CN109313213A - 用于选择性流出物收集的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

系统可包括流动池，通过流动池可在基因定序操作期间泵送多个试剂；流出物线路，其在操作中用于引导用过的试剂；用过的试剂阀，其从流出物线路接收用过的试剂并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂；以及控制电路，其被耦合到用过的试剂阀，在操作中控制用过的试剂阀以根据哪个试剂正在通过流动池进行泵送来选择处置路径中的所期望的一个。

Description

用于选择性流出物收集的系统和方法
相关申请之交叉参考
本申请要求享有：于2017年12月13日所提申的美国专利申请第15/841,082号的优先权，其要求于2017年1月5日所提申的美国专利申请第62/442,742号的优先权的权益；以及还要求享有于2017年3月24日所提申的英国(GB)专利申请第1704766.3号的优先权，其也要求美国专利申请第62/442,742号的优先权的权益，这些先前的申请的全部内容通过引用以其整体并入本文中。
背景
仪器已经开发并且继续演进以用于对关注分子进行定序，特别是对DNA、RNA和其它生物样品进行定序。在进行定序操作之前，制备关注分子样品用以形成库(library)或模板，关注分子将与试剂混合并且最终被引入流动池中，其中各个分子将附着在多个位点(site)处并且被增幅以增强可检测性。定序操作接着包括重复一个周期的步骤以在位点处结合分子、标记结合成分、在位点处对成分成像，并且处理所得图像数据。
在此定序系统中，流体系统(或子系统)在诸如编程计算机的控制系统和适当接口的控制下提供物质流(例如试剂)。
概述
在本说明书中所述主题的一个或更多个实施方式的细节被阐述在后附附图和以下发明说明中。其它特征、观点和优点将从发明说明，后附附图和权利要求中变得明显。
在一些实施方式中，可提供一种系统，其包括：一个或更多个流出物流动路径，以与流动池流体连接，在基因定序操作期间通过流动池来泵送多个试剂，其中流出物路径从流动池接收用过的试剂；一个或更多个泵，其将用过的试剂泵送通过流出物流动路径；用过的试剂选择器阀，其用于经由流出物线路接收来自一个或更多个泵的用过的试剂，并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂；以及控制电路，其操作上被耦合到用过的试剂选择器阀，控制电路具有一个或更多个处理器和内存以储存或正储存机器可执行指令，机器可执行指令被一个或更多个处理器执行时控制一个或更多个处理器，以致使用过的试剂选择器阀根据哪个用过的试剂被泵送通过流出物路径而选择处置路径中的所期望的一个。
在系统的一些实施方式中，系统可进一步包括流量计，其在操作中将检测用过的试剂的流量并且向控制电路提供关于用过的试剂流量的流量数据。
在系统的一些这样的实施方式中，流量计可被流体地耦合到处置路径中的一个，并且内存可用以储存或可储存另外的机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时进一步控制一个或更多个处理器以基于来自流量计的反馈，来确定用过的试剂是否正流过所期望的流动路径。
在系统的一些实施方式中，在定序操作期间，处置路径中的第一处置路径可运送比处置路径中的第二处置路径更多的用过的试剂，并且流量计可被耦合到第一处置路径。
在系统的一些实施方式中，内存可用以储存或可储存另外的机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时进一步控制一个或更多个处理器以基于针对基因定序仪的规定定序协议，来控制用过的试剂选择器阀。
在系统的一些实施方式中，系统还可包括至少一个阀以选择试剂和试剂流动路径，并且内存可用以储存或可储存另外的机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时进一步控制一个或更多个处理器，以基于规定定序协议来控制至少一个阀和用过的试剂选择器阀。
在系统的一些实施方式中，系统可进一步包括流体地插置于试剂流动路径和流出物线路之间的试剂泵。
在系统的一些实施方式中，系统可进一步包括第一用过的试剂器皿，用以从处置路径中的第一处置路径接收用过的试剂，和第二试剂器皿，用以从处置路径中的第二处置路径接收用过的试剂。
在系统的一些实施方式中，当移除或运输第一用过的试剂器皿期间移动流体时，第一用过的试剂器皿可引导其中的流体，以将其中的流体引导远离第一用过的试剂器皿的开口。
在一些实施方式中，可提供一种系统，其包括：流动池，在基因定序操作期间通过流动池泵送多个试剂以产生用过的试剂；至少一个试剂选择器阀，其选择试剂以及从多个试剂流动路径中选择试剂流动路径，至少一个试剂流动路径穿过流动池；流出物线路，其在操作中用于引导用过的试剂；用过的试剂选择器阀，其接收来自流出物线路的用过的试剂，并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂；以及控制电路，其操作上被耦合到至少一个试剂选择器阀并耦合到用过的试剂选择器阀，控制电路具有一个或更多个处理器和内存以储存机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时控制一个或更多个处理器，以基于用于基因定序操作的规定定序协议，来控制至少一个试剂选择器阀和用过的试剂选择器阀。
