CN112055812B - 全电子高通量分析物检测系统 - Google Patents

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Abstract

全电子高通量检测系统可以并行执行对一种或多种分析物的多重检测。所述检测系统是模块化的，并且可以容易地与现有微量滴定板技术、自动化测试设备和实验室工作流程(例如，样品处理/分配系统)集成。所述检测系统包括可以执行单独的分析物检测的多个感测模块。感测模块包括被配置成耦接至样品孔的平台。所述感测模块还包括耦接至所述平台的传感器。所述感测模块还包括耦接至所述平台的第一电极。所述第一电极被配置成经由反馈电路与所述传感器电连接。所述反馈电路被配置成经由所述第一电极向所述样品孔中接纳的样品提供反馈信号，所述反馈信号基于经由第二电极检测到的所接纳样品的电势。

Description

全电子高通量分析物检测系统
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月17日提交的美国临时申请号62/587,889的优先权权益，所述美国临时申请通过引用以其全文并入本文。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
本发明是在美国国防高级研究计划署授予的小企业资助DC17PC00018和DC24PC00024下利用政府支持完成的。美国政府享有本发明中的某些权利。
技术领域
本文所描述的主题涉及对分析物的检测。
背景技术
在电化学实验中，常常使用恒电势器来探测物理系统的特性，例如固相与液相之间的电化学界面。恒电势器采用三电极系统，包括参比电极、工作电极和对电极。恒电势器通过维持工作电极与参比电极之间的固定电势差并测量流经电解液且在对电极或在工作电极处跨工作电极-电解液界面流动的电流来操作。例如，在大部分电解实验中，恒电势器测量在固定电势差下跨电化学界面转移的总电荷。所测量的电荷表示界面处的还原/氧化反应。
恒电势器所探测的物理系统(例如，电极-电解液界面)包括表现出量子特性的一个或多个系统，所述量子特性例如是与中等规模现象(介于经典力学与量子力学行为状况之间的现象)相关联的运输特性。传统的恒电势器在电化学系统中在室温下检测量子特性的能力是有限的。另外，传统的恒电势器无法选择性地检测物理系统的量子性质(signature)。
传统的恒电势器不能高效地进行大规模检测(例如，检测分析物样品的多个量子特性，检测多个分析物样品的量子特性等)。为了实现期望的准确度、可伸缩性和吞吐量，可能需要大规模检测。因此，期望开发出可以检测多个物理系统(例如电极-电解液界面)的一个或多个量子特性的检测系统。
发明内容
本申请提供了一种全电子检测系统，所述系统可以允许快速、高效和准确地检测样品中的分析物。所述检测系统具有高通量(例如，每单位时间输送的信息)，所述高通量可以允许对广泛范围的分析物性质进行快速且平行的检测。高通量可以通过使用感测模块阵列并行执行对一种或多种分析物的多重检测来实现。例如，样品可以分布在感测模块阵列中，并且每个感测模块中的样品的一部分可以用于检测一种或多种分析物。可替代地，感测模块阵列可以从分布在感测模块阵列中的多个样品中检测一种或多种分析物。感测模块可以被设计成允许通过增强样品中的分析物运输来改进分析物检测。所述检测系统可以是目标不可知的，并且不需要特殊的样品制备。例如，与各种光学检测系统不同，所述检测系统是全电子的，并且不需要向样品中添加试剂进行检测。
所述检测系统是模块化的，并且可以容易地与现有微量滴定板技术、自动化测试设备和实验室工作流程(例如，样品处理/分配系统)集成。例如，所述检测系统可以与样品储存系统(例如，微量滴定板、小瓶等)集成在一起，这可以减少在检测过程中对转移样品和其他处理步骤的需要。此外，由于模块化设计以及与现成部件的集成，所述检测系统具有高度的可扩展性。
一方面，提供了一种被配置成检测分析物的感测模块。所述感测模块至少包括：(a)平台，所述平台被配置成耦接至样品孔；(b)传感器，所述传感器耦接至所述平台；以及(c)第一电极，所述第一电极耦接至所述平台。所述第一电极被配置成经由反馈电路与所述传感器电连接。所述反馈电路被配置成经由所述第一电极向所述样品孔中接纳的样品提供反馈信号，所述反馈信号基于经由第二电极检测到的所接纳样品的电势。一方面，所述反馈信号被配置成在位于所述传感器上的第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述反馈电路被配置成经由所述第三电极检测来自所述样品的电流，检测到的电流指示所述样品中的分析物。
在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极分别是恒电势器的对电极、参比电极和工作电极。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二电极共同位于所述传感器上。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二电极安装在所述样品孔的壁上(例如，当与柔性基板集成时)。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二电极位于被配置成可移除地耦接至所述样品孔的盖上。所述第二电极包括被饱和聚合物护套包围的引线。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第三电极包括金、铂、铜、银和铂铱中的一种或多种。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述平台包括电磁屏蔽体，所述电磁屏蔽体被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述传感器。