KR102541396B1 - 직렬 유동으로 용액 조건을 변화시키기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

직렬 유동으로 용액 조건을 변화시키기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

직렬 경로로 유동하는 용액의 조건을 변화시키기 위한 장치 및 방법이 본원에 개시되어 있다. 특히, 각각 서로에 대해 직렬인 화학적 반응기, 제1 시스템, 및 제2 시스템을 포함하는 장치가 본원에 개시되어 있다. 각각의 제1 시스템 및 제2 시스템은 혼합 챔버, 용매 저장고, 용매 펌프, 및 1개 이상의 검출기를 포함한다. 또한, 액체 샘플을 소정 경로로 유동시키고, 샘플을 적어도 2종의 별개의 용매와 순차적으로 혼합하고 그것을 상기 경로를 통과해 유동시키고, 샘플이 각각의 용매와 혼합된 후 그의 조건을 검출하는 것을 포함하는, 용액의 조건을 변화시키기 위한 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

직렬 유동으로 용액 조건을 변화시키기 위한 장치 및 방법 {DEVICE AND METHOD FOR CHANGING SOLUTION CONDITIONS IN SERIAL FLOW}
<정부 지원에 대한 진술>
본 발명은 부분적으로 미국 국립 과학 재단(National Science Foundation)에 의해 수여된 EPS-1430280 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부가 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2014년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/063,020호를 우선권 주장하며, 이로써 이 가출원의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
<기술 분야>
본 개시내용은, 각 첨가제의 효과를 모니터링하는 각각의 제형화 단계에서의 검출기 스테이지(stage)를 사용하여 직렬 방식으로 첨가되는 제형 첨가제, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 전해질, 산, 염기, 계면활성제, 소분자, 형광성 염료, 약물, 킬레이트화제, 중합체, 콜로이드의 증량을 허용하는 직렬 경로의 용액 조건의 제형화에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 직렬 경로로 유동하는 용액의 조건을 변화시키고, 그것이 경로를 통과해 유동할 때 용액의 특성을 검출하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
<관련 기술에 대한 설명>
화학적 반응이 발생할 때 그것을 모니터링하는 능력, 예컨대 중합체 중합 및 중합후 반응 동안 중합체의 특징 및 상호작용을 결정하는 것은 비용을 감소시키고 반응 효율을 증가시킨다. 중합체 '반응'은, 중합체 및/또는 콜로이드가 제조되거나, 개질되거나, 또는 그 자체 또는 다른 종과 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하는 것들을 포함한다. 중합 반응은 중축합, 자유 및 제어 라디칼 중합 (CRP), 및 비-공유 중합 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 참고문헌 1 내지 8을 참조하기 바란다. 후중합 개질은, 예컨대 생체접합을 통한 생체분자, 그라프트, 및 하전된 기에 의한 중합체의 관능화를 포함한다. 참고문헌 1 내지 3을 참조하기 바란다. 중합체 상호작용은 하전된 구조 (참고문헌 1 내지 4 참조), 및 물질을 포획 및 방출하는 자가-조립된 구조를 형성하기 위한 중성 중합체와의 계면활성제 회합을 포함한다. 참고문헌 1 내지 3을 참조하기 바란다.
중합 반응의 연속 모니터링을 가능케 하는 장치가 개발된 바 있다. 예를 들어 미국 특허 제653,150호 및 제8,322,199호를 참조하기 바라며, 이들 특허 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이와 같은 중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터링(Automatic Continuous Online Monitoring of Polymerization Reactions, "ACOMP") 시스템은 '유체-유체' 샘플 취급을 대체함으로써 중간 공정 단계를 피한다. '제1 세대 ACOMP' ("FGA")에서, 반응기 유체는 연속적으로 추출, 희석 및 컨디셔닝되어 희석된 스트림을 생성한다. 중간 고체 상이 없고, 고도 희석 (1000× 이상)은 본래의 용매를 미소한 부가혼합물로 감소시킴으로써 용매를 변화시킬 수 있다. 이러한 추출/희석/컨디셔닝은 10 내지 200초 걸릴 수 있다.
