Н, 5,84965,

М, 17,9690. -

Приклад 32: (Се) 8-Метокси-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І11,2|біпіридиніл-4-іл)-АН,6Н-5-окса-2,3,10б-триазабензо|(е|)азулену дигідрохлорид б

М М. в. кода -- М « - с й -о0 "» Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 19, з 6895 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. Дигідрохлоридну сіль одержували, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. - ЕВІ МС ті/ 379 МАНІ" с "ЯН ЯМР (400МГЦц, СО3О00): 5 2,08 (шк, 2Н), 2,30 (шд, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,32 (шд, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,80, (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,08 (т, 1Н).

Ме, Приклад 33: 8-Фтор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-АН,6Н-5-окса-2,3,10б-триазабензо|(е|)азулен - 50 м ї» М як -- М це)

Ф) о Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу З1, з 6295 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. 60 ХІАТ МС ті/» 366 (МАНІ!

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,90-2,16 (м, 4Н), 2,97 (дт, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н).

Знайдено С, 644795, Н, 5,5695, М, 18,5095;. СгоНгоє М5О.0,07СНьСІ».0,07Е(ОАс розраховано С, 64,7490, Н, 5,5390, М, 18,5590. бо Приклад 34:

8,9-Дифтор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4АН,бН-5-окса-2,3,106б-триазабензо(е|)азулену дигідрохлорид

М , вить їх й вледе о

Е

Е

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 33, з 4495 виходом, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. Дигідрохлоридну сіль одержували, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. 75 ХІАТ МС т/ 384 (МАНІ

ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 2,00-2,13 (м, 2Н), 2,18-2,37 (м, 2Н), 3,52 (дт, 2Н), 4,33 (шд, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 7,02 (т, 1Н). 7,47 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,94-8,02 (м, 2Н), 8,06 (т, 1Н).

Знайдено С, 49,58905, Н, 5,0195, М, 14,2595; СгоНлоБоМ5БО4.2НСЇІ.0,з0сСНьСІ».0,58Н20 розраховано С, 49,5395, Н, 4,6690, М, 14,23905.

Приклад 35: 9-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН, бН-5-окса-2,3,10б-триазабензо|(е|азулену дигідрохлорид вк в-- : ї

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 18, з 54905 виходом, «ф зо Використовуючи процедуру, описану в прикладі 22. Дигідрохлоридну сіль одержували, використовуючи процедуру, описану в прикладі 8. -

ХІАТ МС ті/ 383 МАНІ" (Те) "ЯН ЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 2,10 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 3,55 (дт, 2Н), 4,00 (шд, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 8,00 (м, ЗН). Ф

Приклад 36: ч- 1-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)-В-трифторметокси-4Н,бН-5-окса-2,3,10б-триазабензо|е)азулен

М щ--. /й М дод « ші с о 2» і о

Е й - і Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу Зб, з 4495 виходом, с використовуючи процедуру, описану в прикладі 22.

ХІАТ МС т/ 432 (МАНІ б» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,99 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 3,00 (дт, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 442 -І 20 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,40-7,52 (м, 4Н), 8,16 (д, 1Н).

Знайдено С, 58,16905, Н, 4,7795, М, 15,8495; С24НооЕзМ5О» розраховано С, 58,47965, Н, 4,67905, М, 16,2390. ї» Приклад 37: 8-Метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-5-окса-2,3,106-триазабензо|е|азулен

М М. шододе о -- ак ко о 60

Вказану в заголовку сполуку одержували з оксадіазолу препаративного прикладу 37, з виходом 48590, використовуючи процедуру, описану в прикладі 22.

ХІАТ МС пті/ 362 (МАНІ в ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,99 (м, 4Н), 2,43 (м, ЗН), 2,96 (дт, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 442 (с, 2Н), 4,66 (шс, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,44-7,60 (м, ЗН), 7,63 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

Приклад З8: 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-іл|-2-диме тиламіноетанон

М М

Ш я -п6-- ї м сі М

Розчин НВТИ (152мг, 0,3в8ммол) у М,М-диметилацетаміді (1,9мл) додавали до розчину аміну прикладу 4 (97мг,

О,2бммол), триетиламіну (1,5мл, каталізатор) і диметиламінооцтової кислоти (Збмг, 0,2бммол) у 79 М,М-диметилацетаміді (2,5мл) і нагрівали до 502 протягом 2 годин. Суміш охолоджували і розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між дихлорметаном (1Омл) і 2М водного розчину гідроксиду натрію (1Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію перед випаровуванням при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи метанол і гідроксид амонію в дихлорметані (7:1:93) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (/Омг) у вигляді піни коричневого 20 кольору.

ХІАТ МС т/ 466 (МАНІ

Знайдено С, 60,1495, Н, 5,9395, М, 20,2995; СодНовСІМ70.2НСІ.0О,20СНьЬСІ» розраховано С, 60,18905, Н, 5,93965,

М, 20,3090.

Приклад 39: с 29 2-Хлор-1-(8-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-іл| Ге) етанон -М / Ма дос : зо Ї А к -- о 0 : сі (22) 35 Триетиламін (1,37мл, 9, 8іммол) і хлорацетилхлорид (0,35мл, 4,35ммол) додавали до розчину аміну з - прикладу 4 (1,5г, 3,95ммол) у дихлорметані (5Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТС аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додатковий хлорацетилхлорид (0,35мл, 4,35ммол) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 1,5 годин. Суміш « розподіляли між дихлорметаном і 2М розчином гідроксиду натрію і шари відділяли. Водну фазу потім З т0 екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні розчини промивали насиченим сольовим розчином (5Омл), с сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок піни очищали за допомогою "з колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни, 1,12г.

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,30-2,60 (м, 4Н), 2,84-3,20 (м, ЗН), 3,40-4,80 (м, 8Н), 6,62 (м, 1Н), 6,70 -1 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 457 |МНІ" іс), В результаті мікроаналізу одержано: С, 55,13; Н, 4,81; М, 17,19. СооНооСі2М6О.0,33СНьСІ розраховано С,

ФО 55,26; Н, 4,71; М, 17,3190.

Приклад 40: і 2-Азетидин-1-іл-1-|ІВ-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10р-тетраазабензої|е)азу

Їх» лен-5-іл|іетанон щ-м / ія

СУС о Ф;

Ф) я о іме)

СІ

60 Карбонат калію (227мг, 1,65ммол) і азетидин (0,0бмл, 0,82ммол) додавали до розчину сполуки хлору з прикладу 39 (250Омг, 0,55мол) у М,М-диметилформаміді (мл) і реакційну суміш перемішували при 702С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між водою (1Омл) і етилацетатом (1Омл) і рівні відділялли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х1Омл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (20мл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над сульфатом магнію і бо випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни, 55мг.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,68-2,30 (м, 6Н), 2,80-3,90 (м, 11Н), 4,10-4,50 (м, 2Н), 5,10-5,55 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/: 478 (МНІ"

В результаті мікроаналізу одержано: С, 60,26; Н, 5,83; М, 19,55. СоБНовСІМ70.0,33СНоСіІ» розраховано С, 60,12; Н, 5,71; М, 19,38905.