在上文和本文的各方面中的任何方面，平台和样品孔中的一个或多个被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述样品。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第一电极包括第一端和第二端，所述第一端耦接至所述平台，并且所述第二端被配置成与所述样品孔中的所述样品电连接。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二端包括被配置成跨所述样品孔延伸的表面，所述表面和所述平台基本上彼此平行。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述样品孔包括被配置成分别电连接至所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极的第一孔电极、第二孔电极和第三孔电极。所述样品孔包括第一端和第二端，所述第一孔电极位于所述第一端处，并且所述第三孔电极位于所述第二端处。
一方面，提供了一种被配置成检测分析物的检测系统。所述检测系统至少包括：(a)平台，所述平台被配置成接纳包括多个样品孔的样品固持器；以及(b)多个感测模块，所述多个感测模块耦接至所述平台。所述多个感测模块中的一个感测模块至少包括：(a)传感器，所述传感器耦接至所述平台；以及(b)第一电极，所述第一电极耦接至所述平台，所述第一电极被配置成经由反馈电路与所述传感器电连接。所述反馈电路被配置成经由所述第一电极向所述多个样品孔中的一个样品孔中接纳的样品提供反馈信号，所述反馈信号基于经由第二电极检测到的所接纳样品的电势。
在上文和本文的各方面中的任何方面，所述反馈信号被配置成在所述传感器中的第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述检测系统进一步包括读出系统，所述读出系统包括多个读出通道。所述多个读出通道中的一个读出通道包括所述反馈电路。所述读出通道包括模数转换器(ADC)，所述模数转换器被配置成数字化所述所接纳样品的检测到的电势和所述反馈信号中的一个或多个。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述检测系统进一步包括切换矩阵，所述切换矩阵被配置成电连接所述读出通道、所述多个感测模块中的第一感测模块和第二感测模块。所述读出通道与所述第一感测模块之间的电接触的第一持续时间和所述读出通道与所述第二感测模块之间的电接触的第二持续时间在时间上分开。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述检测系统进一步接触夹具，所述接触夹具被配置成将所述切换矩阵与所述平台电连接。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述读出系统印刷在电路板上。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述样品固持器是微量滴定板。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述多个样品孔是多个小瓶。
一方面，提供了一种检测分析物的方法。所述方法包括通过第一电极检测与样品孔中接纳的样品相关联的电势。所述方法还包括通过电耦接至所述第一电极的反馈电路生成反馈信号。所述方法进一步包括经由第二电极向所述样品提供所述反馈信号。所述反馈信号被配置成在第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制。所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极耦接至被配置成接纳所述样品孔的平台。
一方面，所述反馈电路被配置成经由所述第三电极检测来自所述样品的电流，检测到的电流指示所述样品中的分析物。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第一电极和所述第三电极位于传感器上。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述平台包括电磁屏蔽体，所述电磁屏蔽体被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述传感器。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第一电极位于被配置成可移除地耦接至所述样品孔的盖上。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第一电极安装在所述样品孔的壁上。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二电极包括第一端和第二端。所述第一端耦接至所述平台，并且所述第二端被配置成与所述样品孔中的所述样品电连接。在上文和本文的各方面中的任何方面，所述第二端包括被配置成跨所述样品孔延伸的表面，所述表面和所述平台基本上彼此平行。
附图说明
图1A展示了耦接至样品孔的感测模块的截面；
图1B展示了图1A的分解视图；
图1C展示了图1A的分解透视图；
图2展示了图1A的样品孔感测模块系统中的物质的运输的示意图；
图3A展示了耦接至微量滴定板的传感器阵列的透视图；
图3B展示了图3A所示的传感器阵列和微量滴定板的分解图；
图4展示了检测系统的示意图；
图5展示了与计算设备通信的检测系统的示意图；
图6展示了检测系统的实施方式；