제2 세대 ACOMP 시스템 ("SGA")은 자극 응답성 중합체의 합성 동안 중합체 자극 응답성의 발생 및 개시를 측정하도록 구체적으로 디자인된다. WO 2009/149328; 및 문헌 [McFaul, Colin A. et al., "Simultaneous Multiple Sample Light Scattering Detection Of LCST During Copolymer Synthesis", Polymer, 2011, 4825-4833]; 및 [Reed, Wayne F. et al., "Online, continuous monitoring of the sensitivity of the LCST of NIPAM-Am copolymers to discrete and broad composition distributions", Polymer, 2014, 4899-4907]을 참조하기 바란다. 도 1에는 SGA 내로 공급하는 미국 특허 제6,653,150호, 제8,322,199호 및 제6,052,184호에 기재된 FGA 시스템이 도시되어 있고, 이들 특허 각각은 그 전문이 참조로 포함된다. 다이아그램에는 직렬 작동 모드 (라인이 연쇄 전달 펌프로부터 발산됨)가 도시되어 있으며, 여기서 용매 조건은 N-검출기 트레인 스테이지 전반에 걸쳐 동일하게 유지되나, 자극, 예컨대 온도, 광에 의한 조사, 초음파 등은 스테이지 간에 다양할 수 있다. 다이아그램에는 또한 용액 조건을 다양하게 하기 위해 사용되는 병렬 유동 시스템이 도시되어 있으며, 이는 완전히 별도의 유동 경로를 수반한다. 직렬 및 병렬 유동 경로는 솔레노이드 다이버터(diverter) 밸브 (도면 내 'sol')로 신호에 의해 토글링될 수 있다. 병렬-유동 작동 모드는 반응기로부터 취출된 액체가 그것을 N개의 별도의 스트림으로 나누는 병렬 전달 펌프에 진입해야 하고, 여기서 N은 검출기 트레인의 수이다. 이어서, 목적하는 상이한 조성의 용매를 개별적으로 각각의 N 스트림과 혼합하기 위해 다중-헤드 연동 펌프가 사용된다. 이와 같은 병렬 방법을 사용하는 것은 직렬 방법을 사용하는 것보다 반응기로부터 N회 더 많은 취출을 필요로 한다. N은 일반적으로 8 또는 16과 같은 수일 것이므로, 반응에서 유래된 소비는 직렬 모드에서보다 병렬 모드에서 자릿수가 더 클 것이다. 추가로, 병렬 모드는, N개의 스트림을 N개의 상이한 용매와 혼합되도록 병렬로 유도할 수 있는 별도의 전달 펌프를 필요로 한다.
도 1의 병렬 유동 디자인은 복잡도, 비용, 성능 및 효율에 대해 일부 결핍을 나타낸다. 다양한 용액 조건 하에 동시에, 반응 생성물 및 중간체의 화학적 반응, 예컨대 중합 반응 동안 자동 연속 모니터링을 가능케 하는 시스템이 요구된다. 간편성, 저비용, 고성능, 및 증가된 효율로 수행되는 상이한 동시 용액 조건 하에 화학적 반응 생성물 및 중간체를 모니터링하는 것이 요구된다.
<요약>
본 개시내용은, 용액에 대한 증량적 변화 사이에 직렬 유동 경로로 1개 이상의 검출기를 개재시켜, 직렬 유동의 액체 스트림의 용액 조건을 별개의 증량으로 변화시키기 위해 사용되는 장치 및 방법을 제공한다.
개시내용의 목적은, 이에 제한되지는 않으나 용액 중에 함유된 중합체 또는 콜로이드의 상태를 비롯한 용액의 특성을 결정하는 수단을 제공하는 것이다.
본 개시내용의 추가의 목적은, 측정을 위한 여러 용액 조건을 얻기 위해 개별적인 병렬 혼합 스테이지를 사용하는 것이 아닌, 단일 직렬 유동으로 여러 조건의 용액을 제공하는 보다 간결하고 경제적이며 실용적이고 효율적인 방식을 제공하는 것이다.
한 측면에서, 개시내용은,
(a) 샘플을 함유하도록 구성된 샘플 저장고 (예를 들어, 화학적 반응기 또는 주입 루프);
(b) (i) 제1 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성된 제1 혼합 챔버; (ii) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 샘플 펌프; (iii) 제1 용매를 함유하도록 구성된 제1 용매 저장고; (iv) 제1 용매를 제1 용매 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 용매 펌프; 및 (v) 제1 혼합 챔버와 유체 소통하는 제1 검출기를 포함하는 제1 시스템; 및
(c) 제1 시스템에 대해 직렬인 제2 시스템이며, (i) 제2 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고 제1 검출기와 유체 소통하며 그 하류의 제2 혼합 챔버; (ii) 제2 용매를 함유하도록 구성된 제2 용매 저장고; (iii) 제2 용매를 제2 용매 저장고로부터 제2 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제2 용매 펌프; 및 (iv) 제2 혼합 챔버와 유체 소통하는 제2 검출기를 포함하는 제2 시스템
을 포함하는 장치를 제공한다.
