JP6709213B2 - ポリマーの解析 - Google Patents
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-
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-
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Description
方法が、ポリマーがナノポアを部分的に通過したとき、その部分的通過中にポリマーから採取された一連の測定値を、ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された基準データを使用して解析して、部分的に通過したポリマーのポリマー単位の配列と、少なくとも1つの基準配列との間の類似性の尺度を提供すること、および
類似性の尺度に応答して、生化学的解析システムを作動させて、ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取すること
を含む、方法が提供される。
ポリマーがナノポアを部分的に通過したとき、ポリマーからその部分的通過中に採取された一連の測定値を、測定値を一連の異なる可能なタイプのk−mer状態の観察として扱い、一連のk−mer状態における連続的k−mer状態間の各移行に関する、可能なタイプのk−mer状態間の可能な移行についての移行重みづけ、および、そのk−merについて測定値の所定の値を観察する可能性を表す、各タイプのk−mer状態に関する放出重みづけを含む、モデルに対するフィットの尺度を導出することにより解析すること、ならびに
フィットの尺度に応答して、生化学的解析システムを作動させて、ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取すること
を含む、方法を提供する。
方法が、試料チャンバーからの連続的ポリマーによるナノポアの通過を開始させること、および、各ポリマーの通過中に、
センサー素子からポリマーの連続的測定値を採取することと、
その部分的通過中にポリマーから採取された一連の測定値を、ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された基準データを使用して解析して、部分的に通過したポリマーのポリマー単位の配列と、少なくとも1つの基準配列との間の類似性の尺度を提供することと、
類似性の尺度に従属して、ポリマーによる回収チャンバー内への通過を選択的に完了するか、さもなければ、ポリマーを試料チャンバー内に戻して排出することと
を含む、方法が提供される。
測定値を、ポリマー単位の基準配列に対応する一連の基準k−mer状態の観察として扱う基準モデルを使用し、基準モデルが、一連の基準k−mer状態におけるk−mer状態間の移行についての移行重みづけ、および
一連の基準k−mer状態におけるk−mer状態間の移行についての移行重みづけ、および
各k−mer状態に関して、k−mer状態が観察されるときに観察される異なる測定値についての放出重みづけ
を含み、
基準モデルを一連の測定値に適用して、一連の測定値と、ポリマー単位の基準配列に対応する一連の基準k−mer状態との間のアラインメントマッピングの推定値を導出することを含む、
方法が提供される。
測定値を、ポリマー単位の基準配列に対応する一連の基準k−mer状態の観察として扱う基準モデルを使用し、基準モデルが、
一連の基準k−mer状態におけるk−mer状態間の移行についての移行重みづけ、および
各k−mer状態に関して、k−mer状態が観察されるときに観察される異なる測定値についての放出重みづけ
を含み、
基準モデルを一連の測定値に適用して、一連の測定値と、ポリマー単位の基準配列に対応する一連の基準k−mer状態との間のアラインメントマッピングの推定値を導出することを含む、
方法が提供される。
ポリマー単位の受け取られた基準配列に対応する一連のk−mer状態を導出すること;
導出された一連のk−mer状態におけるk−mer状態間の移行についての移行重みづけを生成させ、k−mer状態のタイプに従って格納された放出重みづけから、導出された一連の各k−mer状態についての放出重みづけを選択することにより、基準モデルを生成させること
を含むプロセスにより、1セットの可能なタイプのk−mer状態に関する格納された放出重みづけを使用して、ポリマー単位の基準配列から基準モデルを生成させることをさらに含みうる。
さらなる一連のk−mer状態における連続的k−mer状態間の各移行に関する、可能なタイプのk−mer状態間の可能な移行についての移行重みづけ;および
各タイプのk−mer状態に関する、k−mer状態がそのタイプのものであるときに観察される異なる測定値についての放出重みづけ、
を含み、
基準モデルを生成させるステップは:
さらなるモデルを一連の基準測定値に適用することにより、k−mer状態の一連の基準推定値を生成させること;および
k−mer状態の生成された一連の基準推定値におけるk−mer状態間の移行についての移行重みづけを生成させ、k−mer状態のタイプに従って、さらなるモデルの重みづけから、生成された一連の基準推定値における各k−mer状態についての放出重みづけを選択することにより、基準モデルを生成させること
を含む。
複数の生測定値の一連の生測定値群が、群における測定値数の先験的知識なしに同じk−merに従属する、ポリマーから一連の生測定値を受け取ること、および
一連の生測定値を処理して測定値の連続的群を特定し、特定された各群に関して、単一の測定値または異なるタイプの複数の測定値を導出して前記一連の測定値を形成すること.