Приклад 41: 70. 1-І(8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,6Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|-2-піро лідин-1-іл-етанон -М су Ку

І т м / о шо о с

Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді піни блідо-жовтого кольору з сполуки хлору з прикладу 39 і піролідину, після процедури, описаної в прикладі 40.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ): 5 1,54-2,01 (м, 8Н), 2,05-4,00 (м, 11Н), 4,20-4,45 (м, 2Н), 5,10-5,58 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,56-7,74 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н). сч ре ХІАТ МС ті/ 492 |МНІ"

Приклад 42: Го)

ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|)азулен-5-іл|піролідин -З-іл-метанону тригідрохлорид зо Ж зна ч го Х й - М н

М (Се) о (о) сі і -

Розчин хлорводневої кислоти в діоксані (2,98мл, 4М) додавали до розчину захищеного аміну з препаративного прикладу 65 (6б90мг, 1,10ммол) у дихлорметані (бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в « 70 Заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (744мгГ). -о с "ЯН ЯМР (400МГгц, СО3О0): 5 2,00-2,22 (м, ЗН), 2,56 (м, 1Н), 3,38-4,01 (м, 14Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 7,02 ц (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н). ,» ХІАТ МС ті/: 478 (МНІ"

Приклади 43-49:

Наступні сполуки загальної структури: т І се " й За

Ф С М-! ння - 50

Т» знеї ав були одержані кількісно з відповідних захищених амінів після процедури, описаної в прикладі 42.

Ф) іме) 60 б5

Доба - ГА свшені перивввя р жк М Бі ши ще ел мон чеше | хат мс винлвумн - є | ренювина певлктено овзтв и; ВНІ яви

ЩА р р ЛІВ вну твід нуля и сшу с фкошатя сей своей дк Етвис ниевтВІма, й і кни а як есе у ве Кк ея ; Ж ОКОМ рда чну тм тяС ВОВНУ. ! век | дм ян зве ная о о Ку рови радеви, оісрег віваімсеН у ше: лик вівіман вв Її

Ин ИН Ї. сх | ХА МЕ унінив ИН. ечитя -4 ; о дк блю (мон тром ТЕ та Ін ша кольо, ТЯ Вр вот Нв її

Приклад 50: с 8-Хлор-5-піролідин-(25)-2-ілметил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10В-те г) траазабензо(е|)азулен

І ба ч / у ча

С Я

(Се) (22) сі

Бор (1М розчин у тетрагідрофурані, 7,25мл, 7,25ммол) додавали до суспензії аміду з прикладу 43 (398мг, - 0,725ммол) у тетрагідрофурані (1Омл) і суміш нагрівали при кипінні протягом 2 годин. Додавали хлорводневу кислоту (ЄМ), поки не припинялось виділення газу і реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом подальших З годин. Охолоджену суміш підлуговували, використовуючи 2 М розчин гідроксиду натрію і потім екстрагували « етилацетатом (х2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином сушили над з то сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Безбарвну смолу очищали за допомогою колонкової с хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (80:20:3) як елюент, :з» одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни, 98мг.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,39 (м, 1Н), 1,59-2,18 (м, 7Н), 2,58 (м, 2Н), 2,80-3,76 (м, ТОН), 4,23 (м, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,36-7,58 (м, ЗН), 8,04 (д, 1Н). -І ХІАТ МС пті/ 464 МНІ"

Приклади 51-54: се) Наступні сполуки загальної структури: (22) - 50 с»

Ф) іме) 60 б5

Кк А же с. т Вул едаржан вій відповідних амідів Нівна процедуви, бпйсянвг й принади ВО,

ГО р божа | ОБяМе ом. СоСю. в пово я ; ! білого ему чОн), 2йоч2 яз (м, ЗМ), 296 (м, ! З | 1 А, 83д, Ну, тя (мЗН). ВЛ |, ! ! ів їн). ї були одержані кількісно з відповідних захищених амінів після процедури, описаної в прикладі 50. перга.

Готи Ї ТВ ЯМ вом, СОСШ 5 оБ5аВ жд | 5 Лев ю « ша ше ши Ів ганяв жен їч- - - а ше 7 дку о зі -- яті ло ШИ п п І - И " Ге) оо жити Й одна: МОН), Зоо, лО М, ВН), ія (й шал й

КН

- а НИ ант, « пед тресннновенетюртт КІ еенвн ств З7З

Б | ши СВ ше піна 1 фжоАН); вдо (й, ВН); ЗО; (Ме

Ша ши ше Я " ЛНуйаьве ан), влеідиНІ

Приклад 55: 5-Азетидин-3-іл-8-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2Ібіпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5, 10р-тетраазабензо|(е|азулен -І М-М / Ху се) му М М

Ф Ї н до -І с» ап

Хлорводневу кислоту в діоксані (5,бмл, 4М) додавали до розчину захищеного аміну з препаративного прикладу 73 (1,2г, 2,24ммол) у дихлорметані (1Омл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом о 18 годин. Суміш розподіляли між 2М розчином гідроксиду натрію і дихлорметаном і шари відділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (х2) і об'єднані органічні розчини промивали насиченим сольовим розчином іме) сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок твердої речовини жовтого кольору очищали за допомогою колонКОВоЇї хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш 60 дихлорметан:метанол:0,88 аміак (від 95:5:0,5 до 93:7:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (З0Омг).

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,60-2,20 (м, 4Н), 2,82-3,77 (м, ТОН), 4,35 (м, 4Н), 6,60 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,42-7,59 (м, ЗН), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС т/ 458 (ММаї|" бо Приклад 56: 8-Хлор-5-піролідин-3-іл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабенз о(е)азулен ц- ух / се М - о а

Хлорводневу кислоту в діоксані (1,5мл, 4М) додавали до суспензії захищеного аміну з препаративного прикладу 74 (767мг, 1,39ммол) у діоксані (ЗОмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додаткову хлорводневу кислоту в діоксані (1,5мл, 4М) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 5 годин. Суміш /5 Ввипаровували при зниженому тиску Її залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (90:10:11). Залишок азеотропували етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни коричневого кольору, 404,бмг.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ): 5 1,57-2,39 (м, 9Н), 2,78-3,57 (м, 9Н), 4,33 (м, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/» 472 |ММа!)"

Приклад 57: 8-Хлор-5-піперидин-4-іл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабенз оІе|азулену тригідрохлорид с / х

М і о а що

Ран

ЗНО

« сї їч-

Хлорводневу кислоту в діоксані (8,44мл, 4М) додавали до розчину захищеного аміну з препаративного «со прикладу 75 (1,9г, 3,37ммол) у дихлорметані (5Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 9 твердої речовини блідо-рожевого кольору. їм-

ТН яЯМР (400МГЦц, СО5О0): 5 1,70-2,35 (м, 6Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 3,03-3,40 (м, 7Н), 3,60-3,96 (м, 2Н), 4,20-5,08 (м, 4Н), 7,01 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,04 (м, 2Н).

ХІАТ МС пті/ 464 (МНІ" «

Приклад 58: 420 8-Хлор-5-И1,Щоксазепан-б-іл-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазаб - с ензо(е|азулену тригідрохлорид й Си

М М

5 з «г ) -і -- се) зна (22) сі -І 20 Хлорводневу кислоту в діоксані (мл, 4М) додавали до розчину захищеного аміну з препаративного прикладу

Їх 76 (180мг, 0,Зїммол) у діоксані (5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент. Продукт розчиняли в дихлорметані і розчин обробляли етерним хлороводнем (1М). Розчин випаровували при зниженому тиску, 99 одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ГФ) ТН яЯМР (400МГЦц, СО3О0): 5 2,00-2,60 (м, 4Н), 3,36-3,62 (м, 7Н), 3,70-4,00 (м, 7Н), 4,12-4,40 (м, 4Н),

Ге 7,01 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,05 (м.1Н).