일부 실시양태에서, 장치는, 제2 시스템에 대해 직렬인 제3 시스템이며 (i) 제3 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고, 제2 검출기와 유체 소통하며 그 하류의 제3 혼합 챔버; (ii) 제3 용매를 함유하도록 구성된 제3 용매 저장고; (iii) 제3 용매를 제3 용매 저장고로부터 제3 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제3 용매 펌프; 및 (iv) 제3 혼합 챔버와 유체 소통하는 제3 검출기를 포함하는 제3 시스템을 추가로 포함한다.
일부의 경우, 장치는 직렬 경로로 1개 이상의 추가의 시스템을 더 포함할 수 있으며, 각각의 시스템은 혼합 챔버, 용매 저장고, 용매 펌프, 및 적어도 1개의 검출기를 포함한다. 장치 내에 포함된 시스템의 수는 그것이 사용되는 특정 적용예에 좌우된다. 장치가 직렬 경로로 가질 수 있는 시스템의 수에는 제한이 없다.
다양한 경우, 장치는 1개 이상의 추가의 검출기를 추가로 포함한다. 다양한 경우, 1개 이상의 추가의 검출기는 샘플 저장고와 제1 혼합 챔버 사이에 위치하고, 샘플 저장고 및 제1 혼합 챔버와 유체 소통한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 추가의 검출기는 제1 혼합 챔버, 제2 혼합 챔버, 또는 제3 혼합 챔버 (존재하는 경우)와 유체 소통하고, 그 하류에 위치한다. 일부의 경우, 특정 시스템에 존재하는 검출기는 서로 소통한다.
다양한 실시양태에서, 각각의 검출기는 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성(circular dichroism), 라만(Raman) 산란, 및 복굴절로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다. 일부의 경우, 장치의 각 시스템 (예를 들어, 제1 시스템, 제2 시스템, 제3 시스템)은 적어도 2개의 검출기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 검출기는 광 산란 및 점도를 검출한다. 다양한 실시양태에서, 적어도 2개의 검출기는 상이한 조건 하에 (예를 들어, 상이한 온도에서) 동일한 특성을 검출한다.
다양한 경우, 장치는 혼합 챔버로부터의 혼합 챔버 용액을 검출기로 전달하도록 구성된 적어도 1개의 추가의 샘플 펌프를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 적어도 1개의 추가의 샘플 펌프는 제1 혼합 챔버로부터의 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기로, 제2 혼합 챔버로부터의 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기로, 또는 제3 혼합 챔버로부터의 제3 혼합 챔버 용액을 제3 검출기로 (존재하는 경우) 전달하도록 구성된다.
일부의 경우, 장치는 제1 혼합 챔버와 제1 검출기, 제2 혼합 챔버와 제2 검출기, 또는 제3 혼합 챔버와 제3 검출기 (존재하는 경우) 사이에 위치한 컨디셔닝 구성요소를 추가로 포함한다. 컨디셔닝 구성요소는 제1 혼합 챔버 용액 또는 제2 혼합 챔버 용액을 사전-선택된 조건으로 컨디셔닝할 수 있다. 다양한 경우, 장치는 제1 혼합 챔버 용액을 컨디셔닝할 수 있는 제1 혼합 챔버와 제1 검출기 사이에 위치한 제1 컨디셔닝 구성요소, 및 제2 혼합 챔버 용액을 컨디셔닝할 수 있는 제2 혼합 챔버와 제2 검출기 사이에 위치한 제2 컨디셔닝 구성요소를 추가로 포함한다.
다양한 경우, 샘플은 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관(organelle), 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 금속 이온, 킬레이트화제, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함한다. 예를 들어, 샘플은 중합체, 단량체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부의 경우, 장치는 중합 반응의 제1 세대 자동 연속 온라인 모니터링 ("FGA") 시스템과 유체 소통한다. 다양한 경우, FGA 시스템은 혼합 챔버와 유체 소통한다.
