CN102741430B - 生化分析仪器、用于进行生化分析的第一模块以及相关方法 - Google Patents

Abstract

一种分析仪器包括在数据网络上连接在一起的多个模块，每个模块包括可操作以进行样本的生化分析的分析设备，每个模块包括控制分析设备的操作的控制单元。控制单元是可寻址的以便选择任意数量的模块作为集群进行操作，从而进行公共生化分析。控制单元在公共生化分析的进行期间重复地在数据网络上进行通信，以基于从由模块产生的输出数据获得的性能的结果来确定为满足全局性能目标所需要的每个模块的分析设备的操作。当模块以这种方式相互作用时仪器的布置提供可扩展的分析仪器。

Description

生化分析仪器、用于进行生化分析的第一模块以及相关方法

技术领域

本发明的第一和第二方面涉及用于进行样本的生化分析的仪器，例如多核苷酸的测序和/或利用纳米孔进行的生化分析，所述生化分析产生多个平行通道的输出数据，该输出数据表示生化分析的结果。本发明的第三方面涉及利用纳米孔来进行样本的生化分析，例如多核苷酸的测序。

背景技术

关于本发明的第一和第二方面，存在许多类型的生化分析，所述生化分析可以产生多个平行通道的输出数据。用于以自动化方式进行上述生化分析的仪器是已知的并有效地获得在生化分析中固有的大量输出数据。

仅仅通过举例的方式，一种上述类型的产生多个平行通道的输出数据的生化分析是DNA测序。传统的DNA测序仪、和一般而言的实验室仪器是基于一种模型，该模型中仪器作为独立装置操作。典型地，仪器在有限的时间内并按照预定的完成标准来进行一个测量任务。我们可以将这种设计模型描述为“单片式(单体式，monolithic)”。

作为一个实例，DNA测序是固有高通量的实验室技术。实验涵盖各种各样的数据大小和持续时间，并且产生的数据是非常复杂的、不同种类的并且需要集约的下游处理。围绕DNA测序的研究的特征使得难以将分析的核心、仪器系统处理作为黑箱测量装置。对用于DNA测序的可扩展系统(能够增加和减小)，存在不断增长的需求。这是由更加便宜、快速和有效地确定更多事物、不同事物的序列的最近市场需求所驱动。因而测序系统还必须能够适应不同种类的工作流程并且能够按照使用情况来传递不同类型和尺寸的样本。希望有效和经济地来实现上述要求。与基底(substrate)有关的测量人工制品、或如何已准备它，不应破坏对仪器的有效处理而导致冗余停机时间或浪费试剂。可以操作基于测序过程的有效工厂的研究所将控制低成本和高通量应用。然而，这些愿望难以实现。

目前的单片式DNA测序仪难以扩展到在不同规模下分析。上述仪器不能被设计成适应非常大的工厂操作，但是同时可以由较小项目的不熟练的实验室工作人员来使用。目前DNA测序仪的可扩展性通常来自增加在一次运行中可以产生的数据量，其是通过一个仪器进行的单个分析。然而，模块性和灵活性会受到限制，并且为了获得该特征，用户必须求助于划分基底，使基底通过添加标记而、以及通过划分测序器的反应室而单独可寻址。在任何一种情况下，引入人工制品并对于在没有完全重新设计仪器本身的情况下可以实现多大规模的模块性存在固有限制。换句话说，仪器的基本设计具有内置资源限制，该限制阻碍了它应对现实世界工作流程的需求的能力。

在许多DNA测序仪中，单独链或有限长度的DNA的克隆扩增群体位于表面或位于珠。这种表面/珠阵列通常是在流动室中，该流动室使得试剂可以穿过它们，从而施加各种类型的化学作用，所述化学作用便于解码DNA。在大多数仪器中的生化分析过程使用逐步循环化学作用，接着是成像阶段，以检测使得能够解码所研究的DNA的化学标记荧光探针的掺入、退火或去除。

在碱基鉴定阶段期间，在大多数系统中，高分辨率成像装置获得整个流动室表面的图像作为连续系列的图像的平铺阵列。在一些技术中，对单个区域非常快速地成像，以当异步地掺入碱基时实时检测化学循环。

通常，在基于同步化学的系统的连续成像的情况下，在用户可以获得数据并分析数据之前，整个成像步骤需要大量时间并且通常必须完成预设数量的化学循环、或预设的运行时间，从而判断实验是否已经成功并产生足够的有用信息。通常，仅在分析之后，用户才可以决定实验是否已经成功，并且如果这样的话，则必须进行全新分析运行，并重复进行直到已收集足够的所需质量的数据。在大多数情况下，每次运行均具有源自试剂价格的固定成本。因而，成功的代价是难以根据“时间-结果”来预先确定。

对于许多仪器来说，一次运行需要至少若干天或经常数周，并在实验期间存在仪器故障的明显可能，通常引起数据的截短或甚至完全丧失。可以通过向流动室中填充更多DNA分子而在每次运行中实现较高输出，然而这倾向于增加获取图像的时间，其取决于装置分辨率和速度/灵敏度，并导致净通量(产生量，throughput)的最终有限改进。例如，公司HelicosBioSciences销售称作Heliscope的仪器，其具有连接于两个流动室的600-800MDNA片段，并且公司Illumina销售一种称作具有80M-100MDNA片段的GenomeAnalyser(基因组分析仪)的仪器。经由比较，在Heliscope上需要约6小时来在每个链中掺入和成像新碱基，而GenomeAnalyser则对于每个碱基需要1-2小时。因而，上述两种仪器各自最适用于不同规模的任务。

上述仪器的供应商已认识到，用户不一定想要对一个样本的数据的较大输出，因为这会显著降低模块性、灵活性和应用性，因而通常将表面积物理上划分成单独可寻址的部分(例如，在用于GenomeAnalyser的流动室上的8个子通道、或‘巷道’，用于Heliscope的每个流动室的25个子通道)，以使用户可以在每个流动室测量一个以上的样本，即使随之减少了每个样本的数据输出。一个这样的区域将仍然产生至少250Mb的DNA序列，因而对包含小基因组的样本产生较大过采样，例如0.5Mb时典型细菌将被覆盖至少500次。此实例说明，就用户的时间和成本而言，仪器和试剂的利用低效。

对于用户而言，经受的现有仪器的另外一个问题是，不论测序所需要的DNA/样本的片段/链多么少，但通量是关联于测量穿过整个流动室表面的循环时间。目前的仪器仅具有一个处理单元(照相机/流动室表面)并且不能足够地划分测量每个样本的任务以便为用户提供所期望的输出。

对于用户而言，另一个问题是，他必须对处理单元的时间(通过仪器的前期成本的折旧)进行支付、以及对穿过整个表面的试剂的成本支付，以达到他的结果，而预先并不知道在运行中是否保证成功。

另一复合问题的一个具体实例是，在生化分析过程中并不将碱基均匀加到每个可获得的片段(例如一些片段将碰巧具有相对于C的A的不成比例量，构成重复均聚物)，以及并不总是以同样的准确度测得(集群的移相、超出流动室的重点区域、酶/聚合酶分解、积聚的背景信号)。这意味着流动室的一些区域将产生比其它区域更多的数据，但单个处理单元的特征意味着它不能适应于最大化那些产生有用和高质量信息的区域，或集中于未能传送足够数据的区域。

总之，现有系统运行规定的时间并因而运行规定的成本，但产生对于用户而言可变测量质量的固定数量的碱基的信息。当考虑到用户感兴趣的应用范围而进行不同的DNA测序实验时，净结果对于用户而言在时间和成本方面是效率很低的。当用户在给定类型的测序装置上试图平行地分析在一项目内的多个样本时尤其是如此。

虽然，已将DNA测序仪作为一个实例进行了讨论以用于说明，但在设计用于多种多样的生化分析的仪器时可以遇到类似特征的困难，其中所述这些生化分析产生多个平行通道的大量输出数据。

本发明的第一和第二方面寻求消除在对用于进行生化分析的仪器进行缩放规模时面临的一些问题。

关于本发明的第三方面，近年来，利用纳米孔来进行样本的生化分析已有相当大的发展。纳米孔是位于电绝缘层中的小孔并且可以例如通过引入双亲性膜中的蛋白质孔或通道来形成。纳米孔可以允许离子的流动以穿过双亲性膜，并基于分析物相互作用由纳米孔调节，因而使纳米孔提供生化分析。已开发了各种类型的纳米孔和用于利用它们的分析仪器，以用于多种类型的生化分析。具有商业兴趣的一个实例是将纳米孔用于诸如DNA的多核苷酸的测序。在WO2009/077734中披露了利用纳米孔来进行样本的生化分析的分析仪器的一个实例。

因此，纳米孔提供了用于在商业规模上进行生化分析的平台的潜力。然而，在这种情况下，期望的是提供在设备中的样本的有效处理，以最大化通量和最小化用于进行生化分析的成本。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种用于进行生化分析的分析仪器，该仪器包括多个模块，

每个模块包括可操作以进行样本的生化分析的分析设备，模块被布置成产生至少一个通道的输出数据，输出数据表示生化分析的结果，模块的操作以可以变化其性能的方式是可控的，

分析仪器进一步包括控制系统，控制系统被布置成接受选择任意数量的模块作为集群来进行公共生化分析的输入以及接受表示关于公共生化分析的全局性能目标的输入，控制系统被布置成控制集群的模块的操作以进行公共生化分析，并且

其中，控制系统被布置成在公共生化分析的进行期间至少进行一次根据由模块产生的输出数据确定每个模块的性能测量结果，并且控制系统被布置成(a)基于全局性能目标和所有模块的所确定的性能测量结果来改变集群的模块的操作的控制、和/或被布置成(b)基于所有模块的所确定的性能测量结果并响应于当前不可实现的全局性能目标来采取补救措施。

代替用户具有单个仪器(类似于在DNA测序情况下的现有的单片式仪器)的情况，用户具有由他们处置的模块的并行组并能够将任何数量的上述模块组合到可以进行公共生化分析的较大仪器中。因而，在以下意义上仪器在物理上被并行化：其包括多个模块，每个模块均包括可操作以进行样本的生化分析的分析设备。模块可以是相同的，但不必须是相同的。以这种方式，可以通过任意数量的这种模块来进行公共生化分析。这提供了可扩展性，因为可以选择模块的数量，这适合于进行生化分析，该生化分析根据其特征通常可需要不同量的资源。集群的大小和应用性是所选的任意数量的各模块的函数。参照外部控制系统或网关计算机，模块的设计和封装功能便于将它们线性放缩为单个操作单元。这种可扩展性可以提供效率增益，因为可以选择适当数量的模块用于手头的任务，从而空闲出其它模块用于其它任务。

任意数量的上述物理模块可以作为单个逻辑装置来运行、被寻址和处理。然而，逻辑装置的大小和应用性是用户已内置在集组(“集群”)中的任意数量的各模块的函数。

同样重要地，各个模块可以由用户(或软件)来寻址并作为独立单元操作，从而作为集组但隔离地进行相同的核心任务。不需要为了独立地或以较大组来运行它们而对模块进行进一步改进。

另外，可以实现超过纯粹源于模块数量的可扩展性产生的那些效率增益的效率增益，因为各模块的操作还可以智能地并行。这利用了对每个模块的分析设备的独立控制能力，具体如下。每个模块的性能测量结果从由模块产生的输出数据确定。这些性能测量结果用作控制模块的操作的基础以满足通过输入而设置的全局性能目标，所述输入为例如关于正在进行的生化分析的用户输入或存储数据。所述性能目标和测量结果可以是产生输出数据的时间段、输出数据的数量、和/或输出数据的质量。在公共生化分析的进行期间，至少进行一次、或优选重复地、或甚至连续地进行这种确定。

可以基于模块的集群的性能测量结果来改变对各模块的分析设备的操作的控制，以满足全局性能目标。通常，每个模块的性能可以基于多种因素改变，所以每个模块的操作的这种控制允许管理仪器的总体性能，以满足全局性能目标。这可以产生效率增益，因为可以更好地利用了在集群中的各模块。

可替换地或附加地，可以响应当前不可实现的全局性能目标来采取补救措施。多种补救措施是可能的，例如增加进行公共生化分析的模块的数量、产生输出以通知用户、或甚至停止生化分析。这可以产生效率增益，这是因为更好地利用了在集群中的各模块。例如，采用附加模块允许满足目标(否则的话该目标将会被错过)，或甚至停止分析以空闲出模块来用于另一项生化分析。

通过举例的方式，仪器可以实时测量输出数据的数量和质量，并且提供动态灵活性以响应和适应于由用户设置的全局性能目标，从而最大化时间和成本效益。必要时，这样的仪器可以改变任何模块中的生化分析的性能。可控制的这种参数的实例包括：分析设备的温度；生化分析的参数，例如电学参数、光学参数；流体参数；或输出数据的采样特征。电学参数的实例是偏压和电流。流体参数的实例是流速、样本的添加、样本的移除、缓冲液的变化、试剂的添加或移除、纳米孔的添加或移除、双层的更换以及系统的更新。采样特征的实例是采样速率、放大器的复位时间和放大器的设置，诸如带宽、增益、积分电容。这些和其它参数的变化允许改变性能，例如改变输出数据的数量、质量和速率。例如，当已收集足够的数据时可以完成分析，或集中于实验中的尚未产生足够数据的样本，同时从根据用户的实验要求已产生足够数据的样本空闲出资源。

例如，在生化分析是对样本中的多核苷酸测序的情况下，可以以许多不同的方式来操作仪器，例如：直到已对规定数量的碱基测序；直到已检出特定序列，例如在较大背景中的病原体检测、在血浆DNA中的癌症突变检测；进行很长一段时间以使得能够测量非常少量的多核苷酸；或在没有用户指导的情况下以最佳性能提供分析管道(pipeline，流水线)。

这样的智能和模块化测序仪器允许从根本上改造工作流程以提供对实验和样本的有效管道技术。可以在优先权、时间、成本和总体结果方面优化工作流程。相对于传统的整体式仪器，这产生显著的效率增益。

另外，根据本发明的第一方面，可以提供隔离的单个模块，其能够连接于其它模块以形成这种生化分析设备，或可以提供用于操作分析设备的相应方法。

有利地，模块能够连接于数据网络以允许在网络上连接在一起，例如基于对等网络(peer-to-peer，对等点对对等点，点对点)。这使控制系统可以利用数据网络的优点来方便通信和控制。

虽然可以在连接于网络的独立装置中实施该控制系统，但有利地，控制系统包括位于每个模块中的控制单元，该控制单元可操作以控制该模块的操作。在这种情况下，控制单元可以是在数据网络上可访问的，以提供所述选择任意数量的模块作为集群来进行公共生化分析的输入，以及提供表示关于公共生化分析的全局性能目标的所述用户输入。例如，这可以通过控制单元来实现，上述控制单元被布置为在数据网络上为与其连接的计算机提供用户界面，例如利用浏览器。于是，集群的模块的控制单元控制它们各自的模块的操作来进行公共生化分析。