在系统的一些实施方式中，内存可用以储存或可储存另外的机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时进一步控制一个或更多个处理器，以根据哪个试剂正被泵送通过流动池，来选择处置路径中的所期望的一个。
在系统的一些实施方式中，系统可进一步包括流量计，其在操作中检测试剂的流量并且将流量数据提供给控制电路。
在系统的一些这样的实施方式中，流量计可被耦合到处置路径中的一个，并且内存可用以储存或可储存另外的机器可执行指令，其被一个或更多个处理器执行时进一步控制一个或更多个处理器，以基于来自流量计的反馈来确定试剂是否正流过所期望的流动路径。
在系统的一些实施方式中，在定序操作期间，处置路径中的第一处置路径可运送比处置路径中的第二处置路径更多的用过的试剂，并且流量计可被流体地耦合到第一处置路径。
在一些实施方式中，可提供一种方法，其包括：通过将多个试剂泵送通过流动池来执行基因定序操作以产生用过的试剂；在基因定序操作期间，控制至少一个试剂选择器阀以根据用于基因定序操作的协议来选择要被泵送通过流动池的所期望的试剂；以及在基因定序操作期间，控制用过的试剂选择器阀以在用过的试剂离开流动池之后选择多个处置路径中的一个用于用过的试剂，其中使用用于基因定序操作的协议来控制用过的试剂选择器阀。
在方法的一些实施方式中，方法可进一步包括检测通过处置路径中的至少一个的流量，以验证该用过的试剂流过所选择的处置路径。
在方法的一些实施方式中，流量可通过被流体地耦合到处置路径之一个的流量计进行检测。
在方法的一些实施方式中，在定序操作期间，处置路径中的第一处置路径可运送比处置路径中的第二处置路径更多的用过的试剂，并且流量计可被流体地耦合到第一处置路径。
在方法的一些实施方式中，方法可进一步包括在至少两个不同器皿中收集用过的试剂，每个处置器皿经过定位以从不同处置路径接收用过的试剂。
在本说明书中所述主题的一个或更多个实施方式的细节被阐述在后附附图和下述说明中。根据下述说明、后附附图和权利要求，其它特征、观点和优点将变得明显。注意到下述附图的相对尺寸未必按比例绘制。
附图简单说明
当参考后附附图来阅读以下描述时，本申请的这些和其它特征、观点和优点将变得更好理解，其中在所有后附附图中，相同文字表示相同部件，其中：
图1是其中可采用所公开的技术的示例性定序系统的图解概观；
图2是图1的定序系统的示例性流体系统的图解概观；
图3是图1的定序系统的示例性处理和控制系统的图解概观；
图4是在定序操作期间用于操作图1的定序系统的示例性过程的流程图；
图5A例示一个示例中的在用过的试剂器皿中经历0.5G侧向负载的液体晃动，仿真在0.0秒的时间处移除或运输器皿；
图5B例示一个示例中在业已施加0.5G侧向负载之后0.1秒的时间处的图5A的用过的试剂器皿；和
图5C例示一个示例中在业已施加0.5G侧向负载之后0.2秒的时间处的图5A的用过的试剂器皿。
详细描述
图1例示经配置为处理分子样品的定序系统10的实施方式，分子样品可被定序以确定其成分、成分顺序以及大体上样品结构。系统包括用以接收并且处理生物样品的仪器12。样品来源14提供样品16，其在很多情况下将包括组织样品。样品来源可包括例如个体或受试者，诸如人类、动物、微生物、植物或其它施体(包括环境样品)，或者是包括关注有机分子的任何其它受试者，关注有机分子的序列是待定的。系统可与取得自生物体的样品以外的样品一起使用，包括合成分子。在许多情况下，分子将包括DNA、RNA或具有碱基对的其它分子，其序列可定义具有最终关注特定功能的基因和变体。
将样品16引入样品/库(library)制备系统18中。系统可分离、断开，和以其它方式准备样品以用于分析。所生成的库包括以长度形式的利于定序操作的关注分子。然后将所生成的库提供给其中进行定序操作的仪器12。
在图1所例示的实施方式中，仪器包括用以接收样品库的流动池或阵列20。流动池包括用以允许定序化学发生的一个或更多个流体通道，其包括库的分子的附着连接，以及在定序操作期间可被检测的位置或位点处的增幅。例如，流动池/阵列20可包括被固定在位置或位点处的一个或更多个表面上的定序模板。“流动池”可包括图案化阵列，诸如微阵列、纳米阵列等。实际上，这些位置或位点可在支撑件的一个或更多个表面上以规则且重复模式、复杂非重复模式、或随机安排进行布置。为使定序化学发生，流动池还允许引入用于反应、冲洗等的物质，例如包括各种试剂、缓冲液和其它反应介质。这些物质流过流动池并且可在各个位点处与关注分子接触。
