TWI766924B - 用於選擇性流出物收集的系統和方法 - Google Patents

用於選擇性流出物收集的系統和方法 Download PDF

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Abstract

系統可包括流動池，通過流動池可在基因定序操作期間泵送多個試劑；流出物線路，其在操作中用於引導用過試劑；用過試劑閥，其從流出物線路接收用過試劑並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑；以及控制電路，其被耦合到用過試劑閥，在操作中控制用過試劑閥以取決於哪個試劑正在通過流動池進行泵送來選擇處置路徑中的所欲一個。

Description

用於選擇性流出物收集的系統和方法
本申請案涉及用於選擇性流出物收集的系統和方法。
相關申請案之交互參照
本申請案主張享有：於2017年3月24日所提申的英國(GB)專利申請案第1704766.3號的優先權，其主張於2017年1月5日所提申的美國專利申請案第62/442,742號的優先權的權益；以及根據35 U.S.C.§119(e)於2017年1月5日所提申的美國專利申請案第62/442,742號的優先權，兩者的整體內容以引用方式併入本文中。
儀器已經開發並且繼續演進以用於對關注分子進行定序，特別是DNA，RNA和其它生物樣品。在進行定序操作之前，製備關注分子樣品用以形成庫(library)或模板，其將與試劑混合並且最終被引入流動池中，其中個別分子將附著在多個位點(site)處並且被增幅以增強可檢測性。定序操作接著包括重複一系列步驟以在位點處結合分子，標記結合分子，在位點處對分子成像，並且處理所得圖像數據。
在此定序系統中，流體系統(或子系統)在諸如編程電腦的控制系統和適當介面的控制下提供物質流(例如試劑)。
在本說明書中所述主題的一個或多個實施方式的細節被闡述在後附圖式和以下發明說明中。其它特徵，觀點和優點將從發明說明，後附圖式和申請專利範圍中變得顯而易見。
在一些實施方式中，可提供一種系統，其包括：一個或多個流出物流動路徑，以與流動池流體連接，在基因定序操作期間通過流動池來泵送多個試劑將，其中流出物路徑從流動池接收用過試劑；一個或多個泵，其將用過試劑泵送通過流出物流動路徑；用過試劑選擇閥，其用於經由流出物線路接收來自一個或多個泵的用過試劑，並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑；以及控制電路，其操作上被耦合到用過試劑選擇閥的，控制電路具有一個或多個處理器和記憶體以儲存或正儲存機器可執行指令，其被一個或多個處理器執行時控制一個或多個處理器致使用過試劑選擇閥根據哪個用過試劑被泵送通過流出物路徑而選擇處置路徑中的所欲一個。
在系統的一些實施方式中，系統可進一步包括流量計，其在操作中將檢測用過試劑的流量並且提供關於用過試劑流到控制電路的流量數據。
在系統的一些如此實施方式中，流量計可被流體地耦合到處置路徑中的一個，並且記憶體可用以儲存或可儲存另外機器可執行指令，其被一個或多個處理器執行時進一步控制一個或多個處理器以基於來自流量計的反饋，來確定用過試劑是否正流過所欲流動路徑。
在系統的一些實施方式中，在定序操作期間，處置路徑中的第一處置路徑可運送比處置路徑中的第二處置路徑更多的用過試劑，並且流量計可被耦合到第一處置路徑。
在系統的一些實施方式中，記憶體可用以儲存或可儲存另外機器可執行指令，其被一個或多個處理器執行時進一步控制一個或多個處理器以基 於針對基因定序儀的規定定序協議，來控制用過試劑選擇閥。
在系統的一些實施方式中，系統還可包括至少一個閥以選擇試劑和試劑流動路徑，並且記憶體可用以儲存或可儲存另外機器可執行指令，其被一個或多個處理器執行時進一步控制一個或多個處理器以基於規定定序協議來控制至少一個閥和用過試劑選擇閥。
在系統的一些實施方式中，系統可進一步包括流體地插置於試劑流動路徑和流出物線路之間的試劑泵。
在系統的一些實施方式中，系統可進一步包括第一用過試劑器皿，用以從處置路徑中的第一處置路徑接收用過試劑，和第二試劑器皿，用以從處置路徑中的第二處置路徑接收用過試劑。
在系統的一些實施方式中，當移除或運輸第一用過試劑器皿期間移動流體時，第一用過試劑器皿可引導其中的流體遠離第一用過試劑器皿的開口。
在一些實施方式中，可提供一種系統，其包括：流動池，其在基因定序操作期間通過流動池泵送多個試劑以產生用過試劑；至少一個試劑選擇閥，其選擇試劑以及從多個試劑流動路徑中選擇試劑流動路徑，至少一個試劑流動路徑穿過流動池；流出物線路，其在操作上用於引導用過試劑；用過試劑選擇閥，其接收來自流出物線路的用過試劑，並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑；以及控制電路，其操作上被耦合到至少一個試劑選擇閥和到用過試劑選擇閥，控制電路具有一個或多個處理器和記憶體以儲存機器可執行指令的，其被一個或多個處理器執行時控制一個或多個處理器以基於用於基因定序操作的規定定序協議，來控制至少一個試劑選擇閥和用過試劑選擇閥。
在系統的一些實施方式中，記憶體可用以儲存或可儲存另外機器 可執行指令，其被一個或多個處理器執行時進一步控制一個或多個處理器以取決於哪個試劑正被泵送通過流動池，來選擇處置路徑中的所欲一個。
在系統的一些實施方式中，系統可進一步包括流量計，其在操作中檢測試劑的流動並且將流量數據提供給控制電路。