将控制系统划分成模块的控制单元可允许在简单地将模块连接于网络时模块本身可被寻址并作为单个仪器操作。可以管理较大组的模块以便更简单地提供任何数量的生化分析界面，因为网络接口允许单个命令可以同时发给集群。类似地，如同来自单个模块的输出一样，来自模块的任何集群的反馈和数据均可以被整理、逻辑格式化和寻址。操作的这种效率可以表现为管道技术并且可以对样本的上游准备和输出数据的下游分析具有积极影响。因此，可以更有效地进行实验室的总体工作流程(从基底到分析)而不管基底或分析是如何复杂或不均匀。在模块中提供控制单元还意味着，各模块具有被寻址且作为独立单元操作的能力，作为集群但隔离地进行相同的核心任务。因此，为了独立地或以较大组运行它们而不需要对模块作进一步改进。

集群的模块的各自的控制单元可以被布置成根据由它们的各自的模块产生的输出数据来获得关于它们的各自的模块的性能测量结果，以及在数据网络上对性能测量结果进行通信以形成关于进一步控制的决策的基础。通过局部地在模块中获得性能测量结果，只需要共享用于实施控制的性能测量结果。这促进了控制并降低了数据流中的瓶颈，因为与输出数据相比，性能测量结果需要明显更小的数据量。

集群的模块的控制单元可以被布置成在数据网络上进行通信，以对控制进一步的操作作出决策。这具有以下优点：通过在每个模块中提供控制单元来实施控制系统。因此，可以简单地通过将模块连接于数据网络来操作一组模块，而不需要提供任何附加控制系统。

有利地，控制系统被布置成基于全局性能目标来确定用于每个模块的局部性能目标，并且每个模块中的控制单元被布置成基于它的局部性能目标来控制该模块的操作。以这种方式，控制系统可以基于全局性能目标和所确定的性能测量结果改变局部性能目标，以改变集群的模块的操作的控制。

有多种方式来分布局部性能目标的确定。

在第一种实施中，可以在所有控制单元中进行这种确定，例如每个控制单元确定它的局部性能目标。这提供了由控制单元进行的处理的负载分担，以获得性能测量结果并确定所需要的操作。通过避免单网关或瓶颈计算机系统，这还提供了操作和管理的可扩展性。

在第二种实施中，可以在控制单元的一个模块(或模块子集)中进行这种确定。这将局部性能目标的确定集中于单个控制单元(或集群中的控制单元的子集)，这增加了控制单元的处理负担，但可以简化用于进行确定所需要的处理。

在第三种实施中，可以在也连接于数据网络的单独的联合控制单元中进行这种确定。这将局部性能目标的确定集中于单独的联合控制单元，这降低了模块的控制单元的处理负担。这是以需要附加联合控制单元为代价的，但可以存在以下优点：简化用于进行确定所需要的处理。

仪器可以一般用于进行任何类型的生化分析，例如，对样本中的分子(molecule)的分析，例如多聚体或更具体地说多核苷酸。

在一个有利的实例中，生化分析是对样本中的多核苷酸的测序，所以输出数据包括表示多核苷酸的序列的序列数据。

在另一有利的实例中，分析设备能够支撑多个纳米孔并可操作以利用纳米孔来进行样本的生化分析，例如利用电极来产生通过每个纳米孔壳的电信号，从该电信号获得输出数据。在这种情况下，生化分析可以再次是对多核苷酸的测序，但纳米孔可以同样地用于提供其它类型的生化分析。

本发明的第二方面具体涉及利用纳米孔来进行样本的生化分析的仪器，其中电极用于产生通过每个纳米孔的电信号以及信号处理电路用于根据电信号产生多个平行通道的输出数据。这种类型的仪器可参见例如WO2009/077734。然而，仍然期望优化仪器产生输出数据的效率。

根据本发明的第二方面，提供了用于进行生化分析的模块，该模块包括：

分析设备，分析设备能够支撑多个纳米孔并可操作以利用纳米孔来进行样本的生化分析，分析设备包括电极，电极被布置成产生通过每个纳米孔的电信号；以及

信号处理电路，被布置成根据从电极产生的电信号来产生多个平行通道的输出数据，输出数据表示生化分析的结果，

模块以改变其性能的方式是可控的，并且模块进一步包括控制单元，控制单元可操作以基于性能目标来控制模块的操作。

上述模块可以在从生化分析产生输出数据方面提供效率增益，这是因为可以基于性能目标来控制模块的操作。上述性能目标和测量结果可以是产生输出数据的时间段、输出数据的数量、和/或输出数据的质量。

控制单元被布置成在生化分析的进行期间至少进行一次确定生化分析的性能测量结果，并且被布置成基于性能测量结果来改变模块的操作的控制以满足性能目标。这可以在从生化分析产生输出数据方面提供效率增益，这是因为智能地控制模块的制作，具体如下。控制单元根据由模块产生的输出数据来确定性能测量结果，并且基于性能测量结果来改变生化分析的实验参数以满足性能目标。在生化分析期间，可以重复地、或甚至连续地进行这种确定和控制。可以改变的实验参数的实例包括分析设备的温度、生化分析的电参数、或输出数据的采样特征。这些和其它实验参数的变化允许改变性能，例如改变输出数据的数量、质量和速率。通常，可以基于多种因素来改变模块的性能，所以这种动态操作控制允许有效地管理仪器的总体性能以满足目标。这可以产生效率增益。

例如，在生化分析是对样本中的多核苷酸的测序的情况下，可以以多种不同的方式来操作仪器，例如：直到已对规定数量的碱基测序；直到已检出特定序列，例如在较大背景中的病原体检测、在血浆DNA中的癌症突变检测；进行很长一段时间以使得能够测量非常少量的多核苷酸；或在没有用户指导的情况下以最佳性能提供分析管道。

美国申请第61/170,729号披露了一种检测物理现象的方法，该方法包括：提供传感装置，该传感装置包括传感元件的阵列，传感元件包括各自的电极，每个传感元件被布置成根据具有可变性能的物理现象在电极处输出电信号；提供检测电路，该检测电路包括多个检测通道，每个检测通道都能够放大来自传感元件中的一个的电信号，阵列中的传感元件的数量大于检测通道的数量；提供开关装置，开关装置能够选择性地将检测通道连接于各自的传感元件；控制开关装置以基于从检测通道输出的放大电信号选择性地将检测通道连接于各自的具有可接受性能的传感元件。可选地，本发明的第二方面可以不包括美国申请号61/170,729中披露的方法。

根据本发明的第二方面的模块可以可选地能够作为集群的一部分进行操作以执行根据本发明的第一方面的公共生化设备。

模块通常可以用于利用纳米孔来进行任何类型的生化分析。在一个有利的实例中，生化分析是对样本中的多核苷酸测序，所以输出数据包括表示多核苷酸的序列的序列数据。

根据本发明的第三方面，提供了用于进行生化分析的模块，该模块包括电子单元和可拆卸地可附接于电子单元的盒(cartridge)，其中

盒包括：

传感装置，能够支撑多个纳米孔并且可操作以利用纳米孔进行样本的生化分析，传感装置包括通过每个纳米孔的电极布置；

至少一个用于接收样本的容器；

至少一个贮存器，用于容纳用于进行生化分析的材料；以及

流体系统，被构造成将来自至少一个容器的样本和来自至少一个贮存器的材料可控地供给到传感装置，并且

电子单元包括驱动电路和信号处理电路，电子单元被布置成当盒附接于电子单元时电子单元连接于通过每个纳米孔的电极布置，驱动电路被构造成产生用于进行生化分析的驱动信号，并且信号处理电路被布置成产生输出数据，输出数据表示根据从通过每个纳米孔的电极布置产生的电信号的生化分析的结果。

模块具有一种结构，该结构封装为在独立于电子单元的盒中进行生化分析所必要的部件和材料，其中电子单元包括驱动电路和信号处理电路。具体地，模块接合有传感装置，该传感装置可操作以利用纳米孔来进行样本的生化分析，并具有用于容纳必要材料的至少一个贮存器以及在适当的控制下可以将材料供给到传感装置的流体系统。盒可拆卸地连接于电子单元，从而使得允许更换盒以用于进行其它样本的分析。这允许有效进行地生化分析。

附图说明

现将通过非限制性实例并参照附图来描述本发明的实施方式，在附图中：

图1是生化分析仪器的示意图；

图2是仪器的模块的立体图；

图3是在模块中的可更换的盒的立体图；

图4是盒的传感装置的一部分的横截面视图；

图5和6是安装在PCB上的传感装置的顶部和底部立体图；

图7是模块的立体图；

图8是模块的电路的示意图；

图9是控制单元的示意图；

图10是检测通道的示意图；

图11是从具有可替换结构的盒的上方观看的立体图；

图12和13是从图11所示盒的下方观看的立体图，其分别示出连接和分开的孔板(wellplate)；

图14是孔板的一部分的截面立体图；

图15和16是分别从接合有阀的阀组件的上方和下方观看的立体图；

图17是通过阀组件的横截面视图；

图18是从阀组件的围绕阀的定子的本体的上方观看的部分平面图；

图19是从阀的转子的下方观看的平面图；

图20是阀组件的本体以及孔板的孔的部分横截面视图；

图21是从阀组件的第二板的下方观看的平面图；

图22是包括马达的阀组件的立体图；以及

图23是仪器的控制过程的流程图。

具体实施方式

将首先描述利用纳米孔来进行生化分析的仪器，上述纳米孔具有蛋白质孔的形式并被支撑在双亲性膜中，但这并不是用于限制本发明。

仪器1形成多个模块2，每个模块均连接于数据网络3。在此实例中，通过每个模块2经由线缆4连接于网络交换机5，网络3形成为传统的局域网。通常，可以将模块2连接于任何类型的数据网络，包括无线网络、广域网和因特网。

连接于网络3的还可以是任何类型的存储设备6，例如NAS、和外部计算机7，其用于寻址模块2并且可以是具有HTTP浏览器的传统计算机。

由于仪器1的网络化配置，所以可以根据局部要求在给定位置中提供任何数量的模块2，例如从在较小规模的研究设施中的较少数量的模块2或甚至单个模块2到在商业测序中心中的大量的模块2。类似地，不需要物理上关闭模块2，所以仪器1可以由分布在不同位置、甚至不同国家的模块2形成。

现将描述单独的模块2。

如图2所示，模块2具有位于模块2的外壳11中的可更换的盒10。如现将描述的，盒10形成用于进行生化分析的分析仪器。盒10具有图3和10所示的两种可替换的结构。

盒10包括例如由模制塑料形成的本体37。盒10的本体37安装有传感装置14，该传感装置如详细描述于WO2009/077734中的装置，WO2009/077734以引用方式结合于本文。在不限于本文教导的一般性的情况下，传感装置14具有如在图4的横截面中所示的结构，该结构包括本体20，本体中形成有多个孔21，每个孔中均布置有孔电极(wellelectrode)22的凹槽。提供了较大数量的孔21以优化数据收集速率。虽然在图4中仅示出几个孔21，但通常可以存在任何数量的孔21。在一个实例中，孔的数量是256或1024，但可以是其一个、两个或三个数量级以上。本体20覆盖有盖23，盖在本体20上延伸并且是中空的以限定室24，每个孔21通到室中。将公共电极25设置在室23内。

准备传感装置14以形成通过每个孔21的双亲性膜26(诸如脂质双层)，并将纳米孔(其是蛋白质孔)插入双亲性膜26中。上述准备可以利用在WO2009/077734中详细描述的技术和材料来实现，然而可以简要说明如下。将水性溶液引入室24中以形成通过每个孔21的双亲性膜26，其将孔21中的水性溶液和室24中的其余容积的水性溶液分开。将蛋白质孔提供到水性溶液中，例如通过其在被引入室24中之前或之后引入水性溶液、或通过被沉积在室24的内表面上。蛋白质孔自发地从水性溶液插入双亲性膜26中。

蛋白质孔是纳米孔的一个实例并且可以用于进行生化分析，具体如下。关于任何给定孔21，当双亲性膜26已形成并且蛋白质孔插入其中时，孔21能够用作传感元件来检测在分子实体与蛋白质孔之间的相互作用，所述相互作用是随机物理事件，这是因为，通过双亲性膜26的输出电信号取决于那些相互作用，其中所述相互作用引起其中的特征变化。例如，在蛋白质孔与特定分子实体(分析物)之间将通常存在相互作用，其会调节离子通过孔的流动，从而产生通过孔的电流的特征变化。分子实体可以是分子或分子的一部分，例如DNA碱基。因此，上述相互作用显示为通过每个双亲性膜26中的蛋白质孔的电信号的特征性事件。

因此，在下文并直到本说明书结束，将陈述关于传感装置14和生化分析的特征的更多细节。

电信号可以检测为在孔电极22与公共电极25之间的信号，并且可以随后对该电信号分析以产生表示生化分析的结果的输出数据。单独的电信号从不同孔21中的双亲性膜26中的蛋白质孔获得，每个电信号均形成输出数据的不同通道。

可以进行多种类型的生化分析。一种这样的生化分析是多核苷酸的测序。在这种情况下，对于每种不同碱基，不同地调节电信号，从而便于将它们区别开来。

盒10的本体37封装有进行生化分析所必要的部件和材料并且能够自动地准备传感装置14。为此目的，盒10安装有贮存器30，其容纳足够容积的必要材料，如缓冲溶液、脂质、蛋白质孔(在溶液中)、预处理物(如果需要的话)、和样本，使得可进行分析仪器的多种“更新”。因而，盒10是完全自包含的，这是因为生化分析所需要的所有试剂和其它材料是存在的并且可以用于样本准备。盒10安装有废物贮存器35，用于处置来自传感装置14的废物产物，该废物贮存器35示于图11中但位于图3所示结构中的本体37的下方，因而在图3中看不见。

盒10的本体37还安装有流体系统31，以用于将来自贮存器30的流体供给到传感装置14。流体系统31包括供给通道32和输入泵(inletpump)33，以用于将来自贮存器30的流体泵送到传感装置14。流体系统31还包括输出泵(outputpump)34，以用于通过出口通道36将流体泵送出传感装置14之外，其中所述出口通道连接于用于处置流体的废物贮存器35。泵33和34可以是根据所需要的容积和流速的注射泵(例如如由HamiltonCompany,ViaCrusch8,Bonaduz,GR,SwitzerlandCH-7402提供的)。

流体系统还包括选择阀(selectorvalve)45，其布置在输出泵34与连接于贮存器30的输入泵33之间的供给通道32中。选择阀45选择性地将传感装置14连接于贮存器30或连接于废物贮存器35。该废物贮存器35通向大气。

贮存器30中的一个保持脂质，并且流体系统31以与其它材料相同的方式将脂质供给到传感装置14。作为用于供给脂质的一种可替换方式，流体系统31的供给通道32可以通过容纳脂质的脂质组件而进入传感装置14中，使得流入传感装置14中的流体获得脂质并将脂质引入传感装置14中。

因而可以操作泵33和34以控制流体的流动，以便准备传感装置14来形成通过每个孔21的双亲性膜26以及将纳米孔(其是蛋白质孔)插入双亲性膜26，如上文所述。

在图3的结构中，盒10的本体37安装有用于接收样本的容器44。在使用中，在盒10装入模块2之前，将样本引入容器44。在准备传感装置14之后，控制流体系统31以将来自容器44的样本供给到传感装置14，从而进行生化分析。