图7A展示了图6中的检测系统的小瓶与感测模块之间的耦接；
图7B展示了小瓶的另一示例性实施方式；
图7C是被配置成与图7B中的小瓶可移除地耦接的盖的示意图；
图7D展示了图7C中的盖的示例性实施方式的透视图；
图8展示了被配置成与外部计算设备通信的图6的检测系统；
图9展示了用于将样品转移到图6的检测系统中的液体处理机；
图10展示了即时检验系统；
图11展示了示例性独立检测系统；
图12展示了图11中的独立检测系统中的小瓶1110与感测系统之间的耦接；
图13展示了可以与图11的独立检测系统集成的示例性相机。
具体实施方式
描述了全电子高通量检测系统。在一个实施方式中，检测系统可以包括感测模块阵列，所述感测模块阵列可以耦接至样品固持器(例如，微量滴定板、瓶架等)。感测模块阵列可以并行(例如，同时)执行多个分析物检测。感测模块可以耦接至可以容纳样品的样品孔(例如，来自微量滴定板、小瓶等的孔)。样品可以包括例如氧化还原物质和分析物样品。感测模块可以包括振动传感器，所述振动传感器可以与样品孔中的样品建立电接触。一旦建立了电接触，振动传感器可以检测样品中的一种或多种分析物。
感测模块阵列可以并行进行多重检测。例如，检测系统可以检测多个样品(例如，放置在多个样品孔中的多个样品)中的分析物。与一次对一个样品执行检测的系统相比，这可以提高吞吐量。并行进行多重检测还可以提高分析物检测的准确度。例如，样品可以跨多个样品孔(例如，多个小瓶、微量滴定板的多个孔)分布并由阵列中的多个感测模块检测。这可以实现快速且大规模的数据采集，所述数据采集可以提供统计上大量的数据以进行准确检测。准确检测例如在开发用于食品安全或临床应用的复杂的面板测定时可能是期望的。
感测模块的振动传感器可以是具有高增益低噪声反馈系统的恒电势器，如临时申请号62/328,798和PCT申请序列号PCT/US2017/29854中所描述的，所述申请的内容通过引用以其全文并入本文。其他振动传感器架构已经在美国专利号9,285,336、美国申请号14/455,205、和临时申请号62/523,729以及美国申请号16/016,468中进行了描述，所述申请通过引用以其全文并入本文。
振动传感器可以包括电极(例如，参比电极、对电极和工作电极)和高增益低噪声反馈电路。振动传感器可以经由参比电极检测样品的电特性(例如，电势)，并且反馈电路可以经由对电极提供反馈信号(例如，反馈电流)。反馈信号可以抑制热力学环境对分析物与样品中氧化还原物质的振动状态之间相互作用的耗散作用。这可以允许在室温下检测工作电极处分析物的性质(例如，依赖于分析物的电流)。
振动传感器可以是模块化的，所述模块化使其紧凑且易于与现有设备和测量技术集成。例如，参比电极、对电极、工作电极和反馈电路可以形成单独的模块，所述模块可以电连接以形成振动传感器。在一些实施方式中，振动传感器的部分可以耦接至被设计成容纳样品的样品孔(例如，微量滴定孔、小瓶等)。在一些实施方式中，参比电极和工作电极可以耦接在一起以形成芯片级传感器。在其他实施方式中，芯片级传感器仅包括工作电极。芯片级传感器可以被设计成通过机械夹子、低温粘合剂、UV可固化粘合剂等与感测模块中的固持器耦接/解耦。感测模块可以包括用于保护振动传感器(例如，芯片级传感器、对电极、工作电极、参比电极等)的部分的电磁屏蔽体。电磁屏蔽体可以包括例如金属笼状结构，所述金属笼状结构可以包围振动传感器的部分并使周围的电磁辐射(例如，从读出电路和周围环境发出的辐射)衰减。
模块化振动传感器设计可以具有单独的对电极，所述对电极具有允许快速且准确地检测分析物的几何形状和定向。例如，所述对电极可以被设计成与样品的接触面积大。对电极的一部分可以是可以浸入样品中的平坦表面。大的接触面积可以增加携带电荷的氧化还原物质从对电极到工作电极(例如，位于芯片级传感器上)的通量，反之亦然。氧化还原物质的通量可以将样品中的物质(例如，分析物、氧化还原物质)推向芯片级传感器中的工作电极。这可以提高工作电极处分析物性质检测的准确度(例如，通过产生更强的检测信号)。还可以通过改变对电极与工作电极之间的距离来改变氧化还原物质的通量。
在一些实施方式中，与各种感测模块相关联的反馈电路可以包括在读出系统中。读出系统可以例如被实施为印刷电路板。在临时申请号62/328,798和PCT申请序列号PCT/US2017/29854中描述了读出系统中的读出电路的细节，所述申请通过引以其全文并入本文。读出系统可以包括多个读出通道。读出通道可以包括感测模块的感测和反馈电路。读出通道可以经由参比电极检测样品孔中的样品的电势，并且基于检测到的电势经由对电极提供反馈信号(例如，电流信号)。读出通道可以检测来自工作电极的电流信号，所述电流信号可以包含样品中分析物的性质。此外，读出通道可以将检测到的样品性质的数据数字化(例如，通过模数转换器[ADC])，并且可以将数字化的数据提供给外部计算设备。
在一个实施方式中，读出系统可以与检测系统集成在一起。例如，读出通道可以被制造为专用集成电路。在其他实施方式中，读出系统可以包括在手持设备中，所述手持设备可以电连接至检测系统(例如，在检测时)。读出系统可以无线地或经由串行总线连接与计算设备通信。例如，与芯片级传感器集成/制造的读出通道可以无线地传输与样品检测、反馈系统等有关的信息。这可以使包括上述芯片级传感器的感测模块成为能够检测分析物的独立检测系统。
读出系统可以经由接触夹具电连接至检测系统的感测模块。接触夹具可以包括在空间上分布以接触感测模块(例如，感测模块中的振动传感器)的导电引脚。导电引脚的空间分布可以基于感测模块的预定几何形状(例如，振动传感器模块中的工作电极、参比电极和参比电极的空间位置)。