在仪器12中，流动池20被安装在可移动平台22上，其在此实施方式中可如参考标记24所指示的一个或更多个方向上移动。流动池20可例如被设置成可移除且可替换卡匣的形式，其可与系统的可移动平台22或其它构件上的端口介接，以便允许试剂和其它流体被来回递送于流动池20。平台与在定序期间可将辐射或光28引导至流动池的光学检测系统26相关联。光学检测系统可采用各种方法(例如荧光显微镜方法)来检测被设置在流动池的位点处的分析物。作为非限制性示例，光学检测系统26可采用共焦线路扫描以产生渐进像素化图像数据，其可被分析以定位流动池中的各个位点并且确定最近被附着或结合到每个站点的核苷酸的类型。还可采用其它合适的成像技术，诸如其中沿着样品扫描一个或更多个辐射点的技术或采用“步进和射击(step and shoot)”成像方法的技术。光学检测系统26和平台22可协作以维持流动池和检测系统处于静态关系，同时获得分区图像，或者是如所指出的，流动池可以任何合适模式予以扫描(例如点扫描、线扫描、“步进和射击”扫描)。
尽管许多不同的技术可被用于成像，或者是更一般地被用于检测位点处的分子，但是目前设想到的实施方式可在引起荧光标签激发的波长处利用共焦光学成像。凭借其吸收光谱被激发的标签凭借其发射光谱返回荧光信号。光学检测系统26被配置为捕获这种信号，以在允许分析信号发射位点的分辨率下处理像素化图像数据，并且处理及储存所生成的图像数据(或从其导出的数据)。
在定序操作中，循环操作或过程以其中促进反应的自动或半自动方式予以实施，例如使用单一核苷酸或使用寡核苷酸，然后进行冲洗、成像和去阻隔以为后续循环做准备。在从样品库中提取所有有用信息之前，被制备为用于定序并且被固定在流动池上的样品库可经历多次如此循环。光学检测系统可通过使用电子检测电路(例如照相机或成像电子电路或芯片)以在定序操作的每个循环期间从对流动池(及其位点)的扫描中生成图像数据。接着可分析所生成的图像数据以在图像数据中定位各个位点，并且例如通过参考在特定位置处被检测到的光的特定颜色或波长(特定荧光卷标的特征发射光谱)来分析和表征在位点处所存在的分子，如在此位置处的图像数据中的一群或一组像素所指示的。例如在DNA或RNA定序应用中，四种常见核苷酸可由可区别的荧光发射光谱(光的波长或波长范围)来表示。每个发射光谱接着可被赋予对应于此核苷酸的值。基于此分析并且追踪为每个位点所确定的循环值，可为每个位点确定各个核苷酸及其顺序。接着可进一步处理这些序列以组合包括基因、染色体等的较长片段。如在本公开中所使用，术语“自动”和“半自动”意谓一旦操作被启动或一旦包括操作的过程被启动，则通过使用少许或无人互动进行编程或配置的系统来执行这些操作。
在所例示实施方式中，试剂30通过阀控组件(valving)32被吸取或抽吸到流动池中。阀控组件可从储有试剂的收容器或器皿中诸如通过移液管或吸管(图1中未示出))存取试剂。阀控组件32可允许基于所执行的操作的规定定序来选择试剂。阀门可进一步接收命令以用于引导试剂通过流动路径34进入流动池20。出口或流出物流动路径36引导来自流动池20的用过的试剂。在所例示实施方式中，泵38用于将试剂移动通过系统10。泵38还可用于其它有用功能，诸如测量通过系统10的试剂或其它流体、抽吸空气或其它流体等。泵38下游的附加阀控组件40允许将用过的试剂适当地引导至处置器皿或收容器42。
仪器12还包括一定程度的电路，其有助于命令各种系统构件的操作，通过来自传感器的反馈来监测它们的操作，收集图像数据，并且至少部分地处理图像数据。在图1所例示实施方式中，控制/监督系统44包括控制系统46和数据采集和分析系统48。这两个系统将包括一个或更多个处理器(例如数字处理电路，诸如微处理器、多核处理器、FPGA或任何其它合适的处理电路)，以及可储存机器可执行指令以用于例如控制一个或更多个计算机、处理器或其它类似逻辑设备来提供某些功能的相关联内存电路50(例如固态内存装置，易失存储器装置，板上及/或板外内存装置等)。专用或通用计算机可至少部分组成控制系统和数据采集和分析系统。控制系统可包括例如经过配置(例如编程)的电路，以处理用于流控(fluidics)、光学、平台控制和仪器的任何其它有用功能的命令。数据采集和分析系统48与光学检测系统26介接以命令光学检测系统26或平台22或前述两者的移动、用于循环检测的光的发射、返回信号的接收和处理等。仪器还可包括如参考标记52所示的各种接口，诸如操作员接口，其允许对仪器12进行控制和监测、加载样品、启动自动或半自动定序操作、生成报告等。最后，在图1的实施方式中，外部网络或系统54可被耦合到仪器12并且与其配合，以例如用于分析、控制、监测、维修和其它操作。
可被注意到的是尽管在图1中例示单一流动池和流控路径以及单一光学检测系统，然而在一些仪器12中可容纳多于一个流动池和流控路径。例如在目前设想到的实施方式中，提供两种如此配置以增强定序和吞吐量。实际上，可提供任何数量的流动池和路径。这些可使用相同或不同的试剂收容器、处置收容器、控制系统、图像分析系统等。在有提供的情况下，多个流控系统可单独控制或以协作方式予以控制。要被理解到的是短语“流体地连接”在本文中可用于叙述两个或更多个构件之间的连接，其使这些构件彼此流体地连通，如此与“流体地连接”的方式相同，“电性连接”可用于叙述在两个或更多个构件之间的电性连接。例如，可使用短语“流体地插置”来叙述构件的特定顺序。例如，如果将构件B流体地插置在构件A和C之间，则从构件A流动到构件C的流体在到达构件C之前将流过构件B。