ХІАТ МС пті/ 480 МНІ" во Приклад 59:

ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2|Іпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|Іморфолін-4- іл-метанон б5

/ х

КІ о о - У а 70 Суміш аміну з прикладу 4 (150мг, 0,42ммол), морфолінкарбонілхлориду (0,15мл, 1,2бммол) і триетиламіну (0,18мл, 1,2бммол) у дихлорметані (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (13ОмгГ).

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,56-1,85 (м, 4Н), 2,85-3,38 (м, 7Н), 3,60-3,98 (м, 6Н), 4,22-4,54 (м, ЗН), 4,78-4,97 (м, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 516 |ММа/)"

Приклади 60-63:

Наступні сполуки загальної структури: - ух

М

Ше -- -- с о сі були одержані з аміну з прикладу 4 і відповідних кислотних хлоридів після процедури, описаної в прикладі 59.

І 7 ее з кош тн ні оонттіскжеттнн тнє тю р шт Ши рати Сів вно ви щи пед каюви канав ї- . шо. : пеня тя о ши ши. з о А, "-

Ім

І шо я І окр в манні

І | | тінаєлого Басті ек тт Й! « а 4 | Ак 0 "вдвох, с тн 1 елівтввія збу вівін й, фер тт те екон тет вже вт Тир пози соску ня ВВЕ ї ч і я Я він Бук в рити з» Ц ! соЯверда | (пан еленвіво молей и "НН реювив іменам; наземну г

ТдеТНИ яз т Бівщи їн 5 |і І вн» (се) Приклад 64: б» 12-ІВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|етил)д иметиламіну тригідрохлорид -і як / х т» М зна / дач сн, ри М

К сн,

Ф) 7 а

Бор (1М розчин у тетрагідрофурані, 4,3мл, 4,3ммол) додавали до суспензії аміду з прикладу 61 (398мг, во О,4Зммол) у тетрагідрофурані (1Омл) і суміш нагрівали при кипінні протягом 2 годин. Додавали хлорводневу кислоту (ЄМ), поки не припинялось виділення газу і реакційну суміш потім нагрівали при кипінні протягом подальших З годин. Охолоджену суміш підлуговували, використовуючи 2 М розчин гідроксиду натрію і потім екстрагували дихлорметаном (З3х20Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Безбарвну смолу очищали за в5 Допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0О,88 аміак (93:7:1) як елюент, одержуючи безбарвну смолу. Цю смолу обробляли етерним хлороводнем, одержуючи вказану в заголовку сполуку (194мгГ). "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО300): 5 2,00-2,19 (м, 4Н), 3,00 (м, 6Н), 3,18 (м, 2Н), 3,42-4,46 (м, 11Н), 7,00 (дд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,97 (м, 1Н), 8,03 (м, 1Н).

ХІАТ МС пті/ 452 |МНІ"

Приклад 65: 8-Хлор-5-(2-піролідин-1-іл-етил)-1-(3 (4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетра азабензо(е|азулену тригідрохлорид

СУ т, ії зна с

Вказану в заголовку сполуку одержували з 1595 виходом з аміду з прикладу 62, після процедури подібної до описаної в прикладі 64.

ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 2,03-2,23 (м, 8Н), 3,00-3,83 (м, 13Н), 4,00-4,80 (м, 4Н), 7,00 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,80-8,08 (м, 5Н).

ХІАТ МС т/ 478 (МН

Приклад 66: метиловий естер

ІЗ-Хлор-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо|е)азулен-5-іл|оцтової кислоти су З й. м м ОЙ о ря «

Зо сі ї-

Суміш аміну з прикладу 4 (50Омг, 1,31ммол), метилбромацетату (26Омг, 1,70ммол) і карбонату калію (220мг, «0 1,59ммол) у М,М-диметилформаміді (15мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії б на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (93:7) як елюент, одержуючи вказану в заголовку ч- сполуку.

ТН ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,42-2,40 (м, 4Н), 3,00-3,22 (м, ЗН), 3,39-3,98 (м, 9Н), 4,38 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,57 (м, ЗН), 8,18 (д, 1Н). «

ХІАТ МС ті/ 453 ІМНІ"

Приклад 67: - с 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-іл|-3-мето з» ксипропан-1-он Щ / Х

СУ " -І д- о се)

Ф а -і 20 Гідрохлорид 1--3-Диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (116бмг, О,бммол), потім гідрат

Т» 1-гідроксибензотриазолу (8імг, О,бммол) і триетиламін (84мкл, 0,бммол) додавали до розчину

З-метоксипропіонової кислоти (бЗмг, О,бммол) у дихлорметані (1Омл) і розчин перемішували протягом 10 хвилин.

Додавали амін з прикладу 4 (150мг, О4ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі вв Протягом 5 годин. Реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на (Ф) силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку г сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору, 16бмг.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,57-2,38 (м, 4Н), 2,63-3,03 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,78-3,98 6о (м, ЗН), 4,23-4,43 (м, ЗН), 4,75-4,92 (м, 1Н), 5,44-5,62 (м, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

ХІАТ МС п/з 489 |ММа/)"

Приклад 68: 1-І(вВ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-іл|-3-диме б5 тиламінопропан-1-он

/ , н. / вх У 5 синте й з

М в) ам

Гексафторфосфат О-(1Н-Бензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію (20О0мг, 0,52ммол) додавали до то розчину гідрохлориду З-диметиламінопропіонової кислоти (80мг, 0,52ммол) у дихлорметані (бмл) і розчин перемішували протягом 15 хвилин. Додавали амін з прикладу 4 (100мг, 0,2бммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розподіляли між дихлорметаном і водним розчином бікарбонату натрію і шари відділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, т використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (90:10:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (11Омг).

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,60-2,00 (м, 2Н), 2,20 (м, ЗН), 2,38, 2,42 (2 х с, 6Н), 2,62 (м, МН), 2,715-3,00 (м, 4Н), 3,14 (м, 7), 3,97-4,80 (м, 4Н), 5,05-5,66 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,40 (м, 20.1), 7,А6 (м, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

ХІАТ МС пті/ 480 МНІ"

Приклад 69: 8-Хлор-5-(1 -метилпіролідин-(25)-2-ілметил)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетр аазабензо(|(е|азулену тригідрохлорид с

ГУ о у»

Кіз шк

ФІ з ро м (Се)

Формальдегід (0,1мл, ЗЗваг.9о розчин у воді) і триацетоксиборогідрид натрію (б4мг, 0,3О0ммол) додавали до Ф суспензії аміну з прикладу 50 (7Омг, 0,15ммол) у дихлорметані (бмл) і реакційну суміш перемішували при

Зо кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розподіляли між дихлорметаном і 2М розчином гідроксиду натрію в. і фази відділяли. Органічний розчин випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (93:7:1) як елюент. Продукт обробляли етерним хлороводнем і розчин випаровували при зниженому тиску, одержуючи « вказану в заголовку сполуку (З5мгГг). 50 ТН ЯМР (400МГгЦц, СО5О0): 5 1,78-2,98 (м, 9Н), 2,96-3,38 (м, 8Н), 3,40-4,38 (м, 8Н), 7,01 (дд, 1Н), 7,43 З с (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н). :з» ХІАТ МС т/2 502 МН"