结合接触夹具，可以通过切换矩阵在读出系统与感测模块之间建立电连接。切换矩阵可以允许读出系统中的读出通道控制多个感测模块的操作(例如，提供反馈信号、检测采样电势等)。切换矩阵可以建立分时方案，其中读出通道顺序控制多个感测模块。在一个实施方式中，切换矩阵可以指定预定的操作时间，在所述预定的操作时间期间读出通道与感测模块相互作用。在预定的操作时间过去之后，读出通道与另一个感测模块相互作用。可以对切换矩阵进行编程，以动态更改操作时间。例如，对于需要花费较长时间检测的带有分析物的样品，切换矩阵可以允许更长的操作时间。可替代地，如果检测的阈值准确度改变，则操作时间可以相应地改变(例如，更长的操作时间以获得更高的准确度)。
可以通过液体处理机将一种或多种样品沉积在样品储存装置中(例如，微量滴定板的孔、瓶架中的小瓶)。液体处理机可以确定待沉积在样品储存装置的样品孔中的样品的体积。例如，在一些实施方式中，样品孔中的样品的体积应大于阈值，以便在振动感测模块(例如，工作电极、参比电极、对电极等)与样品之间建立电连接。在一些实施方式中，液体处理机可以跟踪样品输送过程(例如，沉积在样品储存装置中的样品的性质、输送时间、样品体积等)。液体处理机还可以识别样品储存装置。例如，液体处理机可以包括相机(例如，附接到图11中的感测系统)，所述相机可以识别与样品储存装置相关联的标识符(例如，QR码、条形码等)。液体处理机可以包括机械接口，所述机械接口可以将液体吸移到样品储存装置中，并且可以与集成插口区分开。
氧化还原物质与分析物样品的体积比为可以通过液体处理程序或装置保持的期望的预定值。例如，液体处理机可以在样品孔中添加一定量的分析物样品，然后添加一定量的氧化还原物质(反之亦然)。可以选择体积的比例以防止在芯片级传感器-样品界面处发生不期望的反应(例如，防止/减少工作电极处不利地影响检测过程的物质过度积累)。在一个实施方式中，包含氧化还原物质的电解质的体积可以在约0.5毫升(mL)至约1mL的范围内，并且样品的体积可以在约1微升至100微升的范围内。
分析物检测系统的实现。
图1A展示了耦接至微量滴定孔150(样品孔)的感测模块100的截面。感测模块100包括可以耦接至芯片级传感器112和电极114的平台110。例如，平台110可以包括被设计成分别接收/配合芯片级传感器112和电极114的固持器120和122。固持器120和122可以包括电磁屏蔽体，所述电磁屏蔽体用于保护芯片级传感器112和电极114免受外部电磁辐射。平台110还可以与微量滴定孔150耦接以封闭可以容纳样品(例如，具有氧化还原物质和分析物的电化学溶液)的体积160。样品可以通过平台110中的入口124引入到体积160中。可替代地或另外地，可以在平台110耦接至微量滴定孔150之前将样品放置在微量滴定孔中。
电极114的第一端116经由固持器122耦接至平台110。电极114的第二端118可以延伸穿过体积160的一部分。例如，第二端118可以是平行于平台110延伸的平坦表面。第二端118的大表面积可以在体积160中的第一电极与样品之间建立牢固和/或均匀的电连接。
芯片级传感器112和电极114被配置为与体积160中的样品接触。例如，平台110可以包括接收芯片级传感器的孔口。芯片级传感器112的接近平台110的表面可以通过孔口接触体积160中的样品。芯片级传感器112的近侧表面可以包括可以接触样品的多个电极(例如，工作电极、参比电极等)。电极114的第二端118也可以接触体积160中的样品。例如，第二端118可以浸没在体积160中包含的样品中。
芯片级传感器112和电极114可以例如经由反馈电路(例如，读出通道中的反馈电路)和/或微量滴定孔150中的样品电连接。芯片级传感器可以包括导电引脚，所述导电引脚可以与反馈电路(例如，读出通道中的反馈电路)建立电接触。导电引脚可以位于芯片级传感器的远侧表面上，所述远侧表面位于芯片级传感器的近侧表面的相对侧上。电极114的第一端116可以与反馈系统电接触。芯片级传感器112和电极114可以连接至接触夹具(例如，上述接触夹具)。如稍后所述，在一些实施方式中，芯片级传感器112和第一电极可以经由切换矩阵电连接至可以包括感测和反馈系统的读出电路(例如，位于读出通道中)。
芯片级传感器112上的电极、第一电极114和反馈系统可以构成恒电势装置，所述恒电势装置可以通过检测中尺度/量子属性来检测一种或多种分析物，如临时申请号62/328,798和PCT申请序列号PCT/US2017/29854中所描述的，所述申请通过引用以其全文并入本文。恒电势装置(也称为“振动传感器”或“振动传感器模块”)可以通过在电子跃迁过程中检测分析物对样品中氧化还原物质的振动状态的影响来检测样品中的分析物。
第一电极114可以充当振动传感器的对电极，并且芯片级传感器112的近侧表面上的第二电极和第三电极可以分别充当振动传感器的参比电极和工作电极。反馈系统可以具有低噪声(例如，基于级联的高增益放大器设计)，并且可以经由芯片级传感器112中的参比电极来检测与体积160中的样品相关联的电势。基于检测到的电势，反馈系统可以经由第一电极向样品提供反馈信号(例如，反馈电流)。
样品中的氧化还原物质可以在对电极和工作电极处交换电子(例如，增加/减少一个或多个电子)。位于工作电极附近的分析物可以通过干扰氧化还原物质的振动状态来影响工作电极处的电子交换过程。因此，由工作电极处的电子交换产生的电流可以包括分析物的性质。可以通过检测工作电极处的电流并分析检测到的电流(例如，通过将检测到的电流与数据库中的分析物特征信息进行比较)来确定分析物。
可以基于在临时申请号62/523,729和美国申请号16/016,468中详细讨论的各种设计考虑因素来确定工作电极的属性，所述申请通过引用以其全文并入本文。工作电极可以包括纳米级电化学界面，所述纳米级电化学界面可以允许在电化学界面处的电荷转移过程中选择性地检测量子性质。