在图11的结构中，盒10能够接收多个样本，如下所述。如图12所示，盒10的本体37被布置成允许孔板100的连接。具体地，本体37具有一对夹101，夹从其下侧突出并且可以通过沿图13中的箭头方向将孔板100按压于夹101上来将孔板100连接于夹。

如图14所示，孔板100具有标准结构并形成使孔板100的上平面103开口的多个孔102。在此实例中，孔板100具有96个孔102，但通常可以任何数量的孔102。孔102用作用于接收各自的样本的容器。在使用中，在孔板102连接于盒10之前以及在盒10装入模块2之前，将样本引入各自的孔102。可以利用内在有效的已知的基于板的并行操作技术来使孔板102填充有样本。因为相对于盒10的本体37，孔板100是单独的元件，所以在连接之前可以容易地填充孔板，从而方便孔102的填充。更一般地说，可以通过用任何其它类型的容器元件替代孔板100来实现类似的优点，上述容器元件包括多个容器，所述容器可以是孔或封闭容器。

在引入样本之后，将孔板100连接于盒10，其中上平面103抵靠本体37，以将孔板100封装到盒10中。随后，将盒10装入模块2。

流体系统31被构造成利用阀110将来自孔102的样本选择性地供给到传感装置14，所述阀是回转阀，并且现在将对所述阀进行描述。

阀110形成在图15至21所示的阀组件111中，所述阀组件被结合到盒10的本体37中。

阀110包括定子112和转子113。定子112设置在本体120上，该本体由第一板121、第二板122和第三板123形成，第一板、第二板和第三板通过将第一和第二板121和122之间的接触面124进行连接以及通过将第一和第三板122和123之间的接触面125而固定在一起。

转子113可旋转地安装在定子112上，以围绕旋转轴线R旋转。由转子113提供用于旋转安装的轴承，该轴承包括支承柱(bearingstub)114，该支承柱被安装在形成于定子112中的轴承凹槽115中。具体地，支承柱114的长度选择成提供支承柱114的端部与第一板121之间的间隙。围绕轴承凹槽115，第二板122具有环形凸起部126，其朝向第一板121和定子113突出，第二板123具有圆孔127，环形凸起部126适配在该圆孔中。

另外，由转子113提供用于旋转安装的轴承，转子包括具有圆柱形外表面117的圆盘116，该圆盘被安装在环形壁118中，该环形壁形成在定子112中并从该定子突出，尤其是从圆孔127外侧的第三板123突出。可替换地，圆盘116与环形壁118之间可以存在间隙。

定子112和转子113具有连接接触面130，这些连接接触面是环形的并且垂直于旋转轴线R延伸，具体如下所述。转子113的接触面130由圆盘116的下表面形成，该下表面垂直于旋转轴线R延伸，并且与第二板122的环形凸起部126交迭以及与孔127外侧的第三板123交迭。因而，定子112的接触面130由第二板122的环形凸起部126的上表面和第三板123的上表面的相邻部分形成，该相邻部分彼此是齐平的。

通过在定子112与转子113之间沿着旋转轴线R施加载荷来促进定子112和转子113的连接接触面130的密封。这是通过如下布置的偏置布置来实现，以将转子113偏压抵靠定子112。卡环131连接于定子113，尤其是螺纹连接于环形壁118。盘簧132布置在其间，并接合卡环131和转子112。盘簧132提供定子112与转子113之间的弹性偏压，但是可以由另一种类型的弹性偏压元件来替换。

如图18(其是没有卡环131的定子112的平面图)所示来布置定子112的接触面130。具体地，在围绕旋转轴线R以圆形布置的定子112的接触面130中形成多个入口133。除在一个位置(图18中的最下部)的间隙之外，入口133是均匀分布的。入口133尤其形成在第二板122的环形凸起部126的上表面中，并面对转子113的接触面130。

此外，收集室134形成在定子112的接触面130中。收集室134形成为位于第三板122的上表面中的并面对转子113的接触面130的槽。收集室134以围绕旋转轴线R的圆形环在入口133的外侧延伸，并成角度地与入口133对齐，即具有间隙，该间隙围绕旋转轴线R成角度地与入口133中的间隙对齐。

定子112进一步包括出口135，该出口通过形成在收集室134的下表面中而与收集室134连通。

转子113设置有通道136，通道形成为位于转子113的接触面130中的槽。通道136从入口133的位置径向延伸到收集室135的位置。因此，通道136能够根据转子113的旋转位置而连通入口133的任何一个。转子113的旋转允许选择不同的入口133。当收集室134成角度地对齐入口133时，在通道136连通入口133的所有旋转位置处，通道136还连通收集室134，从而将所选择的入口133连接于出口135。因此，转子136的旋转选择性地将各入口133连接于出口135。

当转子133对齐入口133中的间隙和收集室134中的间隙时，通道136抵靠定子112的接触面130而被关闭，从而关闭阀110。然而，作为一种可替代方法，可以将入口133设置在一起以省去间隙，使得以完整的环形通路来布置该入口，并且不能关闭阀110。

作为用于在定子112的接触面130中形成收集室134的替代方法，可以通过可替换地形成收集室134来作为转子113的接触面130中的通入通道136中的槽而实现类似的操作。

为了提供转子112的定位，定子112的接触面130具有凹陷部137的圆形阵列(具有与入口133相同的间距)，并且转子113的接触面130具有适配到凹陷部137中的突起(pip)138。突起138可以在转子112旋转时被推出凹陷部137之外，但被对齐以将转子112的旋转位置保持在步进式(stepped)旋转位置中(所述步进式旋转位置中的每一个均将通道136定位得连通各自的入口133)，或保持在步进式旋转位置的一个位置中以将通道136定位在入口133中的间隙和收集室134中的间隙之上。

通过将入口133布置得尽可能靠在一起而使阀110的尺寸最小化，但可以通过增加在入口133中的间隙的尺寸以使得入口133围绕环的较小部分延伸来实现相同操作。在这种情况下，可以相应地减小收集室134的长度以在环的较短部分中延伸。

本体120限定将孔板100的孔102连接于入口133的通道，具体如下。

第一板121在孔板100被连接的位置处布置在盒10的下侧上，并具有喷嘴140的阵列，喷嘴向外突出并具有与孔板100的孔102相同的间距以便与其对齐。因此，当将板100连接于盒10时，每个喷嘴140突出进入各自的孔中，如图20所示。每个喷嘴140包括通孔141，所述通孔通过喷嘴140和第一板121延伸到第一板121的接触面124以形成与孔102有关的通道的一部分。

喷嘴140延伸进入孔102中并延伸一足够的距离，使得喷嘴140的端部浸没在孔102中的样本142的表面以下。以这种方式，样本142可以有效地密封喷嘴140。这避免了在孔板100与第一板121之间进行气密封的需要。

第二板122的接触面124形成有一组槽143，所述槽形成与每个孔102有关的通道的一部分。每个槽143在一处端与延伸通过喷嘴140和通过第一板121的通孔141连通。如图20所示，槽143从喷嘴140延伸到定子112，尤其是延伸到在第二板122的与出口133相对的相对侧上的环形凸起部126。通道的其余部分由通孔144形成，通孔144从第二板122的接触面124中的各自的槽143通过第二板122的凸起部126延伸到各自的入口133。

本体120还限定连接于出口135的通道，具体如下所述。第三板123具有通孔145，如图17中虚线轮廓所示，通孔145从出口135通过第三板123延伸到第三板123的接触面125，形成通道的一部分。通道的其余部分由第三板123的接触面125中的槽146形成，槽146延伸远离通孔145。如图17所示，槽146延伸到定量泵147，定量泵可操作以将样本从通过阀110的旋转位置所选择的孔102通过阀110泵送到传感装置14。

第一、第二和第三板121-123可以由任何合适的材料形成，所述材料为限定在接触面124和125之间的通道提供密封。合适的材料包括PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯))、PC(聚碳酸酯)或COC(环烯烃共聚物)。可以通过任何合适的技术来密封第一、第二和第三板121-123，例如超声波焊接、激光焊接或粘接。因为使用PMMA扩散粘结的能力，所以PMMA是特别有效的。第一、第二和第三板121-123可以注塑模制形成。

类似地，转子113可以由任何合适的材料形成，所述材料为旋转提供密封和足够低的摩擦力。一种合适的材料是PTFE(聚四氟乙烯)，其可以被机械加工为具有由弹性体(例如硅树脂)制成的一部分以提供压缩。PTFE能够降低旋转所需要的转矩，并具有良好的密封性能。弹性体允许转子112被夹紧且仍然旋转。可替换地，转子113可以由可注塑模制的材料形成，例如，FEP(氟化乙烯丙烯)或UHMWPE(超高分子量聚乙烯)。

阀110并不限于用于盒10中，而是还可以用于其它用途中。阀110可以用于沿相反方向从出口135向入口133的流动，所以更一般地，入口133可以称作第一端口以及出口135可以称作第二端口。阀110特别适合作为用于处理少量流体的微型元件，其中入口133、通道136、收集室134和出口135具有不大于10mm²的横截面积，优选不大于1mm²。

如图22所示，通过马达150来驱动转子113。转子113具有从转子113向外突出的耦接元件152，并且耦接元件中装配有传动轴151，传动轴安装有齿轮153。马达151具有输出轴154，输出轴安装有啮合齿轮153的齿轮轮廓155，使得马达150驱动传动轴151的旋转、并因而驱动转子113的旋转。传动轴151还安装有编码轮156，编码轮的位置通过传感器157被感测。基于传感器157的输出来驱动马达150，以允许转子113在周围旋转，进而选择所期望的入口133。

控制流体系统31以按顺序进行与连续样本有关的生化分析。准备传感装置14，然后控制流体系统31以将样本从孔102中的一个供给到传感装置14。在已进行生化分析之后，排空和冲洗传感装置14以清除样本。然后再次准备传感装置14并控制流体系统31，以通过旋转阀110的转子112从下一个孔102供给样本。

现将描述使用具有图11所示结构的盒10的方法的一个具体实例。所使用的材料是在WO2009/077734中详细描述的那些材料。

首先，进行预处理涂覆以使传感装置14的本体20的围绕孔21的表面改性，以增加它与双亲性分子的亲和力。所需要的容积预处理是疏水性流体，通常为有机溶剂中的有机物质，其从贮存器30抽出并通过输入泵33借助于供给通道32分配，以填充覆盖本体20和孔21的室24。过量的材料被排出到废物贮存器35中。

盒10可以采用各种构造来排除过多的预处理。一个实例是用输入泵33通过供给通道32和室24施加气体流，以使流体通过出口通道36移动到废物贮存器35中。可替换地，预处理可以通过所需容积之后的气体从输入泵33分配，并且过多的预处理在单个操作中通过室24排出到出口通道36并进入废物贮存器35。气流持续通过室24以冲洗来自系统的溶剂蒸汽，直到实现最终的预处理涂覆。在另一种改进中，可以通过升温气体流或本体20来更快速地实现该最终步骤。

在施加预处理涂覆之后，使包含双亲性分子的水性溶液流过本体20以覆盖孔21。所需容积的水性溶液从适当的贮存器30抽出，然后通过输入泵33借助于供给通道32进行分配，以填充覆盖本体20和孔21的室24。

如果应用多通(multi-pass)技术(其中在最后一次覆盖孔21之前，水性溶液覆盖和露出凹孔21至少一次)的话，则用直接的双亲性分子或用改进的双亲性分子来形成双亲性膜26。包含双亲性分子的水性溶液可以直接从贮存器30抽出，或以上文提及的可替换方式，通过使水性溶液通过供给通道32的流动路径中的脂质组件到达室24。

在第一实例中，可以通过室24中的流的逆转来实现溶液空气界面的多次通过。通过操作选择阀45和操作输出泵34而经由供给通道32从室24抽取包含双亲性分子的溶液并将空气从出口通道36吸取到废物贮存器35，来防止到达和源自贮存器30的流动。逆转出口泵34的方向并使溶液返回通过填充孔21的溶液。

当施加电势时，可以通过监测所产生的通过电极22和25的电信号来观测双亲性膜26的形成，该形成引入电阻能障(resistivebarrier)和测得电流的降低。在双亲性膜26不能形成的情况下，执行水性溶液空气界面的另一通道是简单的事情。

可替换地，在第二实例中，可以通过沿单个方向的流动和在溶液供应中包括空气栓(airslug)，来实现溶液空气界面的多次通过。在此第二实例中，包含双亲性分子的水性溶液被从贮存器30抽入输入泵33中，然后通过止回阀的操作而被泵入供给通道32中。可以通过停止双亲性分子水性溶液流动、改变选择阀45的位置以及由另一输入泵33的作用从废物贮存器35(因为它通向大气)进入溶液之后的通道所需要的空气容积来形成空气栓。使选择阀45返回到先前的位置，并向前泵送另外的双亲性分子水性溶液。随着输入泵33使溶液向前移动通过供给通道32到达室24、并通过进入出口通道36而进入废物贮存器35，包括空气栓的双亲性分子水性溶液流过孔21。重复此过程以实现所期望数量的通过。

通过输入泵33的作用并通过冲洗来自贮存器30的水性缓冲液，来从室24除去过量的双亲性分子。使多个容积的水性缓冲液通过室24而进入出口通道36，以用于供应到废物贮存器35。

通过输入泵33的作用使包含膜蛋白(例如α-溶血素或其变体)的水性溶液从贮存器30流入层26以上的室中以允许在一段时间后自发地将膜蛋白插入双亲性分子的层26中而准备传感装置14。

在一种可替换的方式中，可以干燥储存膜蛋白。在这种情况下，通过输入泵33、经由供给通道32、并通过改变选择阀45的位置，可以将水性溶液从适当贮存器30引入包含干燥形式的膜蛋白的第二贮存器30，用于在利用输入泵33使产生的溶液流入层26以上的室24中之前使膜蛋白再水化。

当施加电势时，可以通过监测所获得的通过电极22和25的电信号来观测进入层26中的插入过程，插入导致了离子传导的增加和测得电流的增加。

当插入期完成时，通过输入泵33的作用并通过冲洗，从供给通道32和室24除去来自贮存器30的水性缓冲液。使多个容积的水性缓冲液通过室24并进入出口通道36，以用于供应到废物贮存器35。

可以在完成传感装置14的准备之后开始分析包含在孔板100中的样本。回转阀110被构造成允许流体接触第一入口133。定位选择阀45以停止来自流体贮存器30的流动并操作出口泵34以从样本孔102抽取样本材料。重新定位回转阀110以将流动引向供给通道32并填充室24以覆盖传感系统的膜层26。在完成分析之后，定位选择阀45以允许来自输入泵33的水性缓冲液的流动，以便冲洗来自供给通道32、回转阀110和室24的样本，其中多个容积的缓冲液通过出口通道36进入废物贮存器35以防止后续样本的污染。