Приклади 70-72:

Наступні сполуки загальної структури: 5 - 7 / іч

М се) Ї З -ді

Ге) ро - 50 «з» а були одержані з відповідних амінів і формальдегіду після процедури подібної до процедури описаної в прикладі 69, (Ф. Тк як пи аркан века жо ЩЕ. вне, ня педа ве ко ! "у молююру: ) (ад; «НІ, ева (дет); ЯЗ ід, МАО, яя (ме ВН), я ВІВ ІЮ ех; во 10 вт, |воловви кн елав кю мер

Дай ! ОО вве | вн), прода, (Н), С46 дет тВО ке тя

ШЙОДЕ Я "ші 65 рт тест ВИМИ т

Приклад 73 і 74; (У і (у

8-Хлор-5-(4-метилморфолін-2-ілметил)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106 -тетраазабензо|е)азулен: -М с с 0 А - в

Чо -св 10 св

Формальдегід (О0,Тмл, З7ваг.9о розчин у воді) і триацетоксиборогідрид натрію (55мг, 0,2бммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 54 (бОмг, 0,12ммол) у дихлорметані (бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розподіляли між дихлорметаном і 2М розчином гідроксиду натрію і фази відділяли. Органічний розчин випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою т колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (93:7:1) як елюент. Продукт потім очищали за допомогою ВЕРХ, використовуючи СпПігаісе ОО 250х20мм колонку і метанол як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку прикладу 73;

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 55 1,60-2,30 (ш 9Н), 2,55-2,81 (м, 4Н), 2,96 (м, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 3,38-3,98 20 ХМ, 7Н), 4,37 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,42-7,59 (м ЗН), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 516 (ММаї|" (ІсЩІ0--1,20 (с-0,33, метанол) і вказану в заголовку сполуку прикладу 74.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,30 (с, ЗН), 2,50-2,79 (м, 4Н), 2,96 (м, 2), 313 (м, СМ 25 Л1Н), 3,20-3,79 (м, 6Н), 3,92 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,42-7,59 (м, (5)

ЗН), 8,18 (м, 1Н).

ХІАТ МС т/2 516 |ММа|" (є1р--3,43 (с-0,23, метанол)

Приклад 75: «І 30 |8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,6Н-2,3,5,106-тетраазабензої|е|азулен-5-ілІ-((25)-1- їч- метилпіролідин-2-іл)уметанон - (Се)

Су й

М 4 7 С З й, сі «

Формальдегід (З7ваг.о розчин у воді, 0,їмл), триетиламін (0О,5мл), оцтову кислоту (0,5мл) і ші с триацетоксиборогідрид натрію (135мг, О,6Зммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 43 (175мг, 0,32ммол) у ч» дихлорметані (1Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш " розподіляли між дихлорметаном (5Омл) і 2М розчином гідроксиду натрію (5Омл) і фази відділяли. Органічний розчин випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:О,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, одержуючи вказану в - заголовку сполуку у вигляді білої піни (10ЗмгГг). со ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,60-2,04 (м, 6Н), 2,20-2,52 (м, 5Н), 2,84-3,23 (м, 6Н), 3,60-4,46 (м, 4Н), 5,20-5,85 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 8,18 (м, 1Н).

Ф ХІАТ МС т/2 492 |МНІ" -І 50 Приклади 76-81:

Наступні сполуки загальної структури: їз шк

С

М су -к

Ф! ря іме) сі бо були одержані з відповідних амінів і формальдегіду після процедури подібної до описаної в прикладі 75. б5 пар ви НЯМ ом бод вве піна Темевув яв ям ! ше ї б й / нта ; ХІТ Кб паном ! ! т ! В результаті мікфрознанну Знайнено с; тю пн пи

АК пемвоь 000 бами,

Є ення ник в нини не пн ся СЯ АСМЕ Пннеся НЕ ен ее ее

Е | НЯМР ОМ Опов вва. 11452 клен нь слини На Я) В В и «ому НЕ 1 і о; : тВЕ(ІеНЬ кВ (м ан ВЛ

МО . ХІТ НО ті: БОБ ПЕД і 7 вк рняме (бом босі вве «дик | те во и І «Б НО р Ше ши шк. Іва (д, ТР, УКЗВ-Т 4 (м; ЗНА а що по НИ ЧИННЯ сннаа ши АТМ ЛУ ВОВІМНІ й зо в.-продукг звробнали стерним хавроваднек, одержуючи трипдрахтввидну сть» З

Приклад 82: - 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|-(тетрагід (Се) опіран-4-іл)уметанон ропір ) б» агоде :

М

. М « с 40 а ші . Гексафторфосфат О-(1Н-Бензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію (24Змг, 0,б4ммол) додавали до и?» розчину тетрагідро-4-піранкарбонової кислоти |). Мед. Спет. 37 (26), 4549, 1994 (82мг, О,б4ммол) у дихлорметані (1Омл) і розчин перемішували протягом 30 хвилин. Додавали амін з прикладу 4 (12Омг, 0,32ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТІ! С аналіз показав залишок -І вихідного матеріалу, тому додавали додаткові гексафторфосфат

О-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (122мг, 0,32ммол) і тетрагідро-4-піранкарбонову кислоту ік (41мг, 0,32ммол) і реакційну суміш перемішували протягом подальших 24 годин. Суміш розподіляли між

Ге» дихлорметаном і насиченим водним розчином бікарбонату натрію і шари відділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової

Ш- хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, ї» одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (105мгГг).

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,58-2,42 (м, 10Н), 2,81 (м, 1Н), 2,98-3,22 (м, 4Н), 3,50 (м, 2Н), 3,97-4,17 (м, 2Н), 4,22-4,50 (м, 2Н), 5,08-5,46 (м, 1Н), 6,60-6,78 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,50-7,65 (м, ЗН), 8,20 (д, 1Н).

ХІАТ МС т/ 493 МН" о Приклад 83:

ІЗ-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-іл|-(1-метил ко піперидин-4-іл)уметанон 60 ГУ 4 Ві т»

Є о 65 а

Гексафторфосфат О-(1Н-Бензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію (395мг, 1,04ммол) додавали до розчину гідрохлориду 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (210Омг, 1,04ммол) у дихлорметані (1Омл) і розчин перемішували протягом 30 хвилин. Додавали амін з прикладу 4 (200мг, 0,52ммол) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш промивали водним розчином карбонату натрію і органічний розчин сушили над сульфатом магнію. Розчин випаровували при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат:метанол:0,88 аміак (90:10:11) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (195мгГг).

ХІАТ МС ті/ 506 (МНІ" 70 Приклад 84: 8-Хлор-5-(1-метилазетидин-3-іл)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл|-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетр аазабензо|е|азулен в

М

/ хх - «ни, а

Формальдегід (37956 розчин у воді, 0,їмл), триетиламін (0О,бмл), оцтову кислоту (0,5мл) і триацетоксиборогідрид натрію (75мг, О0,3бммол) додавали до суспензії аміну з прикладу 55 (77мг, О,18ммол) у дихлорметані (1Омл) і реакційну суміш перемішукілиї при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розподіляли між дихлорметаном | 2М розчином гідроксиду натрію І фази відділяли. Потім водний шар сч об екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні розчини випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонКОВоЇї хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш і) дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (72мгГ).