图1B展示了图1A中的感测模块100和样品孔150的分解图的截面。在具有分析物的样品沉积在样品孔150中之后(例如，通过液体处理机)，感测模块100可以悬挂于样品孔150中，使得对电极114的远端与样品电接触。在其他实施方式中，可以经由平台110中的入口(例如，入口124、125)将样品引入样品孔中。如果样品的体积超过样品孔150的体积，则超过的样品/捕获的气泡可能会从入口124、125流出。入口124、125可以具有微流体特征，以利用表面张力和毛细管效应在样品孔150中诱导样品物质的运输。图1C展示了图1A中的感测模块的分解透视图。
图2展示了图1A的样品孔感测模块系统中的物质的运输的示意图。样品孔150被设计成促进振动传感器(例如，芯片级传感器112、对电极114)与封闭的样品之间牢固的电接触。例如，可以确定样品的体积(“样品体积”)，使得当添加到样品孔150中时，芯片级传感器112和对电极114建立与样品的电接触。对电极114的位置和大小可以确定样品中的物质(例如，氧化还原物质、分析物等)在对电极114与芯片级传感器112之间的运输速率。例如，对电极114与芯片级传感器112之间的距离可以确定氧化还原物质由于在工作电极(位于芯片级传感器112中)和对电极114(也被称为“运输锥体”)处发生的氧化还原反应而产生的再循环流的运输区202。样品的运输可以发生在运输区202中。在一定量的样品到达芯片级传感器112之后，它可以朝向对电极114(例如，沿着样品流动通道204)再循环回去。在对电极与工作电极之间建立的电化学电势梯度可以确定样品孔体积中物质通量的性质。随着物质的电化学势梯度/通量增加，物质在对电极114与芯片级传感器112之间的传播时间可以减少。这样可以减少检测样品所需的时间。
对电极114可以比芯片级传感器112大得多，以确保氧化还原物质的通量覆盖样品体积的整个截面面积。氧化还原物质可以在分析物从对电极114移动到芯片级传感器112时拖拽分析物。因为分析物的检测发生在芯片级传感器112处，所以可能期望增加氧化还原物质的通量。还可能期望增加运输区的体积，以使更多的分析物被氧化还原物质的扩散(例如，来自溶剂的粘性力)拖拽。可以通过增加芯片级传感器112与对电极114之间的距离和/或对电极114的尺寸来增加运输区202的体积。
图3A展示了检测系统300的透视图，所述检测系统包括附接到平台310的感测模块阵列。检测系统300可以与微量滴定板350耦接。例如，检测系统300的感测模块可以与微量滴定板350的孔耦接。各种感测模块可以并行(例如，同时)执行对微量滴定板350中的多个样品的分析物检测。图3B展示了图3A所示的传感器阵列和微量滴定板的分解图。
图4展示了检测系统400的实施方式的示意图，所述检测系统可以检测放置在微量滴定板450的孔中的样品中的分析物。检测系统400的图像已经被分解以展示平台410、接触夹具440和界面板460。平台410可以包括多个感测模块。感测模块可以包括芯片级传感器412和入口424。接触夹具440可以通过多个测试探针/导电引脚411a、411b电连接至平台410。导电引脚可以在几何上布置成与芯片级传感器412(例如，芯片级传感器中的工作电极和参比电极)和对电极(未示出)电接触。接触夹具440可以与界面板460电接触。界面板460可以包括读出系统。接触夹具440可以在读出系统的读出通道与检测系统400的感测模块之间建立电连接。在读出通道(其包括感测和反馈电路)与感测模块(例如，感测模块的对电极、工作电极、参比电极)之间建立电接触之后，可以对微量滴定板450中的分析物进行检测。
在一些实施方式中，检测系统400可以包括切换矩阵。切换矩阵可以合并到界面板460、接触夹具440中，或者可以包括在单独的模块中。切换矩阵可以用作界面板460与接触夹具440之间的界面。如前所述，切换矩阵可以在读出通道与多个感测模块之间建立电连接(例如，在时间上顺序地)。例如，八个读出通道可以并行驱动八个感测模块。如果检测系统包括九十六个感测模块(例如，对于具有九十六个孔的微量滴定板)，并且可以并行驱动八个感测模块，则检测系统可以在十二个步骤中在所有九十六个感测模块中执行分析物检测。如果每个步骤的预期检测时间为10分钟，则总检测时间将为约2小时。
界面板460还包括引脚490，通过所述引脚可以建立与外部计算设备的通信。在一些实施方式中，界面板460可以与外部设备无线地通信(例如，通过诸如WiFi、蓝牙等的短程无线通信方法)。界面板460可以将各种感测模块的感测/反馈信息数字化，并将所述信息上传到计算设备中的数据库。
图5展示了如上所述的与计算设备550通信的检测系统500的示意图。检测系统500可以包括多个微量滴定板502(例如，微量滴定板450)、平台504(例如，平台410)、接触夹具506(例如，接触夹具440)、切换矩阵508和读出系统510。
在一些实施方式中，界面板460、接触夹具440和切换矩阵可以被集成以形成测试模块。测试模块可以被设计用于已知的检测系统，并且可以现成可用。在检测期间，用户可以将测试模块与相应的检测系统组装在一起。这样的配置改善了高通量分析物检测过程的模块化。