在系統的一些如此實施方式中，流量計可被耦合到處置路徑中的一個，並且記憶體可用以儲存或可儲存另外機器可執行指令，其被一個或多個處理器執行時進一步控制一個或多個處理器以基於來自流量計的反饋來確定試劑是否正流過所欲流動路徑。
在系統的一些實施方式中，在定序操作期間，處置路徑中的第一處置路徑可運送比處置路徑中的第二處置路徑還多的用過試劑，並且流量計可被流體地耦合到第一處置路徑。
在一些實施方式中，可提供一種方法，其包括：通過將多個試劑泵送通過流動池來執行基因定序操作以產生用過試劑；在基因定序操作期間，控制至少一個試劑選擇閥以根據用於基因定序操作的協議來選擇要被泵送通過流動池的所欲試劑；以及在基因定序操作期間，控制用過試劑選擇閥以在用過試劑離開流動池之後選擇用於用過試劑的多個處置路徑中的一個，其中使用用於基因定序的協議來控制用過試劑選擇閥。
在方法的一些實施方式中，方法可進一步包括檢測通過處置路徑中的至少一個的流動，以驗證用過試劑流過所選擇的處置路徑。
在方法的一些實施方式中，流動可通過被流體地耦合到處置路徑之一個的流量計進行檢測。
在方法的一些實施方式中，在定序操作期間，處置路徑中的第一處置路徑可運送比處置路徑中的第二處置路徑還多的用過試劑，並且流量計可被流體地耦合到第一處置路徑。
在方法的一些實施方式中，方法可進一步包括在至少兩個不同器皿中收集用過試劑，每個處置器皿經過定位以從不同處置路徑接收用過試劑。
在本說明書中所述主題的一個或多個實施方式的細節被闡述在後附圖式和下述說明中。根據下述說明，後附圖式和申請專利範圍，其它特徵，觀點和優點將變得顯而易見。注意到下述圖式的相對尺寸未必按比例繪製。
10‧‧‧定序系統
12‧‧‧儀器
14‧‧‧樣品來源
16‧‧‧樣品
18‧‧‧樣品/庫製備系統
20‧‧‧流動池/陣列
22‧‧‧可移動平台
24‧‧‧方向
26‧‧‧光學檢測系統
28‧‧‧光
30‧‧‧試劑
32‧‧‧閥控元件
34‧‧‧流動路徑
36‧‧‧流出物流動路徑
38‧‧‧泵
40‧‧‧附加閥控元件
42‧‧‧處置器皿/收容器
44‧‧‧控制/監督系統
46‧‧‧控制系統
48‧‧‧數據採集和分析系統
50‧‧‧記憶體電路
52‧‧‧介面
54‧‧‧外部網路或系統
56A、56B‧‧‧通道
58‧‧‧(第一)共用線路
60‧‧‧(第二)共用線路
62‧‧‧旁通線路
64‧‧‧收容器/試劑
66‧‧‧試劑選擇閥
68‧‧‧共用線路選擇閥
70‧‧‧注射器
72‧‧‧(泵)致動器
74A、74B、74C‧‧‧壓力感測器
76‧‧‧試劑選擇閥
78‧‧‧第一用過試劑收容器
80‧‧‧流量計
82‧‧‧第二用過試劑收容器
84‧‧‧閥介面
86‧‧‧泵介面
88‧‧‧輸入/輸出電路
90‧‧‧流控控制協議
92‧‧‧平台控制協議
94‧‧‧光學控制協議
96‧‧‧圖像採集和處理協議
98‧‧‧其它協議/例程
100‧‧‧處理器
101‧‧‧操作員介面
126‧‧‧(用過試劑)器皿
128‧‧‧用過試劑
130‧‧‧環境空氣
132‧‧‧開口
134‧‧‧凹槽
136‧‧‧重新引導表面
138‧‧‧頂部手柄
140‧‧‧側邊手柄
142‧‧‧(第一)波
144‧‧‧次級波
當參考後附圖式來閱讀以下〔實施方式〕時，本申請案的此些和其它特徵，觀點和優點將變得更好理解，其中在所有後附圖式中，相同文字表示相同元件，其中：圖1是其中可採用所主張技術的示例性定序系統的圖解概觀；圖2是圖1的定序系統的示例性流體系統的圖解概觀；圖3是圖1的定序系統的示例性處理和控制系統的圖解概觀；圖4是在定序操作過程中用於操作圖1的定序系統的示例性過程的流程圖；圖5A例示一個實例中模擬在0.0秒的時間處移除或運輸用過試劑器皿下在用過試劑器皿中經歷0.5G側向載荷的液體晃動；圖5B例示一個實例中在業已施加0.5G側向負載之後0.1秒的時間處的圖5A的用過試劑器皿；和圖5C例示一個實例中在業已施加0.5G側向負載之後0.2秒的時間處的圖5A的用過試劑器皿。
圖1例示經配置為處理分子樣品的定序系統10的實施方式，分子 樣品可被定序以確定其成分，成分順序以及大體上樣品結構。系統包括用以接收並且處理生物樣品的儀器12。樣品來源14提供樣品16，其在很多情況下將包括組織樣品。樣品來源可包括例如個體或受試者，諸如人類、動物、微生物、植物或其它施體(包括環境樣品)，或者是包括關注有機分子的任何其它受試者，其之序列是待定的。系統可與取得自生物體的樣品以外的樣品一起使用，包括合成分子。在許多情況下，分子將包括DNA、RNA或具有鹼基對的其它分子，其之序列可定義具有最終關注特定功能的基因和變體。
將樣品16引入樣品/庫(library)製備系統18中。系統可分離，斷開，和以其它方式準備樣品以用於分析。所生成庫包括利於定序操作的關注分子的長度有。然後將所生成庫提供給其中進行定序操作的儀器12。
在圖1所例示的實施方式中，儀器包括用以接收樣品庫的流動池或陣列20。流動池包括用以允許定序化學發生的一個或多個流體通道，其包括庫的分子的附著連接，以及在定序操作期間可被檢測的位置或位點處的增幅。例如，流動池/陣列20可包括被固定在位置或位點處的一個或多個表面上的定序模板。“流動池”可包括圖案化陣列，諸如微陣列，奈米陣列等。實際上，此些位置或位點可在支撐件的一個或多個表面上以規則且重複模式、複雜非重複模式、或隨機安排進行佈置。為使定序化學發生，流動池還允許引入用於反應，沖洗等的物質，例如包括各種試劑，緩衝液和其它反應介質。此些物質流過流動池並且可在個別位點處與關注分子接觸。