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,79-2,21 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 2,83-3,78 (м, 12Н), 4,34 (м, 2Н), 6,60 (дд, «Ж 1), 6,66 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,42-7,58 (м, ЗН), 8,18 (д, 1Н). м

ХІАТ МС ті/» 450 |МНІ"

Приклади 85-88: (се)

Наступні сполуки загальної структури: Ф / і -

М

Шу - я « ші с с з були одержані з відповідних амінів і альдегідів або кетонов після процедури подібної до описаної в прикладі 84. тре г я тини - нон я (МК 1 ше тт що ов ІН Яме юрмль Собі в'єв5

В | доро нію в тв (я, БМ, чена ю і; о но р ведневвавнтьая

Ф г вк ши пат ме помп сос ЕТО, 8 х ! пово в, ня

Я шо зва НЯямевноомл осв; в ллостени вшя я. поитви Тл іх о 4. . ж пав ІМНИ

В | ве ком їв юєш Бен

КК | о ам ен аж м я во. бо | ї 0 ЮМВЗМЗМБЗ Б 1. -А601КЖАИМсСтивамнаи

Приклад 89: 8-Хлор-5-(1-метилпіролідин-3-іл)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тет раазабензо(е)азулен б5 ух їх ї ть а 76 Формальдегід (18мкл, З7ваг.9о розчину у воді, 0,22ммол) і триацетоксиборогідрид натрію (47мг, 0,22ммол) додавали до розчину аміну з прикладу 56 (100мг, 0,22ммол) у дихлорметані (бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (1Омл), суміш енергійно перемішували протягом 10 хвилин і шари відділяли. Органічний шар випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, /5 Використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент. Продукт азеотропували етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (бОмгГг).

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 85 1,74-2,30 (м, 8Н), 2,34 (с, ЗН), 2,45 (с, 1Н), 2,57 (д, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,93 (с, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 564 (МНІ"

Приклад 90: 8-Хлор-5-(1-ізопропілпіролідин-3-іл)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106 -тетраазабензо|(е|азулену тригідрохлорид с / хх о

Ох " рн « зна сі -

Додавали ацетон (0,1мл) і триацетоксиборогідрид натрію (47мг, 0,22ммол) до розчину аміну з прикладу 56 ре) (100мг, 0,22ммол) у дихлорметані (5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 Ф годин. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (1Омл), суміш енергійно перемішували протягом

Зо 10 хвилин і шари відділяли. Органічний шар випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за в. допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент. Продукт обробляли етерним хлороводнем, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ТН яЯМР (400МГЦц, СО300): 5 1,43 (д, 6Н), 1,85-2,70 (м, 4Н), 3,35-4,85 (м, 17Н), 7,02 (т, 1Н), 7,47 (д, « 1Н), 7,80-7,92 (м, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,06 (т, 1Н). - 70 ХІАТт/»492|МНІ" с Приклад 91: 2-І8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-А4Н,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-іліеєтанол . » " / хх / в'я - -і -й се)

Ге) а -І 50 М,М-Діїізопропілетиламін (8ВОмкп, О,б2ммол), потім 2-хлороетанол (52мкл, 0,78ммол) додавали до розчину аміну з прикладу 12 (200мг, О0,52ммол) у М,М-диметилформаміді (бмл) і реакційну суміш перемішували при їз» кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат:метанол:0,88 аміак (90:10:1) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (12ОмгГг). 52 ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,62-2,22 (м, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,18 (м, ІН),

ГФ) 3,38-3,90 (м, 6Н), 4,80 (м, 2Н), 6,46 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,30 (с, 2Н). т ХІАТ МС ті/ 426 |МНІ"

Приклад 92: 8-Хлор-5-(2-метоксиетил)-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|азулен 60 б5 ся іч іх сади д-М а 70 М,М-Діїзопропілетиламін (8Омкл, 0,62ммол), потім 2-бромметоксиетан (0,2мл, 0,62ммол) додавали до розчину аміну з прикладу 12 (200мг, 0,52ммол) у М,М-диметилформаміді (бмл) і реакційну суміш перемішували при 802 протягом 18 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи етилацетат:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді смоли (7бмг).

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,84-2,16 (м, 4Н), 2,78-3,20 (м, 5Н), 3,20-4,50 (м, 9Н), 4,80 (м, 2), 6,48 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,30 (д, 2Н).

ХІАТ МС ті/ 462 (ММаї|"

Приклад 93: 8-Хлор-5-піримідин-2-іл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабенз о(е|азулен

Ї і ооо хи с дО 0 : а

Суміш аміну з прикладу 4 (200мг, 0,5Зммол), 2-хлорпіримідину (ббмг, О0,58ммол) і карбонат калію (72мгГ, « зо б,5Зммол) у М,М-диметилформаміді (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТС аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додатковий 2-хлорпіримідин (ббмг, 0,58ммол) і ї- реакційну суміш перемішували при 802 протягом подальших 72 годин. Охолоджену суміш випаровували при «я зниженому тиску, залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим сольовим розчином і шари відділяли.

Органічний шар промивали водою, розчином хлориду амонію, сушили над сульфатом магнію і потім о 3з5 випаровували при зниженому тиску. Залишок масла жовтого кольору очищали за допомогою колонкової за хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору (117мгГ).

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,61-2,40 (м, 4Н), 2,82-3,19 (м, ЗН), 3,63-4,48 (м, 4Н), 5,60-5,84 (м, 2Н), « 6,60 (м, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,38 (д, 2Н).

ХІАТт/х459ІМНІ З с Приклад 94: и 8-Хлор-5-піримідин-4-іл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабенз ,» о(е)азулен

ИЙ Х

СА НО

Ф ри и (22) - 50 ї» | | ! ! г,

Суміш аміну з прикладу 4 (500мг, 1,3ммол), карбонату калію (48Омг, 3З,5ммол) і 4-хлорпіримідину (ЗООмг, 2,б6ммол) перемішували при 959С протягом 18 годин. Охолоджену реакційну суміш розводили етилацетатом і вв /Возчин промивали насиченим сольовим розчином (5х), потім сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, (Ф) використовуючи суміш дихлорметан:метанол (від 100:О0 до 95:5) як елюент і продукт розтирали з діетиловим

ГІ етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8ОмгГ).

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,80-2,24 (мМ, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,90-4,43 (м, 4Н), 5,20-5,80 бо (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н).

ХІАТ т/2 459 |МНІ"

Приклад 95: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-4АН,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|азулен-5-карбальдегід б5 м-м гу за

М

Й їх од 0 й. а 70 Розчин аміну з прикладу 4 (ЗООмг, О0,79ммол) у мурашиній кислоті (15мл) перемішували при 802С протягом З годин. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Шари відділяли і органічну фазу випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,60-2,42 (мМ, 4Н), 2,98-3,24 (м, ЗН), 3,78-4,58 (м, 5Н), 5,43 (м, 1Н), 6,62 75 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н).

