JP2006523531A - 連続運転プロセスを使用して最適な反応パラメータを決定するシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

反応システムにより、反応に対する複数の最適化実験を連続して実施できるようになり、最適な反応パラメータを決定することができる。希釈ポンプを備え、反応物質と混合される溶媒を自動的に変えて、それぞれの反応物質の濃度を選択的に変えることができる。反応物質（１１４および１１２）は、滞留槽に選択的に結合された反応モジュール（１２２）に導き入れられるか、または分析ユニットに直接導き入れられる。分析ユニットは、それぞれの最適化実験に対する収量および／または品質を判別し、最適化パラメータを決定できるようにする。滞留槽を逐次使用して、全滞留時間を変化させることができる。コントローラは、必要な回数実験を実施して、定義済みテストプログラムに従ってそれぞれのパラメータを変えることができ、前回の実験の結果に基づきテストプログラムを再定義することができる。周期関数に従って、少なくとも２つの反応パラメータを変化させることができ、さらに分析効率を高められる。

Description

本発明は、一般に、化学処理装置に関するものであり、より具体的には、最適な反応パラメータを特定するために、時間の経過とともに反応パラメータを変化させるように構成された連続稼働システムに関するものである。

化学物質の生産を制御し、最適化する装置は、従来よく知られている。生成された生成物の量と質に影響を及ぼす反応パラメータとしては、それぞれの反応物質の濃度レベル、温度条件、流量（flow rate）、および滞留時間がある。反応パラメータの１つまたは複数を変化させると、一般に、生成物収量が変わる。したがって、このような反応パラメータを最適化して、生産および品質を最大化すると都合がよい。

基本的な従来技術による最適化手順は以下のとおりである。初期合成からの初期反応条件が、出発点として使用される。初期合成で測定された値の温度、反応時間、および濃度を使用して、異なる当量（つまり、異なる化学量論比（stoichiometric ratios））による３つの実験が実施される。例えば、初期合成が第１の反応物質と第２の反応物質の比１：１を使用することに基づいていた場合、１：１．１、１：１．２、１．１．３、１．１：１、１．２：１、および１．３：１などの比を使用することが可能である。第２組の実験では、３つの異なる温度条件を適用する。３つの実験を１組として第３組および第４組の実験もそれぞれ実行し、それぞれの組において他の変数を変える。１２のこのような実験（つまり、３つの実験を１組として４組の実験）が実施された後、結果を検討し、この１２の実験から収集されたデータに基づき、最適化された反応パラメータを定義する。さらに１２の実験からなる１組の実験を実行して、同様に、第１の一連の実験により定義された最適化パラメータを変化させることができる。このような最適化手順では、結果の再現性をチェックするためにそれぞれの実験が繰り返されるので、与えられた反応について試薬当量、温度条件、反応時間、および試薬濃度の第１の最適化に対し、通常２４の実験が必要である。このアプローチの不利な点は、それらのパラメータの間の相互作用の定量化が困難であるという点である。

このような問題があるため、統計的実験計画法と呼ばれるプロセス最適化法が開発された。このような方法の目標は、プロセス変数をプロセス結果（つまり、反応の収量）と結合するために方程式をモデル化することである。よく知られている２値アプローチでは、ｎを変数の個数として２^ｎ＋１回の実験を必要とする。それぞれの変数は、２つの異なる値で採用され、（挙動が線形であるかどうか調べるための対照として）それぞれの変数の平均値を使用して追加実験が実行される。通常、再現性を評価するために、すべての実験が繰り返される。上記の場合、（２^４＋１）×２＝３４回の実験が必要である。このような経験的アプローチの欠点は、最適化が成功するかどうかが、それぞれの変数に対する２つの値のそれぞれを、どれだけうまく選択するかに大きくかかっているという事実である。すぐそばにあるレベルを選択すると、実現される最適化の向上はごくわずかであり、したがって、さらに２^ｎ＋１組の実験が必要になる可能性が高い。隔たっている値を選択すると、１つまたは複数の変数がクリティカル・パラメータを超える危険性が生じ、このことは収量に著しい影響を及ぼす（反応温度を超えてしまい、収量が急激に降下するか、反応が生じなくなるなど）。この結果が生じた場合、２^ｎ＋１の実験の最初の組にはほとんど価値がなく、異なる値を選択した後に、実験を繰り返さなければならない。

さらに、平均値の実験が、非線形挙動が存在することを示している場合、二次項の影響を調べる必要がある。このステップは、実験計画を３^ｎ個の実験に拡大することでしか評価することができず、３つの値は、上限および下限としてだけではなく、上下限の平均値として定義される。４パラメータシステムの分析においては、このアプローチでは、全部で３^４＝８１の実験が必要になる。それぞれの組を繰り返して、再現性の妥当性を確認し、全部で１６２の実験が実行されなければならない。実際、方程式モデル内のいくつかの項および係数は、同じであることが多く、上記の８１の実験が（再現性の妥当性確認を重複して行わずに）約４０の実験に減らされることは珍しいことではない。

この分析は、それぞれの実験における値、それらの値を変更し、結果を評価して調査対象の性能基準の間の数学的関係を与える順序、および性能を最適化するように調整される変数を決定するソフトウェアパッケージを使用して効率よく実行できる。今日では、並列バッチ実験用の機器も利用可能であり、多数の実験を同時に実施できる。これらの並列分析システムは、分析対象の化学薬品が可変濃度で手作業により入力される、反応モジュールのマトリクスに基づく。温度などのいくつかの反応条件は、システムの物理的寸法および制限により、与えられた時間において分析されるすべての槽について同一であることが多い。反応持続時間も、一般的には、効率よく分析するために同一である。実験の不連続的な性格ゆえに、実験終了時の評価をすべての反応モジュールについて別々に実行して、それぞれのシステム性能を測定する必要がある。これらの結果は、一定の温度および反応持続時間についての１つのデータセットとして、オフラインで分析される。異なる反応温度での実験は、同じ反応物質による別のマトリクスの生成、新しい温度での実験の繰り返し、さらに収集されたデータの新しい分析を必要とする。異なる温度での濃度および濃度比の分析が完了した後、同じ１組の実験を実行して、収量に対する反応時間の影響を調べることができる。並列反応槽のマトリクスのような構造のために、このような実験（つまり、バッチのような処理）の反復が強制される。

このような方法で、最適化された反応パラメータを得られるが、従来のバッチベースのテストを使用するのとは反対に、連続運転システムを使用して、反応パラメータを最適化することに基づく方法および装置を提供することが望ましいであろう。

本発明は、化学反応を最適化するために、反応パラメータを時間の経過とともに変化させることができる連続稼働システムを使用する。そのため、最適化が得られるまでの時間は、上述の従来のバッチベースの最適化手法に比べて劇的に短縮される。

使用されるシステムは、（好ましくは、反応物質の量が最小限で済むように、マイクロ反応装置（micro reactor）を含む）反応モジュール、複数の滞留槽（residence time chamber）、マイクロ反応装置を滞留槽に結合する流体管（fulid line）、反応物質を反応モジュール内に導き入れるための流体管、および反応モジュールから出る生成物を滞留槽または分析ユニットのいずれかに振り向けるための流体管を備える。システム内に流体を通すためにポンプが使用され、温度制御は、熱交換器を使用して実行される。システムは、プロセッサにより制御され、好ましい一実施形態では、パーソナルコンピュータを使用して実装される。分析ユニットは、システムにより生成されるそれぞれの生成物を分析するように構成される。分析結果に基づき、コントローラは、生成物の収量が最高となるプロセス条件を特定する。

反応の最適化のために、反応物質の相対濃度を変化させなければならない。従来の最適化法では、一般に、１組の反応が実行される前に、異なる濃度レベルにおいて大量の反応物質を準備する必要がある。本発明では、希釈ポンプが、反応物供給管および溶媒供給源に結合されている。コントローラは、反応物質供給管内に導き入れられる溶媒の量を変化させ、それにより、試薬の濃度を自動的に変化させることができる。そのため、従来の異なる濃度の試薬液の手作業による調合は必要なくなる。異なる濃度の試薬液を手作業で調合する必要がなくなることで時間が短縮されるだけでなく、反応物質供給槽をシステムから物理的に切断する必要がなくなるので、反応物質供給槽を切り換えるために反応動作を一時停止することに関連して生じる問題が解消される。コントローラは、ランダムに、またはより好ましくは定義されたプロトコルに従って、濃度を変化させるように構成することができる。個々の反応物質の流量を操作できること、また希釈溶媒を加えてそれぞれの反応物質の濃度を操作出来ることにより、流量と反応物質濃度の組み合わせを無限に作り出せる。反応物質ポンプと希釈ポンプの柔軟性により、濃度変化を連続して調べることが可能であるが、従来技術では、第１の組の実験が実行された後、異なる濃度を持つ新しい溶液を準備してからでないと、さらなる最適化実験を実行できなかった。