定位选择阀45以停止来自流体贮存器30的流动，并重新定位阀110以形成与孔板100中的下一个样本孔102的流体连接。对于所有样本，重复此过程。

在已分析所有样本之后，可以处置任何盒10。可替换地，由于孔板100是单独的元件，所以它可以被除去、处置以及用装载有新鲜样本的新孔板100更换。作为一次性元件的孔板100的上述使用允许重新使用盒10。

将传感装置14形成在芯片中，该芯片被安装在印刷电路板(PCB)38上并电连接于PCB38。来自PCB38的电触头被布置为用于电连接于传感装置14的边缘连接盘(edgeconnectorpad)。在盒10插入模块2时，触头39电连接于模块2中的电路的其余部分，其在下文中进行描述。用于传感装置14和PCB38的三种可替换设计如下。

在图5和6所示的第一种可能的设计中，如在WO2009/077734中所披露的，传感装置14形成为嵌入在制造在硅上的孔中的电极阵列，其中孔形成在硅的顶部上的合适钝化层中，通过利用贯通晶片过孔的位于硅基底的基部处的电连接，以焊料凸点的方式接合于PCB38。对于以类似方式接合于PCB38的相对侧的两个(或通常任何数量的)专用集成电路(ASIC)40，PCB提供具有相同数量的连接。ASIC40包括下文描述的模块2的电路的一些部件。ASIC40可以包括用于处理来自传感装置14的电信号的处理电路的部件，例如放大器、采样电路以及用于提供数字输出的模数转换器(ADC)。数字输出从触头39提供，以利用例如低电压差动信号传输(LVDS)的合适接口使数字输出可以离开传感装置14。可替换地，可以以放大的模拟形式提供输出信号，其中ADC提供在模块内。ASIC40还可以包括控制电路的一些部件，例如经由触头接受电源和控制指令以便设置和监视运作参数，包括例如电流测量采样速率(1Hz至100kHz)、积分电容、位分辨率、施加的偏压。

第二种可能的设计是将传感装置14形成为简单的电极阵列芯片，其制造在硅上、安装在PCB38上并引线接合于触头39。这种连接然后可以连接到电路，以便作为一系列的离散通道或利用适当的ASIC。这种ASIC可以是传统的电子读出芯片(例如如由FLIRSystems提供的(例如FLIRISC9717))作为阵列式电极测量装置。

第三种可能的设计是将传感装置14和ASIC40制造成一个装置，然后将它安装在PCB38上。

现将参照图7来描述模块2的构造，图7示出了为示出物理布局而除去了外壳11的模块2。模块2包括通过PCI数据采集模块52连接在一起的内部板(internalboard，内部接线板)50和嵌入式计算机51，它们一起提供下文描述的电路。在插入到模块2中时，内部板50接触盒10的触头39。

嵌入式计算机51可以是传统计算机，包括处理单元和存储单元。嵌入式计算机51包括允许模块2连接于网络3的网络接口53，从而将模块2变为独立的网络装置，并且还提供“挂钩(hook)”以使得许多模块2能够作为集群来运行、被管理和被控制(如下所述)。例如，嵌入式计算机51可以运行一精简操作系统(例如LINUX)和应用程序来执行下文描述的各种功能。用于这种嵌入式系统的完整开发套件可在商业上获得。

模块2包括装载机构54，以用于自动地将盒10装入模块2以及使盒10从模块2弹出。装载机构54可以是例如由高精度步进马达驱动的专用机构。

模块2还包括安装在内部板50上的用于控制模块2的各种部件的微控制器58和FPGA72，如下所述。

模块2还包括流体驱动单元60，流体驱动单元被安装在内部板50上并控制流体系统31。

模块2还包括热控制元件42，热控制元件被布置成控制盒10以及尤其是传感装置14的温度。热控制元件42可以是例如Peltier热控制器，诸如32瓦SingleStageThermoelectricModule(例如，如由FerrotecCorp,33ConstitutionDrive,BedfordNH03110USA所供应的；部件号9500/071/060B)。可以例如将热控制元件42安装在盒10下方，并因而在图7中是看不见的。热控制元件42可以被看作是主要由盒10形成的分析仪器的一部分并且可以可替换地被安装在盒10上。

最后，模块2包括用于显示基础操作状态信息的显示器55、用于为模块2的各种部件提供电力的电源56、和用于冷却模块2的冷却器组件57。

现将参照图8和9来描述由内部板50和嵌入式计算机51提供的电路。该电路具有两个主要功能，即信号处理功能和控制功能，所以它作为信号处理电路和作为用于模块2的控制单元。

将信号处理功能分布在内部板50和嵌入式计算机51之间，并如下所述地设置。

将传感装置14连接于开关装置62，开关装置形成在盒10的PCB38上的ASIC40中并由与ASIC40连接的控制器控制。开关装置62被布置成选择性地将传感装置14的孔电极22连接于各自的触头，以用于向检测通道65提供信号处理功能，其中与检测通道相比存在更大数量的孔21。如在美国申请第61/170,729号中详细描述地来布置和操作开关装置62，该美国申请以引用方式结合于本文。

可替换地，可以独立于ASIC40并作为位于传感装置14与检测通道65之间的独立功能块来设置和控制开关装置62，其中检测通道65被设置在读出芯片中，所述芯片例如由FLIRSystems供应(例如FLIRISC9717)。

ASIC40提供检测通道65的阵列，每个检测通道均如图10所示地布置以便放大来自孔电极26中的一个的电信号。因而检测通道65被设计成通过足够的分辨率来放大非常小的电流以便检测由感兴趣的相互作用引起的特征变化。检测通道65还被设计成具有足够高的带宽，以提供为检测每种上述相互作用所需要的时间分辨率。这些约束条件需要敏感的、因而昂贵的部件。

检测通道65包括电荷放大器66，该电荷放大器通过连接在电荷放大器66的倒相输入与电荷放大器66的输出之间的电容器67而被布置成积分放大器。电荷放大器66对从孔21向电荷放大器供给的电流进行积分，以提供表示在连续的积分时间段中所供给的电荷的输出。由于积分时间段具有固定的持续时间，所以输出信号表示电流，其中持续时间是足够短的以便提供足够的分辨率来监测在与其连接的孔21中发生的事件。电荷放大器66的输出通过低通滤波器68和可编程增益阶段69而被供给到采样-保持阶段70，该采样-保持阶段被操作以便对从电荷放大器66的输出信号进行采样并产生采样的电流信号。将输出电流信号供给到ADC71以将它转换成数字信号。从ASIC40输出来自每个检测通道65的数字信号。

从ASIC40输出的数字信号从盒2的PCB38经由触头39而被供给到设置在模块2的内部板50上的现场可编程门阵列(FPGA)72。FPGA72包括缓冲器，缓冲器被布置成在经由PCI数据采集模块52供给到嵌入式计算机51之前缓冲来自每个检测通道65的数字信号。

在一种可替换的布置中，来自检测的数字输出提供自位于模块2的内部板50上的读出芯片且被供给到FPGA72。

嵌入式计算机51如下地布置成处理来自每个检测通道65的数字电流信号，如下所述。PCI数据采集模块52控制数字电流信号从FPGA72到嵌入式计算机51的传输，在嵌入式计算机中所述数字电流信号被存储为数字数据。

因而，存储在嵌入式计算机51中的数字数据是原始输出数据，其是表示从每个检测通道65测得的电信号的信号数据，即由每个孔电极22测得的关于相应孔的双亲性膜26中的纳米孔的电流。来自每个纳米孔的电流是测得的电信号的通道。通过处理模块73来处理该原始输出数据，其中所述处理模块包括关于每个通道的管道74。通过在嵌入式计算机51中执行的软件来实施处理模块73。

在处理模块73的每个管道74中完成的信号处理的特征如下所述。管道74处理表示测得的电信号的原始输出数据，以产生输出数据，该输出数据表示关于相应通道的生化分析的结果。如上文所述，在纳米孔与样本之间的相互作用引起电流的特征变化，这些变化是可识别的事件。例如，通过纳米孔的分析物可以引起电流降低一特征量。因此，管道74检测那些事件并产生输出表示那些事件的事件数据的数据。上述处理的实例披露于WO2008/102120中，该申请以引用方式结合于本文。作为事件数据的输出数据在最简单的情况下可以仅表示事件已发生的事实，但更通常地可包括关于事件的其它信息，例如事件的大小和时间段。

另外，管道可以对事件进行分类，并且输出数据可以表示事件的分类。例如，纳米孔可以具有相互作用，该相互作用不同于在样本中的不同分析物之间的相互作用并引起对电信号的不同调节。在这种情况下，管道74基于调节的电信号来对分析物分类。其一个实例是，纳米孔可以具有与多核苷酸的碱基的相互作用，其中每种碱基不同地调节电信号。例如，穿过纳米孔的碱基可以引起电流降低一量，该量为所述碱基的特征。在这种情况下，管道74通过按照电信号的调节识别碱基而对事件进行分类。以这种方式，生化分析是样本中的多核苷酸的测序，并且形成的输出数据是表示多核苷酸的序列的序列数据。这可以称作“碱基读出(basecalling)”。

管道74还产生输出数据，该输出数据是表示代表生化分析的结果的输出数据的质量的质量数据。这可以表示事件的检测和/或分类是不正确的概率。

可以以任何合适的格式来表示输出数据。在多核苷酸的测序的情况下，可以用FASTQ格式来表示输出数据(其是序列数据)和质量数据，其中FASTQ格式是用于核苷酸序列及其相关的质量评分的传统的基于文本的格式。

将所有输出数据存储在嵌入式计算机51中，并且输出数据中的一些或所有输出数据还可以在网络3上传输并存储于存储设备6。通常，这至少包括表示事件的分类的输出数据(例如序列数据)以及质量数据，因为与表示测得的电信号的原始输出数据相比，这是相对少量的数据。附加地并且根据用户的要求，还可以传输和存储作为事件数据的输出数据、和/或表示测得的通过每个纳米孔的电信号的原始数据。

处理模块73还可以获得和存储表示生化分析本身的参数的质量控制度量。

由管道74进行的信号处理的若干方面可以在将数据传输到嵌入式计算机51之前在内部板50上进行。这种方式特别用于大量的通道，并且FPGA72可以特别适合于这种类型的任务。

现将描述控制功能，其被布置成控制模块2的操作。控制功能被分布在内部板50与嵌入式计算机51之间并如下所述地设置。

控制功能包括控制器58，例如CortexM3微控制器，该控制器设置在内部板50上。控制器58控制分析设备13的所有部件的操作。控制器58被布置成经由标准协议并通过低级设备驱动程序来将命令发送到流体系统31的泵33和34并且发送用于读取数据所需要的必要条件。基于从驱动器获得的错误代码来存储状态信息。

控制器58本身受控于控制模块80，控制模块在嵌入式计算机51中通过在嵌入式计算机上执行的软件来实施。控制模块80经由RS232接口81与控制器58通信。控制模块80如下所述地控制控制器58，使得它们一起操作以构成用于模块2的控制单元。

控制器58控制装载机构54以装载和弹出盒10。在装入时，控制器58检测在触头39与内部板50之间是否有适当的电接触。

控制器58控制流体驱动单元60来控制流体系统31以准备传感装置14。

在准备期间，控制模块80可以监测从传感装置14输出的电信号以检测是否正确地进行准备，例如利用在WO2008/102120中披露的分析技术，该申请以引用方式结合于本文。通常，控制模块80将确定在运行开始时哪个孔22被正确地设置。这可以包括感测双层质量、电极质量、孔的占用率、以及甚至在样本的检测之后纳米孔是否是活性的。

基于这种监测，控制器58还控制交换控制器63，以使开关装置62以在美国申请号61/170729中详细披露的方式将检测通道65连接于传感装置14的孔22的孔电极26，所述孔电极具有可接受的性能。

在多核苷酸的测序的情况下，控制模块80还可以感测对纳米孔的任何改性的存在和状态，所述改性为了处理和测量DNA(例如，外切核酸酶、环糊精衔接子的连接)而可能是需要的。

控制器设定以下实验参数。

控制器58控制偏压源59，其将偏压供给到公共电极25。以这种方式，控制器58控制通过每个纳米孔的偏压。控制器58控制热控制元件42以改变分析设备13的温度。控制器58控制ASIC40的操作以改变采样特征，例如采样速率、积分时间段和电容器67的复位时间段、以及所形成的信号的分辨率。

控制器58可以经由FPGA72执行上述控制功能和其它实验参数。具体地，经由FPGA72来提供ASIC40的控制。

在已正确准备传感装置14之后，控制器58控制分析设备13以引入样本并进行生化分析。然后进行生化分析，其中结果是，电信号从传感装置13输出并由处理模块73处理以产生表示分析的输出数据。

如下文进一步描述的，控制模块80具有局部性能目标，这些局部性能目标基于输入获得，如下文所讨论的。局部性能目标表示用于模块2的操作的所期望的性能。根据生化分析的要求，性能目标可以涉及以下的任何组合：产生输出数据的时间段；所产生的输出数据的数量；或所产生的输出数据的质量。

在操作期间，控制模块80根据输出数据确定生化分析的性能测量结果，这些测量结果具有与局部性能目标相同的特征，即：产生输出数据的时间段；所产生的输出数据的数量；或所产生的输出数据的质量。基于性能测量结果，控制模块80控制控制器58来控制分析设备13以满足性能目标。这是通过开始和停止分析仪器的操作和/或改变操作参数来完成。为满足局部性能目标，就数据收集的速率和质量而言，控制器58控制影响性能的以下操作参数：

1)热控制元件42，以改变分析设备13的温度。这会影响在传感装置14中发生的生化分析，例如通过改变分子通过纳米孔的移动速率和/或酶(例如在测序的情况下按顺序通过纳米孔供给碱基的酶)的处理速率。通常，温度的增加会增加数据收集速率但降低质量，反之亦然。

2)偏压源59，以改变通过每个纳米孔的偏压。这是生化分析的电参数，其影响性能并可以改变以便改变速率和质量，或用于“微调”纳米孔以便集中于特定分析物的高质量测量。

3)ASIC40的操作，以改变采样特征，例如采样速率、积分时间段和电容器67的复位时间段、以及所形成的信号的分辨率。这些将影响输出数据的数量和质量。通常，采样速率的增加减少了丢失真实事件的机会，但会增加噪声，导致每个观测到的事件的测量的较差质量，反之亦然。

为了满足局部性能目标，控制器58还控制分析设备13的操作，例如：

4)偏压源59，以改变通过每个纳米孔的偏压。这是生化分析的影响性能的电参数；

5)控制开关装置62，以改变纳米孔，纳米孔的电信号被供给到检测通道65；

6)添加更多流体；将更多的纳米孔添加到没有或具有一些纳米孔的双亲性膜26的运行阵列；

7)如果传感装置14作为一个整体正进行不充分的测量，则添加更多的样本；

8)如果已满足对一种样本的测量要求，则添加不同的样本；

9)在单个纳米孔中为零电流的情况下，施加反向偏压电势以“解锁”纳米孔；

10)如果在芯片上已达到整体失效设置、或者如果需要的话在引入待测量的新样本之前，或者如果为测量样本需要不同类型的纳米孔，则通过施加足够的偏压电势破裂所有双亲性膜26来重置分析设备13，并且然后再次准备分析设备13。