により、前記一連の測定値を導出することをさらに含みうる。
配列表
2 センサーデバイス
3 センサー素子
4 電子回路
5 データプロセッサ
6 データプロセッサ
8 測定システム
10 メモリ
11 一連の生測定値
12 一連の測定値
13 アラインメントマッピングの推定値
14 スコア
20 本体部
21 ウェル
22 センサー電極
23 カバー
24 試料チャンバー
25 共通電極
30 センサー素子
31 膜
32 細孔
33 ポリマー
34 k−mer状態の最初の一連の推定値
35 離散推定k−mer状態
40 検出チャネル
41 バイアス制御回路
42 スイッチ構成部
50 基準データ
60 一般モデル、基準モデル
61 移行重みづけ
62 放出重みづけ
63 測定値
64 推定値
65 類似性の尺度
66 特徴ベクトル
70 基準モデル
71 移行重みづけ
72 放出重みづけ
73 一連の基準k−mer状態
74 移行
75 移行
76 移行
80 ポリマー単位
81 放出重みづけ
90 さらなるモデル
91 移行重みづけ
92 放出重みづけ
93 一連の基準測定値
C1 測定する
C2 チャンク
C3 解析する
C4 決定
C5 拒絶する
C6 終了まで継続する
SD 状態検出
SD−1 微分する
SD−2 低域フィルタリング
SD−3 閾値
SD−4 測定値を導出する
D1 測定する
D2 チャンク
D3 解析する
D4 決定
D5 排出する
D6 完了する
C4a−1 解析する
C4a−2 比較する
C4b 比較する
C4c−1 解析する
C4c−2 比較する
C4d フィットさせる
P1 k−mer状態を導出する
P2 モデルを生成する
Q1 モデルを適用する
Q2 モデルを生成する
S1 モデルを適用する
S2 スコアリング
Claims (23)
- ポリマー単位の配列を含むポリマーを解析するための生化学的解析システムを制御する方法であって、前記生化学的解析システムが、ナノポアを含む少なくとも1つのセンサー素子を含み、前記生化学的解析システムが、センサー素子からポリマーの連続的測定値を、前記ポリマーが前記センサー素子の前記ナノポアを通過中に採取するよう作動可能であり、
前記方法が、ポリマーが前記ナノポアを部分的に通過したとき、その部分的通過中に前記ポリマーから採取された一連の測定値を、ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された基準データを使用して解析して、部分的に通過したポリマーのポリマー単位の前記配列と、前記少なくとも1つの基準配列との間の類似性の尺度を提供すること、および
前記類似性の尺度に応答して、前記生化学的解析システムを作動させて、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取すること
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つのセンサー素子が、前記ナノポアを通過しているポリマーを排出するよう作動可能であり、前記生化学的解析システムを作動させて、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取するステップが、前記センサー素子を作動させて、前記ポリマーを前記ナノポアから排出し、さらなるポリマーを前記ナノポア内に受け入れることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのセンサー素子が、前記ナノポアを通過しているポリマーを、前記ポリマーを排出するのに十分な排出バイアス電圧の印加により排出するよう作動可能であり、前記センサー素子を作動させて、前記ポリマーを前記ナノポアから排出するステップが、排出バイアス電圧を印加することにより実行され、前記センサー素子を作動させて、さらなるポリマーを前記ナノポア内に受け入れるステップが、さらなるポリマーによるその通過を可能にするのに十分な通過バイアス電圧を印加することにより実行される、請求項2に記載の方法。
- 前記生化学的解析システムが、センサー素子のアレイを含み、マルチプレックス化された形で選択されたセンサー素子からポリマーの連続的測定値を採取するよう作動可能であり、前記生化学的解析システムを作動させて、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取するステップが、前記生化学的解析システムを作動させて、現在選択されているセンサー素子から測定値を採取することを停止し、新たに選択されたセンサー素子から測定値を採取することを開始することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記測定値が、前記センサー素子から採取された電気的測定値を含み、前記生化学的解析システムが、電気的にマルチプレックス化された形で選択されたセンサー素子からポリマーの連続的測定値を採取するよう作動可能である、請求項4に記載の方法。