それぞれの反応物質（一般に、少なくとも２つの反応物質が使用されるが、当業者であれば、単一の反応物質および触媒、または３つまたはそれ以上の反応物質を使用する反応などの、他の種類の反応も最適化できることを理解するであろう）が反応モジュール内に導き入れられ、そこで、反応物質は所望の温度条件の下で混合され、反応が開始する。混合された反応物質は、次いで、複数の滞留槽のうちの第１の槽に導かれる。混合された反応物質は、反応を完了できる十分な期間、ポンプにより滞留槽内に通される。滞留時間の調整は、両方の反応物質の流量を修正することにより行える。滞留槽は順次使用され、それにより、一方の滞留槽から出る混合された反応物質／生成物は、追加の滞留時間のために下流の滞留槽に送られる。また、滞留時間は、いくつかの反応については滞留槽を使用せず、他の反応についてはいくつかの滞留槽を使用し、さらに他の反応についてはすべての滞留槽を使用するようにすることで、変えることができる。重要なことは、滞留時における主要な変化が、特定の反応について使用される滞留槽の個数を選択的に変えることにより、効率よく分析できるということである。生成物を１つまたは複数の滞留槽内に導くには、適切な弁機能を使用する。インテリジェント弁切換えアルゴリズムを通じて、複数の滞留時間に関する情報を効率よく取得できる。対照的に、従来の最適化手法では、滞留時間の漸進的変化を調べるか、または滞留槽の取り外しまたは取り付けによる大きな変化を調べたが、これは、一般に、システムを、作業者が滞留槽の取り付け／取り外しを行い、熱伝導流体および反応物質／生成物液体の両方を取り除き、システムを組み立て直し、追加の実験を行う前にシステムを動作条件になるまで加熱できる温度にすることを必要とした。

本発明は、反応パラメータの最適化、または化学反応の連続速度パラメータ評価（continuous kinetic parameter evaluations）のために、このような連続稼働システムを使用する方法を包含する。このような方法の主要な目的は、収量、変換、および選択性などの最適な反応性能基準を効率よく、短時間で決定することである。温度、反応物質濃度、反応物質濃度比、および滞留時間などの動作条件を修正することができる。これらの動作条件およびその結果得られる性能データを使用して、活性化エネルギーなどの重要な化学反応パラメータ、および分析対象となる反応物質に対する反応次数を計算することが可能である。これらのパラメータは使用される反応装置とは無関係であるため、この情報は、槽内の反応の性能を数値的に最適化するために使用できる。

最適化実験は、いくつかの異なるプロトコルに従って実行することができる。一実施形態では、テスト条件は定義済みであり、システムは、それぞれの変数の定義済み範囲がテストされるまで連続的に稼働する。最大の性能を発揮する最適な反応条件は、パラメータの範囲全体が分析され、すべてのデータが収集された後に評価することができる。他の実施形態では、最適化は、リアルタイムで実行することができる。この動作モードでは、性能情報を取得したら直ちに検討し、前回実験から得られたデータに基づいて新しいテスト条件を定義できるかどうかを判定する。さらに他の実施形態では、データが連続して収集されている間に、温度、濃度、および反応物質当量などの特定の反応パラメータを、周期関数にしたがって変化させる。これらのデータを検討して、最適な動作条件を特定することができる。反応物質当量（化学量論比（stoichiometric ratio））は、個別の反応物質の濃度の変化に基づいて変化させることができるだけでなく、流量を操作することにより変化させることもできる。

本発明の前述の態様およびその結果の利点の多くは、添付の図面と併せて、以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できるようになり、より明白になるであろう。

本発明は、時間の経過とともに反応パラメータを変化させることができる連続稼働システムを使用して、上述の従来のバッチベースの最適化手法と比較して、化学反応を最適化するのに要する時間を劇的に短縮する。図１Ａは、自動制御される連続運転反応最適化システム１１０の機能要素を例示している。システムコントローラ１４８は、反応物質濃度の選択、および反応物質流量（flow rate）、溶媒流量、温度条件、圧力条件（圧力条件を変化させるように構成されているシステムの場合）、および滞留時間の制御を含めて、システムを制御するために使用される。システムコントローラ１４８は、コンピュータまたはその他のプログラム可能なコンピューティングデバイスを備えるのが好ましいが、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を代わりにシステムコントローラに使用しても有益であることが理解されるであろう。システムコントローラ１４８は、（反応物質Ａの流量を選択することに使われる）反応物質Ａポンプ１２０、（反応物質Ｂの流量を選択することに使われる）反応物質Ｂポンプ１１６、（反応物質Ａの濃度を制御することに使われる）溶媒Ａ希釈ポンプ１１８ａ、（反応物質Ｂの濃度を制御することに使われる）溶媒Ｂ希釈ポンプ１１８ｂ、（反応物質Ａおよび反応物質Ｂが、熱的に条件調整され、混合される）反応モジュール１２２、（反応モジュール１２２の内部の熱条件を制御する）熱交換器１５０、複数の滞留槽弁１３３、１３４、１３６、および１３８（以下でさらに詳しく説明するように、これにより、直列分析ユニットは反応モジュールから、または特定の滞留槽／滞留ユニットから、流体を受け取ることができる）、出口弁１４０、廃液容器１４３、自動オンライン分析ユニット１４６（つまり、検出デバイス）、およびオプションの絞り弁１４２に、動作するように（コネクタＡを介して）接続されている。必要ならば、追加の熱交換器１５２を使用して、システムコントローラ１４８がそれぞれの滞留槽内の温度を独立に制御するようにできる。

熱交換器１５０は、反応モジュール１２２と流体で通じるように結合され、温度調整流体（temperature-conditioned fluid）を使用して、化学反応装置内の温度を制御する。同様に、オプションの熱交換器１５２を使用する場合、これは、それぞれの滞留槽１２４、１２６、および１２８と流体で連絡するように結合され、温度調整流体を使用して、それぞれの滞留槽内の温度を制御する。それとは別に、熱交換器１５２からの温度調整流体は、さらに、それぞれの滞留槽と流体で通じるように結合し、温度調整流体を循環させることによって、滞留槽の温度を制御することができる。しかし、このような構成では、それぞれの滞留槽内の温度条件は、独立に変化させることは容易でない。特に、調べられる１つの最適化パラメータが、反応モジュールに対して滞留槽には異なる熱条件を与える場合に、それぞれの滞留槽内の熱条件を独立に制御できることが望ましく、これは、別の温度調節流体を使用して、（複数の）滞留槽内の温度を制御することにより実装することができる。

反応物質Ａ供給源１１４および反応物質Ｂ供給源１１２の量は、溶媒供給源１１３の量とともに、最適化すべき反応の関数（functions）である。例えば、反応物質Ａが２対し、反応物質Ｂを１として混合する必要がある場合、反応物質Ｂの約２倍が利用できなければならない。それぞれの最適化パラメータがテストされるまでシステム１１０が連続稼働するように、十分な量のそれぞれの反応物質および溶媒を用意し、必要な流体を再供給するためにシステムを停止しなくて済むようにできると好ましい。上記のように、最適化を必要とする多くの反応は、所望の生成物を生成する適切な条件の下で反応する２つの異なる反応物質を組み合わせることに基づく。しかし、ある反応は、所望の生成物を得るために、特定の条件下で触媒に一つの反応物質を触れさせることに基づき、他の反応は、所望の生成物を得るために、２つ以上の反応物質を組み合わせることに基づいている。当業者であれば、システム１１０は、図１Ａに示されている２つの反応物質よりも少ない、または多い反応物質を必要とする反応に対して最適化反応を連続実行できるように簡単に修正できることが容易に理解できるであろう。そのため、本発明の重要な用途は、そのような反応の最適化での使用であると考えられるが、本発明は、２つの反応物質を使用する反応の最適化には限定されない。反応物質Ａおよび反応物質Ｂは、一般に、液体であるが、反応物の一方または両方は、気体であってもよい。固体反応物質は、一般に、システム内での取り扱いおよび処理が容易になるように、液体中に溶解または懸濁され、その後、供給源１１２または供給源１１４内に置かれる。

使用される溶媒は、反応物質Ａおよび反応物質Ｂと親和性がなければならない。ほとんどの利用法（application）では、反応物質Ａおよび反応物質Ｂ両方について共通溶媒が存在し、単一の溶媒供給源を使用することができる。必要ならば、別々の溶媒供給源を用意して、第１の溶媒を反応物質Ａの希釈に使用し、第１の溶媒と異なる第２の溶媒を、反応物質Ｂを希釈するために使用することができる。本発明において溶媒を使用することで、反応物質Ａおよび反応物質Ｂの濃度を選択的に変化させ、反応物質の濃度を変化させることが生成物収量および品質に及ぼす影響を測定することができる。当業者であれば、特定の反応物質（または一組の反応物）に対し適切な溶媒を選択することは、当業者の技能の範囲内にあることを容易に理解するであろう。反応物質の相対濃度を変化させるために使用されることに加えて、この溶媒は、システムを洗浄するためにも使用できる。同じ試薬が複数の最適化実験において使用されるため、システムを実験毎に洗浄する必要はないといえるであろう。特に、多数の異なる最適化実験を必要とする最適化については、残留物が反応モジュール、滞留時間モジュール、および流体管路内に溜まることを最小限に抑えるために、システムを定期的に洗浄するのが望ましい場合がある。このような洗浄は、反応物質または生成物が比較的高い粘度を持つ場合に、より頻繁に実行するとよい。

ポンプ１２０は、反応物質Ａの流量を制御し、ポンプ１１６は、反応物質Ｂの流量を制御する。特定の反応について最適化実験を行った場合、流量は、ときに、一定に保たれ（他のパラメータは変化するが）、流量は、ときに、変化するパラメータである。希釈ポンプ１１８ａは、溶媒を、反応装置に入る反応物質Ａの流れの中に導き入れることにより、反応物質Ａの相対濃度を変化させるために使用される。希釈ポンプ１１８ｂは、同様に、溶媒を、反応装置に入る反応物質Ｂの流れの中に導き入れることにより、反応物質Ｂの相対濃度を変化させるために使用される。溶媒が反応物質の希釈のため加えられ、その反応物質の流量が一定に保持される場合、その反応物質の流量は、その溶媒に起因する流量の増大を相殺するのに必要な量だけ減らされるのが好ましい。さまざまな異なる種類のポンプを有益に使用できる。それぞれの熱交換器は、システムコントローラ１４８の制御の下で、温度調整熱媒体を反応モジュール（または滞留槽）に供給する、専用ポンプ（別々には示されていない）を組み込むのが好ましい。