ХІАТ т/: 409 МНІ"

Приклад 96: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо(|е)азулен-5-сульфонової кислоти диметиламід т хх н Й в,

З ді (8) а

Диметилсульфамоїлхлорид (0,12мл, 1,0в8ммол) додавали до розчину аміну з прикладу 4 (14Омг, 0,З3бммол) і піридину (9Омкл, 1,08ммол) у дихлорметані (мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі « зр протягом 18 годин. ТС аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додатковий диметилсульфамоїлхлорид (0,08мл, 0,72ммол) і суміш перемішували протягом подальших 24 годин. Суміш - промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і випаровували при («о зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку Ме

Зв сполуку у вигляді смоли блідо-жовтого кольору (120мгГ). ч-

ТН яЯМР (400МГц, СОСІз): 5 1,58-1,94 (м, 2Н), 2,10-2,40 (м, 2Н), 2,78-3,02 (м, 8Н), 3,15 (м, МН), 3,62-4,00 (м, 2Н), 4,21-4,97 (м, 4Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н). «

ХІАТ МС т/ 488 |МНІ"

Приклад 97: - с 8-Хлор-5-піридин-2-ілметил-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо(е|)азулен

Г.І М-- що ч де у - М -І ге; жк (22) с ав, -І 20 Триацетоксиборогідрид натрію (277мг, 1,31ммол) додавали до суміші аміну з прикладу 12 (25Омг, 0,65ммол), 2-піридинкарбоксальдегіду (105мг, 0,98ммол) і оцтової кислоти (З краплі) у дихлорметані (5мл), охолоджували

Т» до 52С і реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали 0,88 аміаку до реакційної суміші, фази відділяли і органічний шар сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, 22 використовуючи суміш дихлорметан:метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку (167мгГ).

ГФ) ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,78-2,26 (м, 4Н), 3,00, 3,18 (2 х м, 4Н), 3,35-3,60, 3,80-3,98 (2 х м, 5Н), 7 4,80 (м, 2Н), 6,48 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,53 (м, ЗН), 7,75 (м, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,60 (д, 1Н).

ХІАТ МС ті/ 473 |МНІ" во Приклади 98-99:

Наступні сполуки загальної структури: б5

0О-о-а що ак р спе 70 були одержані з відповідних амінів після процедури подібної до описаної в прикладі 97. "о пово по вним 7 В ПЛЕН, мент вят 6 ДМНИННКИХ,

Приклад 100: 8-Хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламід о-еО-а - сн, с й й сн, (о) а

М,М-Діїзопропілетиламін (77мкл, О,44ммол), потім диметилсульфамоїлхлорид (5Омкл, 0,44ммол) додавали до льодяного розчину аміну з прикладу 12 (15Омг, О04ммол) у дихлорметані (1Омл) і реакційну суміш перемішували «г зо при кімнатній температурі протягом 4 годин. ТІ С аналіз показав залишок вихідного матеріалу, тому додавали додаткові диметилсульфамоїлхлорид (9Імкл, О,бммол) і М,М-діїізопропілетиламін (14О0мкл, О,ммол) і суміш - перемішували при кімнатній температурі протягом подальших 18 годин. Суміш випаровували при зниженому Ге тиску, залишок розподіляли між дихлорметаном і водним розчином бікарбонату натрію, шари відділяли і органічну фазу випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової Ме хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, ї- одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (135мГ).

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,58-1,89 (м, 2Н), 2,16-2,35 (м, 2Н), 2,83-3,19 (м, 9Н), 3,63-3,99 (м, 2Н), 4,59-4,97 (м, 4Н), 6,50 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н). «

ХІАТ МС т/2 489 МН"

Приклад 101: - с 8-Хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-4,5-дигідро-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|азулен-6б-он :з» ЩІ й ше | лк кі сш я (г) ес

Ге» М -І 50 Оцтову кислоту (2 краплі) додавали до розчину аміну з препаративного прикладу 62 (25О0мг, О0,59ммол) у толуолі (бмл) і реакційну суміш перемішували при кипінні протягом З годин. Охолоджену суміш очищали «з» безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії на ссилікагелі використовуючи суміш етилацетат:дихлорметан:метанол (від 100:0:0 до 0:95:5) як елюент. Продукт азеотропували дихлорметаном (2х10мл) і етером (4х10мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (151мгГг). "НН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 1,45 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,85-3,35 (м, 5Н), 4,10 (м, 1Н),

Ге! 4,32-4,60 (м, ЗН), 6,51 (м, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,61-7,84 (м, ЗН), 8,00 (с, 1Н).

ХІАТ т/: 409 МНІ" о Приклад 102: 13-Хлор-9-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,9-тетраазатрицикло/|9.4.0.02,6Іпентаде 60 ка-1(11),3,5,12,17-пентаєн б5 г дод

М сі сн,

Суміш сполуки з препаративного прикладу 80 (14Омг, О0,55ммол) і гідразиду з препаративного прикладу 1 70. (121мг, 0,55ммол) в етанолі (2мл) нагрівали при кипінні протягом 23 годин, потім залишали охолоджуватися.

Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:О,88 аміак (від 100:0:О0 до 90:10:1). Продукт розчиняли в дихлорметані (бмл) і розчин обробляли полімерно зв'язаним ізоціанатом (0,6г, 1,5ммол/г) і суміш перемішували протягом 1 години. Суміш фільтрували і фільтрат випаровували при зниженому 72 тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (57мг). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,42 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 2,83-3,05 (м, ЗН), 3,18 (м, 2Н), 3,61 (д, 71Н), 4,18 (м, 7Н), 4,39 (м, 71Н), 6,58 (м, 71Н), 6,62 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Нн).

ХІАТ МС т/2 409 МН"

Приклад 103: 13-Хлор-8-метил-3-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрициклої/9.4.0.072,6Іпентадека-1(11),9,5, 12,14-пентаєн

СНО й в С Я о до а М

Трифтороцтову кислоту (1,5мл) додавали до розчину сполуки з препаративного прикладу 63 (1,60Гг, в.

З,72ммол) у толуолі (10Омл) і суміш перемішували при 6092С протягом 24 годин. Охолоджену суміш «со концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між дихлорметаном і розчином бікарбонату натрію.

Шари відділяли, органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Залишкове Ме

Зз5 масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш Кк дихлорметан:метанол (95:5) як елюент. Продукт суспендували в дихлорметані (10Омл) і обробляли активованим вугіллям. Суміш фільтрували, фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (96:4) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (46У9мгГ). « "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 5 1,42 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,60 (м, ЩО с 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,93-3,01 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 4,20 (д, 1Н), 4,60 (м, 71Н), 4,86 (м, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), ц 7,18 (д, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 8,27 (д, 2Н). » ХІАТ МС т/2 410 МН"

Приклад 104: 8-Хлор-5,6-диметил-1-(1-піримідин-2-іл-піперидин-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензо|е|азулен - І ант алоде.

Ф щі А. (22) - го» сн, «з» с

Трифтороцтову кислоту (0,5мл) додавали до розчину сполуки з препаративного прикладу 64 (0,9г, 2,10ммол) у толуолі (1Омл) і реакційну суміш перемішували при 1002 протягом 18 годин. Охолоджену суміш промивали розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином потім випаровували при зниженому тиску. о Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (53Омг). о "ЯН ЯМР (400МГЦц, С20оСіІ;, при 373К): 5 1,23 (д, ЗН), 1,82 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 3,01-3,19 (м, ЗН), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 71Н), 3,63 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 6,42 (м, 1), 7,24 (д, тн), 60 7,5О (М, 2Н), 8,26 (д, 2Н).

ХІАТ МС пті/ 432 |ММа!)"