- 前記生化学的解析システムが、
センサー素子から電気的測定値をそれぞれが採取可能な複数の検出チャネルを含み、前記アレイにおけるセンサー素子の数が検出チャネルの数より多い、検出回路、および
前記検出チャネルをそれぞれのセンサー素子にマルチプレックス化された形で選択的に接続可能なスイッチ構成部
を含む、請求項5に記載の方法。 - 前記センサー素子が、前記センサー素子の前記ナノポアを通過しているポリマーを排出するよう制御可能であり、前記生化学的解析システムを作動させて、前記現在選択されているセンサー素子から測定値を採取することを停止するとき、前記現在選択されているセンサー素子を制御して、ポリマーを排出し、そのことにより、前記ナノポアをさらなるポリマーを受け入れるために利用可能にすることもさらに含む、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準データが導出されるポリマー単位の前記少なくとも1つの基準配列が、望ましくない配列であり、選択的作動の前記ステップが、前記部分的に通過したポリマーが前記望ましくない配列であることを示す前記類似性の尺度に応答して実行される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準データが導出されるポリマー単位の前記少なくとも1つの基準配列が、標的であり、選択的作動の前記ステップが、前記部分的に通過したポリマーが前記標的でないことを示す前記類似性の尺度に応答して実行される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準データが導出されるポリマー単位の前記少なくとも1つの基準配列が、ポリマー単位のすでに測定された配列であり、選択的作動の前記ステップが、前記部分的に通過したポリマーがポリマー単位のすでに測定された配列であることを示す前記類似性の尺度に応答して実行される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準データが導出されるポリマー単位の前記少なくとも1つの基準配列が、複数の標的を含み、選択的作動の前記ステップが、前記部分的に通過したポリマーが前記標的のうちの1つであることを示す前記類似性の尺度に応答して実行される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された前記基準データが、生化学的解析システムにより採取された実際のまたはシミュレートされた測定値を表し、
前記部分的通過中に前記ポリマーから採取された前記一連の測定値を解析する前記ステップが、
前記一連の測定値を前記基準データと比較すること
を含む、
請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された前記基準データが、生化学的解析システムにより採取された前記測定値の特性を表す時間順特徴の特徴ベクトルを表し、
前記部分的通過中に前記ポリマーから採取された前記一連の測定値を解析する前記ステップが、
前記測定値の特性を表す時間順特徴の特徴ベクトルを、前記一連の測定値から導出すること、および
導出された特徴ベクトルを前記基準データと比較すること
を含む、
請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された前記基準データが、前記少なくとも1つの基準配列の前記ポリマー単位の同一性を表し、
前記部分的通過中に前記ポリマーから採取された前記一連の測定値を解析する前記ステップが、
前記一連の測定値を解析して、部分的に通過したポリマーのポリマー単位の配列の前記ポリマー単位の同一性の推定値を提供すること、および
前記推定値を前記基準データと比較して、前記類似性の尺度を提供すること
を含む、
請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記測定値が、ポリマーのk個のポリマー単位であるk−merに従属し、kは整数であり、
前記基準データが、前記測定値を、ポリマー単位の前記基準配列に対応する一連の基準k−mer状態の観察として扱う基準モデルを表し、前記基準モデルが、
前記一連の基準k−mer状態における前記k−mer状態間の移行についての移行重みづけ、および