在多核苷酸的测序的情况下，分析设备13可以包含添加到真实样本中的对照DNA。这还允许对单个纳米孔的状态的质量监测。从对照样本添加物获得的数据还可以用于调整和完善用于处理源自平行地进行的真实DNA样本的数据的算法。

控制模块80还可以控制信号处理功能，例如控制管道74以进行不同程度的数据处理。

在生化设备期间，控制模块80重复地(通常连续地)进行性能测量结果的确定和操作的控制。以这种方式，可以实时优化单个模块2的操作，其结果是更有效地利用了模块2。当控制模块80根据性能测量结果确定生化分析已完成时，控制模块80控制控制器58以停止生化分析并控制装载机构54以弹出盒2。然后模块2准备好用于新盒2的插入，这可以通过自动化程序进行，该自动程序作为用于由仪器所进行的一个实验或系列实验的总个工作流程管道的一部分，以满足用户的全局要求。

在以上描述的方式中，每个模块2是独立的装置，其可以独立地进行其它模块2的生化分析。现将讨论模块2的集群如何作为公共仪器1来操作以进行公共生化分析。这是通过在网络3上经由网络接口53连接在一起的模块2的集群来实现。概要地说，按照广泛使用的“电器”模型，模块2连接于网络3以作为自认知网络装置。因而模块2可以运行数据和通信服务。配置和协议作为控制模块80的一部分被存储和运行。相对于任何其它模块2，每个模块2均可以作为需要服务和数据的客户机、以及作为提供数据和服务的服务器操作。因而，可以将任意数量的模块2聚集在一起成为较大的逻辑仪器1。

模块2还可以通信以共享其它信息，如动态地确定的校准标准、启用来自每个模块2的一致的数据质量、或用于输出数据的筛选规则、共享的输出位置和来自相同命名的基底的数据到共享存储库的无冲突同时输出。

每个模块2包括万维网服务模块82，该万维网服务模块提供图形用户界面(GUI)和联合/控制应用程序编程接口(API)。

GUI在网络3上被提供到外部计算机7并显示在其上。例如，可以以在标准HTTP端口上的HTTP或以任何其它格式来展示GUI，从而允许通过传统浏览器来显示它。用户可以查看显示的GUI并利用标准协议(例如HTTP)连接于这种万维网服务以利用GUI来对模块2提供用户输入。GUI可以是一系列网页，这些网页允许模块2的控制、参数的输入、显示状态、图形数据等。用户能够看到他们已选择的模块2的状态并经由该界面对它发送命令。这种相同的服务在所有模块2上运行并可以以相同方式连接。可以用任何其它合适的界面来代替GUI，例如命令行。

API便于模块彼此相互作用。

GUI便于用户对模块2寻址以选择任意数量的模块2来作为集群进行操作，从而进行公共生化分析。每个模块展示GUI，所以任何模块2均可以被用户访问并用于选择多个模块2。这使得API将单个命令发送到集群2中的所有模块，从而通知它们它们被寻址。被选择用于集群的模块2被给予临时和任意标记，称作“名字空间”，从而对于控制模块80和用户以助记符的形式识别它们作为进行公共生化分析的集群。

另外，GUI允许用户提供表示关于仪器1的全局性能目标的输入。可替换地，可以通过仪器1来获得表示全局性能目标的输入，例如从关于不同类型的生化分析的全局性能目标的存储表搜索得到。

全局性能目标具有与局部性能目标相同的特征，即，根据用户对生化分析的要求对以下项目的任何组合：产生输出数据的时间段；所产生的输出数据的数量；或所产生的输出数据的质量。可以完全限定全局性能目标，或可以保留一些全局性能目标不被限定，例如通过设置数量和质量目标但保留时间目标不被设置来实现用于产生一定量的具有一定质量的数据的要求。例如，模块全局性能目标可以是，在指定时间段内(比方说6小时)获得足够的数据以覆盖(或过采样)所考虑的样本20次以上，并具有最低所需水平的数据质量(比方说，在测得的通过所有碱基的1000个数据中的少于一个数据的最小平均误差率)。

随后，用待分析的等分(aliquot)样本来准备盒10，并将盒装入集群的模块2中。此步骤可以由用户进行。可替换地，可以在某种程度上自动完成此步骤，例如通过具有提供盒10的自动对准的传感器的模块2来自动完成。然后，命令被发布到集群的模块2，指示它们开始分析。

在高级系统中，用待分析的样本来准备盒10，并且/或者将盒10装入模块2可以自动完成。

在另一种可替换方式中，盒10包括一种机构来按顺序地或时分多路复用地(timemultiplexing)管理和处理多个样本，如例如通过图11所示的结构，利用孔板100来存储待由传感器芯片14按顺序地处理的多个样本。在这种情况下，每个模块2控制装入其中的盒10以处理来自所选的孔102的样本。由用户来设定在模块2上的软件，例如通过接收用户输入来设定，以明了哪些样本在哪些孔102中。这对样本管理增加了一层信息。集群的所有其它操作保持相同，只是协调现在还考虑到从板100上的给定孔102所处理的哪些样本正被处理，而不是假设对于每个盒2存在一种样本的映射。因而，协调发生在每个平板100的样本的级别上而不是每个盒2的样本的级别。当插入新盒2时，控制模块80参照由用户装入的样本-孔表。这还可以利用设置在盒2上的内部条码作为查找键而从中心数据库访问(在孔板100连接于盒2时，平板和样本信息已通过用户而与此盒关联)。

集群的模块2现“认知”到它们正在协作并且它们的控制模块80通信和相互作用如下，使得它们一起为作为整体提供用于仪器1的控制系统。

控制过程示于图23。

在步骤S1中，基于全局性能目标90，为仪器1中的每个模块2确定局部性能目标91，这些局部性能目标一起满足全局性能目标90。步骤S1是对集群中的所有模块2进行的全局性确定。最初，仅基于全局性能目标90进行步骤S1，但是如下文所讨论的，随后还基于集群中的每个模块2的性能测量结果(M.O.P.,measuresofperformance)93来进行S1，其中性能测量结果从每个模块2的输出数据92获得。

步骤S2是关于集群中的每个模块2的局部控制过程，基于模块2的局部性能目标91来执行。在图23中，以说明的方式示出4种个这种局部控制过程，但通常存在与模块2相同数量的局部控制过程。局部性能目标91有效地指示每个相应模块2所需要的操作，并且在步骤S2中，根据局部性能目标91来操作每个模块2，以提供所需要的操作，使得模块2一起执行公共生化分析。

步骤S2自身包括以下步骤。

在步骤S3中，基于局部性能目标91，以上述方式来控制分析设备13的操作，即通过开始和停止分析仪器的操作和/或改变操作参数来控制。

最初，仅基于全局性能目标90来执行步骤S3。然而，一旦已开始操作，获取输出数据92。作为关于每个模块2的步骤S2的局部控制过程的一部分，在步骤S3中从输出数据94获得性能测量结果93，如上所述。然后，在关于每个模块2的步骤S2的局部控制过程中，基于性能测量结果93以及局部性能目标91来执行步骤S3。以这种方式，基于实际上由模块2获得的性能测量结果91来改变每个模块2的操作的控制。通过在进行生化分析期间重复地并且通常连续地反馈从输出数据92获得的性能测量结果93而以该种方式来更新步骤S3中所执行的控制。

另外，在进行生化分析期间将来自集群中的所有模块2的性能测量结果93反馈到步骤S1进行至少一次。然后，在步骤S1中，如果必须满足全局性能目标，则基于全局性能目标90和来自所有模块2的性能测量结果93来改变局部性能目标91。然后在步骤S3中根据更新的局部性能目标91来操作各自的模块2。局部性能目标91的更新会有效地指示每个各自的模块2所需要的操作均已改变。根据更新的局部性能目标91，在控制模块80的控制下的模块2的操作改变模块2的所需要的操作，以满足全局性能目标90。

如果有必要，将用于改变局部性能目标的步骤S1的这种更新进行至少一次，但优选地重复进行，优选地定期进行，以及优选地以远大于生化分析的时间段(通常大至少一个数量级)的且远大于在步骤S3中更新模块的操作的控制的时间段(通常大至少一个数量级)的时间间隔进行。增加更新的频率将提高对模块2的管理，但这是以占用嵌入式计算机51和网络3的资源为代价的，并且这种提高会随着所述时间间隔接近生化分析的事件的特征时间间隔而降低。通常，时间间隔可以为大约1至5分钟，但在更长的时间间隔下模块2的管理仍然是有效的，比方说大约数小时。但是在生化期间甚至进行一次更新，也可以提供比单片式装置优越的优点。

在步骤S1中，当试图设置或更新局部性能目标91时，所需要的操作可能是当前不可实现的，这是因为，为满足全局性能目标90所需要的模块2的局部性能目标91是当前不可实现的。为了解决这个问题，控制模块80被布置成确定是否是这种情况并采取补救措施。多种的补救措施是可能的。

一种类型的补救措施是增加集群中的用于进行公共生化分析的模块2的数量。这允许满足全局性能目标90。为了实现这一点，控制单元80可以产生通知用户的输出。作为响应，用户可以使用GUI来对一个或多个附加模块2进行寻址以形成集群的一部分，并且以与原始模块相同的方式设置那些模块2，包括将样本引入盒10并将盒装入所述一个或多个附加模块2中的每一个中。可替换地，可以自动完成任何这些步骤。

另一种类型的补救措施是控制集群的模块2以全部地停止生化分析。假定不能满足全局性能目标，这会空闲出模块2来用于另一生化分析。

步骤S1和S3中的决策制定可以是任何合适的计算方法的执行。最简单的方式是使用存储在嵌入式计算机51中的将在给定情形中偶然进行的查找表。例如，一种这样的情形可以是无法满足某组性能标准，原因是一个性能标准在执行节点之下，对此，该措施可以用于其它节点以便增加它们的数据采集速率。可以使用简单的编程逻辑来分析数据并获得编码在软件中的决策。其它更加复杂的方法可以包括对数据中的某些模式的模糊识别以及响应的生成，例如经由受过训练的神经网络。

现将讨论图23所示的控制过程的各种步骤的实施。

步骤S2是关于每个模块2的局部控制过程，其是基于该模块2的局部性能目标91来进行的并且涉及根据输出数据92的性能测量结果93的计算。因而，每个模块2的控制模块80有利地进行关于它自身模块的步骤S2的局部控制过程。以这种方式，步骤S3中的操作的控制以及性能测量结果93的确定可以在模块2中局部地进行，而不需要在网络上传输任何数据。这有助于具有一定数量的模块2的控制过程的可扩展性。每个模块2独立地进行步骤S2的局部控制过程，并因而任何数量的模块2可以被包括在集群中而不对网络3上的数据传输增加负担(其对于实施步骤S2的局部控制过程是需要的)。当每个控制模块80进行它自身的处理时，这还有效地在模块2之间共享步骤S2的处理负载。

原则上，可以关于一个或多个模块2外部地实施步骤S3或步骤S4，即在连接于网络3的不同的模块2或另外的计算机内实施。为了外部地进行步骤S4，将必须在网络3上传输获得的输出数据，性能测量结果93根据该输出数据获得。类似地，为了外部地进行步骤S3，将必须在网络3上传输获得的性能测量结果94和模块2的控制信号。这将增加网络上的负担，尤其是当在步骤S3中频繁改变控制时。对于网络3和外部处理的任何实际实施来说，就数据传输和处理中的任何一者或两者而言，这将产生瓶颈。通过有效地限制可以结合在集群中的模块2的数量，上述瓶颈将降低可扩展性。

在实施步骤S1的地方，灵活性的程度增加。步骤S1确实需要考虑到所有模块2的性能测量结果94，并因此必须在网络2上进行一些数据传输，使得可以基于性能测量结果94来进行步骤S1。然而，传输所需要的数据量相对较小，仅是性能测量结果94和用于在控制模块80之间实施协商的信息。与输出数据本身相比，这需要明显较小的数据量。例如，性能测量结果简单地表示每次测量的值(其仅是少量的)，而作为序列数据的输出数据的量将较大，作为事件数据的输出数据的量通常比序列数据大一个数量级，并且表示测得的信号的输出数据的量通常比事件数据大一个数量级。另外，应注意到，当以远大于在步骤S3中更新模块的操作的控制的时间段的时间段来更新步骤S1时，数据需要在网络3上传输的频率较低，这进一步使得网络3上的负担与如果在模块2的外部实施步骤S2相比低得多。

在第一种实施方式中，在集群中的模块2的控制模块80之间共享步骤S1的处理。在这种情况下，控制模块2彼此协作来执行步骤S1，以确定仪器1中的每个模块2的局部性能目标91，这些局部性能目标一起满足全局性能目标90。这可以通过迭代过程来实现。每个控制模块80获得自身的建议的局部性能目标，然后将该局部性能目标通信到集群中的其它模块2。在接收到来自所有其它模块80的建议的局部性能目标之后，每个控制模块80确定是否满足全局性能目标，并且如果有必要，则修订自身的建议的局部性能目标。重复此过程，直到赞同局部性能目标。

当最初进行步骤S1时，这仅基于全局性能目标90而发生，因为还没有产生输出数据。当随后为了更新(如果有必要)每个模块2的局部性能目标而进行步骤S1时，则基于通过每个模块2的控制模块80获得的关于该模块2的性能测量结果94来执行步骤S1。为此目的，在网络3上，控制模块80彼此对所述性能测量结果94进行通信。以这种方式，控制模块80彼此主动报告性能测量结果94以最有效地完成生化分析。每个模块2可以达到自身的决策。然后可以将决策编码成展示在每个模块2上的查找表。然后每个模块2经由万维网服务将它的决策传输到其它模块2，使得每个模块2现在存储所建议响应的其它模块2的表。在已整理此表之后，如果发出一个以上的信号，可以应用一简单的多数表决来选择建议的动作过程。

因此，每个模块2的控制模块80能够在没有用户输入的情况下进行所需要的计算和决策制定，但它们也集体地能够一起做相同的事情。它们还可以共享单个内部决策，并集体地在高于其的水平作出关于总体结果的元决策。以这种方式，联合/控制API将集群中的模块2上上制定的决策联合，以优化实验室工作流程。

以这种方式，集群中的组成仪器1的模块2从公共生化分析产生多个通道的输出数据。可选地，模块可以包括联合层(未示出)以允许对这些输出数据的一致过滤、规格化和聚集。在多核苷酸的测序的情况下，模块2可被控制以一起协同地以高通量对单个样本进行测序分析，使得每个模块2相当于在典型的基于流动室的光学测量DNA测序仪上的子通道或“巷道”。

此第一实施方式有助于具有一定数量的模块2的控制过程的可扩展性。每个模块2同等地有助于步骤S1，所以同样地共享处理负载，并且集群中的模块2的数量增加最低限度地增加单个模块2的处理负载。在集群中的模块2的数量增加仅使网络上传输的数据量与模块2的数量成比例地增加。这对于任何给定实用网络3来说将原则上最终限制集群的大小，但数据的量相对较低，所以实际上可以容纳大量的模块。