Приклад 105: 1-(3,4,5,6-Тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-Я-трифторметил-4Н,бН-5-окса-2,3,10б-триазабензо|е|)азулен б5 бо - як о

Е

70 Е Е

Гідрид натрію (81мг, 6095 дисперсія у мінеральному маслі, 2,03ммол) додавали до охолодженого льодом розчину 2-аміно-5-трифторметилфенілметанолу (М/О99/05147, стор.б0| (З5Омг, 1,8ммол) у тетрагідрофурані (20мл) і розчин перемішували при 02С протягом 30 хвилин. Розчин хлориду з препаративного прикладу 5 (56Омг, 2,О0ммол) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали краплями і як тільки додавання завершували, реакційну суміш 7/5 перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили водою (2мл) і суміш розподіляли між дихлорметаном і розчином бікарбонату натрію. Шари відділяли, органічну фазу сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5) як елюент, одержуючи тверду речовину білого кольору (56ОмгГг). 20 Суміш цієї твердої речовини в ксилолі (2Омл) і п-толуолсульфонової кислоти (40мг) перемішували при 1402С протягом 18 годин. Охолоджений розчин випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат:метанол:0,88 аміак (від 97:3:0,3 до 90:10:1) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (210мг). Га 25 "НН ЯМР (400МГгЦц, МеОб): 5 1,98 (м, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,61 (с, о 2Н), 6,64 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,03 (м, ЗН).

ХІАТ МС ті/» 416 (МНІ"

Приклад 106: 10-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,2біпіридиніл-4-іп)-6,7-дигідро-4Н-5,8-діокса-2,3,12б-триазабензо(а|цикло « 30 пента|с|циклононен їч-

М бої 5

А ій 35 / і - с

Суміш сполуки з препаративного прикладу 61 (25Омг, 0,58ммол) і п-толуолсульфонової кислоти (каталізатор) у ксилолі (/5мл) перемішували при 1402 протягом 24 годин. Охолоджену суміш концентрували при зниженому « тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш З7З дихлорметан:метанол:О,88 аміак (95:5:0,5) як оелюент і знову очищали використовуючи суміш с етилацетат:метанол:0,88 аміак (від 95:5:0,5 до 90:10:11) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у "з вигляді піни кремового кольору (42мгГ).

ТН яЯМР (400МГц, МеОр): 5 1,30 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 2,74-2,98 (м, ЗН), 3,70 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 415 4,19 (м, ЗН), 4,37 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 6,62 (м, 71Н), 6,82 (д, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,48 (м, -1 2Н), 7,58 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н).

ХІАТ МС ті/» 412 |(МНІ" іс) Приклад 107: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,6Н-5-тіа-2,3,10б-триазабензо|(е|)азулен (о) 7 - 50 | У,

Її» су 4 а

Ге! До розчину тіоаміду препаративного прикладу 87 (581мг, 2,5З3ммол) у бутан-1-олі (20мл) додавали гідразид препаративного прикладу 1 (557мг, 2,5З3ммол) і суміш нагрівали до 1002С протягом 20 годин. Реакційну суміш о випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:Метанол (95:5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 60 піни кремового кольору (825мгГ).

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,60 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,40 (Д, 1), 3,60 (м, 2Н), 4,00 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,45 (м, ЗН), 8,20 (д, 1Н).

ХІАТ МС т/: 398 ІМНІ" бо Приклад 108:

8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-5-тіа-2,3,10б-триазабензо|(е|зазулену 5-оксид -М о

І У вжо

М у й 5 то До розчину сульфіду прикладу 107 (15Омг, 0,3в8ммол) у 1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-олі (бБмл) додавали 3095 водний розчин пероксиду водню (0,09мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед розділенням водним сульфітом натрію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма95О)), фільтрували і випаровували. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:Метанол:0,880 аміак т (95:5:0,5) як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді піни кремового кольору (б4мгГг). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,55 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 3,18 (д, 1Н) 3,28 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

Приклад 109: 8-Хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридиніл-4-іл)-4Н,бН-5-тіа-2,3,106-триазабензо(|е|азулену 5,5-діоксид -

М ХХ о

У-ю с

Ми о) схе в, а

До розчину сульфіду прикладу 107 (15Омг, 0,Звммол) у 1,1,1-трифтороцтовій кислоті (мл) додавали 3090 ч водний розчин пероксиду водню (0,09мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Їчч протягом 1 години перед її розведенням водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом со (2х50О0мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і випаровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (108мгГ). Ге) "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,80 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 3,95 (д, м 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,80 (дд, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,405 (м, 2Н), 7,70 (м,2Н), 8,20 (д.1Н).

ХІАТ МС ті/ 452 |МНІ"

Приклад 110:

Приклади специфічних сполук, протестованих у аналізі 1,0 (Фільтрувальний аналіз зв'язування М /д) як « 70 описано вище, проілюстровані в нижченаведеній таблиці з с г» ва в -

Ф

Ф

- щі з | ож о де)

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Сполука формули (І) б5

   "ТЧ-М. () п ще Й ГУ ч,

   5 . 1 Щи ц НИ або її фармацевтично прийнятна похідна, де М представляє (СНо)а(О)е-, -СО- або -СН(С. 6 алкіл)-; МУ означає -О-,-5(О)а- або -М(В 7)-; ВЕ! представляє Н, С. 6 алкіл, (СН3ЬСОВ, СО(СНОЬМАевЗ, 502, (СНО), (СНОМ? або (СНо)Ьпеї ; пе!" представляє насичений або ненасичений гетероцикл з 3-8 атомами, що містять один або більшу кількість т гетероатомів, вибраних з 0, М або 5, необов'язково заміщений С..6 алкілом; Х і Х незалежно представляють Н, С. 6 алкіл, галоген, ОН, СЕз, ОСЕ», ов; 4 представляє -««СНоЖО) уд, -СО- або -С(С..в алкіл)-; кільце А представляє 4-7-ч-ленний, насичений М-вмісний гетероцикл, необов'язково заміщений ОН, в якому, необов'язково, принаймні один кільцевий атом М заміщений 0; кільце В представляє феніл або 4-7--ленний ненасичений М-вмісний гетероцикл, необов'язково заміщений ОН, галогеном, СМ, СОМН», СЕз, ОСЕ», в якому, необов'язково, принаймні один кільцевий атом М заміщений 0; 2 ї ВЗ незалежно представляють Н, С 46 алкіл І|необов'язково заміщений ОН, галогеном, М(С, в алкіл), або С..6 алкілокси), Сі. алкілокси, М(С..6 алкіл)» або |Сз в циклоалкіл|; сч або В? і КЗ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, незалежно представляють гетероцикл з 3-8 о атомами, необов'язково заміщений С. 6 алкілом; В" представляє лінійний або розгалужений С. в алкіл, а і с незалежно представляють 0, 1 або 2; Ь, е і д незалежно представляють 0 або 1; і «І а і Я незалежно представляють 1 або 2. їч-

   2. Сполука за п. 1, де МУ представляє Ме.

   3. Сполука за п. 1 або п. 2, де КЕ представляє Н, С. в алкіл, -«СНО)ЬСОВ? або 50582. о

   4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ВЕ! є метилом. Ге»)

   5. Сполука за пп. 1 або 2, де В? є морфолінілом або піримідинілом їч- (необов'язково заміщеним С ..6 алкілом (необов'язково заміщеним ОН, галогеном, М(С 4.6 алкіл)» або С.і.6 алкілокси)| або ММез»).

   6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х є Н.