또 다른 측면에서, 개시내용은, (a) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고; (b) 제1 용매를 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고; (c) 샘플 및 제1 용매를 혼합하여 제1 혼합 챔버 용액을 형성하고; (d) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기를 통과해 유동시켜 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하고; (e) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기로부터 제2 혼합 챔버로 유동시키고; (f) 제1 용매와 상이한 제2 용매를 제2 혼합 챔버 내로 유동시키고; (g) 제1 혼합 챔버 용액 및 제2 용매를 혼합하여 제2 혼합 챔버 용액을 형성하고; (h) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기를 통과해 유동시켜 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플을 제1 혼합 챔버 내로 유동시키기 전에 샘플을 샘플 저장고로부터 검출기로 유동시키는 것을 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 방법은 (i) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기로부터 제3 혼합 챔버로 유동시키고; (j) 제3 용매를 제3 혼합 챔버 내로 유동시키고; (k) 제2 혼합 챔버 용액 및 제3 용매를 혼합하여 제3 혼합 챔버 용액을 형성하고; (l) 제3 혼합 챔버 용액을 제3 검출기를 통과해 유동시켜 제3 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 샘플 용액을 직렬 경로의 3개 초과의 추가의 시스템 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 시스템)을 통과해 유동시키는 것을 추가로 포함한다. 샘플 용액이 통과해 유동하는 시스템의 수는 방법이 실시되는 특정 적용예에 좌우된다. 샘플 용액이 직렬 경로로 통과해 유동할 수 있는 용액 조건 및 혼합 챔버의 수에는 제한이 없다.
일부의 경우, 방법은 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우) 중 적어도 하나를 1개 이상의 추가의 검출기를 통과해 유동시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우)은 각각 적어도 2개의 검출기를 통과해 유동할 수 있다. 다양한 경우, 적어도 2개의 검출기는 상이한 조건 하에 동일한 특성을 검출한다.
일부 실시양태에서, 방법은 혼합 챔버 용액 (예를 들어 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우))을 FGA로 유동시키는 것을 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 방법은 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우) 중 적어도 하나를 각각 제1 검출기, 제2 검출기, 또는 제3 검출기를 통과해 유동시키기 전에 컨디셔닝하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 경우, 화학적 반응기로부터의 샘플은 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 형광성 염료, 킬레이트화제, 금속 이온, 또는 그의 조합을 포함한다. 예를 들어, 화학적 반응기로부터의 샘플은 중합체, 단량체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합 챔버 용액은 제2 혼합 챔버 용액과 상이한 조건을 갖고, 조건은 온도, 이온 강도, pH, 용매 극성, 순수한 용매의 혼합물, 용액 조성, 샘플 농도 (예를 들어, 희석된 반응기 액체의 농도), 조명 및 방사로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 상이한 조건은 이온 강도 또는 pH일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 혼합 챔버는 또 다른 혼합 챔버와 상이한 조건을 갖는다.
일부의 경우, 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우)의 특성을 검출하는 검출기는 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다.
일부 실시양태에서, 화학적 반응기는 중합 반응을 포함한다.
다양한 경우, 적어도 하나의 용매의 조성은, 용매가 혼합 챔버 내로 유동하기 전 적어도 1개의 검출기에 의해 검출된 특성에 기반하여 변경된다.
추가의 측면 및 이점은 도면과 함께 하기 상세한 설명의 개관으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 장치 및 방법은 다양한 형태의 실시양태가 가능하나, 이후 설명은 개시내용이 예시적이며 본 발명을 기재된 특정 실시양태로 제한하도록 의도되지 않는다는 것을 이해하고 특정 실시양태를 포함한다.
이하 도시 및 기재된 본 발명의 특정의 신규한 특징은 첨부된 특허청구범위에 지적되어 있지만, 발명을 명시된 세부사항으로 제한되도록 의도되지 않는데, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 그의 작동에 있어서 및 예시된 발명의 세부사항 및 형태에 있어서 본 발명의 취지로부터 어떠한 방식으로든 벗어나지 않고 다양한 생략, 변경, 치환 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이기 때문이다. 본 발명의 특징은 "중요한" 또는 "필수적인"이라고 명백히 언급되어 있지 않는 한 중요하거나 필수적이지 않다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 특정 실시양태의 설명과 조합하여 하나 이상의 이들 도면을 참고하여 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1은 제2 세대 ACOMP ("SGA") 시스템 내로 공급하는 제1 세대 ACOMP ("FGA") 시스템의 개략도를 도시한다.
도 2는 구현된 본 개시내용의 실시양태를 도시한다.
도 3은 구현된 본 개시내용의 실시양태를 도시하며, 여기서 장치는, 이어서 별도의 측정을 위해 제1 세대 ACOMP로 이어지는 제1 혼합 챔버 바로 바깥에 별도의 추출 및 희석 스테이지를 포함한다. 이는 FGA 측정이 직렬 유동 스트림에서 이용가능한 것들과 상이한 농도 및 용액 조건 하에 이루어져야할 필요가 있을 때 바람직할 수 있다.