在儀器12中，流動池20被安裝在可移動平台22上，其在此實施方式中可如元件符號24所指示的一個或多個方向上移動。流動池20可例如被設置成可移除且可替換卡匣的形式，其可與系統的可移動平台22或其它構件上的埠口介接，以便允許試劑和其它流體被來回遞送於流動池20。平台與在定序期間可將輻射或光28引導至流動池的光學檢測系統26相關聯。光學檢測系統可採用 各種方法(例如螢光顯微鏡方法)來檢測被設置在流動池的位點處的分析物。作為非限制性實例，光學檢測系統26可採用共焦線路掃描以產生漸進像素化圖像數據，其可被分析以定位流動池中的各別位點並且確定最近被附著或結合到每個站點的核苷酸的類型。還可採用其它合適的成像技術，諸如其中著樣品掃描一個或多個輻射點的技術或採用“步進和射擊”成像方法的技術。光學檢測系統26和平台22可協作以維持流動池和檢測系統處於靜態關係，同時獲得區域圖像，或者是如所指出的，流動池可以任何合適模式予以掃描(例如點掃描，線掃描，“步進和射擊”掃描)。
儘管許多不同的技術可被用於成像，或者是更一般地被用於檢測位點處的分子，但是目前設想到的實施方式可在引起螢光標籤激發的波長處利用共焦光學成像。憑藉其吸收光譜被激發的標籤憑藉其發射光譜返回螢光信號。光學檢測系統26被配置為捕獲如此信號，以在允許分析信號發射位點的解析度下處理像素化圖像數據，並且處理及儲存所生成圖像數據(或從其導出的數據)。
在定序操作中，循環操作或過程以其中促進反應的自動或半自動方式予以實施，例如使用單一核苷酸或使用寡核苷酸，然後進行沖洗，成像和去阻隔以製備後續循環。在從樣品庫中提取所有有用資訊之前，被製備為用於定序並且被固定在流動池上的樣品庫可經歷多次如此循環。光學檢測系統可通過使用電子檢測電路(例如照相機或成像電子電路或晶片)以在定序操作的每個循環期間從對流動池(及其位點)的掃描中生成圖像數據。接著可分析所生成圖像數據以在圖像數據中定位各別位點，並且例如通過參考在特定位置處被檢測到的光的特定顏色或波長(特定螢光標籤的特徵發射光譜)來分析和表徵在位點處所存在的分子，如在此位置處的圖像數據中的一群或一組像素所指示。例如在DNA或RNA定序應用中，四種常見核苷酸可由可區別的螢光發射光 譜(光的波長或波長范圍)來表示。每個發射光譜接著可被賦予對應於此核苷酸的值。基於此分析並且追踪為每個位點所確定的循環值，可為每個位點確定個別核苷酸及其順序。接著可進一步處理此些序列以組合段包括基因，染色體等的較長片段。如在本說明書中所使用，術語“自動”和“半自動”意謂一旦操作被啟動或一旦包括操作的過程被啟動，則通過使用少許或無人互動進行編程或配置的系統來執行此些操作。
在所例示實施方式中，試劑30通過閥控元件(valving)32被吸取或抽吸到流動池中。閥控元件可從儲有試劑的收容器或器皿中存取試劑，諸如通過移液管或吸管(圖1中未示出))。閥控元件32可允許基於所執行的規定定序操作來選擇試劑。閥門可進一步接收命令以用於引導試劑通過流動路徑34進入流動池20。出口或流出物流動路徑36引導來自流動池20的用過試劑。在所例示實施方式中，泵38作用於將試劑移動通過系統10。泵38還可作用於其它有用功能，諸如測量通過系統10的試劑或其它流體，抽吸空氣或其它流體等。泵38下游的附加閥控元件40允許將用過試劑適當地引導至處置器皿或收容器42。
儀器12還包括一定程度的電路，其有助於命令各種系統組件的操作，通過來自感測器的反饋來監測它們的操作，收集圖像數據，並且至少部分地處理圖像數據。在圖1所例示實施方式中，控制/監督系統44包括控制系統46和數據採集和分析系統48。前述系統兩者將包括一個或多個處理器(例如數位處理電路，諸如微處理器、多核處理器、FPGA或任何其它合適的處理電路)，以及可儲存機器可執行指令以用於例如控制一個或更多電腦、處理器或其它類似邏輯裝置來提供某些功能的相關聯記憶體電路50(例如固態記憶體裝置，動態記憶體裝置，板上及/或板外記憶體裝置等)。專用或通用電腦可至少部分組成控制系統和數據採集和分析系統。控制系統可包括例如經過配置(例如編程)的電路，以處理用於流控(fluidics)，光學，平台控制和儀器的任何其它有用功 能的命令。數據採集和分析系統48與光學檢測系統26介接以命令光學檢測系統26或平台22或前述兩者的移動，用於循環檢測的光的發射，返回信號的接收和處理等。儀器還可包括如元件符號52所示的各種介面，諸如操作員介面，其允許對儀器12進行控制和監測，加載樣品，啟動自動或半自動定序操作，生成報告等。最後，在圖1的實施方式中，外部網路或系統54可被耦合到儀器12並且與其配合，以例如用於分析，控制，監測，維修和其它操作。
可被注意到的是儘管在圖1中例示單一流動池和流控路徑以及單一光學檢測系統。然而在一些儀器12中可容納多於一個的流動池和流控路徑。例如在目前設想到的實施方式中，提供兩種如此配置以增強定序和吞吐量。實際上，可提供任何數量的流動池和路徑。這些可使用相同或不同的試劑收容器，處置收容器，控制系統，圖像分析系統等。在有提供的情況下，多個流控系統可經個別控制或以協作方式予以控制。要被理解到的是術語“流體地連接”在本文中可用於敘述兩個或多個構件之間的連接，其使此些構件彼此流體地連通，如此與“電性連接”的方式相同，其可用於敘述在兩個或多個構件之間的電性連接。例如，可使用術語“流體地插置”來敘述構件的特定順序。例如，如果將構件B流體地插置在構件A和C之間，則從構件A流動到構件C的流體在到達構件C之前將流過構件B。