因为在第一种实施方式中每个模块2参与决策制定过程，所以这会共享处理负载并具有以下优点：仪器1可以由模块2的任何组合形成，因为它们均具有决策制定的能力。然而，决策制定可以以不同的方式共享。

在第二种实施方式中，通过模块2中的仅一个模块(该模块用作主机)的控制单元80、或通过一个子集的模块2的控制单元80来进行步骤S1的处理，以便基于从其它模块2通信的性能测量结果94来对集群中的每个模块2的局部性能目标91作出决策。这仍然需要在网络3上传输表示性能测量结果的数据，并增加作为主机的模块2的处理负担。理想地，任何模块2具有作为主机的能力，所以主机是从被寻址为集群的任何模块2中任意选择。可替换地，仅特定模块2可以作为主机，但这具有以下缺点：需要用户在被寻址的每个集群中选择模块2中的一个模块。

在第三种实施方式中，通过连接于网络3的另一计算机(诸如外部计算机7或并不具有操作性分析设备13的虚拟模块2)来进行步骤S1的处理，以作为联合控制单元来作出关于局部性能目标的决策。在这种情况下，该另一计算机变成总体控制系统的一部分，并且性能测量结果被从模块2通信到该另一计算机以形成决策制定的基础。然而，在这个意义来说，对一适当编程的另一计算机的需求本身是有缺点的：隔离的模块2并不足以实施控制。另一方面，这种实施方式确实会降低对模块2本身的处理要求。

另一种可替换的方式是将反馈的附加嵌套级引入图23所示的控制过程。在图23中，存在性能测量结果94的两个级别的反馈，首先在用于单个模块的步骤S2的局部控制过程的级别，以及再者在作为整体的集群的级别。通过将集群的模块2划分为模块2的逻辑组可以引入附加级别，其中所述逻辑组中的每个均是集群中的模块2的总数的子集。以相同方式获得每个逻辑组的性能目标和性能测量结果来作为各模块2的局部性能目标和性能测量结果，如上所述。改进图23所示的控制过程的步骤S1，以便包括附加级别的反馈。即，在最高级别，基于每个组的全局性能目标和性能测量结果来确定组性能目标。在下一级别，在关于每个组的单独的组控制过程中，基于在组中的每个模块2的组性能目标和性能测量结果来确定在组中的每个模块2的局部性能目标。类似地，作为整体的组的性能测量结果根据组中的每个模块2的性能测量结果确定。通常，可以采用任何数量的反馈的嵌套级别，例如通过将组划分为子组等等。

在这种情况下，可以利用步骤S1的任何实施方式来实施附加级别的反馈，如上所述。

这种可替换方式确实会增加控制过程的复杂性，但具有以下优点：使控制过程可以适应于公共生化分析的特征和/或适应于不同的网络结构。可以在仪器1的不同元件中来实施不同级别的控制过程，并且可以以不同时间段更新，从而相应降低网络3的负担。例如，组可以是进行公共生化分析的相同部分的模块2的组，其有利地参照用于整个组的组性能目标控制。可替换地，组可以是连接于各自的本地网络(所述本地网络例如在因特网上互相连接)的模块2的组，在这种情况下，减小了本地网络之间的数据流，而不影响连接于本地网络的任何单个组的控制。

现将讨论模块2连接于网络3以及基于对等点对对等点进行通信的方式。一般来说，用于主要促进性能管理的自动化决策制定的模块2之间的状态数据的交换是基于“最终一致性”来进行的，这是因为低更新频率是可接受的。

模块2可以利用服务发现协议(例如UniversalPlugandPlay(UPnP)或Zeroconf(或Bonjour))而识别彼此。

可以利用多种类型的分布数据库技术(诸如CouchDB(HTTP,JSON)、TokyoCabinet、或MemcacheDB)来传播诸如建议的局部性能目标和性能测量结果的元数据。

可替换地，可以利用消息传递技术(诸如网络广播、网络多路广播、SpreadToolkit、ActiveMQ、RabbitMQ、或一般的信息队列)来实现发现和元数据传播。

一种可能的实施是使用以出版商、订户或出版商+订户(pub+sub)模式运行的一种perl脚本利用用户数据报协议(UDP)来实施信标包的网络广播，每个信标包均包含编码JSON(纯文本Java脚本对象记法)数据。每个模块2作为节点，该节点广播其自身的细节并接听其它细节。将接收的信标包解码并合并在内部内存数据结构(诸如模块名称上键入的散列(hash))中。这具有简单性的优点，信标包至少包含对等点名称(默认的主机名)、对等点时间和系统性能及状态数据。然后模块2重新传输它们的整个数据结构(其包括从其它模块2接收的数据)。因为UDP包是不可靠的并且信标包的传递不能得到保证，所以这种重传可以提高模块2从其它模块2接收数据的可能性。因为信标包可以包括用于集群中的所有模块2的数据，所以模块2从不合并声称来自于它们本身的外部数据。

UDP包是最有效的，相当于子网的最大传输单元(MTU)。按默认，这是约～1500个字节。有效负载的压缩(例如利用公共gzip/LZW)可能有利于保持传输大小低于MTU。在固定的信标频率的情况下，随着集群中的模块2的数量增加，则存在大得多的网络包冲突的风险并且重传引起带宽的拥塞和损失。这可以通过利用与主动模块2的数量成反比的动态信标频率来处理。

仪器1的优点在于，与单片式仪器相比，可以实现效率增益，这是由于分析设备13本身的模块化以及由于智能地并行的各模块2的操作。用户可使并行组的模块2由他们处置，并且可以将包括任何数量的这种模块的集群组合成较大仪器1，以满足期望进行的公共生化分析的要求。这种可扩展性允许进行各种复杂性的生化分析，而不受限于单个仪器的能力。类似地，模块2的操作的控制可以优化它们的性能来满足全局目标。这些因素均产生效率增益，因为可以更好地利用各模块2、有效地空闲出其它模块2来进行其它任务。

例如较少数量的模块2或甚至单个模块2可以用于较低通量的应用，而较大集群可以用于大规模并行的应用(诸如较大的测序项目，例如人类基因组的测序)。这允许工作流程的管理，其在设备的利用中可以提供效率增益。在测序的具体情况下，形成的工作流程克服了目前的单片式DNA测序仪的问题，并满足用户进行较大基因组测序项目(该项目需要高通量)的需要，同时还适应中级实验室的需要，所述中级实验室进行较小但高度重复的或不同种类的设计、或只是较小的实验。

仪器1可以通过不同数量的模块2应用，以进行一系列类型的分析，例如：

·人类基因组再测序/组装

·低覆盖率甲基化或癌症重排

·高度重复的短读实验，如基因表达。

·利用小样本或混合细胞群体进行的单分子分析。

现将描述获得效率的一些具体实例：

1)用户设置包括10个模块2的集群来从单个样本测量DNA。用户将实验设置成使得将样本的10个等分加入每个模块2以提供必要的样本材料，并在用户选择他的优选设置(例如完成的时间、数据质量等)之后开始实验。一个模块2具有有故障芯片并报告非常少的数据。用户已要求在一定时间内完成实验，因而集群中的其它9个模块2增加它们的测序速率，经由温度的自动操作来加速每个纳米孔的处理速度，以便满足所述目标。在没有这种动态的重新调整的情况下，虽然实验将在设定时间框架内完成，但将产生比用户预期的少的数据，从而潜在地损害用户的结果和总体实验结果。

2)在另一种情况下，用户建立包括8个模块2的集群以测量单个样本，再使该单个样本等分地通过8个模块2。8个模块2的4个报告非常低的数据质量并且其它4个不能补偿，这是由于用户所需要的预先规定的性能参数(例如测量结果的输出和质量)。因而，有故障的模块2终止它们的运行并经电子邮件报告操作员已做了什么及原因，因而允许操作员或者能够在有故障的模块2内的相同芯片中用备用的样本等分更新纳米孔(这对于用户来说时间或成本的损失最小)、或者立即装入另一组的4个芯片(这将最小化时间的任何损失)。在此实例中，可以在运行的早期检测出故障并可以在用于完成样本的时间预算已流逝之前装入其它芯片，从而挽救项目。相较之下，如果用户在Illumina的基因组分析仪中进行相同实验，并且它的8个“巷道”中的4个具有引起低数据质量生产的故障，则或者用户仅可以及早终止整个实验从而丧失到那个时间点之前通过所有巷道产生的所有数据、或者用户可以允许完成该运行并且以和全功能实验相同的成本和同样的时间但仅以大约一半的预期量的高质量数据而告终。

3)作为以上情况的继续，可以发生另一种有利的情景。所考虑的用户实验室仅安装有8个模块2，并且4个有故障的模块已被弹出。但另一个紧急项目正等待在系统上运行。于是操作员可以作出决策：允许在其余模块2上用更多的时间来完成最初的项目，并尽可能权宜地使用4个空闲出的模块2来处理所述等待的项目。因而，资源可以总体适应于实验室的优先级。

4)用户期望对样本、或样本阵列进行实验，并寻找在它们中的特定结果。因而用户可以指定：持续进行样本或样本阵列的实验处理直到已观测到特定数据(例如精确的DNA基序)一次、或特定次数。具体地，一旦已分析完整的数据集，数据可以被用作实验的可能的总体成功的标记或代表。例如，根据利用DNA片段的相同文库的先前的测序运行，基因组的特定区域的一定水平的覆盖率是已知的，以确保通过整个样本的总覆盖率(过采样的程度)足以用于用户所需要的研究。在模块2的集群上，可以在模块2上共享这样的搜索，并且当已观测到所需类型的足够数据时，这可以用于设置参与模块2中的一些或所有参与模块的停止条件。在目前的DNA测序仪上，不能进行用于达到实验结果的这种时间和成本的优化。

5)为在预定高质量下分析DNA样本，用户已设定了模块2的集群的要求。在实验期间，模块2收集比用户所预期的更多数量的数据，但并不具有足够高的质量。为了较快地达到所需要的质量目标，模块2集体地调节它们的分析条件以改善数据质量，即使这是以通量为代价(给定数据数量已超过已经获得的)。例如，通过降低操作温度，DNA碱基更慢地通过每个纳米孔(平均而言)，因而使得每个碱基有更多的分析时间，这改善了碱基测量的质量，尽管对于每个纳米孔来说数据的产率较慢。可替换地或平行地，根据信号噪声分布和碱基通过纳米孔的速度，可以改变测量电流流过每个纳米孔的速率、更快或更慢采样，这可以改善数据质量的特定方面。

6)在实验期间，集群中的一个模块2经历了灾难性的硬件故障，并被安全地关掉，且引起了实验数据的损失(注意：直到故障时间之前由模块2产生的所有数据均是可用的并已被传入专用的存储区域)。在没有用户干预的情况下，所有其余模块2作出响应：增加它们的预期的实验时间，以满足用户对所需要的数据输出的预设需要。该系统还将自动向制造商发送信息以订购一更换产品。对用户的实验和工作流程来说所发生的破坏最小。

在盒2能够处理多个样本的情况下，如例如通过图11所示的结构，可以满足全局性能目标的实例如下：

1)在协作的集群中的节点上，在板100上正在处理样本。用户已指定需要一定量的数据。该样本存在于另一板100上并也由另一个集群节点处理。如先前描述地协调模块2。

2)按照如1中所示的情形，但在这种情况下，在第二板100上的第二样本具有较差质量。模块2响应性能目标：通过扫描内部存储的“板-样本”表，以查看是否在它的板100上存在样本的另一种情况，假如这样的话，该模块于是重置它的阀以使用此样本而不是耗尽的样本，并继续协调。

3)在另一个实例中，10个模块2正在处理样本的相同板100并运行通过它们。用户改变他/她的样本中的还未被处理的一个样本的优先级。集群的一些模块2现在重置它们的阀来移动到上述样本上，以便及时传递它的数据。集群的其余模块2继续处理原始的样本并通过改变温度来加速它们的处理速率。

4)在另一个实例中，模块2的集群正在处理相同的板。在它们开始之前，它们设定它们的阀110以移动通过孔102，在孔处它们提取一点样本并进行短期运行。通过这样，然后它们一起预先计算产生自每个样本(或孔102)的可能的数据质量和数量。然后，它们一起计算处理样本的最佳顺序，以便按照预设的优先级将所需质量和数量的数据传递到它们的各自的用户。如果发现孔102是空的、或样本的质量太差以致于不能满足目标，则集群通知用户需要制作新板并重新准备所述不完善样本。

一个关键的保证是模块2独立地和协同地决定足够的并且有时预设的停止条件的能力。这可以确保既不会产生太少也不会产生太多的所需质量的数据。以这种方式，可以实现系统的完全占用，并且在多余的情况下不会产生“懈怠”数据。因此，为了调节输出或质量中的任何缺陷，不需要进行额外的整体运行。这种一般方案允许通过整个测序工作流程来有效地传送样本和数据，从而优化通量、质量和成本。对于任何高端实验室，相对于操作固定运行时间并具有固定数据产率(尤其是如果正如通常情况下那样那些数据产率并不总是可预见的)的系统，这可以实现效率的若干倍的提高。

应注意到，通过在每个模块2内共享的特定的控制实施，能够进行所有上述操作。还液压注意到，可以独立地运行模块2，并且在一个模块2上可以发生一些但并不是所有的上述情况。内部优化可以发生，但在几个模块2上的优化不能发生。

现将更详细地描述在实例(1)中的仪器的操作。

在这种情况下，仪器1用于DNA测序。这是指检测对应于碱基G、C、A和T的至少4种可能的分析物。使用10个模块2，并且给予它们相同样本来处理。用户要求，在1天内需要获得12千兆(10⁹)的数据，其中100％的所记录的碱基具有Q20或更高的质量评分(即，碱基为不正确的几率小于1％)。已选择数据的量和数据的质量，以确保：当分析DNA样本时，几乎可以肯定的是用户将能够发现遗传成分(例如他们正寻找的突变)。这些准则可以从先前的实际经验获得或者从一些模拟获得。

用户具有位于适当位置中的至少10个模块2，并知道在每个模块2内嵌入式计算机51的网络地址。用户以适合于给定实验的方式来准备他们的DNA样本。如果这是对人类基因组进行测序，则他们可以利用适当的现成设备来随机剪切DNA的样本。

基于可能的通量(每单位时间的数据)，用户已决定为此样本使用10个模块2。将样本引入被装入模块2中的10个盒10中。模块2可以自动地读取在每个盒10上的唯一地识别盒10的条码或RFID，并存储盒10的ID。

模块2识别集群中的其它模块2，并发送握手信号且接收关于其它模块2的基本信息。然后将此信息显示在GUI中。在此实例中，用户可以看到在此网络上的20个模块2，但仅对装有盒10的且包含他的样本的10个模块感兴趣。这些模块经由GUI并通过名称、地址、状态、位置等(所有这些均按照底层万维网服务归类)来识别。以这种方式，任何模块2均可以用于管理任何其它模块2，而不需要其它计算机。因而，可以以线性可扩展的方式来连接、管理和运行任何任意数量的模块2，而没有通过网关系统工作的瓶颈。