图6-10展示了分析物检测系统的另一实施方式。图6展示了可以在瓶架650中接纳多个小瓶的检测系统600。小瓶602可以包括接纳样品以进行分析物检测的瓶孔610。瓶孔610的内壁可以包括/耦接到可以电接触瓶孔610中的样品的多个电极。小瓶602可以包括位于瓶孔610的底部的底座模块620(参见图7A)。底座模块620可以在远端603a处与瓶孔610单片地制造(例如，通过模制)。瓶孔610可以包括第一电极614a(例如，位于小瓶602的近端603b处)。底座模块620可以包括第二电极616a。瓶孔610可以包括第三电极618a。第一电极、第二电极和第三电极可以延伸到小瓶602的外表面，并且可以电耦接至外部电极/电源连接件(例如，第二电极616a可以电连接至位于底座模块620上的柔性连接器630)。小瓶602可以与检测系统600的感测模块622耦接。当小瓶602与感测模块622耦接时(例如，当小瓶被引导到瓶架650中时)，小瓶电极的部分可以与感测模块622的电极电接触。例如，感测模块622的对电极6l4b可以与小瓶602的第一电极6l4a建立电接触，感测模块622的参比电极618b可以与小瓶602的第三电极618a建立电接触，并且感测模块622的工作电极616b可以与小瓶602的第二电极616a建立电接触。在小瓶的电极与感测模块622的电极(例如6l4b、6l6b和6l8b)之间建立电接触之后，电极6l4a、6l6a和618a可以分别用作对电极、工作电极和参比电极。感测模块622可以包括低噪声反馈系统(例如，临时申请号62/328,798和PCT申请序列号PCT/US2017/29854中描述的低噪声反馈系统，所述申请通过引用以其全文并入本文)，所述低噪声反馈系统可以电耦接至对电极614b、工作电极616b和参比电极6l8b。低噪声反馈系统可以检测瓶孔610接纳的样品中的分析物。
在一些实施方式中，电极618a可以由安装在小瓶602的内壁上的电极系统(未示出)代替。电极系统可以包括集成在柔性件上并安装在内壁602上的电极(例如，丝网印刷的Ag/AgCl/KCl聚合物夹套电极)。电极系统可以符合小瓶602的内壁的形状。例如，电极系统可以具有可以耦接至小瓶602的内壁的薄片的形状。
图7A展示了小瓶602的底座模块620。检测系统600可以包括多个感测模块(例如，感测模块阵列)。小瓶602可以与感测模块622耦接(例如，机械地附接)。例如，当小瓶602被推向感测模块622时，诸如夹子或插口等附接机构可使所述小瓶与感测模块622接合。底座模块620可以包括进入端口632，所述进入端口可以例如允许小瓶602中的样品接触工作电极。柔性连接器630可以被设计成与感测模块622的电极616b配合。
图7B展示了小瓶的另一示例性实施方式。小瓶702包括可以可移除地耦接至瓶孔710的盖704。瓶孔710可以接纳样品以进行分析物检测。瓶孔710的内壁可以包括/耦接至第一电极7l4a，并且盖704可以包括/耦接至第二电极7l8a。例如，第一电极714a和第二电极718a可以位于小瓶702的近端703b。第一电极714a和第二电极718b可以与瓶孔710中的样品电耦接。小瓶702可以在小瓶702的远端703a处包括底座模块(未示出)。瓶孔710可以在小瓶702的远端703a处包括第三电极(未示出)。
小瓶702可以与检测系统的感测模块耦接。当小瓶702与感测模块耦接时，小瓶702的第一电极714a、第二电极718a和第三电极的部分可以与感测模块的电极电接触。例如，第一电极714a、第二电极718a和第三电极可以分别耦接至感测模块的对电极、参比电极和工作电极。在小瓶702的电极与感测模块的电极之间建立电接触之后，电极714a和718a可以分别用作对电极和参比电极。第三电极可以用作工作电极。
图7C是盖704的示意图。盖704包括可以与瓶孔710机械地耦接的底座705(例如，在瓶孔710的远端703b处)。盖704还可以包括第二电极718b，所述第二电极可以与瓶孔710中的样品建立电接触。在一些实施方式中，第二电极718b可以包括由饱和聚合物护套包围的引脚组件(例如，由Ag镀层、AgCl、如KCl，NaCl等3M卤代盐中的一种或多种制成的复合异质引脚组件)。引脚组件可以集成到底座705中。图7D展示了盖704的示例性实施方式的透视图。
检测器600可以包括接触夹具、切换矩阵和读出系统。例如，它们可以位于感测模块阵列的下方。如图8所示，检测系统600可以经由串行总线690或经由短距离无线通信与外部计算设备通信。感测模块620可以充当独立的检测系统，所述检测系统可以检测分析物并将感测/反馈信息转移到外部计算设备。
使用方法。
在一个实施方式中，可以将样品放置在包括感测模块阵列的分析物检测系统(例如，检测系统400、600等)的一个或多个样品孔(例如，微量滴定孔、小瓶等)中。样品包括分析物样品和电解质(具有氧化还原物质)。分析物样品(例如，血液)包括要检测的分析物(例如，DNA、RNA寡聚物、肽片段、蛋白质、聚糖、多糖、代谢物、病原生物体等)。电解质(例如，水性溶剂、有机溶剂等)可以包括氧化还原物质(例如，亚铁氰化物对/铁氰化物对、二茂铁盐离子和六胺钌络合物、亚铁氰化钾(ii)/(iii)等)。在示例性样品中，样品中分析物的浓度可以在1pg/ml到1mg/dl的范围内。
可以用手或液体处理机将样品放在样品孔中。图9展示了用于将样品转移到检测系统的小瓶中的示例性液体处理机900。液体处理机900可以将一种或多种电解质和分析物样品转移到样品孔中(例如，从微量滴定板910到检测系统的小瓶)。
检测系统(例如，经由参比电极)检测与样品相关联的电势，并且反馈电路(例如，读出通道中的反馈电路)向样品提供反馈控制信号(例如，经由对电极)。反馈控制信号可以抑制样品的电压噪声。电压噪声可以代表样品中的能量波动(例如，在电解质与工作电极之间的界面附近)。这会引起例如被电解质溶解的氧化还原物质与工作电极之间的高效谐振电荷转移(例如，氧化还原物质中经振动修饰(vibration-dressed)的电子态的分立电子能级与工作电极的能级之间的电荷转移)。反馈控制信号可以限制来自可能导致谐振电荷转移的环境的多种散射贡献。
可以从工作电极电流中检测出样品中的分析物，所述电流指示工作电极处依赖于分析物的谐振电荷转移过程。反馈电路可以检测工作电极处的电流并且将反馈电流信息数字化(例如，使用模数转换器)。可以将反馈电流信息与同各种分析物对电荷转移过程的影响有关的信息(例如，存储在数据库中的信息)进行比较。