   7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де У знаходиться в 4 положенні феніленового кільця (згідно « з0 З нумерацією формули (І)), до якого він приєднаний. ш-в

   8. Сполука за п. 7, де У є хлором.

   с 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де кільце А є приєднаним до кільця В через атом азоту у :з» кільці А.

   10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де кільце А представляє піперидиніл (необов'язково 415 заміщений ОН і необов'язково принаймні один атом М заміщений 0). - 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де кільце В представляє піридиніл або піримідиніл (необов'язково заміщений ОН, галогеном, СМ, СОМН », СЕз, ОСЕз, і необов'язково принаймні один кільцевий іс) атом М заміщений 0). б 12. Сполука за п. 11, де кільце В представляє піридиніл.

   13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де М представляє -СН»-. -і 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 7 представляє -СН»о-. ї» 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де, коли гів разом з азотом, до якого вони приєднані, являють собою гетероцикл, гетероцикл вибирають з піперазинілу, піролідинілу, піперидинілу, піримідинілу, тетрагідропіранілу або морфолінілу, необов'язково заміщеного С..в5 алкілом.

   16. Сполука за п. 1, вибрана з: 8-хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|а (Ф, зулену тригідрохлориду; ка 8-хлор-5-ізопропіл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо І(е)азулену тригідрохлориду; во 1-Ів-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10р-тетраазабензо|е|)азулен-5-іл|іета нону дигідрохлориду; 8-хлор-5-метансульфоніл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетрааза бензо|е)азулену; 8-хлор-5-метил-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,100-тетраазабензо|е|азулену; 65 8-хлор-5-метансульфоніл-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106-тетраазабензої|е|азу лену;

   13-хлор-8-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрициклої|9,4,0,072,6УЧпен тадека-1(11),3,5,12,14-пентаєну; 13-хлор-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-8-окса-2,4,5-триазатрициклої/9,4,0,072,6"|Іпентадек а-1(11),3,5,12,14-пентаєну; 1-Ів-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,6Н-2,3,5,106-тетраазабензої|е|азулен-5-іл1|-2- диметиламіноетанону; Ід-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-4АН,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо((е|азулен-5-іл|Іморфо лін-4-іл-метанону; (У або о 8-хлор-5-(4-метилморфолін-2-ілметил)-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,106 -тетраазабензо|е|азулену; 8-хлор-5-піримідин-2-іл-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(/1,2біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетрааза бензо|е)азулену; 8-хлор-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-АН,бН-2,3,5,10б-тетраазабензо(е|азулен-5-сульфонов ої кислоти диметиламіду; 8-хлор-1-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-АН,6Н-2,3,5,106-тетраазабензо(|(е|азулен-5-сульфонової кислоти диметиламіду; 13-хлор-9-метил-3-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(11,2|біпіридиніл-4-іл)-2,4,5,9-тетраазатрициклої|9,4,0,072,6УЧпен тадека-1(11),3,5,12,14-пентаєну; 13-хлор-8-метил-3-(1-піримідин-2-іл-піперидиніл-4-іл)-2,4,5,8-тетраазатрициклої|9,4,0,072,6"Іпентадека-1(11 ),3,5,12,14-пентаєну; або її фармацевтично прийнятних похідних.

   17. Сполука за п. 1, яка є 8-хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10р-тетраазабензо|(е|азуленом. сч

   18. що 8-хлор-5-метил-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-2,3,5,10б-тетраазабензо|е|)азуле і) ну дибезилат.

   19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 як лікарського засобу.

   20. Спосіб лікування тривоги, серцево-судинного захворювання (включаючи стенокардію, атеросклероз, «г зо Піпертонію, зупинку серця, набряк, гіпернатріємію), дисменореї (первинної і вторинної), ендометріозу, блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи - ревматоїдний артрит), міжменструального болю, передекламсії, передчасної еякуляції, передчасних Ге (недоношеної вагітності) пологів або хвороби Рейно, який включає призначення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18 пацієнтові, що страждає від такого розладу. ме)

   21. Спосіб за п. 20, де розладом є тривога. ї-

   22. Спосіб за п. 20, де розладом є дисменорея (первинна або вторинна).

   23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 при одержанні лікарського засобу для лікування тривоги, гіпернатріємії, дисменореї (первинної і вторинної), ендометріозу, блювоти (включаючи нудоту, що виникає при їзді), затримки внутрішньоутробного розвитку, запалення (включаючи ревматоїдний артрит), міжменструального « болю, передекламсії, передчасної еякуляції, передчасних (недоношеної вагітності) пологів або хвороби Рейно. з с 24. Застосування за п. 23 для лікування тривоги. . 25. Застосування за п. 23 для лікування дисменореї (первинної або вторинної). и?» 26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, розчинником або носієм.

   27. Проміжні сполуки формул (ІІ), (11), (Х) і (ХМ): - М-М (І як | Її» сні ГО удінтат Ф о ОК -І 50 НЬМ нт К ї» М-т «(т ом Н й (Ф) Ї п- У ю , Су дх щ М-М 0) ши пут о «А (ХМ) ій Не с лЛІН : ї де М, МУ, Х, М, 7, кільця А і В і п мають значення, як визначено у пункті 1, і 0 представляє собою 70 придатну відхідну групу.

   28. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає: взаємодію сполуки формули (ІІ) з кислотним каталізатором

   М-М. ; (1) . Й М, 5 о о ня чу декільця А і В і групи М, МУ, Х, У і п мають значення, як визначено вище. й й - У .

   29. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено у пункті 1, або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає: взаємодію сполуки формули (ЇЇ) М -М (11) ом сч

   25 . М м о НУ й ня ня ч з сполукою формули (ІМ) в. (М) со й (22) де кільця А і В і групи МУ, Х, М ії п мають значення, як визначено у пункті 1, і 7 представляє собою ї- відхідну групу, таку як галоген.

   30. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено у пункті 1, де МУ представляє собою МЕ ", або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає: взаємодію сполуки формули (М) « І -М (М) Й У М - с М КчИще Й МН т й " (в) . їЇ пеш-юй кл -І т со з сполукою формули (МІ) 2", (М) Ф т - 50 де кільця А Її В і групи К 1, Х, М ї п мають значення, як визначено у пункті 1, і 7" представляє собою відхідну групу, таку як галоген. ї» 31. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено у пункті 1, де М/ представляє собою МЕ ", або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає: взаємодію сполуки формули (М) І -М (М) ї і м " г о с МН й бо (у я 60 | ма 4- Кй з сполукою формули (МІЇ) -к 0, (МІ ще бо декільця А і В і групи К", Х, У і п мають значення, як визначено у пункті 1.

   32. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено у пункті 1, або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає взаємодію сполуки формули (ХІІ) с (ХІІ) о Ін (в) МН. з сполукою формули (ХХІМ) 8 ; (ХХІМ) не є : Ко ХА се я кт Що декільця А і В і групи М, МУ, Х, У і 2 мають значення як визначено у пункті 1.

   33. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено у пункті 1, або її фармацевтично прийнятної похідної, що включає взаємодію сполуки формули (ХІІ) с (ХІІ) во Ку тн У (в) МІН. о з сполукою формули (ХХМ) « Ж , (ХХМ) 8 - А-М се) М х Уу Ф щи. ї 7 че к4их що декільця А і В і групи М, МУ, Х, У і 7 мають значення, як визначено у пункті 1. « ші с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних . мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і и?» науки України. -І се) (22) - 50 с» Ф) іме) 60 б5