圖2例示圖1的定序系統的示例性流體系統。在所例示實施方式中，流動池20包括一系列路徑或通道56A和56B，其可被成對分組以用於在定序操作期間接收流體物質(例如試劑，緩衝液，反應介質)。通道56A被耦合到共用線路58(第一共用線路)，而通道56B被耦合到第二共用線路60。還提供旁通線路62以允許流體繞過流動池20而不進入流動池20。如上述，一系列器皿或收容器64允許儲存可在定序操作期間使用的試劑和其它流體。試劑選擇閥66被機械地耦合到馬達或致動器(未示出)，以允許選擇要被引入流動池的試劑中的一 個或多個。接著所選擇試劑前進到共用線路選擇閥68，其類似地包括馬達(未示出)。共用線路選擇閥68可被命令以選擇共用線路58和60中的一個或多個、或兩個共用線路，以使試劑64以受控方式流動到通道56A及/或56B，或者是旁通線路62以使試劑中的一個或多個流過旁通線路。
用過試劑通過被耦合在流動池和泵38之間的輸出線路36離開流動池。在所例示實施方式中，泵38包括具有一對注射器70的注射器泵，此對注射器70由致動器72控制和移動以抽吸試劑和其它流體，並且在測試，驗證和定序循環的不同操作期間逐出試劑和流體。泵組件可包括各種其它部件和部件，包括閥控元件，儀表，致動器等(未示出)。在所例示實施方式中，壓力感測器74A和74B感測在泵的入口線路上的壓力，而設置壓力感測器74C以感測由注射器泵所輸出的壓力。
被系統使用的流體從泵輸入用過試劑選擇閥76。此閥76允許選擇用於用過試劑和其它流體的多個流動路徑中之一個。在所例示實施方式中，第一流動路徑通向第一用過試劑收容器78，而第二流動路徑通過流量計80通向第二用過試劑收容器82。取決於所使用的試劑，將試劑或某些試劑收集分開器皿中以用於處置可以是有利的，並且用過試劑選擇閥76允許如此控制。
應該要注意的是在泵組件內的閥控元件可允許各種流體(包括試劑，溶劑，清潔劑，空氣等)被泵抽吸並且通過一個或多個共用線路，旁通線路和流動池予以注入或循環。此外，如上述，在目前設想的實施方式中，圖2中所示流控系統的兩個並行實施方式可在共用控制下予以設置。每個流控系統可以是單一定序儀器的一部分，並且可並行地執行包括對不同流動池和樣品庫的定序操作的功能。
流控系統在控制系統46的命令下操作，控制系統46實施用於測試，驗證，定序等的規定協議。規定協議將被事先建立，並且包括一系列活動 事件或操作，諸如抽吸試劑、抽吸空氣、抽吸其它流體、逐出此些試劑，空氣和流體等。此協議將允許如此流控操作與儀器的其它操作的協作，諸如在流動池中發生的反應、流動池及其位點的成像等。在所例示實施方式中，控制系統46採用一個或多個閥介面84，其被配置為提供用於閥的命令信號，以及泵介面86，其被配置成命令泵致動器72的操作。各種輸入/輸出電路88也可以被設置以用於接收反饋並且處理此反饋，其諸如來自壓力感測器74A-C和流量計80。
圖3例示控制/監督系統44的某些功能構件。如所例示，記憶體電路50儲存在測試，調試，故障排除，維修和定序操作期間所執行的規定例程。許多如此協議和例程可被實施並且被儲存在記憶體電路中，並且如此協議和例程可不時地被更新或變更。如圖3所例示，如此協議和例程可包括流控控制協議90，以用於控制各種閥，泵和任何其它流控致動器，以及用於接收和處理來自流控感測器(例如閥)和流動和壓力感測器的反饋。平台控制協議92允許根據需要(例如在成像期間)移動流動池。光學控制協議94允許向成像構件發出命令以照亮流動池的部分並且接收返回信號以進行處理。圖像採集和處理協議96允許對圖像數據進行至少部分處理，以提取用於定序的有用數據。如元件符號98所示的其它協議和例程可被提供在相同或不同的記憶體電路中。實際上，記憶體電路可被提供為一個或多個記憶體裝置，例如揮發性和非揮發性記憶體。這些記憶體可在儀器內及/或在板外。
一個或多個處理器100存取所儲存的協議並且在儀器上予以實施。如上述，處理電路可以是專用電腦、通用電腦或任何合適硬體，韌體和軟體平台的一部分。處理器和儀器的操作可由人類操作員通過操作員介面101來命令。操作員介面可允許測試，調試，故障排除和維修，以及用於報告儀器中可出現的任何問題。操作員介面也可允許啟動和監視定序操作。
回到圖2，泵38的注射器70可經由輸出線路36而從流動池20中抽 吸用過試劑。用過試劑選擇閥76可接收用過試劑並且將用過試劑繞送至多個用過試劑收容器78、82中的一個。儘管在圖2中顯示兩個用過試劑收容器78、82，然而還設想到具有多於兩個用過試劑收容器78、82的實施方式。因為儀器所使用的各種試劑可具有不同處置程序，所以使用用過試劑閥76將用過試劑分離到各種用過試劑收容器78、82可允許以不同方式處置各種用過試劑。
例如，基於已知定序協議，控制系統46可知道接下來第一用過試劑將從流動池20被泵出(例如由試劑選擇閥66所選擇的試劑)。控制系統46經由閥介面84可將用過試劑選擇閥76致動到第一位置，使得用過試劑選擇閥76接收第一用過試劑並且經由第一處置路徑以將第一用過試劑繞送到第一用過試劑收容器78。當定序操作按照定序協議進行時，可將第二試劑泵送通過流動池20。控制系統46經由閥介面可將用過試劑選擇閥76致動到第二位置，使得用過試劑選擇閥76接收第二用過試劑並且經由第二處置路徑以將第二用過試劑繞送至第二用過試劑收容器82。
第二處置路徑可包括流量計80以檢測試劑通過第二處置路徑的流動。然而，應該要理解到的是在一些實施方式中，流量計可檢測試劑通過第一處置路徑而不是第二處置路徑的流動。流量計80經由輸入/輸出電路88與控制系統46通信，使得控制系統46可考慮來自流量計80的輸出以確定用過試劑選擇閥76的位置。在一些實施方式中，流量計80可被放置在用過試劑選擇閥76上游，但是這樣可能阻止如此實施方式能夠檢測液體是否正流過正確處置路徑。在一些其它或另外實施方式中，流量計可被安裝在用過試劑選擇閥76下游的每個處置路徑處，並且可被用於直接測量通過每個處置路徑的流速，然而這樣可能需要額外流量計和費用。