用户现经由GUI来对感兴趣的10个模块2进行寻址。GUI元件允许分配名称(例如“人”)。相同的GUI允许命令被寻址，仅此收集和对于从这些模块2返回的任何数据被处理为聚集并且独立地来自模块2的任何其它集群。用户还可以直接输入关于所研究样本的其它信息或者然后将整个过程链接于外部数据库系统。

经由GUI，用户现在告诉模块2的“人”集群：它们将被运行直到已收集12千兆的Q20+DNA序列数据。另外，模块2被告知：它们正运行相同样本。每个模块2的控制模块80实施这些命令，存储性能测量结果(诸如已收集了多少数据以及质量如何)。其它度量可用于不同的使用案例。这种控制模块80实时地或近乎实时地监测模块2的数据和状态并且能够作出决策。在这种情况下，控制模块80已存储以下事实：它属于称作“人”的组，并且该组作为整体具有12Gb的Q20数据的协作目标。这可以简单地在内部存储为位于此过程的存储器中的表以示出模块2名称、产生的数据、目标数据和质量等，或存储在更为永久的存储介质上，如例如表1。

表1：

如表1所示，组“人”中的每个模块2共享此表(数据结构)。它们的操作的标准部分将经由它们的内部万维网服务82向其它模块2以规则间隔广播此表的副本，以使它们同步。于是每个模块2可以看到其它模块2的状态，并在任何时间均可以进行预先计划的操作，诸如“输出”列的聚集以及总数与“组目标”列的比较。另一种内部计算将允许相对于运行时间列来内插给定质量的数据生成速率，以示出是否任何各模块2、或模块2的输出的总和正中目标，以满足由用户设定的时间要求。每个模块2将这些计算编码到它的控制模块80中，并且每个模块2基于它们的共享且同步的状态数据表来定期地执行它们。较大数量的上述计算已被编码到控制模块80中，以覆盖除此简单实例以外的其它使用案例。在6小时之后，可以看到，产生的数据量并未满足目标，并且每个模块2在内部认知到此情况。一个模块2尤其是似乎正不正确地进行。这可以起因于多种原因，但在板上诊断信息并没有显示任何故障。

基于它们具有的信息，模块2现在作出决策来满足它们的目标，如上文所述。在这种情况下，来自所有模块2的所选择的作用过程是增加功能模块2的输出。该表是一致的。鉴于已在内部聚集此结果，模块2现在必须计算需要多少额外的数据来达到目标。在内部，它们已经知道每单位时间它们各自正在产生多少数据，并且还已从其它模块2获得它们正在产生多少数据。利用与所选作用过程关联的预编码逻辑(即，软件功能)，模块2现在计算它们自身需要增加多少输出来满足目标。在一最简单的算法中，每个模块2计划少量地增加一定百分比，并将该信息传输到其它模块2。然后，每个模块2利用其内部表来计算该信息对聚集和目标结果具有何种影响。重复此过程，直到所有模块2经由它们的内部表表示可以达到目标。在一更复杂的替代方案中，具有较低输出的模块2使所计划的增量比那些具有良好输出的模块大，因而“负载分担”。再一次地，将数据的相同分享、接着是共享的计算、接着是共享结果、接着是团体投票用于允许模块2选择作用的收集过程。

在此实例中，如表2所示，内部表现在已被更新，使得一些模块2(仅示出三个模块)已经增加了它们的局部性能目标：从1Gb/天增加至1.4Gb/天，以补偿较弱模块。假设没有别的变化，该计算表示组的总输出(作为整体)将满足时间和质量目标。因而模块2通过从其它模块2的反馈已调节了它们的内部逻辑，以满足集体目标。

表2：

完成该工作后，各模块2现在必须将集体决策制定转换成内部补救措施。用于执行此操作的逻辑被编码到控制模块80中。例如，测序仪温度可以用于控制核苷酸从DNA链切割向下传递到纳米孔的速率。如果温度被升高得过高，这可以稍微降低观测数据的质量(见下文)，但在以上步骤中描述的基本程序将检测到这种情况并寻求纠正质量的降低。在这种情况下，补救措施是碱基的较高通量。因而，控制模块80发送命令，作为合适的函数调用、RPC调用，或通过将格式化字符串向下发送经过通信插口(socket)到达内部板50上的微控制器58。此命令指示微控制器58改变分析设备13的温度。这可以通过将进一步的命令发送到控制热控制元件42的设备驱动器来实施。此部件的“设定”温度增加一增量，该增量可能从查找表获得，其预期使每单位时间的碱基数量增加所期望的量。热控制元件42通过较小地冷却作出响应，并且盒10板上的传感器检测温度相对于所期望的水平的变化。将此信息、记录值、任何错误代码等传输回到控制模块80，控制模块现在记录补救措施已被成功地进行。

随着数据从ASIC40传输并由处理模块73处理，控制模块80一直都在记录并计数碱基以及来自数据的质量评分。此过程继续，并且内部表被更新，且结果被传输到组中的其它模块2。如果一切顺利，那么作为整体的仪器1现在正在完成传递全局性能目标。如果不是这种情况，那么可能需要采取进一步的动作并查看其它情形。这些情形遵循相同的基本数据流，但将特定逻辑编码到由控制模块80可以访问的软件模块中。例如，如果在调节温度之后，这里的动作仍不能满足时间要求和质量要求，那么模块2可以决定向用户(其在运行时间登录)发送信息以指示：需要若干额外的模块2来满足目标。这使用户可以重新分配其它模块(也许闲置模块2)的任务，并插入额外的具有相同样本的盒10，然后以上述方式将它们添加到集群，使得它们可以参与集体操作。

该核心方法是允许在模块2上进行集体决策制定。它们各自具有单独操作的能力，但也可以共享关于状态的内部数据结构并保持它们被更新。一旦模块2聚集和结合成协作体系的集群之后，则它们可以执行存储的协议，所述协议响应和/或修改此结构。此外允许模块2间的通信，此协议触发了运行在至少一个嵌入式计算机上的预编码逻辑的执行，这使得模块2可以改变它们的行为并与其它模块2协调上述修改。

模块2协作以进行生化分析，该生化分析对于仪器1的模块2来说是公共的。在每个模块2中进行的各自的生化分析可以是相同或不同的，总体而言，仅在可以为总体分析设定全局性能标准的意义上来说需要是“公共的”。一个典型的实例是，在每个模块2中进行的生化分析是对相同样本的不同的等分部分所进行的相同分析、或者是对不同的但也许以某种方式相关的样本(例如来自给定群体的样本)进行的相同分析。另一个典型的实例是，在每个模块2中进行的生化分析是对相同样本的不同的等分部分进行的不同但相关的类型的分析，或者是对不同但也许相关的样本进行的不同但相关的类型的分析。

可以进行的生化分析的特征的更多细节如下。以下段落涉及多篇文献，这些文献均以引用方式结合于本文。

以上描述的分析设备13可以利用支撑在双亲性膜26中的蛋白质孔形式的纳米孔进行生化分析。

双亲性膜26的特征如下。对于双亲性系统，膜26通常包括脂质分子或它们的类似物，并且可以是天然存在的(例如磷脂酰胆碱)或合成的(DPhPC，二植烷酰磷脂酰胆碱)。还可以使用非天然脂质类似物，诸如1,2-二油酰-3-三甲铵-丙烷(DOTAP)。双亲性膜可以包括单种物质或多种物质的混合物。还可以使用诸如脂肪酸、脂肪醇、胆固醇(或类似的衍生物)的添加剂来调节膜性能。双亲性膜对离子在膜上的流动提供高电阻屏障。在WO2008/102121、WO2008/102120、和WO2009/077734中给出了适用于本发明的双亲性膜的进一步详情。

在分析设备13中，双亲性膜26形成在孔22上，但分析设备13可以适应于以包括以下方式的其它方式来支撑双亲性膜。可以通过若干已知的技术来获得可电子寻址的双亲性膜。这些双亲性膜可以被分成合并到一个或多个电极的膜或双层以及可以在两个或更多个电极之间提供分隔物的膜或双层。附接于电极的膜可以是双亲性物质的双层或单层并且可以使用直流测量或阻抗分析，其实例披露于Kohli等人的Biomacromolecules.2006；7(12):3327-35；Andersson等人的Langmuir.2007；23(6):2924-7；和WO1997/020203。可以用多种方式来形成划分两个或更多个电极的膜，所述方式包括但不限于：折叠(例如Montal等人的ProcNatlAcadSciUSA.1972,69(12),3561-3566)；尖端浸泡(例如Coronado等人的Biophys.J.1983,43,231-236)；液滴(Holden等人的JAmChemSoc.2007；129(27):8650-5；和Heron等人,MolBiosyst.2008；4(12):1191-208)；玻璃支撑(例如WO2008/042018)；凝胶支撑(例如WO2008/102120)；凝胶封装(例如WO2007/127327)；以及束缚和多孔支撑(例如Schmit等人的BiophysJ.2006；91(6):2163-71)。

通过引入到双亲性膜26中的蛋白质孔或通道来形成纳米孔。蛋白质孔或通道可以是天然或合成的蛋白质，其实例披露于WO00/79257、WO00/78668、US5368712、WO1997/20203、和Holden等人的NatChemBiol.；2(6):314-8)。天然孔和通道可以包括这样的结构，该结构中蛋白质的跨膜部分包含β-桶(beta-barrel)，诸如α-溶血素(例如Song等人的Science.1996；274(5294):1859-66)、OmpG(例如Chen等人的ProcNatlAcadSciUSA.2008；105(17):6272-7)、OmpF(例如Schmitt等人的BiophysJ.2006；91(6):2163-71)或MsPA(例如Butler等人的ProcNatlAcadSciUSA.2008；105(52):20647-52)。可替换地，蛋白质的跨膜部分可以由α-螺旋组成，诸如钾通道(例如Holden等人的NatChemBiol.；2(6):314-8)、(Syeda等人的JAmChemSoc.2008；130(46):15543-8)。孔或通道可以是天然存在的蛋白质，其被化学地或基因地改性以提供所期望的纳米孔性能。在WO01/59453中给出了化学地改性的蛋白质孔的一个实例，并且在WO99/05167中给出了基因地改性蛋白质孔的一个实例。还可以将衔接子加入系统以提供更大控制和更有针对性的分析物检测，其实例披露于US6,426,231、US6,927,070、和WO2009044170。

纳米孔允许离子流通过双亲性膜26流动。通过孔并基于分析物相互作来调节离子的流动，从而便于纳米孔提供生化分析。存在上述调节用作生化分析的基础的许多实例，例如在US-6,426,231、US-6,927,070、US-6,426,231、US-6,927,070、WO-99/05167、WO-03/095669、WO-2007/057668、WO1997020203、Clarke等人的NatNanotechnol.2009；4(4):265-270、和Stoddart等人的ProcNatlAcadSciUSA.2009；106(19):7702-7707中。

分析设备13可以使用纳米孔来对的多核苷酸测序，所述多核苷酸包括DNA和RNA、并且包括天然存在的和合成的多核苷酸。它可以运用已提出的用于以快速和成本有效的方式来获得序列信息的多种技术，典型地通常采用当DNA的单链通过纳米孔时来对通过单纳米孔的电信号的变化的测量。上述技术包括但不限于：通过杂交作用的纳米孔辅助测序；链测序；和外切核酸酶-纳米孔测序(例如D.Branton等人的NatureBiotechnology26(10),第1-8页(2009))。上述技术可以涉及多核苷酸，所述多核苷酸作为完整多聚体(改性的或未改性的完整多聚体)通过纳米孔或被分解为组成的核苷酸成分或碱基(例如利用在以下文献中披露的技术：US-5,795,782、EP-1,956,367、US-6,015,714、US-7,189,503、US-6,627,067、EP-1,192,453、WO-89/03432、US-4,962,037、WO2007/057668、国际申请第PCT/GB09/001690号(对应于英国申请第0812693.0号和美国申请第61/078687号)、和国际申请第PCT/GB09/001679号(对应于英国申请第0812697.1号和美国申请第61/078695号))。

通常，本发明可以适用于任何这样的仪器，所述仪器通过提供两个电极来提供纳米孔的测量，其中所述两个电极以一个位于绝缘膜的一侧上的方式提供，所述电极中插入有纳米孔。当浸没在离子溶液中时，电极之间的偏压电势将驱动流过纳米孔的离子流，该离子流可以在外部电路中测得为电流。当DNA通过纳米孔时，此电流变化，并且根据上述变化可以用足够的分辨率识别组成的碱基，例如如在以下文献中所披露的：Clarke等人的NatNanotechnol.2009；4(4):265-270、国际申请号PCT/GB09/001690(对应于英国申请第0812693.0号和美国申请第61/078687号)、和D.Stoddart,PNASdoi10.1073/pnas.0901054106,2009年4月。

另外，本发明可以适用于任何这样的仪器，所述仪器中纳米孔的阵列通过在阵列中的每个纳米孔的一侧上提供单独可寻址的电极来测量同一样本，所述电极或者连接于公共电极、或者连接于在样本中位于另一侧上的等同数量的可寻址电极。然后外部电路可以测量通过阵列中的每个纳米孔的DNA，而不需要碱基添加与阵列中的每个纳米孔的同步，即每个纳米孔可以彼此独立地自由处理单个DNA链，例如，如在US-2009/0167288、WO2009/077734、和美国申请第61/170,729号中所披露的。在已处理一个链之后，然后每个纳米孔还开始处理下一个链。

基于纳米孔的分析的一个优点在于，对于完全运行的纳米孔来说，测量质量并不随着时间的推移而变化，即，在测序开始时的碱基识别的准确性与未来的任何时间(该时间受到预期的实验限制)相同。这使得随着时间的推移每个传感器可以以连续方式对同一样本或多个样本以恒定的平均质量进行多重分析。

除多核苷酸的测序之外，纳米孔还可以适用于各种各样的其它生化分析，其包括但不限于：诊断(例如Howorka等人的NatBiotechnol.2001；19(7):636-9)；蛋白质检测(例如Cheley等人的Chembiochem.2006；7(12):1923-7；和Shim等人的JPhysChemB.2008；112(28):8354-60)；药物分子分析(例如Kang等人的JAmChemSoc.2006；128(33):10684-5)；离子通道筛选(例如Syeda等人的JAmChemSoc.2008年11月19；130(46):15543-8)；防御(例如Wu等人的JAmChemSoc.2008；130(21):6813-9；和Guan等人的Chembiochem.2005；6(10):1875-81)；和多聚体(例如Gu等人的Biophys.J.2000；79,1967-1975；Movileanu等人的Biophys.J.2005；89,1030-1045；和Maglia等人的ProcNatlAcadSciUSA..USA2008；105,19720-19725)。