도 4는 본 개시내용에 따른 직렬 유동 장치를 사용하는 50:50 아크릴아미드 및 스티렌 술포네이트의 회분식 공중합으로부터의 시간에 따른 비점도(specific viscosity), UV, 및 광 산란 데이타를 도시한다.
도 5는 본 개시내용에 따른 직렬 유동 장치를 사용하는 50:50 아크릴아미드 및 스티렌 술포네이트의 회분식 공중합에서의 경시적 단량체 조성 드리프트를 도시한다.
도 6은 스티렌 술포네이트 단량체가 본 개시내용에 따른 직렬 유동 장치를 사용하여 아크릴아미드에 첨가된 반회분식 공중합 반응으로부터의 시간에 따른 비점도, UV, 및 광 산란 데이타를 도시한다.
도 7(A 및 B)은 본 개시내용에 따른 직렬 유동 장치를 사용하는 아크릴아미드와 스티렌 술포네이트 간의 회분식 반응 (도 7A) 및 반회분식 반응 (도 7B)에서의 ηsp(t)에 대한 거동의 대조를 도시한다.
반응 용액의 샘플링된 부분이 직렬 경로로 유동할 때 반응 조건을 변경 및/또는 검출함으로써 중합 반응과 같은 화학적 반응의 연속 모니터링 및 제어를 가능케 하는 장치 및 방법이 본원에 개시되어 있다. 특히, 본 개시내용은, 용액에 대한 증량적 변화들 사이에 직렬 유동 경로로 1개 이상의 검출기를 개재하여, 별개의 증량으로 직렬 유동의 액체 스트림의 용액 조건을 변화시키기 위한 장치 및 방법을 제공한다. 이는 용액 조건들 사이의 1개 이상의 측정 기구가 각각의 주어진 용액 조건에서 용액 중에 함유된 중합체 또는 콜로이드의 상태를 비롯한 용액의 특성을 결정할 수 있게 한다. 이는, 측정을 위한 여러 용액 조건을 얻기 위해 개별적인 병렬 혼합 스테이지를 사용하는 것이 아닌, 단일 직렬 유동으로 여러 조건의 용액을 제공하는 훨씬 더 간결하고 경제적이며 실용적이고 효율적인 방식이다.
본원에 개시된 직렬 장치 및 방법은 공지된 병렬 장치 및 방법보다 샘플 낭비가 유의하게 더 적고 보다 경제적이며 보다 효율적이고 보다 고성능이다. 각각의 상이한 용액 조건에 대해 1개의 샘플 스트림을 필요로 하는 (즉, N개의 상이한 용액 조건에 대해 N개의 샘플 스트림이 필요함) 병렬 장치와 달리, 직렬 장치는 아무리 많은 상이한 용액 조건이 존재하더라도 단지 1개의 샘플 스트림만을 사용한다 (즉, N개의 상이한 용액 조건에 대해 1개의 샘플 스트림이 필요함). 따라서, 병렬 유동 장치 및 방법은 직렬 장치보다 반응기로부터의 샘플을 N배 더 많이 소비할 것이므로, 병렬 방법이 훨씬 더 낭비적이 되게 한다. 추가로, 병렬 장치 및 방법은 각 용액 조건에 대해 별도의 용액 전달 펌프 (즉, N개의 용액 전달 펌프)를 필요로 한다. 대조적으로, 직렬 장치는 용액을 모든 N개의 스테이지를 통해 유도하는 단일 용액 전달 펌프를 사용할 수 있어, 직렬 장치가 유의하게 더 경제적이 되게 한다. 추가로, 동일한 작동 간격에 걸쳐 단일 용액 전달 펌프의 경우보다 작동 시간 간격 동안 잠재적으로 N배 더 많은 펌프 문제가 존재할 수 있어, 병렬 방법의 성능이 직렬 장치보다 더 열등해 지게 한다. 추가적으로, N개의 용액 전달 펌프에 대한 관리 비용은 직렬 장치에서의 단일 용액 전달 펌프의 경우보다 N배 더 높을 우려가 있다.
본 개시내용의 이점은 합성 동안 상이한 용액 조건 하에 중합체 및/또는 콜로이드의 응답 및 특성이 동시에 모니터링되게 할 수 있다는 것이다. 따라서, 변화되는 용액 조건, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 이온 강도, pH, 계면활성제, 형광성 염료, 온도 및 조명에 대한 중합체의 응답은 각각의 그의 합성 순간의 중합체 또는 콜로이드의 특징과 상관관계를 가질 수 있다. 그 결과는 용액 조건에 대한 중합체 또는 콜로이드의 응답을 제어하는 물리적 및 화학적 공정에 대한 이해의 증진, 및 최적화된 합성 공정 둘 모두이다. 본 개시내용은 현재 최적화 및 스케일확장(scale-up)에 있어서 매우 힘들 수 있는 정교한 중합체, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 자극 응답성 중합체 및 콜로이드의 산업적 스케일의 제조를 가능케 한다.