例如，如果用過試劑選擇閥76被假定為處於或被指示為處於第一位置以選擇通向第一用過試劑收容器78的第一處置路徑，但是流量計80指示流 體正流過第二處置路徑，則控制系統46可停止操作並且通知操作員。另一方面，如果用過試劑選擇閥76處於第一位置以選擇通往第一用過試劑收容器78的第一處置路徑，並且流量計80指示流體沒有流過第二處置路徑，則定序操作可繼續進行，其因為流體似乎正確地流動(或至少沒有下到錯誤流動路徑)。相應地，如果用過試劑選擇閥76處於第二位置以選擇通向第二用過試劑容器82的第二處置路徑，並且流量計80指示流體正流經第二處置路徑，則定序操作繼續進行。然而，如果用過試劑選擇閥76處於第二位置以選擇通向第二用過試劑容器82的第二處置路徑，但是流量計80指示流體沒有流過第二處置路徑，則控制系統46可停止操作並且通知操作員。
系統10可使用一試劑的佔比顯著比另一試劑更多。例如，第一試劑可佔總流出物體積大約1%、2%、3%、4%、5%、8%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或任何其它值，其中術語“大約”表示從所記載值有10%或更少的變化。例如，系統可使用第二試劑的佔比比第一試劑更多。在此實施方式中，流量計80可被耦合到對應於更多用過試劑的處置路徑。第二用過試劑收容器82可顯著大於第一用過試劑收容器78，以容納更大體積的流體。在其它實施方式中，收容器78、82可以是相同或相似大小，但以不同時間表進行淨空。
圖4是在分析操作期間(例如定序操作)用於操作圖1中所示的儀器12的過程104的流程圖。在106處，可選擇定序協議。如上述，定序協議可由操作員經由圖1所示的介面來選擇，或者是經由外部網路/系統進行遠程選擇。在其它實施方式中，可基於預先編程時間表以自動選擇定序協議。
基於所選擇的定序協議，定序操作可從108開始。控制系統控制儀器以實行其定序操作。在110處，在控制系統的控制下，試劑選擇閥可選擇特定試劑或試劑組(在一些實施方式中，多個試劑及/或其它物質可被預先混合或 在被繞送通過流動池之前先行混合：對於“試劑”，“所選擇試劑”等的參考要被理解為包括單一試劑和試劑組合兩者)。如此選擇可基於所選擇的定序協議。在112處，在控制系統的控制下，共用線路選擇閥和用過試劑選擇閥可分別選擇通過流動池的試劑流動路徑(或旁通線路)和下游處置流動路徑。如上述，共用線路選擇閥可將所選擇試劑經由第一共用線路繞送到流動池的A通道，經由第二共用線路繞送到流動池的B通道，分別經由第一和第二共用線路繞送到流動池的A和B通道兩者，或者是共用線路選擇閥可將所選擇試劑繞送到旁通線路以繞過流動池。類似地，基於所選擇試劑，用過試劑選擇閥可選擇處置路徑，使得用過試劑流動到對應於所選擇試劑的用過試劑收容器。用過試劑選擇閥可被致動，使得從通向用過試劑選擇閥的流出物線路所接收的用過試劑沿著所選擇的處置路徑流動到對應的用過試劑收容器。
在114處，試劑被泵送通過試劑選擇閥，共用線路選擇閥和共用線路並且通過流動池(或者可選地，通過旁通線路)。如上述，試劑由泵進行泵送。例如，致動器可移動注射器的柱塞以通過流動池或旁通線路而將試劑吸取到注射器中。致動器接著可以相反方向移動注射器的柱塞，以經由流出物線路將用過試劑逐出到用過試劑選擇閥。用過試劑從所選擇的試劑路徑流動通過用過試劑選擇閥，並且經由處置路徑中的一個流動到用過試劑收容器中之一個。
在116處，流量計可檢測流體沿第二處置路徑流動到第二用過試劑收容器的流速並且可向控制系統提供指示流速的信號。在118處，控制系統可確定用過試劑是否正沿著所選擇的處置路徑流動。如先前所述，通過第二處置路徑的流體流速可幫助控制系統確定用過試劑選擇閥是否處於所選擇位置。如果用過試劑沒有沿著所選擇的處置路徑流動，或者是如果用過試劑正沿著未被選擇的處置路徑流動，則控制系統可停止操作並且通知操作員(在120)。在122處，如果用過試劑沿著所選擇的處置路徑流動，或者是如果用過試劑沒有沿著 未被選擇的處置路徑流動，則控制系統可假設用過試劑選擇閥處於正確位置並且繼續進行定序操作。
例如，如果選擇第一處置路徑(即用過試劑沿著第一處置路徑流過用過試劑選擇閥並且流動到第一用過試劑收容器)，但是流量計指示流體正流過第二處置路徑，則控制系統可停止操作並且通知操作員。另一方面，如果選擇第一處置路徑(即用過試劑沿著第一處置路徑流過用過試劑選擇閥並且流動到第一用過試劑收容器)，並且流量計指示流體不流過第二處置路徑，則定序操作將繼續進行。相應地，如果選擇第二處置路徑(即用過試劑沿著第二處置路徑流過用過試劑選擇閥並且流動到第二用過試劑收容器)，並且流量計指示流體正在流過第二處置路徑，則定序操作將繼續進行。然而，如果選擇第二處置路徑(即用過試劑沿著第二處置路徑流過用過試劑選擇閥並且流動到第二用過試劑收容器)，但是流量計指示流體沒有流過第二處置路徑，控制系統可停止操作並且通知操作員。
在124處，控制系統可確定定序操作是否完成。如果定序操作完成，則系統可離開過程104。如果定序操作沒有完成，則過程104可返回到110以選擇另一個試劑(或多個試劑)。