图10展示了即时检验系统1000。即时检验系统可以具有感测模块，所述感测模块可以例如通过机械插口与小瓶1010(例如，小瓶602)耦接。机械插口可以确保在小瓶的电极与感测模块的电极之间建立牢固的电连接。检测系统1000可以包括接触夹具和读出通道。因为检测系统1000具有单个感测模块，所以检测系统1000可以不包括切换矩阵。检测系统1000可以与读出和计算设备1020通信(例如，经由数据引脚、通过短距离无线通信)。例如，检测系统1000可以被插入计算设备1020中。
图11展示了示例性独立检测系统1100。独立检测系统1100可以包括感测系统1102、通信系统1104和电力输送系统1106。感测系统1102可以被配置成耦接至小瓶1110。在一些实施方式中，小瓶1110可以与感测系统1102机械地集成。在一些实施方式中，小瓶1110可以滑入感测系统1102中。小瓶1110可以包括可以耦接至样品的电极，所述样品可以被小瓶1110接纳。例如，小瓶1110的电极可以用作对电极、工作电极和参比电极(例如，如参考小瓶602、702等所描述的)。
感测系统1102可以包括低噪声反馈系统(例如，临时申请号62/328,798和PCT申请序列号PCT/US2017/29854中描述的低噪声反馈系统，所述申请通过引用以其全文并入本文)，所述低噪声反馈系统可以检测小瓶1110接纳的样品中的分析物。反馈系统可以电耦接至小瓶1110的电极。感测系统1102可以包括相机，所述相机可以用于跟踪各个小瓶单元(例如，出于质量控制的目的)。例如，相机可以是可以检测条形码(例如，小瓶1110上的条形码)的光学代码读取器。条形码可以与小瓶1110中的样品相关联，并且检测到的条形码可以指示小瓶1110中的样品和/或单个小瓶单元。
通信系统1104可以与感测系统通信。通信系统1104可以接收由感测系统1102检测到的分析物数据、由相机检测到的条形码数据(见图13)等。通信系统1104可以包括可以将数据(例如，分析物数据、条形码数据等)传输至经授权计算设备(例如，计算机、平板电脑、手机等)、服务器等的微控制器单元。在某些实施方式中，数据可以被传输至中间网关(或经授权计算设备中的用户接口)和/或外部服务器(例如，云)。计算设备/服务器可以验证从通信系统1104接收的数据，并且可以执行附加的数据分析。
数据可以无线地(例如，经由WiFi、蓝牙等)和/或经由串行端口(例如，USB)(例如，在通信系统1104与中间网关之间、在中间网关与云服务器之间等)传输。经授权用户可以经由安全连接访问已传输数据。多个独立检测系统1100的网络(例如，96、384等检测系统的网络)可以执行多重检测(例如，同时地)。这种网络可以导致高通量分析物检测系统。
电力输送系统1106可以包括用于向感测系统1102、通信系统1104等提供能量的电源(例如，可移动电池)。独立检测系统1100可以是模块化的。例如，感测系统1102、通信系统1104和电力输送系统1106可以组装在一起以形成检测系统1100，并且可以被拆卸(例如，在分析物检测之后)。
图12展示了小瓶1110与感测系统1102之间的耦接。感测系统在小瓶1110的远端1112处的部分可以包括反馈电路和/或相机。图13展示了可以集成到感测系统1112中(或在小瓶1110的远端中)的示例性相机。
例子
具有反馈电路的感测模块检测复杂临床样品内的生物分子分析物，所述样品如含有铁氰化钾氧化还原对/亚铁氰化钾氧化还原对的电解质中的全血。分析物在电解质中的浓度范围为1pg/ml(皮克/毫升)到1mg/dl(毫克/分升)。感测模块包括与电解质电接触的对电极、参比电极和工作电极。对电极、参比电极和工作电极由金属制成(例如，金、铂、铂铱、银、银/氯化银)。感测模块在参比电极处检测电解质中的氧化还原活性物质的电势，并基于检测到的电势、经由对电极向电解质提供低噪声高增益反馈电流信号。通过磷酸阴离子和氰化物阴离子以及钾阳离子，将电流信号中的电荷携带在对电极与工作电极之间。
电极的金属选择会导致-1伏到1伏范围内的电势的电化学稳定性。例如，金电极和铂电极实现薄膜化学功能化，就像包括1-丙硫醇的自组装膜一样。对电极浸入在样品中的部分的面积为约0.5cm2到约1cm2。工作电极的面积为约2500nm2。芯片级传感器中的对电极的前述部分与工作电极之间的距离在约0.5cm到约1cm的范围内。氧化还原物质的体积的范围为0.5ml到1ml。分析物样品(包含要检测的分析物)的体积的范围为1μl(微升)到10μl。感测模块的水平范围可以为大约9mm，样品孔的竖直范围可以为大约15mm。

Claims (27)

1.一种被配置成检测分析物的感测模块，所述感测模块包括：
平台，所述平台被配置成可拆卸地接纳样品孔；
传感器，所述传感器耦接至样品孔；
第一电极，所述第一电极包括第一电极第一部分和第一电极第二部分，
所述第一电极被配置成经由反馈电路与所述传感器电连接；其中
所述第一电极第一部分附接至所述样品孔，
所述第一电极第二部分附接至所述平台，以及当所述样品孔已被可拆卸地接纳时所述第一电极第二部分被配置成接触所述第一电极第一部分，当所述样品孔已被所述平台可拆卸地接纳时所述第一电极第一部分和第一电极第二部分被电耦合，并且
其中所述反馈电路被配置成经由所述第一电极第一部分和所述第一电极第二部分向所述样品孔中接纳的样品提供反馈信号，所述反馈信号基于经由第二电极检测到的所接纳样品的电势。
2.根据权利要求1所述的感测模块，其中所述反馈信号被配置成在位于所述传感器上的第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制。
3.根据权利要求2所述的感测模块，其中所述反馈电路被配置成经由所述第三电极检测来自所述样品的电流，所检测到的电流指示所述样品中的分析物。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的感测模块，其中所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极分别是恒电势器的对电极、参比电极和工作电极。