図に示されてはいないが、状況に応じて、圧力センサおよびフィルタを、システム１１０内のそれぞれのポンプに関連して使用できることが予想される。圧力センサにより生成される信号は、システムコントローラ１４８に送られる、反応物質が流れているという確認となり、またフィルタは、反応物質Ａ供給源１１４、反応物質Ｂ供給源１１２、溶媒供給源１１３、および／または熱伝導流体を汚染した可能性のある粒子状物質を濾過するために使用することができる。反応モジュールがマイクロ反応装置を組み込む好ましい一実施形態では、マイクロ反応装置内の流体チャネルはサイズが特徴的に非常に小さいので、このフィルタは特に重要である。そのため、比較的小さな粒子であっても、そのチャネルを詰まらせ、またマイクロ反応装置の効率を著しく損なう可能性がある。圧力変化がフィルタの詰まりを示している場合など、圧力センサがシステム内の圧力の変化を示した場合に、フィルタのチェックをユーザに警告するようにシステムコントローラ１４８をプログラムするのが好ましい。必要ならば、溶媒供給源を使用してシステムを洗浄するために、システム内の反応物質の流れを定期的に終了するように、システムコントローラ１４８を構成することができる。

上述のように、反応モジュール１２２は、それぞれの最適化実験に対し試薬が比較的少量のみで済むように、マイクロ反応装置として実装するのが好ましい。生成された生成物の量が正確な分析を可能にできる十分な量である限り、最適化実験時に大量の生成物を生成する必要はない。図１Ａでは、反応モジュール１２２内の試薬の流体経路を例示しようとはしていないことに留意されたい。２つの反応物質は、反応モジュール１２２に送られ、単一の所望の化学生成物は、反応モジュール１２２から出るか、またはそれとは別に、混合され、部分的に反応した反応物質は、反応モジュールから出て、１つまたは複数の滞留槽に入り、反応が完了できるように一定時間の間ポンプで送り込まれる。そのため、反応モジュール１２２が少なくとも混合ユニットを備えること、および反応モジュール１２２内の熱条件が制御されることが理解されるだろう。

好ましい一実施形態では、反応モジュール１２２内の化学反応装置はマイクロ反応装置であるが、代替として、本発明では、マクロスケールの反応装置を使用することも可能であろう。マイクロ反応装置は、一般に、特に反応流体経路に関してサイズが１ｍｍ未満の流体構造を組み込むものとして特徴付けられる。しかし、本発明は、反応モジュールは流体構造のサイズがマイクロ反応装置に一般に関連するマイクロスケールの流体構造よりも大きいか、またはさらにかなり大きい化学反応装置を組み込むことができるとも考えられるので、マイクロ反応装置を含む反応モジュールには限定されない。

必要ならば、反応モジュール１２２は、選択された２つの反応物質の間の反応を促進するために必要な構造要素を含む。場合によっては、反応物質の１つを触媒に触れさせて、反応を開始させるか、または効率よく実行させる必要がある。他の反応は、電気化学的、光化学的、および／またはその他の形態の刺激を必要とする。本発明で使用する反応装置に組み込むと有益と考えられるプロセスパラメータとしては、磁気（magnetic）パラメータ、ピエゾ抵抗（piezoresistive）パラメータ、圧電（piezoelectric）パラメータ、形状記憶パラメータ、放射性（radioactive）パラメータ、触媒作用（catalytic）パラメータ、光学パラメータ、電磁気パラメータ、および静電気（electrostatic）パラメータがある。それぞれのこのようなパラメータは、システムコントローラ１４８により制御できることが好ましい。

（希釈ポンプ１１８ａおよび１１８ｂを使用して、必要に応じて希釈された）一定量の反応物質Ａと一定量の反応物質Ｂが、反応モジュール１２２内に導き入れられ、適切に混合され、熱調整された後、その混合された反応物質を、分析のために分析ユニット１４６に送り込むか、または弁１３３、１３４、１３６、および１３８のうちの適切な１つまたは複数を操作することにより滞留槽１２４、１２６、および／または１２８のうちの１つに導き入れることができる。以下で詳しく説明する図１Ｂ〜１Ｅは、滞留槽を通らずに反応モジュール１２２から分析ユニット１４６に流体を送る流れ経路（図１Ｂ）、反応モジュール１２２から滞留槽１２４に、次に分析ユニット１４６に流体を送る流れ経路（滞留槽１２６および１２８をバイパスする；図１Ｃ）、反応モジュール１２２から滞留槽１２４に、次に滞留槽１２６に、そして次に分析ユニット１４６に送る流れ経路（滞留槽１２８をバイパスする；図１Ｄ）、および、反応モジュール１２２から滞留槽１２４に、次に滞留槽１２６に、次に滞留槽１２８に、そして次に分析ユニット１４６に送る流れ経路（それによって、与えられた流量について最大の滞留時間を達成する；図１Ｅ）を例示している。当業者であれば、他の弁構成を使用して同じ機能（つまり、反応モジュールと分析ユニットとの間の流れ経路を選択し、滞留ユニットを望む数だけ使用できるようにする機能）を実現することができることを理解するであろう。ある他の構成では、それよりも少ない数のマルチポート弁を使用する。そのため、図に示されている特定の弁構成は、実施例を示すことを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。コントローラ１４８は、出口弁１４０により、流体を廃液容器１４３に導く、または生成物出口に導くことができる。コントローラ１４８は、任意選択の絞り弁１４２により、弁１４２の下流の（つまり、弁１４０に向かう）流量を低減することで、システム１１０内の圧力条件を選択的に変化させることができ、これにより、弁１４２の上流にあるポンプ（溶媒ポンプおよび試薬ポンプ）は、反応モジュールおよび使用される滞留槽内の圧力を高める。

滞留槽は、さまざまな方法で使用することができる。例えば、滞留槽は、反応が完了する前に反応モジュールから部分的反応試薬が放出される流量を選択することにより、より高いスループットを実現するために使用することができる。このような実施形態では、滞留槽は、並列で使用される。本発明の滞留槽は、さらに、順番に使用することもできる（つまり、物質が反応モジュールから出て、第１の滞留槽内に送られ、その後続いて、第１の滞留槽から直列に結合されている１つまたは複数の追加の滞留槽に送られ、最後に直列分析ユニットにより分析される）。システム１１０の弁機能は、滞留槽１２４のみを通過した後、滞留槽１２４および１２６を通過した後、または滞留槽１２４、１２６、および１２８を通過した後に、反応モジュール１２２から出てくる生成物／混合反応物質を分析ユニット内に送ることができる。滞留槽のうちの１つだけが使用される場合、反応モジュールから出る生成物／混合反応物質は、滞留槽１２４内に送られ、その後、分析ユニットに迂回されてから、その流体が追加の滞留ユニットに入る。他の実施例として、３つすべての滞留槽が使用される場合、反応モジュールから出る生成物／混合反応物質は、滞留槽１２４内に送られ、次に滞留槽１２６内に送られ、そして最後に、滞留槽１２８内に送られ、次に分析ユニットに迂回される。滞留槽を順番に使用することで、本発明は、滞留時間を反応パラメータの１つとして変化させ、データを収集し、最適な滞留時間を決定することができる。

上述のように、滞留槽を使用することで、反応モジュール１２２により単位時間当たりに処理できる反応を増やすことができる。試薬は、反応モジュール１２２内で混合され、熱的に調整され、その後、１つまたは複数の滞留槽に順次移動される。３つの滞留槽が示されているが、さらに他の滞留槽を使用できることが理解されるであろう。例えば、最適化される反応において、反応が完了するまでに５分を要し、混合および熱調整は反応モジュール１２２内で１分以内に実行できる場合、それぞれ定義済み流量で流体が滞留槽を通過するのに１分ほど要するような、十分な体積を持つ４つの滞留槽（１番〜４番）を使用して、試薬を反応モジュール内に連続的に導き入れることができる。第１の組の試薬（つまり、温度などのパラメータがテストされる場合、同一である可能性のある所定の量の試薬Ａおよび試薬Ｂ）が反応モジュール１２２内に導き入れられ、混合され、熱的に調整され、滞留槽１に送られる。滞留槽１を出る流体は、２分間処理されており（反応モジュール内で１分、滞留槽１内で１分）、滞留槽２に送られる（さらに１分間の処理時間）。滞留槽２を出る流体は、滞留槽３に送られる（さらにもう１分の処理時間）。滞留槽３を出る流体は、必要な５番目の１分間の処理時間のために、滞留槽４に送られる。滞留槽１から初期流体が出た後、追加の流体が反応モジュールから出て、滞留槽１に入ることに注意されたい。この簡略化されたシナリオは、滞留槽（または反応モジュール）を充填し、空にするのに要する時間を含まないが、滞留槽を使用することで、反応モジュール自体が反応の完了に要する滞留時間を許容しない場合に、システムをどのように連続動作させることができるかを説明している。