圖5A-5C例示用過試劑器皿126中的液體晃動，其經歷了0.5G側向負載以模擬移除或運輸器皿126。然而，應要理解到的是，0.5G僅僅是在器皿126於安裝，移除和運輸期間上的典型負載的實例。因此在應用中，器皿126可承受小於及/或大於0.5G的負載。圖5A顯示在0.0秒的時間處的器皿126。如所例示，器皿126部分地填充有用過試劑128。器皿126的剩餘容量填充有環境空氣130。器皿126包括開口132，用過試劑128通過開口132進入和離開器皿126。器皿126還包括在一側上藉由重新引導表面136所定義的凹槽134，以防止用過試劑128經由開口132而晃動離開器皿126。頂部手柄138和側邊手柄140幫助移除和運 輸器皿126。
圖5B顯示在業已施加0.5G側向負載之後0.1秒的時間的器皿126。如所示，在用過試劑128中形成波142並且向開口132傳播。然而，一旦波142到達重新引導表面136，重新引導表面136將波142重新引導離開開口132，使得用過試劑128不會離開開口132。
圖5C顯示在業已施加0.5G側向負載之後0.2秒的時間的器皿126。如所示，波142已經被重新引導表面136重新引導，形成次級波144，其在與第一波142相反的方向上向後傳播橫器皿126。因此，器皿126可在其移除或運輸期間(例如對於用過試劑128的處置)承受實質上的流體晃動而沒有用過試劑128離開器皿126的開口132。如先前所述，應該理解到的是所述0.5G側向負載僅僅是典型處理條件的實例。因此，器皿126或許能夠承受實質上超過0.5G，而沒有用過試劑128離開開口132。
定序系統可在實行定序操作中使多個試劑流過一個或多個流動池。各種試劑彼此可具有不同特徵，使得處置程序可能因試劑不同而不同。因此，儀器包括用過試劑選擇閥，其被配置為根據定序協議以基於當時正被泵送通過流動池的用過試劑，將試劑繞送至合適用過試劑收容器，使得各種用過試劑可以不同方式加以處置。
除了用於檢測液體是否正流過正確處置路徑，流量計還可用於確定流體系統中是否存在洩漏。例如，注射器泵可被致動以便從一個或多個試劑接收容器中吸取預定量的液體，通過流動池，並且進入注射器中；注射器泵接著可被致動以便通過計量處置路徑逐出此些液體。如果由流量計所測量的液體量超出預定量的允許閾值量，則可生成錯誤通知以提醒用戶關於潛在洩漏或其它故障。
還應該要理解到的是上述各種技術可在正常分析/處理操作之外 的診斷模式下予以實施。例如，在分析系統中安裝流動池卡匣及/或試劑卡匣之後，可如上述使用流量計測試通過或通向流動池卡匣及/或試劑卡匣的一個或多個流體流動路徑(或其全部)。例如，與每個流體流動路徑相關聯的預定量的試劑可被泵送通過流體系統並且通過流量計，以便測量每個試劑實際上有多少被遞送到計量處置路徑；如果通過流量計的流體計量超出閾值量(例如預定量的±10%)，則可確定流動路徑有缺陷，並且可產生通知以提醒用戶。類似地，在如此測試流程期間可選擇不同處置路徑，並且流量計可被用於確定是否在未被選擇的處置路徑中檢測到流體流動，如在本文中先前所述。如果是這樣，則可產生通知以提醒用戶。如果診斷模式在沒有任何錯誤或警告下完成，則設備可繼續進行用於常規分析。在一些如此實施方式中，可能不存在進一步的流量計測量，但是在其它實施方式中，流量計測量可繼續進行並且可被用於確定例如在處置路徑選擇中是否存在潛在洩漏或故障。
在本申請案說明書和申請專利範圍中使用(如果有的話)例如(a)、(b)、(c)或類似符號的順序指示符應該被理解為不傳達任何特定順序或排序，其除非在明確指出如此順序或排序的範圍內。例如，如果存在標示有(i)，(ii)和(iii)的三個步驟，則應該被理解為除非以其它方式另有說明，否則這些步驟可以任何順序來實行(或者甚至是同時，如果不會相衝突)。例如，如果步驟(ii)涉及處理在步驟(i)中所創建的元素，則步驟(ii)可被視為發生在步驟(i)之後的某個時點處。類似地，如果步驟(i)涉及處理在步驟(ii)中所創建的元素，則相反意義是要被理解到。
還應該理解到的是使用“以”(例如“閥以在兩個流動路徑之間切換”)可用例如“被配置為”的語言來替換，例如“閥被配置在兩個流動路徑之間切換“等。
當參考量或類似可量化性質使用時，除非以其它方式另有說明， 否則諸如“大約”，“近似”，“大致上”，“標稱”等術語應該被理解為包括在所指定值的±10%內的值。
除了本申請案說明書中所列出的申請專利範圍，下述額外實施方式應該被理解到落在為在本申請案說明書的範圍內：
實施方式1：一種系統，其包括：流動池，其在基因定序操作期間通過流動池泵送多個試劑；流出物線路，其在操作中引導用過試劑；用過試劑閥，其被配置成從流出物線路接收用過試劑並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑；以及控制電路，其被耦合到用過試劑閥，控制電路在操作中控制用過試劑閥以根據哪個試劑正被泵送通過流動池來選擇處置路徑中的所欲一個。
實施方式2：實施方式1的系統，其包括流量計，流量計在操作中檢測試劑的流動並且將流量數據提供給控制電路。
實施方式3：實施方式2的系統，其中流量計被耦合到處置路徑中的一個，並且其中控制電路用以基於來自流量計的反饋來確定是否適當地選擇所欲的流動路徑。
實施方式5：實施方式3的系統，其中在定序操作期間，處置路徑中的第一個比處置路徑中的第二個運送更多的用過試劑，並且其中流量計被耦合到第一處置路徑。
實施方式6：實施方式1的系統，其中控制電路用以基於用於基因定序儀的規定定序協議來控制用過試劑閥。
實施方式7：實施方式6的系統，其包括至少一個閥以選擇試劑和試劑流動路徑，並且其中控制電路用以基於規定定序協議來控制至少一個閥和用過試劑閥。