图2例示图1的定序系统的示例性流控系统。在所例示实施方式中，流动池20包括一系列路径或通路56A和56B，其可被成对分组以用于在定序操作期间接收流体物质(例如试剂、缓冲液、反应介质)。通路56A被耦合到共享线路58(第一共享线路)，而通路56B被耦合到第二共享线路60。还提供旁通线路62以允许流体绕过流动池20而不进入流动池20。如上述，一系列器皿或收容器64允许储存可在定序操作期间使用的试剂和其它流体。试剂选择器阀66被机械地耦合到马达或致动器(未示出)，以允许选择要被引入流动池的试剂中的一个或更多个。接着所选择试剂前进到共享线路选择器阀68，其类似地包括马达(未示出)。共享线路选择器阀68可被命令以选择共享线路58和60中的一个或更多个、或两个共享线路，以使试剂64以受控方式流动到通路56A及/或56B，或者选择旁通线路62以使试剂中的一个或更多个流过旁通线路。
用过的试剂通过被耦合在流动池和泵38之间的输出线路36离开流动池。在所例示实施方式中，泵38包括具有一对注射器70的注射器泵，此对注射器70由致动器72控制和移动以抽吸试剂和其它流体，并且在测试、验证和定序循环的不同操作期间逐出试剂和流体。泵组件可包括各种其它部件和构件，包括阀控组件、仪表、致动器等(未示出)。在所例示实施方式中，压力传感器74A和74B感测在泵的入口线路上的压力，而设置压力传感器74C以感测由注射器泵所输出的压力。
被系统使用的流体从泵进入用过的试剂选择器阀76。此阀76允许选择用于用过的试剂和其它流体的多个流动路径中之一。在所例示实施方式中，第一流动路径通向第一用过的试剂收容器78，而第二流动路径通过流量计80通向第二用过的试剂收容器82。取决于所使用的试剂，将试剂或某些试剂收集在分开的器皿中以用于处置可以是有利的，并且用过的试剂选择器阀76允许如此控制。
应该要注意的是在泵组件内的阀控组件可允许各种流体(包括试剂、溶剂、清洁剂、空气等)被泵抽吸并且通过一个或更多个共享线路、旁通线路和流动池予以注入或循环。此外，如上述，在目前设想的实施方式中，
图2中所示流控系统的两个并行实施方式可在共享控制下予以设置。每个流控系统可以是单一定序仪器的一部分，并且可并行地执行包括对不同流动池和样品库的定序操作的功能。
流控系统在控制系统46的命令下操作，控制系统46实施用于测试、验证、定序等的规定协议。规定协议将被事先建立，并且包括一系列活动事件或操作，诸如抽吸试剂、抽吸空气、抽吸其它流体、逐出这些试剂、空气和流体等。此协议将允许如此流控操作与仪器的其它操作的协作，诸如在流动池中发生的反应、流动池及其位点的成像等。在所例示实施方式中，控制系统46采用一个或更多个阀接口84，其被配置为提供用于阀的命令信号，以及提供泵接口86，其被配置成命令泵致动器72的操作。各种输入/输出电路88也可以被设置以用于接收反馈并且处理此反馈，其诸如来自压力传感器74A-C和流量计80的反馈。
图3例示控制/监督系统44的某些功能构件。如所例示，内存电路50储存在测试、调试、故障排除、维修和定序操作期间所执行的规定例程。许多如此协议和例程可被实施并且被储存在内存电路中，并且这些协议和例程可不时地被更新或变更。如图3所例示，这些协议和例程可包括流控控制协议90，以用于控制各种阀、泵和任何其它流控致动器，以及用于接收和处理来自流控传感器(例如阀)和流动和压力传感器的反馈。平台控制协议92允许根据需要(例如在成像期间)移动流动池。光学控制协议94允许向成像构件发出命令以照亮流动池的部分并且接收返回信号以进行处理。图像采集和处理协议96允许对图像数据进行至少部分处理，以提取用于定序的有用数据。如参考标记98所示的其它协议和例程可被提供在相同或不同的内存电路中。实际上，内存电路可被提供为一个或更多个内存装置，例如易失性和非易失性内存。这些内存可在仪器内及/或在板外。
一个或更多个处理器100存取所储存的协议并且在仪器上予以实施。如上述，处理电路可以是专用计算机、通用计算机或任何合适硬件、固件和软件平台的一部分。处理器和仪器的操作可由人类操作员通过操作员接口101来命令。操作员接口可允许测试、调试、故障排除和维修，以及用于报告仪器中可出现的任何问题。操作员接口也可允许启动和监视定序操作。
回到图2，泵38的注射器70可经由输出线路36而从流动池20中抽吸用过的试剂。用过的试剂选择器阀76可接收用过的试剂并且将用过的试剂绕送至多个用过的试剂收容器78、82中的一个。尽管在图2中显示两个用过的试剂收容器78、82，然而还设想到具有多于两个用过的试剂收容器78、82的实施方式。因为仪器所使用的各种试剂可具有不同处置程序，所以使用用过的试剂阀76将用过的试剂分离到各种用过的试剂收容器78、82可允许以不同方式处置各种用过的试剂。
例如，基于已知定序协议，控制系统46可知道接下来第一用过的试剂将从流动池20被泵出(例如由试剂选择器阀66所选择的试剂)。控制系统46经由阀接口84可将用过的试剂选择器阀76致动到第一位置，使得用过的试剂选择器阀76接收第一用过的试剂并且经由第一处置路径以将第一用过的试剂绕送到第一用过的试剂收容器78。当定序操作按照定序协议进行时，可将第二试剂泵送通过流动池20。控制系统46经由阀接口可将用过的试剂选择器阀76致动到第二位置，使得用过的试剂选择器阀76接收第二用过的试剂并且经由第二处置路径以将第二用过的试剂绕送至第二用过的试剂收容器82。