滞留時間の調整は、試薬（および、試薬濃度を変化させるために使用される場合には、溶媒）の流量を修正することにより行うこともできる。ポンプは、一般的に、制限された範囲にわたって線形挙動を示すため、ポンプの速度を制御することにより定義済み範囲全体にわたってのみ、反応物質の流量を正確に変化させることができる。一般に、この範囲では、流量を少なくとも１０倍ほどの大きさ（one order of magnitude）で変化させることができる。したがって、滞留時間の影響を、固定されたシステム容積に対し、１０〜２０倍について分析できる。

熱交換器１５２を使用して、反応モジュール１２２内に存在するのと同じ、滞留槽内の熱条件を維持するのが好ましい。上述のように、テスト可能なある最適化パラメータは、生成物収量および品質に対する様々な滞留槽温度の影響である。

本発明の一実施形態では、それぞれの滞留槽は、らせん状に巻かれた毛細管通路（capillary passage）を備え、毛細管通路の長さにより、滞留槽の反応物質の滞留時間を制御する。反応モジュール１２２がマイクロ反応装置を含む好ましい一実施形態では、毛細管通路は、毎分１ミリメートルの流量で４５分の滞留時間を達成するのに十分な長さである。一般に、化学反応の大半が完了するのには、滞留時間が４５分あれば十分である。しかし、異なる反応は、異なる滞留時間を必要とする場合があり、滞留槽は、最適化される反応の要求条件に一致していなければならない。さらに、毛細管通路は、有効な滞留槽として使用することができるが、それぞれの滞留槽の特定の設計は重要でないことが理解されるであろう。それぞれの滞留槽は、反応モジュールを出る反応物質の不完全反応混合物が、その反応が完了するまで残ることができるほどの十分な容積を持つ限り、その容積の特定の物理的構成は重要でない。

システム１１０では、圧力に依存するさまざまな反応を実行できる。例えば、容積の減少、沸点の上昇、または液相中の気体濃度の上昇を伴う反応は、圧力依存である。そのため、定義済み圧力で反応が起こることができるようにすることが望ましい場合がある。反応経路にそって圧力を高めるには、反応経路の遠位端に絞り弁が必要である。弁１４２が絞りとして働くのが好ましく、それにより、弁を部分的に閉じることで、ポンプ１１６、１１８ａ、１１８ｂ、および１２０は、反応モジュール（および滞留槽）内に、より高い圧力を発生させ、流量を一定に保つ。圧力条件を変えられることは有益であるが、他の多くの最適化実験は圧力条件を変えずに（つまり、濃度、化学量論比、温度、および滞留時間などのパラメータを変化させることにより）実行できるため、弁１４２はオプションとして用意されることに注意されたい。

熱交換器１５０に関して、使用される熱伝導媒体は、流体的性質を持つものであることが好ましい。固相熱伝導媒体が当業では知られているが（シリカなど）、熱交換器内の小さな通路を通るような固相熱伝導媒体の連続的な流れを保証するのは困難な場合があり、一般に、本発明では流体的熱伝導媒体が好ましい。システム１１０は、約−８０℃から約２００℃の範囲で熱条件を制御（し、測定）することができると好ましい。図に別に示されていないが、反応モジュール１２２は、複数の温度センサが配置され、反応モジュール内のさまざまな選択された位置で温度条件を監視できるようになっていることが好ましい。同様に、温度センサを滞留槽内の複数の場所に据え付けることも望ましい。これらの温度センサは、さらに、反応モジュール１２２（および／または滞留槽）を出入りする熱交換媒体の温度を測定するためにも使用することができる。そのようなセンサを組み込む特に重要な場所は、反応速度論の結果としてエネルギーの放出または吸収源による変化および温度勾配が予測される、システム１１０内の場所を含む。

希釈ポンプ１１８ａおよび１１８ｂは、システム１１０が連続稼働し、最適化反応を完了させるために、必要に応じてそれぞれの反応物質の相対濃度を変化させることができるようにするために非常に重要である。反応物質Ａおよび反応物質Ｂの濃度は、希釈ポンプを使用して反応物質供給流内に混合する溶媒を加減することにより（希釈を介して）容易に変えられる。そのため、いずれの反応物質の濃度も、従来行っていたように、様々な試薬濃度の調合を手作業で行わなくても、プロセス実行時に自動的に調整できる。重要なのは、希釈ポンプを組み込むことにより、（さまざまな濃度の手作業で調合された溶液を反応モジュール内に導き入れることができるようにするために）試薬供給槽を切り換える必要があるという問題が解消されることである。従来のシステムでは、反応物質濃度を修正することは、実験を終了するか、または実験が完了するまで待ち、（複数の）異なる濃度反応物質を使用して新しい実験を開始することでしか可能でない。対照的に、コントローラ１４８は、最適化実験の実行中に、ランダムに、またはより好ましくは、定義済みの方法により、連続的に反応物質の濃度を変化させることができる。

次に、分析ユニット１４６を参照すると、当業者であれば、このコンポーネントに使用されうるさまざまな分析デバイスが用意されており、いくつかのデバイスは、特定の生成物を検出すること、または特定の品質の生成物を監視することについて、他のものよりも適していることを理解するであろう。明らかに、分析ユニット１４６は、最適化される反応の所望の生成物を検出することができ、それにより生成物の量および品質を測定できなければならない。定量的測定結果が得られるのが好ましいが、異なるレベルの品質を区別することができる定性的測定も有用であろう。（反応モジュール１２２または滞留槽のうちの１つからの）生成物は、測定セル上に渡され、測定装置内に導き入れられ、量子的粒子に触れさせられ、または選択された分析ユニットに適切に収集される。非破壊分析手法を選択することにより、第２の分析ユニット（図には別のものとして示されていない）は、より詳細な組成情報（例えば、所望の生成物内に存在する副産物）などの追加情報を判別するために使用することができる。以下の手法に基づく分析ユニットを使用すると有益であるが、本発明は、本明細書で説明されている手法にのみ限られるわけではないことは理解されるであろう。使用できる非破壊手法としては、赤外分光法（フーリエ変換法）、ラマン分光法、紫外線（ＵＶ）分光法、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法がある。使用可能と思われる破壊検査手法としては、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィ（ＧＣ）を含む、質量分析および分離に基づく分析手法がある。

図１Ｂ〜１Ｅは、図１Ａに基づいており、弁１３３、１３４、１３６、および１３８を操作することにより使用可能なさまざまな流れ経路を例示している。それぞれの図において使用可能な流れ経路は、太い線で示されている。図１Ｆは、滞留槽および反応モジュールの特に好ましい構成の詳細を示している。図１Ｂ〜１Ｅは溶媒の流れを示していないが、溶媒を使用して試薬Ａまたは試薬Ｂを希釈しても、弁１３３、１３４、１３６、および１３８の操作による使用可能な流れ経路は影響を受けないことが理解されることに注意されたい。それぞれの弁（つまり、弁１３３、１３４、１３６、および１３８、さらに弁１４０および１４２）は、コントローラ１４８に制御可能な形で連結される。一実施形態では、コントローラ１４８は、それぞれ異なる滞留時間を持つ複数の最適化実験を行うため定義済みパターンに従って弁１３３、１３４、１３６、および１３８を選択的に作動させるように構成されている（以下で詳述する表１では、３つの滞留槽のみを使用して達成可能な滞留時間の比較的広い範囲にまたがる、１１の最適化実験のそのような１つのパターンをまとめている）。図１Ａに基づく作業モデルでは、容積２ｍｌの反応モジュール、およびそれぞれ容積１５ｍｌの複数の滞留槽を使用する。この作業モデルでは、流量１ｍｌ／分に基づき、（滞留槽を使用しないで）最短２分間、または（３つの滞留槽すべてを使用して）最長４７分間、反応物質ＡおよびＢを処理することができる。追加の滞留時間の変化は、流量を変えることにより実現できる。例えば、流量１０ｍｌ／分では、作業モデルの最短滞留時間は、０．２分（２４秒）であり、作業モデルの最高滞留時間は、４．７分である。

図１Ａ〜１Ｆの弁構成（つまり、弁１３３、１３４、１３６、および１３８）は、個々のプレートの開口部が流体チャネルを定める積層プレートにより、反応モジュールおよびそれぞれの滞留槽が実装される場合に使用するために、特に選択されていることに留意されたい。このような構成では、コンパクトなシステムを設計できるが、隣接する滞留槽間、および反応モジュールと滞留槽１２４との間への弁の配置が制限される。反応モジュール１２２および滞留槽１２４、１２６、および１２８は、図１Ｆに示されているように、このような実装で物理的に次々に積み上げられる。分離プレート１２３ａ〜ｃは、積み重ねられた反応モジュール／滞留槽間に配置される。それぞれの分離プレートは、隣接した要素を互いに流体で伝達できるようにする流体チャネルを備える。そのため、反応モジュール１２２の出口は、プレート１２３ａを介して滞留槽１２４の入口と流体でつながり、滞留槽１２４の出口は、プレート１２３ｂを介して滞留槽１２６の入口と流体でつながり、滞留槽１２６の出口は、プレート１２３ｃを介して滞留槽１２８の入口と流体でつながっている。プレート１２３ａ内の流体チャネルは、弁１３３と流体で通じるように（in fluid communication）結合され、プレート１２３ｂ内の流体チャネルは、弁１３４と流体で通じるように結合され、プレート１２３ｃ内の流体チャネルは、弁１３６と流体で通じるように結合される。第１の最適化反応にシステムが使用される前に、システム全体を流体でいっぱいにする（つまり、反応モジュール、滞留槽、およびそのような要素を結合する流体管）。反応モジュールおよび滞留槽は、常に、流体で通じている。閉じた弁（弁１３３、１３４、１３６、および１３８）に対する圧力上昇の結果、溶媒ポンプおよび反応物質ポンプを介してシステム内に導き入れられる流体は、開いている流体経路（弁１３３、１３４、１３６、および１３８により定められる経路）のみを流れる。弁１３３、１３４、１３６、および１３８により使用可能にされているさまざまな流体経路の詳細な説明を以下に示す。他の弁構成および他の流体経路を使用して、反応モジュールから出る流体をそれぞれの滞留槽を通さずに分析ユニットに送れるようにする望ましい機能を実現し、それぞれの滞留槽から出る流体を分析ユニットに送れるようにすることができる。したがって、図１Ａ〜１Ｆの弁構成は、実施例であり、本発明を限定する意図はない。