도 1에 도시된 바와 같은 병렬 유동 디자인을 갖는 ACOMP 시스템은 본원에 개시된 직렬 유동 디자인에 의해 개선되는 몇 가지 단점을 갖는다. 예를 들어, 반응기 취출 속도가 직렬 모드에 비해 병렬 모드에 있어서 N배 더 높다 (여기서, N은 검출 스테이지의 수임). 각각의 N개의 스테이지는 별도의 희석 및 혼합을 필요로 하기 때문에 혼합 시스템이 보다 더 복잡하다. 그것은 직렬 및 병렬 유동 경로 모두를 필요로 하고 직렬 및 병렬 모드 사이에 토글링이 필요하기 때문에 전체 시스템 복잡도 및 비용이 증가한다. 시스템은 또한 pH, 이온 강도 또는 계면활성제의 변화와 같은 변화들 사이에 용액 조건을 증량적으로 변화시킬 때 반응기 액체 및 희석 용매가 낭비된다.
본원에 개시된 직렬 유동 모델은 병렬 유동 모델 및 도 1에 사용된 직렬/병렬 유동 모델의 조합에 비해 많은 이점, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 보다 간단한 디자인, 보다 낮은 제작 비용, 보다 낮은 작동 및 관리 문제 가능성, 보다 적은 반응기 액체 및 용매의 소비, 및 연속적 스테이지 내의 상이한 용매 구성요소의 첨가 능력 (즉, "온라인 제형화")를 제공한다. 이들 이점은 ACOMP 시스템의 효율 증가 및 보다 낮은 작동 비용의 원인이다.
그러나, 용매 변화가 각각의 이전의 변화를 빌드 오프(build off)하여, 많은 완전히 상이한 용매 조건 (예를 들어, 상이한 용매, 동일한 이온 강도이나 상이한 염)이 동시에 시험될 수 없기 때문에, 일부 경우에서 직렬 유동 모델은 최적이 아니다. 다음은 직렬 모드가 최적이 아닌 예이다: 반응기 액체와 어느 정도 상용성인 상이한 용매 중에서 중합체의 형태적 특성을 측정하고자 하는 경우; 및 상이한 유형의 염, 계면활성제, 특정 금속 이온, 상이한 염료 등에 대해 중합체의 거동을 시험해야 하는 경우. 이들 시험 모두 직렬 모드로 수행될 수 없다. 또한, 일부 실시양태에서, 비-평형상태 용액이 단지 단일 용액 조건 하의 측정만을 필요로 하는 경우에는 본 개시내용이 불필요하다.
본원에 개시된 직렬 모드는, 이온 강도의 증가에 대한 중합체 거동이 혼합 스테이지들 사이에 이온 강도를 증량적으로 증가시킴으로써 측정될 수 있는 경우 특히 유리하다. 이는 병렬 모드로 수행될 수 있으나 낭비적이고 비효율적이다. 또한, '온라인 제형화', 즉, 상이한 용액 구성요소 (예를 들어, 계면활성제, 다른 중합체, 염, pH 변화)를 연속적으로 첨가하는 효과는 여러 스테이지를 병렬로 사용하여, 그러나 병렬 스테이지 희석에 있어서 전체 '제형화된 저장고'를 생성하는 훨씬 더 낭비적이고 비효율적인 공정에 의해 수행될 수 있다. 또한 추가로, 용액과 관련되지 않은 요인의 변화는 또한 직렬 모드에서 최상으로 수행되나, 특징을 변화시키는, 예를 들어 스테이지들 간의 온도, 조명 또는 조사, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 이온화 방사 및 초음파를 변화시키는 용매를 필요로 하지 않는다. 이들 변화는 병렬 모드로 수행될 수 있지만 매우 비효율적이고 낭비적일 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 비-평형상태 용액이 실질적으로 동일한 시간에 다양한 용액 조건 하에 측정되어야 하는 경우 사용될 수 있고, 이 후자 어구는 여러 측정을 위해 필요한 시간이 비-평형상태 공정의 시간 스케일보다 훨씬 더 짧음을 의미하며, 예를 들어 상이한 용액 조건에서 모든 상기와 같은 측정이 1분 미만으로 이루어질 수 있고 비-평형상태 공정이, 발생하는데 수십 분 또는 시간이 필요한 변화를 수반하면, 이들 측정은 용액의 임의의 순간적인 비-평형상태에 대해 '실질적으로 동일한 시간'에 존재할 것이다. 일 예는 전형적으로 수십 분 내지 수 시간 지속되는 자유 라디칼 단일중합 및 공중합 반응이다. 