第二处置路径可包括流量计80以检测试剂通过第二处置路径的流量。然而，应该要理解到的是在一些实施方式中，流量计可检测试剂通过第一处置路径而不是第二处置路径的流量。流量计80经由输入/输出电路88与控制系统46通信，使得控制系统46可考虑来自流量计80的输出以确定用过的试剂选择器阀76的位置。在一些实施方式中，流量计80可被放置在用过的试剂选择器阀76上游，但是这样可能阻止这种实施方式能够检测液体是否正流过正确处置路径。在一些其它或另外实施方式中，流量计可被安装在用过的试剂选择器阀76下游的每个处置路径处，并且可被用于直接测量通过每个处置路径的流速，然而这样可能需要额外流量计和费用。
例如，如果用过的试剂选择器阀76被假定为处于或被指示为处于第一位置以选择通向第一用过的试剂收容器78的第一处置路径，但是流量计80指示流体正流过第二处置路径，则控制系统46可停止操作并且通知操作员。另一方面，如果用过的试剂选择器阀76处于第一位置以选择通往第一用过的试剂收容器78的第一处置路径，并且流量计80指示流体没有流过第二处置路径，则定序操作可继续进行，因为流体似乎正确地流动(或至少没有下到错误流动路径)。相应地，如果用过的试剂选择器阀76处于第二位置以选择通向第二用过的试剂收容器82的第二处置路径，并且流量计80指示流体正流过第二处置路径，则定序操作可继续进行。然而，如果用过的试剂选择器阀76处于第二位置以选择通向第二用过的试剂收容器82的第二处置路径，但是流量计80指示流体没有流过第二处置路径，则控制系统46可停止操作并且通知操作员。
系统10可使用一试剂的占比显著比另一试剂更多。例如，第一试剂可占总流出物体积大约1％、2％、3％、4％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或任何其它值，其中术语“大约”表示从所记载值有10％或更少的变化。例如，系统可使用第二试剂的占比比第一试剂更多。在此实施方式中，流量计80可被耦合到对应于更多用过的试剂的处置路径。第二用过的试剂收容器82可显著大于第一用过的试剂收容器78，以容纳更大体积的流体。在其它实施方式中，收容器78、82可以是相同或相似大小，但以不同时间表进行净空。
图4是在分析操作期间(例如定序操作)用于操作图1中所示的仪器12的过程104的流程图。在106处，可选择定序协议。如上述，定序协议可由操作员经由图1所示的接口来选择，或者是经由外部网络/系统进行远程选择。在其它实施方式中，可基于预先编程时间表自动选择定序协议。
基于所选择的定序协议，定序操作可从108开始。控制系统控制仪器以实行其定序操作。在110处，在控制系统的控制下，试剂选择器阀可选择特定试剂或试剂组(在一些实施方式中，多个试剂及/或其它物质可被预先混合或在被绕送通过流动池之前先行混合：对于“试剂”、“所选择试剂”等的参考要被理解为包括单一试剂和试剂组合两者)。如此选择可基于所选择的定序协议。在112处，在控制系统的控制下，共享线路选择器阀和用过的试剂选择器阀可分别选择通过流动池的试剂流动路径(或旁通线路)和下游处置流动路径。如上述，共享线路选择器阀可将所选择试剂经由第一共享线路绕送到流动池的A通路，经由第二共享线路绕送到流动池的B通路，分别经由第一和第二共享线路绕送到流动池的A和B通路两者，或者共享线路选择器阀可将所选择试剂绕送到旁通线路以绕过流动池。类似地，基于所选择试剂，用过的试剂选择器阀可选择处置路径，使得用过的试剂流动到对应于所选择试剂的用过的试剂收容器。用过的试剂选择器阀可被致动，使得从通向用过的试剂选择器阀的流出物线路所接收的用过的试剂沿着所选择的处置路径流动到对应的用过的试剂收容器。
在114处，试剂被泵送通过试剂选择器阀、共享线路选择器阀和共享线路并且通过流动池(或者可选地，通过旁通线路)。如上述，试剂由泵进行泵送。例如，致动器可移动注射器的柱塞以通过流动池或旁通线路而将试剂吸取到注射器中。致动器接着可以相反方向移动注射器的柱塞，以经由流出物线路将用过的试剂逐出到用过的试剂选择器阀。用过的试剂从所选择的试剂路径流动通过用过的试剂选择器阀，并且经由处置路径中的一个流动到用过的试剂收容器中之一个。
在116处，流量计可检测流体沿第二处置路径流动到第二用过的试剂收容器的流速并且可向控制系统提供指示流速的信号。在118处，控制系统可确定用过的试剂是否正沿着所选择的处置路径流动。如先前所述，通过第二处置路径的流体流速可帮助控制系统确定用过的试剂选择器阀是否处于所选择位置。如果用过的试剂没有沿着所选择的处置路径流动，或者是如果用过的试剂正沿着未被选择的处置路径流动，则控制系统可停止操作并且通知操作员(在120)。在122处，如果用过的试剂沿着所选择的处置路径流动，或者是如果用过的试剂没有沿着未被选择的处置路径流动，则控制系统可假设用过的试剂选择器阀处于正确位置并且继续进行定序操作。
例如，如果选择第一处置路径(即用过的试剂沿着第一处置路径流过用过的试剂选择器阀并且流动到第一用过的试剂收容器)，但是流量计指示流体正流过第二处置路径，则控制系统可停止操作并且通知操作员。另一方面，如果选择第一处置路径(即用过的试剂沿着第一处置路径流过用过的试剂选择器阀并且流动到第一用过的试剂收容器)，并且流量计指示流体不流过第二处置路径，则定序操作将继续进行。相应地，如果选择第二处置路径(即用过的试剂沿着第二处置路径流过用过的试剂选择器阀并且流动到第二用过的试剂收容器)，并且流量计指示流体正在流过第二处置路径，则定序操作将继续进行。然而，如果选择第二处置路径(即用过的试剂沿着第二处置路径流过用过的试剂选择器阀并且流动到第二用过的试剂收容器)，但是流量计指示流体没有流过第二处置路径，则控制系统可停止操作并且通知操作员。