本发明还可以适用于这样的分析仪器，所述分析仪器中纳米孔设置在固态膜中。在这种情况下，纳米孔是在由固体材料形成的膜中的物理孔。上述膜相对于液体或半液体层、尤其是就稳定性和尺寸而言具有许多优点。最初构想由哈佛大学的研究者提出以用于检查诸如DNA的多聚体(例如WO00/79257、和WO00/78668)。此后，工作已扩展到包括可以用于本发明中的以下技术：制造方法(例如WO-03/003446、US-7,258,838、WO-2005/000732、WO-2004/077503、WO-2005/035437、WO-2005/061373)；数据采集和评估(例如WO-01/59684、WO-03/000920、WO-2005/017025、和WO-2009/045472)；纳米管的掺入(例如WO-2005/000739、WO-2005/124888、WO-2007/084163)；分子马达的添加(例如WO-2006/028508)；嵌入在纳米孔结构内的场效应晶体管或类似装置的应用(例如US-6,413,792、US-7,001,792)；与纳米孔或纳米通道相互作用的荧光探针的检测(例如US-6,355,420、WO-98/35012)；以及当荧光探针改变纳米孔的位置时正从它们的目标基底除去的荧光探针的照明和检测(例如US-2009-0029477)。甚至质谱法也可以用于分析仪器，例如当感兴趣的多聚体通过纳米孔或通道以及其单体然后被切割和离子化时利用质谱法按顺序分析。

本发明还可以适用于这样的分析仪器，所述分析仪器被布置成利用不同于纳米孔的技术来进行多核苷酸的测序，例如：利用步进式循环化学作用、接着是成像阶段以用于检测被化学地标记的荧光探针的掺入、退火或去除，所述荧光探针使得能够解码所研究的多核苷酸；实时测量DNA处理酶类的活性的技术，包括在零模式波导管中测量DNA聚合酶活性(例如Levene等人的“Zero-ModeWaveguidesforSingle-MoleculeAnalysisatHighConcentrations”,Science299:682-686；Eid等人的“Real-TimeDNASequencingfromSinglePolymeraseMolecules”,Science323:133-138；US-7,170,050；US-7,476,503)；测量由在合适的化学基团之间的荧光发射转移提供的能量发射的技术，其中上述化学基团提供在聚合酶和掺入的DNA碱基上(例如，US-7,329,492)，例如利用附接于作用于DNA上的聚合酶的激活量子点，其中被掺入包含荧光基团的新合成链中的DNA碱基在有上述激活量子点存在的条件下被激发；或这样的技术，该技术当DNA碱基被掺入新链中时使用离子敏感型FET来测量离子中的局部变化(例如pH)以推断化学活性(例如WO-2008/076406)。

本发明还可以适用于这样的分析仪器，所述分析仪器被布置成进行不使用纳米孔的其它类型的生化分析，其一些实例如下。本发明还可以适用于这样的分析仪器，所述分析仪器被布置成进行不使用纳米孔的其它类型的生化分析，其包括但不限于：

1)离子通道筛选；

2)实时DNA扩增(PCR、RCA、NASBA)；

3)酶活性，通过测量反应物或产物变化，所述反应物或产物包括：

a.葡萄糖氧化酶，

b.G-蛋白偶联型受体，

c.荧光蛋白基因活化作用；

4)表面等离子体共振监测反应，包括配体与目标分子的动态结合(例如蛋白质结合于化学抑制剂)；

5)DNA微阵列，用于转录组分析或感染性疾病识别；

6)抗体阵列芯片，用于测量样本或溶液中的蛋白质；或

7)利用荧光或电磁读出器来监测蛋白质与基底、靶、配体等的相互作用的动力学的蛋白结合阵列芯片。

在每种情况下，可以改变多种实验参数，以满足用户对实验的全局要求，包括温度、实验时间、读出器的采样速率、光强度或电势度、pH值或离子强度。

上述分析可以是化学或生物测定，并且可以用于进行生物标志物验证研究、临床试验和高通量筛选。这些实验可以涉及通过对液体洗脱液中的分析物的检测(通过吸收、荧光、辐射度方法、光散射、颗粒分析、质谱法)、或免疫测定或利用直接质谱法(MALDI(基质辅助激光解吸电离)、APCI(大气压化学电离)、ESI(电喷射离子化)、使用四极子(单个和多个)的电离、飞行时间、离子阱检测)来进行层析(HPLC(高效液相层析)、TLC(薄层层析)、FPLC(快速蛋白质液相层析)、急骤层析)。免疫测定包括ELISA(酶联免疫吸附测定)、侧流测定、辐射免疫测定、磁性免疫测定或免疫荧光测定。

这些试验和测定可以用于以下情况：鉴定胎儿异常(诸如唐氏综合症)、全基因组关联研究、对组织和全动物的药代动力学和药效学调查、体育运动中的药物测试、用于环境基质(污水、污染水等)中的微生物的测试、用于经处理的水中的激素和生长因子的测试等。

上述分析可以适用于生物标志物验证研究。本发明可以便于快速且方便地分析很高数量的样本。例如，目前的生物标志物发现的过程受制于验证步骤，即，在已发现候选标志物之后，必须检查大量的样本，以在统计上确认它在感兴趣的组织中的改变水平。因而对于每种标志物，必须开发一种测定。本发明的系统具有对于在测定发展阶段截短的所有分析物(例如的DNA、RNA、蛋白质或小分子)的单个读出器。

上述分析可以适用于临床试验和ELISA替换。当在医院或诊所提交样本以供测试时，测试程序很可能涉及到质谱法或ELISA。上述两者均可以由本发明的系统取代。基于本发明的系统的合适试验的开发将大幅增加通量并节省样本准备时间和处理。这将适用于诸如生长因子的大蛋白质、诸如胰岛素的肽、或诸如滥用药物或处方药物的小分子。

上述分析可以适用于高通量筛选。可以在本发明的系统上进行任何定量的筛选。因而，如果目前将产生肽或小分子作为产物的测定(例如蛋白酶测定)用于高通量筛选，则本发明可以增加通量并减少样本处理和准备时间。

Claims (25)

1.一种用于进行生化分析的分析仪器，所述分析仪器包括多个模块，所述模块能够连接于数据网络以允许在所述数据网络上连接在一起，

每个模块包括可操作以进行样本的生化分析的分析设备，所述模块被布置成产生至少一个通道的输出数据，所述输出数据表示所述生化分析的结果，所述模块的操作以改变所述模块的性能的方式是可控的，

所述分析仪器进一步包括控制系统，所述控制系统包括位于每个模块中的控制单元，所述控制单元可操作以控制该模块的操作，所述控制单元被布置成在所述数据网络上为与所述控制单元连接的计算机提供用户界面，允许用户对所述控制单元寻址以便提供选择任意数量的模块作为集群的输入，所述控制系统被布置成接受所述选择任意数量的模块作为集群来进行公共生化分析的输入，并且所述控制系统被布置成接受表示关于所述公共生化分析的全局性能目标的输入，并且所述控制系统被布置成基于所述全局性能目标来确定用于每个模块的局部性能目标，所述集群的每个模块中的所述控制单元被布置成基于模块的局部性能目标控制该模块的操作以进行所述公共生化分析，

其中，所述集群的所述模块的各自的控制单元被布置成在所述公共生化分析的进行期间至少进行一次根据由它们的各自的模块产生的输出数据确定关于它们的各自的模块的性能测量结果，并且在所述数据网络上对所述性能测量结果进行通信，并且所述控制系统被布置成(a)改变所述局部性能目标，以基于所述全局性能目标和在所述数据网络上通信的所有所述模块所确定的性能测量结果来改变所述集群的所述模块的操作的控制，和/或所述控制系统被布置成(b)基于在所述数据网络上通信的所有所述模块所确定的所述性能测量结果并响应于当前不能实现的全局性能目标来采取补救措施。

2.根据权利要求1所述的分析仪器，其中，所述用户界面还允许用户对所述控制单元寻址以便提供所述表示全局性能目标的输入。

3.根据权利要求1所述的分析仪器，其中，每个控制单元被布置成基于对于模块所确定的性能测量结果来改变该模块的操作的控制，从而满足该模块的局部性能目标。

4.根据权利要求1所述的分析仪器，其中，所述集群的所述模块中的至少一个模块的所述控制单元被布置成基于在所述数据网络上通信所确定的所述性能测量结果来改变所述局部性能目标。

5.根据权利要求4所述的分析仪器，其中，所述集群的所有所述模块的控制单元被布置成基于在所述数据网络上通信的所确定的所述性能测量结果进行协作来改变所述局部性能目标。

6.根据权利要求5所述的分析仪器，其中，所述集群的所述模块的所述控制单元被布置成基于对等网络进行协作。

7.根据权利要求5所述的分析仪器，其中，所述集群的每个模块的所述控制单元被布置成基于在所述数据网络上从所述集群的所述模块的其它控制单元通信的所有所述模块的所述性能测量结果来改变各自的模块的所述局部性能目标。

8.根据权利要求4所述的分析仪器，其中，所述模块中的一个模块的所述控制单元被布置成基于在所述数据网络上从其它模块的所述控制单元通信的所有所述模块的所述性能测量结果来改变所述集群的所有所述模块的所述局部性能目标，所述一个模块的所述控制单元被布置成向所述集群的其它模块的所述控制单元通信所改变的所述局部性能目标。

9.根据权利要求4所述的分析仪器，其中，所述控制系统进一步包括连接于所述网络的联合控制单元，

所述联合控制单元被布置成基于在所述数据网络上从所述模块的所述控制单元通信的所有所述模块的所述性能测量结果来改变所述集群的所有所述模块的所述局部性能目标，所述联合控制单元被布置成向各自的所述控制单元通信所改变的所述局部性能目标，各自的所述控制单元被布置成以各自的所述控制单元响应来改变所述集群的所述模块的操作的控制。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的分析仪器，其中，所述性能测量结果和所述全局性能目标表示以下中的至少一种：

产生输出数据的时间段；

产生的输出数据的数量；或

产生的输出数据的质量。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的分析仪器，其中，所述集群的所述模块的各自的控制单元被布置成根据在所述公共生化分析期间由它们的各自的模块重复产生的所述输出数据来确定关于它们的各自的模块的性能测量结果。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的分析仪器，其中，所述控制系统被布置成(a)改变所述局部性能目标，以基于所述全局性能目标和在所述数据网络上通信的所有所述模块的所确定的所述性能测量结果来改变所述集群的所述模块的操作的控制，并且所述控制系统被布置成(b)基于在所述数据网络上通信的所有所述模块的确定的所述性能测量结果并响应当前不可实现的所述全局性能目标来采取补救措施。

13.根据权利要求12所述的分析仪器，其中，所述补救措施是增加进行所述公共生化分析的模块的数量。

14.根据权利要求13所述的分析仪器，其中，所述补救措施包括产生输出以用于向用户指示需要进一步的模块来进行所述公共生化分析。

15.根据权利要求1至9中任一项所述的分析仪器，其中，所述生化分析是对所述样本中的分子的分析。

16.根据权利要求15所述的分析仪器，其中，所述分子是多聚体。

17.根据权利要求16所述的分析仪器，其中，所述多聚体是多核苷酸。

18.根据权利要求17所述的分析仪器，其中，所述生化分析是对所述多核苷酸的测序，所述输出数据包括表示所述多核苷酸的序列的输出序列数据。

19.根据权利要求1至9中任一项所述的分析仪器，其中，所述分析设备能够支撑多个纳米孔并且可操作以利用所述纳米孔来进行样本的生化分析。

20.根据权利要求19所述的分析仪器，其中，所述分析设备包括电极，所述电极被布置成产生通过每个纳米孔的电信号，所述模块包括信号处理电路，所述信号处理电路被布置成根据从所述电极产生的所述电信号来产生所述输出数据。

21.根据权利要求20所述的分析仪器，其中，所述集群的每个模块中的所述控制单元被布置成通过改变以下中的至少一种来控制所述集群的所述模块的操作：

所述分析设备的温度；

所述生化分析的电参数；

所述分析仪器的流体参数；或

所述输出数据的采样特征。

22.根据权利要求20所述的分析仪器，其中，所述信号处理电路被布置成根据通过每个纳米孔的所述电信号来检测在所述纳米孔处发生的随机物理事件，并且产生表示那些随机物理事件的输出数据。

23.一种用于进行生化分析的第一模块，所述第一模块在数据网络上能够连接于其它模块，

所述第一模块包括分析设备，所述分析设备可操作以进行样本的生化分析，所述第一模块被布置成产生表示所述生化分析的结果的至少一个通道的输出数据，所述第一模块的操作以改变其性能的方式是可控的；

所述第一模块包括控制单元，所述控制单元可操作以控制所述第一模块的操作，所述控制单元在所述数据网络上是可寻址的，以提供选择所述第一模块作为集群的任意数量的模块中的一个模块来进行公共生化分析的输入、并且提供表示关于所述公共生化分析的全局性能目标的输入，

所述控制单元被布置成在所述公共生化分析的进行期间至少进行一次根据由所述第一模块产生的所述输出数据确定所述第一模块的性能测量结果、并且布置成在所述数据网络上对所述性能测量结果进行通信，

其中，所述控制单元被布置成接收在所述网络上通信的所述集群中的其它模块的性能测量结果，

所述控制单元被布置成基于所述全局性能目标、并且基于由所述控制单元确定的所述第一模块的性能测量结果以及所接收的所述集群中的其它模块的性能测量结果来确定和改变用于所述第一模块的局部性能目标，以及

所述控制单元被布置成基于由所述控制单元确定的所述第一模块的性能测量结果来改变所述第一模块的操作的控制，以满足所确定的局部性能目标，

从而所述控制单元被布置成在所述数据网络上与所述集群的其它模块的控制单元通信，以基于所述全局性能目标和所有所述模块所确定的性能测量结果来改变所述集群的所述模块的操作的控制。

24.一种操作用于进行生化分析的分析仪器的方法，所述方法用于非诊断目的，所述仪器包括多个模块，所述模块能够连接于数据网络以允许在所述网络上连接在一起，每个模块包括可操作以进行样本的生化分析的分析设备，所述模块被布置成产生表示所述生化分析的结果的至少一个通道的输出数据，所述模块的操作以改变其性能的方式是可控的，每个模块还包括位于每个模块中的控制单元，所述控制单元可操作以控制该模块的操作，

所述方法包括：

在所述数据网络上为与其连接的计算机提供用户界面，允许用户对所述控制单元寻址以便提供选择任意数量的模块作为集群的输入；

接受所述选择任意数量的模块作为集群以用于进行公共生化分析的输入；

输入关于所述公共生化分析的全局性能目标；

基于所述全局性能目标来确定用于每个模块的局部性能目标；

所述集群的每个模块中的所述控制单元基于模块的局部性能目标控制该模块的操作以进行所述公共生化分析；

所述集群的所述模块的各自的控制单元在所述公共生化分析的进行期间，至少进行一次根据由它们的各自的模块产生的所述输出数据确定关于它们的各自的模块的性能测量结果，并且在所述数据网络上对所述性能测量结果进行通信，并且进行以下的一项或两项：

(a)改变所述局部性能目标，以基于所述全局性能目标和在所述数据网络上通信的所有所述模块所确定的所述性能测量结果来改变所述集群的所述模块的操作的控制；以及(b)基于在所述数据网络上通信的所有所述模块所确定的所述性能测量结果并响应于当前不可实现的所述全局性能目标来采取补救措施。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述生化分析是多核苷酸的测序，并且其中，执行所述方法，直到已对规定数量的碱基测序或直到已检出特定序列。