일반적으로, 직렬 검출기 (예를 들어, 광 산란, 점성, 굴절률, 및 다중-검출기 겔 투과 크로마토그래피 내 자외선/가시광선 흡광도 검출기의 사용)를 갖는 임의의 ACOMP 시스템 또는 임의의 시스템 내 연속 직렬 검출기들 사이에 지연 시간이 존재한다. 지연 시간은 사용된 유속 및 검출기들 사이의 '데드(dead) 부피'에 좌우된다. 비제한적 예는, 유속이 2 ml/분이고 검출기들 사이에 0.10 ml의 데드 부피가 존재하는 경우이다. 이러한 경우, 검출기들 사이에 3초의 지연이 존재한다. 본 발명에 있어서, 비제한적 예로서, N=8 스테이지이고 스테이지 당 2개의 검출기 (예를 들어, 광 산란 및 점도)가 존재하면, 전체 시리즈에서 처음 검출기부터 마지막 검출기까지 약 48초의 지연이 존재할 것이다. 대부분의 중합 반응은 수십 분 또는 시간이 걸리고, 상기와 같은 지연은 통상 중요하지 않은 것으로 여겨진다. 추가로, 분석 소프트웨어는 유동 스트림 내 중합체 및/또는 콜로이드의 특성을 산정하기 위해 테이타가 분석될 때 검출기들 사이의 지연을 용이하게 확인한다. 따라서, 임의의 순간에 장치는 여러 상이한 조건 하에 동일한 순간 샘플에 대해 본질적으로 동시 측정을 한다.
본원에 사용되는 용어 "함유하도록 구성된"이란 물체가 그 내에 어떤 것 (예컨대 액체)을 갖거나 보유하거나 운반하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "전달하도록 구성된"이란 물체가 어떤 것 (예컨대 액체)을 또 다른 물체로 이송하거나 운반하거나 수송하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "와 소통하는"이란 둘 이상의 구성요소 간의 임의의 형태의 상호작용, 예컨대 기계적, 전기적, 자기적 및 전자기적 상호작용을 지칭한다. 두 구성요소는 서로 직접 접촉하지 않더라도 그리고 두 구성요소 사이에 매개자 장치가 존재할 수 있더라도 서로 연결될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "와 유체 소통하는"이란 고려 중인 부품들, 구획들 또는 구성요소들 사이로 유체가 유동하는 일반 능력 또는 용량, 및/또는 유체의 이동 및/또는 수송, 및/또는 유체의 유동을 위한 루트 및/또는 루트 시스템을 지칭한다.
직렬 유동 장치
본원에 개시된 직렬 유동 장치는 중합체 및 콜로이드가 다양한 용액 조건에 대해 어떻게 반응하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 대부분의 중합체 및 콜로이드는 용액 조건의 변화에 대해 어떤 식으로든 응답할 것이다. 예를 들어, 고분자 전해질(polyelectrolyte) 쇄는 이온 강도가 감소함에 따라 확장될 수 있고, 다중산 및 다염기는 pH가 변함에 따라 형태적 변화를 일으킬 수 있으며, 콜로이드는 용액 조건이 변함에 따라 유착될 수 있다. 이 범주 내의 추가의 초점은 자극 응답성 중합체 ("SRP") 또는 '스마트(smart) 중합체'가 주로 그의 합성 동안 용액 조건의 변화에 대해 어떻게 응답하는지에 관한 측정과 관련된다. SRP는 모든 중합체의 공간 내의 비교적 작은 범주의 중합체이나, 표면 개질 재료, 자가-복구 재료, 및 약물 전달제와 같은 기능을 제공하기 위한 그의 개발은 현재 큰 관심의 대상이다. 본원에서 고려되는 SRP의 일부 특정 예는, 하한 임계 용액 온도를 갖는 것들, 예컨대 폴리-N-이소프로필 아크릴아미드 (pNIPAM) 및 그의 공중합체; 상한 임계 용액 온도를 갖는 것들; 캐비탄드(cavitand); 덴드리머; 별모양(star-shaped) 중합체; 초분자(supramolecular) 조립체를 형성 및 미셀화할 수 있는 블록 공중합체; 시클로덱스트린; 생물학적 중합체에 혼성화된 합성 중합체, 폴리사카라이드로 중합된 아크릴레이트, 단백질 또는 폴리사카라이드에 그라프트된 폴리에틸렌 글리콜; 실리카 나노입자; 금속; 중합체가 그라프트된 절연체 및 반도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 참고문헌 42 내지 50을 참조하기 바란다.