図１Ｂでは、弁１３３、１３４、１３６、および１３８は、反応モジュール１２２から出る流体がそれぞれの反応モジュールを迂回し、分析ユニット１４６に直接進むように操作される（図１Ｂ〜１Ｅのそれぞれは、流体を生成物出口へ送る弁１４０とともに、絞り弁として使用されていない弁１４２に基づく）。流量１ｍｌ／分、および、容積２ｍｌの反応モジュール１２２に基づき、滞留時間２分が達成される。弁１３３は、２つのポートを備え、（図１Ｂのように）弁１３３が開いている場合には、反応モジュール１２２からの流体は、弁１３３を通り、弁１３４に進むことができる。弁１３３が閉じている場合、反応モジュール１２２からの流体は、反応モジュール１２２を弁１３３に結合している流体管内に流れ込むが、弁１３３を越えて流れることはできない。弁１３３が開いていようと閉じていようと、反応モジュール１２２は、滞留槽１２４と流体で通じている。弁１３３が開き、弁１３４、１３６、および１３８が適切な位置にあれば、反応モジュール１２２がそれぞれの滞留槽と流体で通じているとしても、流体が分析ユニット１４６に到達できるようにする唯一の経路は、（太線で示されているように）開いている弁１３３を通過する経路であって、滞留槽を通る流体経路ではない。

図１Ｃでは、弁１３４は、滞留槽１２４からの流体が弁１３６（続けて、分析ユニット１４６）に送られるように操作される。図１Ｃの弁１３６および１３８の状態は、図１Ｂのそれぞれの状態から変化することはなく、滞留槽１２６および１２８は迂回される。そのため、分析ユニットは、反応モジュール１２２および滞留槽１２４を通過したが、滞留槽１２６および１２８を通過しなかった流体を受け取る。弁１３４は、３つのポートを備え、どの時点においても、３つのポートのうち２つが流体で通じているように構成される。図１Ｃ〜１Ｅでは、弁１３４は、滞留槽１２４の出口と結合する流体管を弁１３６のポートと流体で通じるように構成されている（太線で示されている）。弁１３３の位置に関係なく、弁１３３からの流体、または滞留槽１２４の出口からの流体が弁１３６に送られるかどうかを決定するのは、弁１３４の位置であることに注意されたい。少なくとも一実施形態では、弁１３３は取り除かれ、弁１３４だけで、反応モジュール１２２の出口、または滞留槽１２４の出口からの流体が弁１３６に送られるかどうかが決まる。流量１ｍｌ／分、容積２ｍｌの反応モジュール１２２、および容積１５ｍｌの各滞留槽に基づき、滞留時間１７分が達成される。

図１Ｄでは、弁１３６は、滞留槽１２６から出る流体が弁１３８（続けて、分析ユニット１４６）に送られるように操作される。図１Ｄの弁１３８の状態は、図１Ｂおよび１Ｃの状態と変わらず、滞留槽１２８は迂回される。そのため、分析ユニットは、反応モジュール１２２、滞留槽１２４、および滞留槽１２６を通過したが、滞留槽１２８を通過しなかった流体を受け取る。弁１３６は、３つのポートを備え、どの時点においても、３つのポートのうち２つが流体で通じているように構成される。図１Ｄ〜１Ｅでは、弁１３６は、滞留槽１２６の出口と結合する流体管を弁１３８のポートと流体で通じるように構成されている（太線で示されている）。弁１３３および１３４の位置に関係なく、弁１３４からの流体、または滞留槽１２６の出口からの流体が弁１３８に送られるかどうかを決定するのは、弁１３６の位置であることに注意されたい。流量１ｍｌ／分、容積２ｍｌの反応モジュール１２２、および容積１５ｍｌの各滞留槽に基づき、滞留時間３２分が達成される。

図１Ｅでは、弁１３８は、滞留槽１２８を出る流体が分析ユニット１４６に送られるように操作され、迂回される滞留槽はない。弁１３８は、３つのポートを備え、どの時点においても、３つのポートのうち２つが流体で通じているように構成される。図１Ｅでは、弁１３８は、滞留槽１２８の出口と結合する流体管を分析ユニット１４６に流体で通じているように構成される。弁１３３，１３４および１３６の位置に関係なく、弁１３６からの流体、または滞留槽１２８の出口からの流体が分析ユニット１４６に送られるかどうかを決定するのは、弁１３８の位置であることに注意されたい。流量１ｍｌ／分、容積２ｍｌの反応モジュール１２２、および容積１５ｍｌの各滞留槽に基づき、滞留時間４７分が達成される。もちろん、追加の滞留時間（図１Ｂ〜１Ｅに関して）は、流量を操作することによっても（試薬ポンプおよび／または溶媒ポンプを操作することによるのと）同様に達成できる。

図１Ｂ〜１Ｅに基づき、実装できる有望な一連の最適化実験は以下のとおりである。第１に、適当な溶媒を使用し、可能な状態を通じてそれぞれの弁を操作することで、システム全体を洗浄する（そのため、溶媒は廃液容器１４３内に流れ込むとともに、分析ユニット１４６の下流にある生成物出口にも流れ込む）。これにより、（好ましい一実施形態では、赤外線（ＩＲ）分光光度計である）分析ユニットからの信号を不安定にするおそれのあるシステム内の気泡が減少する。システム弁を、図１Ｂに示されている構成を実現するように操作し（反応モジュールから出たものは、分析ユニット１４６に送られる）、様々な流量を使用して一連の実験を実施する（好ましくは、最高流量、したがって最低滞留時間から始める）。弁１３４は、図１Ｃに例示されている構成を実現するように操作され（つまり、滞留槽１２４が使用される）、様々な流量を使用して他の一連の実験が実施される（ここでも、最高流量から始めるのが好ましい）。弁１３６は、図１Ｄに例示されている構成を実現するように操作され（つまり、滞留槽１２４および１２６が使用される）、様々な流量を使用して他の一連の実験が実施される（ここでも、最高流量から始めるのが好ましい）。最後に、弁１３８は、図１Ｅに例示されている構成を実現するように操作され（つまり、すべての滞留槽が使用される）、様々な流量を使用して他の一連の実験が実施される（ここでも、最高流量から始めるのが好ましい）。滞留容量または流量が変化する毎に、次のパラメータが変えられる前に、（分析ユニットからの安定した信号により示されるように）システムを均衡化させることができるのが好ましい。

図２は、特定の化学反応について最適な反応パラメータを特定するために複数の異なる反応パラメータを連続的に変化させ、テストする図１Ａのシステム１１０で使用されるロジック全体を示す流れ図２１０である。ブロック２１２において、第１の実験が実行される（つまり、試薬Ａおよび試薬Ｂが、定義されている１組の反応パラメータの下で反応モジュール内に導き入れられる）。ブロック２１４において、その結果得られる生成物がテストされ、分析結果（例えば、生成物収量または品質）が記録される。ブロック２１６において、反応パラメータのうちの１つ（温度、反応物質Ａの濃度、反応物質Ｂの濃度、流量、または滞留時間など）を変化させ、追加量の試薬Ａおよび試薬Ｂが反応モジュール内に導き入れられる。ブロック２１８において、生成物が分析され、その結果が記録される。

判定ブロック２２０において、さらにパラメータを変化させる必要があるかどうかを判定する。変化させる必要があれば、ロジックはブロック２１６に戻る。必要がなければ、最適化実験は完了し、収集されたデータを検討して、１つまたは複数の最適なパラメータを決定することができる。

図２のプロセスは、あらかじめ、変化させる特定のパラメータを識別することに基づく。例えば、最適化手順を開始する前に、試薬Ａおよび試薬Ｂの濃度を変化させて、±２０％（または他の何らかの望ましいパーセンテージ）の濃度の範囲を、基準濃度から５％の増分単位（または他の何らかの望ましい増分単位）でテストすると決定することも可能であろう。温度条件も、同様に、基準温度から２度の増分単位（または他の何らかの望ましい増分単位）で±５０度（または他の何らかの望ましい範囲）の範囲において変化させることができる。基準値は、第１の実験に対して選択された初期値に対応する。システムでは、選択された変数の可能なすべての組み合わせ、および順列（permutations）がテストされるまで、それぞれのパラメータを自動的に変化させる。

図３の流れ図３１０で説明されているプロセスは、図２に関して上述したロジックに基づいており、効率を高める修正を含んでいる。ブロック３１２において、基準パラメータを使用して、第１の実験が実行される。ブロック３１４において、生成物がテストされ、分析結果（例えば、生成物収量）が記録される。ブロック３１６において、反応パラメータのうちの１つを変化させ、さらに一定量の試薬Ａおよび試薬Ｂを反応モジュールに導き入れる。ブロック３１８において、生成物が分析され、その結果が記録される。