在124处，控制系统可确定定序操作是否完成。如果定序操作完成，则系统可退出过程104。如果定序操作没有完成，则过程104可返回到110以选择另一个试剂(或多个试剂)。
图5A-5C例示用过的试剂器皿126中的液体晃动，其经历了0.5G侧向负载以仿真移除或运输器皿126。然而，应要理解到的是，0.5G仅仅是在器皿126的安装、移除和运输期间、在器皿126上的典型负载的示例。因此在应用中，器皿126可承受小于及/或大于0.5G的负载。图5A显示在0.0秒的时间处的器皿126。如所例示，器皿126部分地填充有用过的试剂128。器皿126的剩余容量填充有环境空气130。器皿126包括开口132，用过的试剂128通过开口132进入和离开器皿126。器皿126还包括在一侧上藉由重新引导表面136所定义的凹槽134，以防止用过的试剂128经由开口132而晃动离开器皿126。顶部手柄138和侧边手柄140帮助移除和运输器皿126。
图5B显示在业已施加0.5G侧向负载之后0.1秒的时间处的器皿126。如所示，波142在用过的试剂128中形成并且向开口132传播。然而，一旦波142到达重新引导表面136，重新引导表面136将波142重新引导离开开口132，使得用过的试剂128不会离开开口132。
图5C显示在业已施加0.5G侧向负载之后0.2秒的时间处的器皿126。如所示，波142已经被重新引导表面136重新引导，形成次级波144，其在与第一波142相反的方向上向后传播横过器皿126。因此，器皿126可在其移除或运输期间(例如对于用过的试剂128的处置)承受实质上的流体晃动而没有用过的试剂128离开器皿126的开口132。如先前所述，应该理解到的是0.5G侧向负载仅仅是典型处理条件的示例。因此，器皿126可能能够承受实质上超过0.5G，而没有用过的试剂128离开开口132。
定序系统可在实行定序操作中使多个试剂流过一个或更多个流动池。各种试剂彼此可具有不同特征，使得处置程序可能因试剂不同而不同。因此，仪器包括用过的试剂选择器阀，其被配置为根据定序协议以基于当时正被泵送通过流动池的用过的试剂，将用过的试剂绕送至合适的用过的试剂收容器，使得各种用过的试剂可以不同方式加以处置。
除了用于检测液体是否正流过正确处置路径，流量计还可用于确定流体系统中是否存在泄漏。例如，注射器泵可被致动以便从一个或更多个试剂接收容器中吸取预定量的液体，通过流动池，并且进入注射器中；注射器泵接着可被致动以便通过计量处置路径逐出这些液体。如果由流量计所测量的液体量超出预定量的允许阈值量，则可生成错误通知以提醒用户关于潜在泄漏或其它故障。
还应该要理解到的是上述各种技术可在正常分析/处理操作之外的诊断模式下予以实施。例如，在分析系统中安装流动池卡匣及/或试剂卡匣之后，可如上述使用流量计测试通过或通向流动池卡匣及/或试剂卡匣的一个或更多个流体流动路径(或其全部)。例如，与每个流体流动路径相关联的预定量的试剂可被泵送通过流体系统并且通过流量计，以便测量每个试剂实际上有多少被递送到计量处置路径；如果通过流量计的流体计量的量超出阈值量(例如预定量的±10％)，则可确定流动路径有缺陷，并且可产生通知以提醒用户。类似地，在这种测试流程期间可选择不同处置路径，并且流量计可被用于确定是否在未被选择的处置路径中检测到流体流动，如在本文中先前所述。如果是这样，则可产生通知以提醒用户。如果诊断模式在没有任何错误或警告下完成，则设备可继续进行用于常规分析。在一些这种实施方式中，可能不存在进一步的流量计测量，但是在其它实施方式中，流量计测量可继续进行并且可被用于确定例如在处置路径选择中是否存在潜在泄漏或故障。
在本公开和权利要求中使用(如果有的话)例如(a)、(b)、(c)…或类似符号的顺序指示符应该被理解为不传达任何特定顺序或定序，其除非在明确指出如此顺序或定序的范围内。例如，如果存在标示有(i)、(ii)和(iii)的三个步骤，则应该被理解为除非以其它方式另有说明，否则这些步骤可以任何顺序来实行(或者甚至是同时，如果不会相冲突)。例如，如果步骤(ii)涉及处理在步骤(i)中所创建的元素，则步骤(ii)可被视为发生在步骤(i)之后的某个时点处。类似地，如果步骤(i)涉及处理在步骤(ii)中所创建的元素，则相反意义是要被理解到。
还应该理解到的是使用“以”(例如“阀以在两个流动路径之间切换”)可用例如“被配置为”的语言来替换，例如“阀被配置为在两个流动路径之间切换”等。
当参考量或类似可量化性质使用时，除非以其它方式另有说明，否则诸如“大约”、“近似”、“大致上”、“标称”等术语应该被理解为包括在所指定值的±10％内的值。
除了本公开中所列出的权利要求，下述额外实施方式应该被理解到落在本公开的范围内：
实施方式1：一种系统，其包括：流动池，其在基因定序操作期间通过流动池泵送多个试剂；流出物线路，其在操作中引导用过的试剂；用过的试剂阀，其被配置成从流出物线路接收用过的试剂并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂；以及控制电路，其被耦合到用过的试剂阀，控制电路在操作中控制用过的试剂阀以根据哪个试剂正被泵送通过流动池来选择处置路径中的所期望的一个。