實施方式8：實施方式7的系統，其包括被佈置在試劑流動路徑和 流出物線路之間的試劑泵。
實施方式9：實施方式1的系統，其包括用以接收來自第一處置路徑的流出物的第一用過試劑器皿和用以接收來自第二處置路徑的流出物的第二試劑器皿。
實施方式10：實施方式1的系統，其中當在移除或運輸第一用過試劑器皿期間移動流體時，第一用過試劑器皿將其中的流體引導離開第一用過試劑器皿的開口。
實施方式11：一種系統，其包括：流動池，在基因定序操作期間通過流動池泵送多個試劑；至少一個試劑閥，用以選擇試劑和試劑流動路徑，試劑流動路徑中的至少一個穿過流動池；流出物線路，其在操作中用於引導用過試劑；用過試劑閥，其被配置為接收來自流出物線路的用過試劑並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑；以及控制電路，其被耦合到至少一個試劑閥和用過試劑閥，控制電路在操作中基於用於基因定序操作的規定定序協議來控制至少一個試劑閥和用過試劑閥。
實施方式12：實施方式11的系統，其中控制電路在操作中根據哪個試劑正被泵送通過流動池來選擇處置路徑中的所欲一個。
實施方式13：實施方式11的系統，其包括流量計，流量計在操作中檢測試劑的流動並且將流量數據提供給控制電路。
實施方式14：實施方式13的系統，其中流量計被耦合到處置路徑中的一個，並且其中控制電路基於來自流量計的反饋以確定是否適當地選擇所欲流動路徑。
實施方式15：實施方式14的系統，其中在定序操作期間，處置路徑中的第一個比處置路徑中的第二個運送更多的用過試劑，並且其中流量計被耦合到第一處置路徑。
實施方式16：一種方法，其包括：通過將多個試劑泵送通過流動池來實行基因定序操作；在基因定序操作期間，控制至少一個試劑閥以根據用於基因定序操作的協議，來選擇要被泵送通過流動池的所欲試劑；以及在基因定序操作期間控制用過試劑閥選擇多個處置路徑中的一個以用於用過試劑，其發生在用過試劑基於用於基因定序操作的協議而被泵送通過流動池之後。
實施方式17：實施方式16的方法，其包括檢測通過處置路徑中至少一個的流動，以驗證是否基於用於基因定序操作的協議來正確地選擇所欲處置路徑被。
實施方式18：根據實施方式17的方法，其中通過被耦合到處置路徑中之一個的流量計來檢測流動，並且其中控制電路用以基於來自流量計的反饋來確定是否適當地選擇所欲流動路徑。
實施方式19：根據實施方式18的方法，其中在定序操作期間，處置路徑中的第一個比處置路徑中的第二個運送更多的用過試劑，並且其中流量計被耦合到第一處置路徑。
實施方式20：實施方式16的方法，其包括基於選擇哪個處置路徑以將用過試劑收集在至少兩個不同器皿中。
應該要理解到的是前述概念的所有組合(前提是如此概念不會相互不一致)被認為是本申請案說明書的發明主題的一部分。出現在本申請案說明書結尾處的所主張保護主題的所有組合被設想是本申請案說明書的發明主題的一部分。還應該被理解到的是在本文中也可出現在通過引用方式所併入的任何記載中的明確採用術語應該被賦予與在本文中所記載特定概念最一致的含義。
10‧‧‧定序系統
12‧‧‧儀器
14‧‧‧樣品來源
16‧‧‧樣品
18‧‧‧樣品/庫製備系統
20‧‧‧流動池/陣列
22‧‧‧可移動平台
24‧‧‧方向
26‧‧‧光學檢測系統
28‧‧‧光
30‧‧‧試劑
32‧‧‧閥控元件
34‧‧‧流動路徑
36‧‧‧流出物流動路徑
38‧‧‧泵
40‧‧‧附加閥控元件
42‧‧‧處置器皿/收容器
44‧‧‧控制/監督系統
46‧‧‧控制系統
48‧‧‧數據採集和分析系統
50‧‧‧記憶體電路
52‧‧‧介面
54‧‧‧外部網路或系統

Claims (19)

  1. 一種用於選擇性流出物收集之系統，其包括：一個或多個流出物流動路徑，其與流動池流體連接，多個試劑在基因定序操作期間將通過所述流動池被泵送，其中所述一個或多個流出物流動路徑從所述流動池接收用過試劑；一個或多個泵，其將所述用過試劑泵送通過所述一個或多個流出物流動路徑；用過試劑選擇閥，其經由流出物線路以接收來自所述一個或多個泵的所述用過試劑，並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個處置路徑以用於所述用過試劑；控制電路，其在操作上被耦合到所述用過試劑選擇閥，所述控制電路具有一個或多個處理器和用於儲存機器可執行指令的記憶體，所述機器可執行指令正在被所述一個或多個處理器執行時控制所述一個或多個處理器根據哪個用過試劑正被泵送通過所述一個或多個流出物流動路徑，來選擇所述多個處置路徑中的所欲處置路徑；以及流量計，其在操作中檢測所述用過試劑的流動狀態，並且向所述控制電路提供關於所述用過試劑的所述流動狀態的流量數據，其中所述流量計被流體地耦合到所述多個處置路徑中的一個處置路徑，且其中所述記憶體儲存另外機器可執行指令，其正在被所述一個或多個處理器執行時進一步控制所述一個或多個處理器基於所檢測到之所述流動狀態來確定所述用過試劑並未流過所述所欲處置路徑，以及基於所述用過試劑並未流過所述所欲處置路徑之所述確定來提供通知。
  2. 根據請求項1所述的系統，其中在所述定序操作期間，所述多個處置路徑中的第一處置路徑比所述多個處置路徑的第二處置路徑傳送更多的用 過試劑，並且其中所述流量計被耦合到所述第一處置路徑。
  3. 根據請求項1所述的系統，其中所述記憶體儲存另外步機器可執行指令，其正在被所述一個或多個處理器執行時進一步控制所述一個或多個處理器以基於用於基因定序儀的規定定序協議，來控制所述用過試劑選擇閥。