判定ブロック３２０で、さらにパラメータを変化させる必要があるかどうかを判定する。必要なければ、最初の最適化実験は完了する。必要であれば、ブロック３２２において、収集されたデータの評価を行い、トレンドを特定する。例えば、収集されたデータは、温度条件が特定のレベル以下だと収量が落ちることを示す場合があり、そのようなトレンドが検出された場合、そのレベル以下の低い温度最適化実験をさらに実行する必要はない。そこで、ブロック３２４において、新しいテスト条件が定義され、ロジックはブロック３１６に戻り、新しいテスト条件に基づき追加の最適化実験を実行する。

図３で使用されるロジックは、最初の最適化が広い範囲にわたる場合に有用である。例えば、最初の最適化では、１０度の増分単位で１００度範囲にわたって温度を変化させるための、テストパラメータを定義することができる。この範囲の低端の温度をテストし、その後、この範囲の真ん中の温度をテストし、そしてこの範囲の高端の温度をテストする場合、これらの実験を比較して、どの温度（低、中、または高）で収量がよいのかを判定することができる。真ん中の範囲が最良である場合、温度に対する新しいテスト条件を、最初に特定された最良の温度に関して±２５％の範囲（または元の定義済み範囲よりも狭い他の何らかの論理的範囲）で定義することができる。このアプローチは、必要な最適化実験回数を減らしやすいが、それは、元のテストパラメータの低端と高端の温度に基づく追加の最適化実験を実施する必要がないからである。

図４は、（複数の）パラメータが周期関数に従って変化するシステム１１０から、データを連続的に収集するために使用できる流れ図４１０を例示している。例えば、温度、反応物質濃度、および反応物質当量などのパラメータは、システムの連続稼働中に、周期関数に従って変化させることができる。反応物質等量（化学量論比）は、反応物質流量を変化させ、および反応物質濃度を変化させることにより、変化させることができる。例えば、反応物質Ａが２に対し、反応物質Ｂを１で混合させる実験を実施したい場合、そのような比は、反応物質Ｂの溶液の２倍の濃度の反応物質Ａの溶液を使用して得られるか（各反応物質は同じ流量を使用して与えられる）、または反応物質Ｂに使用される流量の２倍の大きさの流量を使用して反応物質Ａの溶液を与えることにより得られる（各反応物質は同じ濃度を使用して与えられる）。データは、連続的に収集され、最適なパラメータは、蓄積されたデータから選択することができる。ブロック４１２では、周期関数が定義され、試薬が反応モジュール内に導き入れられる。データは、生成物が分析ユニット１４６（図１Ａを参照）内に通るときに、ブロック４１４により示されているように、収集され、記憶される。ブロック４１６では、システムが周期関数に従って（複数の）パラメータを変化させられる十分な時間連続稼働した後、その結果を分析して、（複数の）パラメータの（複数の）最適な値を特定する。

図５は、線５０２で示されているような試薬当量、線５０４により示されているような温度、および線５０６により示されているような試薬濃度に対する周期関数のグラフを示している。これらのパラメータは、定義されている上限と下限との間で変動する。システムは、それぞれのパラメータが少なくとも１周期分を完了することができるまで運転される。このような周期関数ベースのテストは、使用される試験槽の個数または反応時間を変えることなく、両方の試薬の流量を同時に変化させることにより、周期的に変化する滞留時間にも適用可能である。

図６は、最高収量が得られるパラメータの値を明確に示すピーク６０２を含む、図５の周期関数を使用して収集された分析結果をグラフで示す。そのため、図６は、図５による動作条件の同時分析に基づく。

図７は、追加の最適化実験に対する変数の新しい範囲を特定するためにシステム１１０により収集されたデータをどのように評価できるかを示すグラフである。図７の部分７０２は、時間の経過とともに高値から低値に変化する温度パラメータを表す。図７の部分７０４は、同じ期間の分析ユニット１４６からの信号振幅を示す。信号振幅は、収量割合に対応することに注意されたい。つまり、信号振幅が高いほど、収量も高い。図７は、（図５の周期関数とは反対に）一次関数に基づいてパラメータの値を変化させることに基づいている。不連続性が確認された場合、より小さな増分単位で変化するパラメータ値を使用して、追加の最適化テストを実施できる。図７に例示されている線形変化は、温度についてのみ実現されることに限定されず、他のパラメータ（例えば、濃度および滞留時間）に対する値も、（上述のように周期的だけでなく）直線的に変化させることができる。

点７０６では、信号振幅の勾配が著しく変化し、また信号振幅は急激に降下する。点７０６は、部分７０２内の点７０８に対応する。そのため、温度７１０は、振幅の急激な減少の開始時に特定することができる。そこで、その温度は、新しい下限として選択され、追加の最適実験が、古い温度最大値および新しい温度最小値に基づいて実行される。

図２、３、および４に関して上述した方法に加えて、システム１１０は、従来の最適化方法の効率を高めるために使用することもできる。例えば、３４の反応条件を１組として伴う実験計画最適化について考察する。従来技術では、別々の試験槽を必要とする反応物質のそれぞれの異なる濃度に対して、複数の異なる反応物質供給槽が必要になる。システム１１０を使用すると、反応物質毎に単一の反応物質供給槽があるだけでよいが、それは、反応物質の希釈を実行して反応物質の濃度を変化させられるように溶媒供給源が使用されるからである。システム１１０を使用すると、操作者は、オフラインの分析方法（例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ）、またはリアルタイムの分析方法（例えば、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法）を実施することを選択できる。（図１Ａの分析ユニット１４６により実施するため）リアルタイムの分析方法が選択された場合、反応の結果は、自動的に分析され、第２の最適化反応を、第１の３４の反応から特定された最適なパラメータに基づいて定義することができる。

最適化のための従来の方法の１つは、それぞれの反応パラメータについて２つの値を選択し、その後、それぞれの変数（つまり、「背景技術」で説明されている２^ｎ＋１個の実験計画）の平均値に基づく追加実験を実施することに基づいていた。システム１１０は、さらに、後述するようにそのような最適化プロセスの効率を高めるためにも使用できる。

このような変更形態では、システム１１０に（システムを洗浄するために）溶媒を満たし、システムを、高い値の温度パラメータで要求される動作範囲になるまで加熱する。リアルタイムの生成物分析（つまり、分析ユニット１４６を使用する）が実施される場合、滞留時間が最短である最適化実験のパラメータが使用され、それぞれの反応物質は、システム内に個別に通され、分析ユニットは、それぞれの原材料（つまり、それぞれの反応物質）に対応するデータを収集する。

システムを溶媒で洗浄し、溶媒できれいにした後、最高濃度の試薬（および最高過剰（highest excess）の試薬）を必要とする最適化実験がシステムに導入され、テストされる反応パラメータにおいて定義される最長滞留時間の間保持される。システムが平衡化された後、適切な弁を選択して、滞留時間が最短となる滞留槽を使用する。対応する生成物の分析後、弁を操作して、反応物質の最長滞留時間および最低濃度値の両方を選択する。システムは連続稼働しているため、高い値と低い値の間の値に対応するデータが自動的に収集される。

上述したように、パラメータをいくつかの方法で変更できる。パラメータの値は、直接設定できる（ステップ関数）。一次関数（図７に示される勾配）に基づくパラメータの古い値とパラメータの新しい値との間で一連の小さな変化をもたらすことにより、パラメータの新しい値を設定できる。（図５に示されているように）パラメータの値は、周期関数に基づいて連続的に変化させることができる。一連の相対的に小さな直線的変化に基づいてパラメータ値を変化させることで、直線的な不連続性（linear discontinuities）を調べることができる。このような直線的な不連続性は、物質の分解（温度を上げることで発生しうる）または副反応（過剰な試薬がこのような副反応に対し利用できる場合があるので、反応物質の化学量論比が変化したときに発生しうる）により発生することがある。このような直線的な不連続性が特定された場合には必ず、不連続点を中心に比較的小さな増分でパラメータを変化させる追加の最適化実験を実施し、そのような不連続性に関連する条件を適切に定義することができる。

動作パラメータに対する非線形な依存関係が予想されるシステムでは、本発明により与えられる最適化プロセスの連続的な性質は、システムが、パラメータの低い値からパラメータの高い値に進む（またはその逆に進む）間に、それぞれのパラメータの平均値を通るということ意味する。したがって、（線形性の仮定に基づく）２^ｎ＋１個の実験計画と、（非線形性の仮定に基づく）３^ｎ個の実験計画の選択は、連続稼働システムはすでにパラメータの中間レベルで性能基準を得ているため、本発明のシステムが使用される場合には実際的意味はない。

システム１１０が反応物質の処理用に少なくとも２つの滞留槽を備える場合には、滞留時間に対し高、平均、および低の設定を効率よく決定できる。第１に、システムのリアルタイムの分析出力は、それぞれの滞留槽に逐次的に通される生成物に基づいて測定される。データが収集された後、最終滞留槽は、適切な弁を選択することにより迂回される。システムは、先行する滞留槽の生成物産出を評価し、滞留時間を滞留槽容積およびシステム総容積に関係する係数により短縮することにより応じる。分析信号はほとんど即座に更新されるため、このアプローチを使って滞留時間の全範囲を評価することができる。高−平均−低型の実験計画において、このようなことが可能であるということは、２つの弁を切り換え、３つすべての滞留時間に対する性能を非常に素早く評価するだけで、滞留時間に関する３つの値すべてを得ることができるということを意味する。他の変数（濃度、温度、および当量）については、高い値と低い値のうちの一方を選択し、システムを平衡化し、データを収集することにより平均値を得られる。その後、中間点の値が選択され（つまり、高い値と低い値との間の値）、システムが平衡化され、データが収集される。その後、高い値と低い値のうちの一方が選択され、システムが平衡化され、データが収集される。このようなプロセスは、上述の３^ｎ個の実験計画よりも極めて単純である。