各k−mer状態に関して、前記k−mer状態が観察されるときに観察される異なる測定値についての放出重みづけ
を含み、
前記部分的通過中に前記ポリマーから採取された前記一連の測定値を解析する前記ステップが、前記モデルを前記一連の測定値にフィットさせて、前記類似性の尺度を、前記モデルの前記一連の測定値に対するフィットとして提供することを含む、
請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記測定値が、ポリマーのk個のポリマー単位であるk−merに従属し、kは整数である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノポアが生物学的細孔である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーがポリヌクレオチドであり、前記ポリマー単位がヌクレオチドである、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーによるナノポアの前記通過が、ラチェット化された形で実行される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定値が電気的測定値を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマー単位の配列を含むポリマーを解析するための生化学的解析システムであって、前記生化学的解析システムが、ナノポアを含む少なくとも1つのセンサー素子を含み、前記生化学的解析システムが、センサー素子からポリマーの連続的測定値を、前記ポリマーが前記センサー素子の前記ナノポアを通過中に採取するよう作動可能であり、
ポリマーが前記ナノポアを部分的に通過したとき、その部分的通過中に前記ポリマーから採取された一連の測定値を、ポリマー単位の少なくとも1つの基準配列から導出された基準データを使用して解析して、部分的に通過したポリマーのポリマー単位の前記配列と、前記少なくとも1つの基準配列との間の類似性の尺度を提供するよう構成され、
前記類似性の尺度に応答して、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取するよう構成される、生化学的解析システム。 - ポリマー単位の配列を含むポリマーを解析するための生化学的解析システムを制御する方法であって、前記生化学的解析システムが、ナノポアを含む少なくとも1つのセンサー素子を含み、前記生化学的解析システムが、センサー素子からポリマーの連続的測定値を、前記ポリマーが前記センサー素子の前記ナノポアを通過中に採取するよう作動可能であり、
ポリマーが前記ナノポアを部分的に通過したとき、前記ポリマーからその部分的通過中に採取された一連の測定値を、前記測定値を一連の異なる可能なタイプのk−mer状態の観察として扱い、前記一連のk−mer状態における連続的k−mer状態間の各移行に関する、前記可能なタイプのk−mer状態間の可能な移行についての移行重みづけ、および、そのk−merについて測定値の所定の値を観察する可能性を表す、各タイプのk−mer状態に関する放出重みづけを含む、モデルに対するフィットの尺度を導出することにより解析すること、ならびに
前記フィットの尺度に応答して、前記生化学的解析システムを作動させて、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取すること
を含む、方法。 - ポリマー単位の配列を含むポリマーを解析するための生化学的解析システムであって、前記生化学的解析システムが、ナノポアを含む少なくとも1つのセンサー素子を含み、前記生化学的解析システムが、センサー素子からポリマーの連続的測定値を、前記ポリマーが前記センサー素子の前記ナノポアを通過中に採取するよう作動可能であり、
ポリマーが前記ナノポアを部分的に通過したとき、前記ポリマーからその部分的通過中に採取された一連の測定値を、前記測定値を一連の異なる可能なタイプのk−mer状態の観察として扱い、前記一連のk−mer状態における連続的k−mer状態間の各移行に関する、前記可能なタイプのk−mer状態間の可能な移行についての移行重みづけ、および、そのk−merについて測定値の所定の値を観察する可能性を表す、各タイプのk−mer状態に関する放出重みづけを含む、モデルに対するフィットの尺度を導出することにより解析するよう構成され、
前記フィットの尺度に応答して、前記ポリマーを拒絶し、さらなるポリマーから測定値を採取するよう構成される、生化学的解析システム。
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