  4. 根據請求項3所述的系統，其還包括至少一個閥以選擇試劑和試劑流動路徑，並且其中所述記憶體儲存另外機器可執行指令，其正在被所述一個或多個處理器執行時進一步控制所述一個或多個處理器以基於所述規定定序協議，來控制所述至少一個閥和所述用過試劑選擇閥。
  5. 根據請求項4所述的系統，其中所述一個或多個泵包括被流體地插置於所述試劑流動路徑和所述流出物線路之間的試劑泵。
  6. 根據請求項1所述的系統，其還包括用於從所述多個處置路徑中的第一處置路徑接收用過試劑的第一用過試劑器皿，以及用於從所述多個處置路徑中的第二處置路徑接收用過試劑的第二用過試劑器皿。
  7. 根據請求項1所述的系統，其中當在第一用過試劑器皿的移除或運輸期間移動所述第一用過試劑器皿中的流體時，所述第一用過試劑器皿將引導所述流體離開所述第一用過試劑器皿的開口。
  8. 根據請求項1所述的系統，其中所述流量計被流體地耦合到所述多個處置路徑中所述所欲處置路徑以外的給定處置路徑，且其中所述流動狀態包括流過所述多個處置路徑的所述給定處置路徑。
  9. 根據請求項1所述的系統，其中所述流量計被流體地耦合到所述所欲處置路徑，且其中所述流動狀態包括不流過所述所欲處置路徑。
  10. 一種用於選擇性流出物收集之系統，其包括：流動池，其在基因定序操作期間通過所述流動池泵送多個試劑以產生用過試劑； 至少一個試劑選擇閥，其選擇試劑並且從多個試劑流動路徑中選擇試劑流動路徑，所述多個試劑流動路徑的至少一個試劑流動路徑穿過所述流動池；流出物線路，其在操作中引導所述用過試劑；用過試劑選擇閥，其接收來自所述流出物線路的用過試劑，並且在控制上選擇多個處置路徑中的一個處置路徑以用於所述用過試劑；控制電路，其在操作上被耦合到所述至少一個試劑選擇閥和所述用過試劑選擇閥，所述控制電路具有一個或多個處理器和儲存機器可執行指令的記憶體，所述機器可執行指令正在被所述一個或多個處理器執行時控制所述一個或多個處理器基於用於所述基因定序操作的規定定序協議，來控制所述至少一個試劑選擇閥和所述用過試劑選擇閥；以及流量計，其在操作中檢測所述用過試劑的流動狀態，並且向所述控制電路提供流量數據，其中所述流量計被流體地耦合到所述多個處置路徑中的一個處置路徑，且其中所述記憶體儲存另外機器可執行指令，其正在被所述一個或多個處理器執行時進一步控制所述一個或多個處理器基於所檢測到之所述流動狀態來確定所述用過試劑並未流過所選擇的所述處置路徑，以及基於所述用過試劑並未流過所選擇的所述處置路徑之所述確定來提供通知。
  11. 根據請求項10所述的系統，其中所述記憶體儲存另外機器可執行指令，其正在被所述一個或多個處理器執行時進一步控制所述一個或多個處理器根據哪個試劑正被泵送通過流動池，來選擇所述多個處置路徑中的所欲處置路徑。
  12. 根據請求項10所述的系統，其中在所述定序操作期間，所述多個處置路徑中的第一處置路徑比所述多個處置路徑中的第二處置路徑運送更多的用過試劑，並且其中所述流量計被流體地耦合至所述第一處置路徑。
  13. 根據請求項10所述的系統，其中所述流量計被流體地耦合到所 述多個處置路徑中所選擇的所述處置路徑以外的給定處置路徑，且其中所述流動狀態包括流過所述多個處置路徑的所述給定處置路徑。
  14. 根據請求項10所述的系統，其中所述流量計被流體地耦合到所選擇的所述處置路徑，且其中所述流動狀態包括不流過所選擇的所述處置路徑。
  15. 一種用於選擇性流出物收集之方法，其包括：通過用一個或多個泵將多個試劑泵送通過流動池來實行基因定序操作，以產生用過試劑，其中存在有與所述流動池流體連接之一個或多個流出物路徑，其中所述一個或多個流出物路徑從所述流動池接收用過試劑；在所述基因定序操作期間，用具有一個或多個處理器和記憶體之控制電路，根據用於所述基因定序操作的協議，控制至少一個試劑選擇閥以選擇要被泵送通過所述流動池的所欲試劑；在所述基因定序操作期間，用所述控制電路控制用過試劑選擇閥以在所述用過試劑經由流出物線路離開所述流動池之後，選擇多個處置路徑中的一個處置路徑以用於所述用過試劑，使用用於所述基因定序操作的所述協議來控制所述用過試劑選擇閥；檢測通過所述多個處置路徑中的至少一個處置路徑的流動狀態，以驗證所述用過試劑正流過所選擇的所述處置路徑，其中所述流動狀態由被流體地耦合到所述多個處置路徑中的一個處置路徑的流量計加以檢測；基於所檢測到之所述流動狀態來確定所述用過試劑並未流過所選擇的所述處置路徑；以及基於所述用過試劑並未流過所選擇的所述處置路徑之所述確定來提供通知。
  16. 根據請求項15所述的方法，其中，在所述定序操作期間，所述多個處置路徑中的第一處置路徑比所述多個處置路徑中的第二處置路徑運送更 多的用過試劑，並且其中所述流量計被流體地耦合至所述第一處置路徑。
  17. 根據請求項15所述的方法，其還包括在至少兩個不同器皿中收集所述用過試劑，每個器皿被定位成從不同處置路徑接收所述用過試劑。
  18. 根據請求項15所述的方法，其中所述流量計被流體地耦合到所述多個處置路徑中所選擇的所述處置路徑以外的給定處置路徑，且其中所述流動狀態包括流過所述多個處置路徑的所述給定處置路徑。
  19. 根據請求項15所述的方法，其中所述流量計被流體地耦合到所選擇的所述處置路徑，且其中所述流動狀態包括不流過所選擇的所述處置路徑。
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