連続運転システムからリアルタイムの分析データを収集することは、独特の利点を有する。パラメータの値が変化すると、選択されたそれぞれの個別の値についてだけでなく、選択された値の間にあるすべての値についてもデータが収集される。従来のバッチ・アプローチで使用される統計的アプローチに主要な問題、つまり、選択された範囲が狭すぎて大きな改善が認められない、あるいは選択された範囲が広すぎて反応が失敗する場合に改善が認められないという問題は、自動的に回避することができ、無用な実験を行うことなく最適化を実行できる。

ある値から他方の値へと連続的に反応パラメータが変化する場合には、どの特定の反応パラメータが、システムによって収集された特定のデータに対応しているかについての不確定性があるとしても、可能性のあるパラメータの範囲は、容易に決定できる。その後、その範囲に基づく新しい最適化を実施して、最適なパラメータをより具体的に特定することができる。

上述の統計的実験計画法に勝る有意義な改善は、２つの変数が上限値と下限値との間で変化し、その変化が、異なる周期で実行される場合に、少なくとも２つの変数が同時に変化すれば、リアルタイムの分析装置を備える連続運転システムで実現できる（図５を参照）。そのため、変数の可能なすべての順列に対する実験結果は、素早く得られる。時間依存性に関する（つまり、フーリエ変換分析を使用して）反応結果（望ましい生成物の収量、望ましくない生成物の量）を分析することで、結果に対する様々な変数の影響がわかる（図６を参照）。現在分析中の生成物によってわかる正確な反応条件が、周期的に変化する条件であるため正確にわからない場合（つまり、非定常システム内での反応条件である場合）でも、バラツキを制御する周期関数に基づき、およびシステムの流体構成（fluidic configuration）に関する知識に基づき、これらの条件の妥当と思われる近似値を特定することができる。その後、この近似値は、最適な反応のパラメータのさらによい値を効率よく出力する追加の最適反応の始点として使用できる。

従来の実験最適化手法では、複数の個別の反応槽を使用する。それぞれの反応槽は、異なる濃度を有する反応物質を含む。それぞれの反応槽は、与えられた持続時間の間運転され、それぞれの反応槽からの生成物が分析され、評価される。本発明では、単一の反応モジュールを使用して反応濃度を変えることができ、それぞれの試薬濃度を別々に準備する必要がなくなる。さらに重要なのは、本発明では、単一システム内において、与えられた反応物質濃度に対する温度変化の影響を分析する時間だけでなく、異なる滞留時間の影響を分析する時間をも短縮できるという点である。表１（以下参照）は、流量の変化がごく小さい場合の広い反応時間範囲にわたる流量および弁の設定を使用する、サンプル実験群をまとめたものである。重要なのは、本発明のシステムにより取得できる最適化データの量は、単一の従来技術のシステムで得ることが可能なデータの量よりも一桁大きいという点である。

本発明の他の重要な利点は、温度を変化させる従来技術のシステムは、比較的互いに近い位置に配置されている複数の反応槽を備えており、それぞれの反応槽は異なる温度で運転されるという事実に関係している。反応槽の間の温度差は、３００℃程度になる可能性があり、システムが必要とする熱制御の複雑さが著しく増す。この問題は、わずかに複雑な反応でさえ、温度が変化することで、一連の副反応または連鎖反応の発生が開始し、または停止する可能性があるため重要である。したがって、温度制御は非常に重要である。

実験室で最適な反応パラメータを決定する１つの目標は、そうして決定されたパラメータを、望ましい生成物が実験室でのテスト時に生成される量よりも多く生成されるシステムにも適用可能であるようにすることである。スケールアップは複雑であるため、実験室において従来の最適化手法を使用して特定された最適な反応条件は、必ずしも、大規模反応装置内で実施される同じ反応にそのまま持ち越せ、または適用可能であるということはない。本発明のシステムを使用することで、同一システムを並列稼働させることにより比較的大量の物質を生成することが可能である。単一の大型反応装置を使用するのとは反対に、並列システムを使用して生成量を生み出すことで、比較的大きな反応装置において望ましい生成物を産出することについても適用できる最適な反応条件を、比較的小さな反応装置において決定するという問題が解消されるが、それは、並列生産反応装置が、最適なプロセス条件を決定するために本発明で使用される反応装置と同じだからである。

表１は、３つの滞留槽、および１から４ｍｌ／分の範囲（精密ポンプの線形領域）の流量を使用して得られる滞留時間を示している。１１回の実験を行うだけで、比較的広い範囲の常に減少する滞留時間（４７分から０．５分までの間）が得られることに注意されたい。コントローラは、上記の滞留時間が得られるようにするために必要な弁を自動的に切り換える。

本発明が、本発明を実施する好ましい形態およびその修正形態に関して説明されているが、当業者であれば、特許請求の範囲内で本発明にその他の多くの修正を加えられることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、いかなる点においても上述の説明により限定されることを意図していないが、その代わりに請求項を参照することで全体に定められる。

本発明による連続流量最適化システムの概略図である。 弁が反応モジュールから出る流体の流れを分析ユニットに向けるように操作されており、それにより、それぞれの滞留槽を迂回する図１Ａのシステムを示す概略図である。 弁が反応モジュールから出る流体の流れを第１の滞留槽に、次に分析ユニットに向けるように操作されており、それにより、第２および第３の滞留槽を迂回する図１Ａのシステムを示す概略図である。 弁が反応モジュールから出る流体の流れを第１の滞留槽に、次に第２の滞留槽に、その後分析ユニットに送るように操作されており、それにより、第３の滞留槽をバイパスする図１Ａのシステムを示す概略図である。 弁が反応モジュールから出る流体の流れを第１の滞留槽に、次に第２の滞留槽に、その後第３の滞留槽に、そして最後に分析ユニットに送るように操作されており、それにより、最大の滞留時間を達成する図１Ａのシステムを示す概略図である。 滞留槽の好ましい構成および図１Ａのシステムの反応モジュールを示す概略図である。 本発明による連続運転システムのパラメータを最適化するための、第１の方法で使用される論理ステップを含む流れ図である。 本発明による連続運転システムのパラメータを最適化するための、第２の方法で使用される論理ステップを含む流れ図である。 反応パラメータが周期関数に従って変化する、本発明のさらに他の態様で使用される論理ステップを含む流れ図である。 周期関数により、温度、濃度、および試薬パラメータを変化させた結果を示すグラフである。 図５の周期的変化の起こり得る結果を示す例示的グラフである。 連続運転最適化システムから収集されたデータにおいて特定された閾値を、どのように使用して他の最適化実験の変数に対する新しい限界を決定することができるかということを示す、温度および収量割合を時間に関して表したグラフである。

Claims (34)