实施方式2：根据实施方式1的系统，其包括流量计，流量计在操作中检测试剂的流量并且将流量数据提供给控制电路。
实施方式3：根据实施方式2的系统，其中流量计被耦合到处置路径中的一个，并且其中控制电路用以基于来自流量计的反馈来确定是否适当地选择所期望的流动路径。
实施方式5：根据实施方式3的系统，其中在定序操作期间，处置路径中的第一个比处置路径中的第二个运送更多的用过的试剂，并且其中流量计被耦合到第一处置路径。
实施方式6：根据实施方式1的系统，其中控制电路用以基于用于基因定序仪的规定定序协议来控制用过的试剂阀。
实施方式7：根据实施方式6的系统，其包括至少一个阀以选择试剂和试剂流动路径，并且其中控制电路用以基于规定定序协议来控制至少一个阀和用过的试剂阀。
实施方式8：根据实施方式7的系统，其包括被布置在试剂流动路径和流出物线路之间的试剂泵。
实施方式9：根据实施方式1的系统，其包括用以接收来自第一处置路径的流出物的第一用过的试剂器皿和用以接收来自第二处置路径的流出物的第二试剂器皿。
实施方式10：根据实施方式1的系统，其中当在移除或运输第一用过的试剂器皿期间移动流体时，第一用过的试剂器皿引导其中的流体以将其引导离开第一用过的试剂器皿的开口。
实施方式11：一种系统，其包括：流动池，在基因定序操作期间通过流动池泵送多个试剂；至少一个试剂阀，用以选择试剂和试剂流动路径，试剂流动路径中的至少一个穿过流动池；流出物线路，其在操作中用于引导用过的试剂；用过的试剂阀，其被配置为接收来自流出物线路的用过的试剂并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂；以及控制电路，其被耦合到至少一个试剂阀和用过的试剂阀，控制电路在操作中基于用于基因定序操作的规定定序协议来控制至少一个试剂阀和用过的试剂阀。
实施方式12：根据实施方式11的系统，其中控制电路在操作中根据哪个试剂正被泵送通过流动池来选择处置路径中的所期望的一个。
实施方式13：根据实施方式11的系统，其包括流量计，流量计在操作中检测试剂的流量并且将流量数据提供给控制电路。
实施方式14：根据实施方式13的系统，其中流量计被耦合到处置路径中的一个，并且其中控制电路基于来自流量计的反馈以确定是否适当地选择所期望的流动路径。
实施方式15：根据实施方式14的系统，其中在定序操作期间，处置路径中的第一个比处置路径中的第二个运送更多的用过的试剂，并且其中流量计被耦合到第一处置路径。
实施方式16：一种方法，其包括：通过将多个试剂泵送通过流动池来实行基因定序操作；在基因定序操作期间，控制至少一个试剂阀以根据用于基因定序操作的协议，来选择要被泵送通过流动池的所期望的试剂；以及在基因定序操作期间控制用过的试剂阀，以在用过的试剂基于用于基因定序操作的协议而被泵送通过流动池之后，选择多个处置路径中的一个以用于用过的试剂。
实施方式17：根据实施方式16的方法，其包括检测通过处置路径中的至少一个的流量，以验证是否基于用于基因定序操作的协议来正确地选择所期望的处置路径。
实施方式18：根据实施方式17的方法，其中通过被耦合到处置路径中之一个的流量计来检测流量并且其中控制电路用以基于来自流量计的反馈来确定是否适当地选择所期望的流动路径。
实施方式19：根据实施方式18的方法，其中在定序操作期间，处置路径中的第一个比处置路径中的第二个运送更多的用过的试剂，并且其中流量计被耦合到第一处置路径。
实施方式20：根据实施方式16的方法，其包括基于选择哪个处置路径以将用过的试剂收集在至少两个不同器皿中。
应该要理解到的是前述概念的所有组合(前提是如此概念不会相互不一致)被认为是本文公开的发明主题的一部分。出现在本公开结尾处的所要求保护主题的所有组合被设想是本文公开的发明主题的一部分。还应该被理解到的是在本文中也可出现在通过引用方式所并入的任何记载中的明确采用的术语应该被赋予与在本文中所公开的特定概念最一致的含义。

Claims (19)

1.一种系统，包括：
一个或更多个流出物流动路径，其与流动池流体连接，多个试剂在基因定序操作期间将被泵送通过所述流动池，其中所述流出物路径从所述流动池接收用过的试剂；
一个或更多个泵，其将所述用过的试剂泵送通过所述流出物流动路径；
用过的试剂选择器阀，其经由流出物线路接收来自所述一个或更多个泵的用过的试剂，并且可控制来选择多个处置路径中的一个处置路径以用于所述用过的试剂；以及
控制电路，其在操作上被耦合到所述用过的试剂选择器阀，所述控制电路具有一个或更多个处理器和用于储存机器可执行指令的内存，所述机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时，控制所述一个或更多个处理器以使所述用过的试剂选择器阀根据哪个用过的试剂正被泵送通过所述流出路径，来选择所述处置路径中的所期望的处置路径。