5.根据权利要求2所述的感测模块，其中所述第二电极安装在所述样品孔的壁上。
6.根据权利要求3所述的感测模块，其中所述第二电极包括被饱和聚合物护套包围的引线。
7.根据权利要求2或权利要求3所述的感测模块，其中所述第三电极包括金、铂、铜、银和铂铱中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的感测模块，其中所述平台包括电磁屏蔽体，所述电磁屏蔽体被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述传感器。
9.根据权利要求1所述的感测模块，其中平台和样品孔中的一个或多个被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述样品。
10.根据权利要求1所述的感测模块，其中所述第一电极第一部分包括第一端和第二端，当所述样品孔被所述平台接纳时所述第一端耦接至所述第一电极第二部分，并且所述第二端被配置成与所述样品孔中的所述样品电连接。
11.根据权利要求10所述的感测模块，其中所述第二端包括被配置成跨所述样品孔延伸的表面，所述表面和所述平台基本上彼此平行。
12.一种检测系统，其包括：
平台，所述平台被配置成可拆卸地接纳包括多个样品孔的样品固持器；以及
多个感测模块，所述多个感测模块耦接至所述平台，其中所述多个感测模块中的每个感测模块包括：
传感器，所述传感器耦接至所述样品孔；
第一电极，所述第一电极包括第一电极第一部分和第一电极第二部分，
所述第一电极被配置成经由反馈电路与所述传感器电连接；其中
所述第一电极第一部分附接至所述样品孔，
所述第一电极第二部分附接至所述平台，以及当所述样品孔已被可拆卸地接纳时所述第一电极第二部分被配置成接触所述第一电极第一部分，并且当所述样品孔已被可拆卸地接纳时所述第一电极第一部分和第一电极第二部分被电耦合，并且
其中所述反馈电路被配置成经由所述第一电极第一部分和所述第一电极第二部分向所述多个样品孔中的每个样品孔中接纳的样品提供反馈信号，所述反馈信号基于经由第二电极检测到的所接纳样品的电势。
13.根据权利要求12所述的检测系统，其中所述反馈信号被配置成在所述传感器中的第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制。
14.根据权利要求13所述的检测系统，其进一步包括读出系统，所述读出系统包括多个读出通道，其中所述多个读出通道中的一个读出通道包括所述反馈电路。
15.根据权利要求14所述的检测系统，其中所述读出通道包括模数转换器(ADC)，所述模数转换器被配置成数字化所述所接纳样品的检测到的电势和所述反馈信号中的一个或多个。
16.根据权利要求14所述的检测系统，其进一步包括切换矩阵，所述切换矩阵被配置成电连接所述读出通道、所述多个感测模块中的第一感测模块和第二感测模块，
其中所述读出通道与所述第一感测模块之间的电接触的第一持续时间和所述读出通道与所述第二感测模块之间的电接触的第二持续时间在时间上暂时分开。
17.根据权利要求16所述的检测系统，其进一步包括接触夹具，所述接触夹具被配置成将所述切换矩阵与所述平台电连接。
18.根据权利要求14或权利要求17所述的检测系统，其中所述读出系统印刷在电路板上。
19.根据权利要求12或权利要求17所述的检测系统，其中所述样品固持器是微量滴定板。
20.根据权利要求12或权利要求17所述的检测系统，其中所述多个样品孔是多个小瓶。
21.一种检测分析物的方法，其包括：
通过第一电极检测与样品孔中接纳的样品相关联的电势；
通过电耦接至所述第一电极的反馈电路生成反馈信号；以及
经由第二电极向所述样品提供所述反馈信号，所述反馈信号被配置成在第三电极处提供对所述样品中的氧化还原物质的激励控制，所述第一电极包括第一电极第一部分和第一电极第二部分，所述第二电极包括第二电极第一部分和第二电极第二部分，所述第三电极包括第三电极第一部分和第三电极第二部分，
其中所述第一电极第一部分、所述第二电极第一部分和所述第三电极第一部分可拆卸地耦接至被配置成接纳所述样品孔的平台，所述第一电极第一部分、所述第二电极第一部分和所述第三电极第一部分分别通过第一电极第二部分、第二电极第二部分和第三电极第二部分被电耦合至所述平台。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述反馈电路被配置成经由所述第三电极第一部分和所述第三电极第二部分检测来自所述样品的电流，所检测到的电流指示所述样品中的分析物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一电极第一部分和所述第三电极第一部分位于传感器上。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述平台包括电磁屏蔽体，所述电磁屏蔽体被配置成通过使外部电磁辐射衰减来屏蔽所述传感器。
25.根据权利要求22或权利要求24所述的方法，其中所述第一电极第一部分安装在所述样品孔的壁上。
26.根据权利要求21或权利要求24所述的方法，其中所述第二电极第一部分包括第一端和第二端，所述第一端通过所述第二电极第二部分耦接至所述平台，并且所述第二端被配置成与所述样品孔中的所述样品电连接。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第二端包括被配置成跨所述样品孔延伸的表面，所述表面和所述平台基本上彼此平行。
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