1. 複数の最適化実験を連続実行して、反応に関する少なくとも１つの最適な反応パラメータを特定できるようにする自動反応システムであって、前記反応は、所望の生成物を生成し、
   （ａ）最適化実験を実施している間に、前記システムを監視し、制御するように構成されているコントローラと、
   （ｂ）前記反応に必要なそれぞれの反応物質の反応物質供給源と、
   （ｃ）それぞれの反応物質供給源と流体で通じるように結合された溶媒供給源と、
   （ｄ）対応する反応物質供給源および対応する反応物質の前記溶媒供給源と流体で通じるように結合され、前記コントローラに論理的に結合され、溶媒を使用して対応する反応物質の濃度を変化させる動作をする、それぞれの反応物質用の希釈ポンプと、
   （ｅ）それぞれの反応物質供給源およびそれぞれの反応物質を受け取るための前記溶媒供給源に流体で通じるように結合された入口、および出口を備える、前記反応物質の前記反応を開始する動作をする反応モジュールと、
   （ｆ）少なくとも１つの最適な反応パラメータを決定するために使用される、前記複数の最適化実験のデータを生成する、前記出口と流体で通じるように結合され、前記コントローラと論理的に結合されている、前記所望の生成物を分析するように構成された少なくとも１つの分析ユニットと
   を備えることを特徴とする自動反応システム。
2. 前記反応に必要なそれぞれの反応物質用の反応物質ポンプをさらに備え、それぞれの反応物質ポンプは、前記コントローラに論理的に結合され、対応する反応物質の流れを前記反応モジュールの前記入口に供給する動作をすることを特徴とする請求項１に記載の自動反応システム。
3. 複数の滞留槽をさらに備え、それぞれの滞留槽は、前記反応モジュールの前記出口と前記分析ユニットとの間で流体で通じるように結合される構成であることを特徴とする請求項１に記載の自動反応システム。
4. 前記コントローラは、
   （ａ）前記反応モジュールの前記出口から流体の流れを逐次的に前記複数の滞留槽のそれぞれに向けることと、
   （ｂ）前記出口からの前記流体の流れを逐次的に受け取る最後のものである、前記複数の滞留槽の最後の滞留槽の出口からの流体の流れを、前記分析ユニットに向けることと、
   （ｃ）前記最後の滞留槽を出る流体について前記分析ユニットからデータを取得することと、
   （ｄ）前記複数の滞留槽のうちの最後の滞留槽から出る前記流体について前記分析ユニットからデータが取得された後、
   （ｉ）前記分析ユニットから前記複数の滞留槽のうちの前記最後の滞留槽を分離することと、
   （ｉｉ）先行する滞留槽の前記出口から流体の流れを前記分析ユニットに向けることと、
   （ｉｉｉ）前記先行する滞留槽を出る流体について前記分析ユニットからデータを取得することと
   を含むさらに複数の機能を実行することと
   を含む複数の機能を実行することを特徴とする請求項３に記載の自動反応システム。
5. 前記コントローラにより実行される前記複数の機能は、前記反応モジュールの前記出口から流体の流れを前記分析ユニットに向け、前記反応モジュールの前記出口からの流体の前記流れに対応するデータが収集されるようにすることを含むことを特徴とする請求項４に記載の自動反応システム。
6. 前記反応モジュールに入るそれぞれの反応物質を熱的に調整するように構成された熱交換器をさらに備え、前記熱交換器は、前記コントローラに論理的に結合され、制御されることを特徴とする請求項１に記載の自動反応システム。
7. 前記コントローラは、前記熱交換器を通じて温度が調整された流体の流れを制御して、時間の経過とともに前記反応モジュール内の熱条件を変化させ、前記分析ユニットが前記反応モジュール内の複数の異なる熱条件に対応するデータを収集して、前記反応について最適な熱条件を求めることを特徴とする請求項６に記載の自動反応システム。
8. 前記コントローラは、それぞれの希釈ポンプを制御して、時間の経過とともにそれぞれの反応物質の濃度を変化させ、前記分析ユニットがそれぞれの反応物質の複数の濃度に対応するデータを収集して、それぞれの反応物質の最適な濃度を前記反応について特定できるようにすることを特徴とする請求項１に記載の自動反応システム。
9. 前記コントローラは、周期パターンに従って複数の反応パラメータを制御し、前記分析ユニットが、それぞれの反応パラメータに対する複数の値に対応するデータを収集して、それぞれの反応物質パラメータの最適な値を求めるようにすることを特徴とする請求項１に記載の自動反応システム。
10. 前記コントローラは、前記分析ユニットにより出力されるデータに基づいて前記定義済みパターンを変化させることを特徴とする請求項９に記載の自動反応システム。
11. 前記コントローラは、周期関数に基づき少なくとも２つの反応パラメータを同時に変化させることを特徴とする請求項９に記載の自動反応システム。
12. 前記少なくとも２つの反応パラメータはそれぞれ、異なる周期関数に従って前記コントローラにより変えられることを特徴とする請求項１１に記載の自動反応システム。
13. 前記コントローラは、
    （ａ）前記少なくとも２つの反応パラメータのそれぞれがそれぞれの周期関数に従って変化した後、前記分析ユニットにより出力される前記データを評価することと、
    （ｂ）前記少なくとも２つの反応パラメータのうちの少なくとも１つについて、新しい上限および下限を特定することと、
    （ｃ）前記新しい上限および下限に基づき、少なくとも１つの周期関数を再定義することと、
    （ｄ）前記周期関数に基づき、すでに再定義されているそれぞれの関数を使用して、前記少なくとも２つの反応パラメータのうちのそれぞれを同時に変化させることと
    をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の自動反応システム。
14. 連続運転システムを使用して、所望の生成物を生成する反応についての少なくとも１つの最適な反応パラメータを決定する方法であって、
    （ａ）変化させる少なくとも１つの反応パラメータを特定するステップと、
    （ｂ）それぞれの反応パラメータについて、前記反応パラメータに割り当てる複数の値を特定するステップと、
    （ｃ）それぞれの反応パラメータについて特定された前記複数の値から、それぞれの反応パラメータについて基準値を選択するステップと、
    （ｄ）前記基準値を使用して、連続運転反応システム内で前記所望の生成物を生成するステップと、
    （ｅ）前記基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方を決定するステップと、
    （ｆ）少なくとも１つの反応パラメータについて前記基準値を変更するステップであって、それによって、前記連続運転システムにより生成される前記所望の生成物に影響を及ぼすステップと、
    （ｇ）変更された前記少なくとも１つの基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方を決定するステップと、
    （ｈ）前記基準値の前記少なくとも１つを変更する前に生成された前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの前記少なくとも一方と、前記変更するステップの後に生成される前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの対応する少なくとも一方とを比較するステップであって、前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの少なくとも一方の最高のものを生成することに関与する前記少なくとも１つの反応パラメータを決定するステップと
    を含むことを特徴とする方法。
15. それぞれの反応パラメータに対する前記複数の値は、上限および下限に対応することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
16. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、周期関数に従って少なくとも２つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含み、前記少なくとも２つの反応パラメータはそれぞれ、異なる周期関数に基づいて変更されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 異なる周期関数に基づいて変化する前記少なくとも２つの反応パラメータで稼働する前記連続運転システム内で生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方に対応するデータが、それぞれの反応パラメータに対する前記複数の値の範囲が変更されるべきであることを示すかどうかを判別するステップであって、変更されるのであれば、そのようなデータにより示されるとおりに範囲を変更するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、一次関数に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
19. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップは、定義済みパターンに従って少なくとも１つの反応パラメータに対する前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
20. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップは、ユーザ入力に従って少なくとも１つの反応パラメータに対する前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
21. 連続運転反応最適化システムを使用して、所望の生成物を生成する反応についての少なくとも１つの最適な反応パラメータを決定する方法であって、
    （ａ）変化させる少なくとも１つの反応パラメータを特定するステップと、
    （ｂ）それぞれの反応パラメータについての基準値を特定するステップと、
    （ｃ）前記基準値を使用して、連続運転反応最適化システム内で前記所望の生成物を生成するステップと、
    （ｄ）前記基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方を決定するステップと、
    （ｅ）少なくとも１つの反応パラメータについて前記基準値を変更するステップであって、それによって、前記連続運転システムにより生成される前記所望の生成物に影響を及ぼすステップと、
    （ｆ）変更された前記少なくとも１つの基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方を決定するステップと、
    （ｇ）前記基準値の前記少なくとも１つを変更する前に生成された前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの前記少なくとも一方と、前記変更するステップの後に生成される前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの対応する少なくとも一方とを比較するステップであって、前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの少なくとも一方の最高のものを生成することに関与する前記少なくとも１つの反応パラメータを決定するステップと
    を含むことを特徴とする方法。
22. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、周期関数に従って少なくとも２つの反応パラメータに対する前記基準値を変更するステップを含み、前記少なくとも２つの反応パラメータはそれぞれ、異なる周期関数に基づいて変更されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、一次関数に従って少なくとも１つの反応パラメータに対する前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
24. 一次関数に従って変更される少なくとも１つの反応パラメータで稼働する前記連続運転システム内で生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方に対応するデータが、直線的な不連続性に対応する値を示すかどうかを判別するステップであって、もしそうであれば、
    （ａ）直線的な不連続性に対応するそれぞれの値について、その値を基準値として定義するステップと、
    （ｂ）ステップ（ｃ）〜（ｇ）を繰り返すステップと
    をさらに含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. 少なくとも１つの反応パラメータに対する前記基準値を変更する前記ステップは、ユーザ入力に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
26. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、定義済みパターンに従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
27. 連続運転反応最適化システムを使用して、所望の生成物を生成する反応についての少なくとも１つの最適な反応パラメータを特定するために使用できるデータを生成する方法であって、
    （ａ）変化させる少なくとも１つの反応パラメータを特定するステップと、
    （ｂ）それぞれの反応パラメータについての基準値を特定するステップと、
    （ｃ）前記基準値を使用して、連続運転反応最適化システム内で前記所望の生成物を生成するステップと、
    （ｄ）前記基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質の少なくとも一方を決定するステップと、
    （ｅ）少なくとも１つの反応パラメータについて前記基準値を変更するステップであって、それによって、前記連続運転システムにより生成される前記所望の生成物に効果をもたらすステップと、
    （ｆ）変更された前記少なくとも１つの基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方を決定するステップと
    を含むことを特徴とする方法。
28. 前記基準値の前記少なくとも１つを変更する前に生成された前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの前記少なくとも一方と、前記変更するステップの後に生成される前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの対応する少なくとも一方とを比較するステップであって、前記所望の生成物の前記数量および前記品質のうちの少なくとも一方の最高のものを生成することに関与する前記少なくとも１つの反応パラメータを決定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
29. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、
    （ａ）定義済みパターンに従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップと、
    （ｂ）周期関数に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップと、
    （ｃ）一次関数に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップと、
    （ｄ）ユーザ入力に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップと
    のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
30. 連続運転反応最適化システムを使用して、所望の生成物を生成する反応についての少なくとも１つの最適な反応パラメータを特定するために使用できるデータを生成する方法であって、
    （ａ）変化させる少なくとも１つの反応パラメータを特定するステップと、
    （ｂ）それぞれの反応パラメータについての基準値を特定するステップと、
    （ｃ）前記基準値を使用して連続運転反応最適化システム内で前記所望の生成物を生成し、前記基準値を使用して生成された前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方に対応するデータが収集されるようにするステップと、
    （ｄ）時間の経過とともに少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップであって、それによって、前記連続運転システムにより生成される前記所望の生成物に効果をもたらし、変更された前記少なくとも１つの基準値を使用して生成される前記所望の生成物の数量および品質のうちの少なくとも一方に対応するデータが時間の経過とともに収集されるようにするステップと
    を含むことを特徴とする方法。
31. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、定義済みパターンに従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
32. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、周期関数に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
33. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、一次関数に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
34. 少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更する前記ステップは、ユーザ入力に従って少なくとも１つの反応パラメータについての前記基準値を変更するステップを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
    

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