2.根据权利要求1所述的系统，还包括流量计，所述流量计在操作中检测所述用过的试剂的流量，并且向所述控制电路提供关于所述用过的试剂的所述流量的流量数据。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述流量计被流体地耦合到所述处置路径中的一个处置路径，并且其中，所述内存储存另外的机器可执行指令，所述另外的机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时进一步控制所述一个或更多个处理器，以基于来自所述流量计的反馈来确定所述用过的试剂是否正流过所述所期望的流动路径。
4.根据权利要求3所述的系统，其中，在所述定序操作期间，所述处置路径中的第一处置路径比所述处置路径的第二处置路径运送更多的用过的试剂，并且其中，所述流量计被耦合到所述第一处置路径。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述内存储存另外的机器可执行指令，所述另外的机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时进一步控制所述一个或更多个处理器，以基于用于基因定序仪的规定定序协议来控制所述用过的试剂选择器阀。
6.根据权利要求6所述的系统，还包括至少一个阀以选择试剂和试剂流动路径，并且其中，所述内存储存另外的机器可执行指令，所述另外的机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时进一步控制所述一个或更多个处理器，以基于所述规定定序协议来控制所述至少一个阀和所述用过的试剂选择器阀。
7.根据权利要求7所述的系统，还包括被流体地插置于所述试剂流动路径和所述流出物线路之间的试剂泵。
8.根据权利要求1所述的系统，还包括用于从所述处置路径中的第一处置路径接收用过的试剂的第一用过的试剂器皿，以及用于从所述处置路径中的第二处置路径接收用过的试剂的第二试剂器皿。
9.根据权利要求1所述的系统，其中，当在所述第一用过的试剂器皿的移除或运输期间移动所述第一用过的试剂器皿中的流体时，所述第一用过的试剂器皿将引导所述流体离开所述第一用过的试剂器皿的开口。
10.一种系统，包括：
流动池，在基因定序操作期间，多个试剂被泵送通过所述流动池以产生用过的试剂；
至少一个试剂选择器阀，其选择试剂并且从多个试剂流动路径中选择试剂流动路径，所述试剂流动路径的至少一个穿过所述流动池；
流出物线路，其在操作中引导所述用过的试剂；
用过的试剂选择器阀，其接收来自所述流出物线路的用过的试剂，并且可控制来选择多个处置路径中的一个以用于所述用过的试剂；和
控制电路，其在操作上被耦合到所述至少一个试剂选择器阀和所述用过的试剂选择器阀，所述控制电路具有一个或更多个处理器和储存机器可执行指令的内存，所述机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时控制所述一个或更多个处理器，以基于用于所述基因定序操作的规定定序协议，来控制所述至少一个试剂选择器阀和所述用过的试剂选择器阀。
11.根据权利要求11所述的系统，其中，所述内存储存另外的机器可执行指令，所述另外的机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时进一步控制所述一个或更多个处理器根据哪个试剂正被泵送通过所述流动池，来选择所述处置路径中的所期望的处置路径。
12.根据权利要求11所述的系统，还包括流量计，所述流量计在操作中检测所述试剂的流量并且将流量数据提供给所述控制电路。
13.根据权利要求13所述的系统，其中，所述流量计被耦合到所述处置路径之一，并且其中，所述内存储存另外的机器可执行指令，所述另外的机器可执行指令在被所述一个或更多个处理器执行时进一步控制所述一个或更多个处理器，以基于来自所述流量计的反馈来确定所述试剂是否正流过所期望的流动路径。
14.根据权利要求14所述的系统，其中，在所述定序操作期间，所述处置路径中的第一处置路径比所述处置路径中的第二处置路径运送更多的用过的试剂，并且其中，所述流量计被流体地耦合至所述第一处置路径。
15.一种方法，包括：
通过将多个试剂泵送通过流动池来实行基因定序操作，以产生用过的试剂；
在所述基因定序操作期间，根据用于所述基因定序操作的协议，控制至少一个试剂选择器阀以选择要被泵送通过所述流动池的所期望的试剂；以及
在所述基因定序操作期间，控制用过的试剂选择器阀以在所述用过的试剂离开所述流动池之后选择多个处置路径中的一个处置路径以用于所述用过的试剂，对所述用过的试剂选择器阀的控制使用用于所述基因定序操作的所述协议。
16.根据权利要求16所述的方法，还包括检测通过所述处置路径中的至少一个处置路径的流量，以验证用过的试剂是否正流过所选择的处置路径。
17.根据权利要求17所述的方法，其中，通过被流体地耦合至所述处置路径之一的流量计来检测所述流量。
18.根据权利要求18所述的方法，其中，在所述定序操作期间，所述处置路径中的第一处置路径比所述处置路径中的第二处置路径运送更多的用过的试剂，并且其中，所述流量计被流体地耦合至所述第一处置路径。
19.根据权利要求16所述的方法，还包括在至少两个不同器皿中收集所述用过的试剂，每个处置器皿被定位成从不同处置路径接收用过的试剂。
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