도 2는 본 개시내용의 실시양태를 도시한다. 반응기는 펌프(1)에 의해 구동되는 재순환식 루프를 갖는다. 재순환식 루프는 본원에 개시된 장치에서 임의적이다. 펌프(1)는 기어 유형, 원심, 시린지, 연동, 피스톤, 슬롯(slot), 로브(lobe), 또는 기타 유형일 수 있다. 펌프(2)는 기타의 고려사항 중 반응 지속시간 및 반응기 부피에 따라, 전형적으로 0.01 cm3/분 내지 25 cm3/분의 범위로 재순환 루프로부터 작은 연속 스트림을 취출한다. 펌프(2)는 기어 펌프, 피스톤 펌프, 연동 펌프, 시린지 펌프, 로브 펌프, 슬롯 펌프, Q-펌프 (플루이드 미터링, 인크.(Fluid Metering, Inc., 미국 뉴욕주 시오셋))를 비롯한, 반응기 액체의 점도에 적합한 임의의 유형일 수 있다.
펌프(2)는 일부 경우에서, 재순환 루프 내 압력을 해소하고 목적하는 추출 유속을 자동적으로 유지하는 질량 유동 제어기로 대체될 수 있다. 펌프(2)의 계측된 유동은 혼합 챔버 내로 공급되고, 이는 또한 용매 저장고로부터 펌프(3)을 통해 공급된다. 혼합 챔버는 고압 또는 저압일 수 있다. 펌프(3)의 임무는 단지 용매를 제어가능한 속도로 저장고로부터 혼합 챔버 내로 펌핑하는 것이어서, 폭넓게 다양한 펌프, 예컨대 투여 펌프, 연동 및 피스톤일 수 있다. 혼합 챔버 내 전형적인 희석은 100% 미만에서부터 수천 배까지 가동될 수 있다. 예를 들어, 반응기가 고농도의 단량체 및 중합체를 갖지 않는 경우에는, 배율 50%와 같은 매우 낮은 희석도를 제공하는 것이면 충분할 수 있다. 희석 반응기 액체의 경우, 혼합 챔버를 갖는 제1 용매 희석 스테이지는 생략될 수 있고, 취출된 액체는 나머지 시스템에 통과시켜, 액체의 증량적 첨가를 수용함으로써 각 후속 스테이지에서의 용액 조건을 변화시킬 수 있다. 혼탁 반응기 용액의 경우, 또는 극도의 희석 용액이 필요한 경우 (예를 들어, 광학 입자 사이징(sizing)의 경우), 희석은 수천 배일 수 있다.
펌프(4)는 혼합 챔버의 희석된 내용물을 연속적으로 취출하고, 그것을 직렬 액체 유동 경로의 나머지 부분을 통해, 예컨대 모든 후속 혼합 스테이지를 통해 펌핑한다. 펌프(4)에 대한 유속은 전형적으로 0.2 내지 5 ml/분의 범위이나, 상황에 따라 보다 빠르거나 느릴 수 있다. 상기 유동 액체는 펌프(4)에서 나온 후, 검출기의 뱅크, 검출기 스테이지(1) 내로의 그의 직렬 경로를 계속한다. 검출기 스테이지(1)에서, pH 및 전도도 장치는 유동 액체의 pH 및 전도도를 측정한다. 검출기 스테이지(1)에서, 유동 액체는 기타 검출기의 뱅크 내로의 그의 직렬 경로를 계속하며, 이는 액체에 대한 특징분석 측정을 한다. 한 실시양태에서, 유동 스트림은 단량체, 중합체, 단순 전해질 (예를 들어, 염), 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 또는 다른 생물학적 중합체, 콜로이드 입자, 생물학적 세포 또는 세포 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 킬레이트화제, 금속 이온, 및 형광성 염료 중 하나 이상을 함유한다. 사용된 검출기의 유형은 단일 또는 다중-각도 총 강도 광 산란, 동적 광 산란, 미(Mie) 산란, 형광, 탁도, 점도, 굴절계, 편광계, 원편광 이색성, 근(near) 또는 중(mid)-적외선, 및 라만 검출 중 하나 이상을 포함한다. 전형적으로 결정되는 중합체 및 콜로이드 특징의 유형은 중량 평균 분자량, 분자량 분포, 고유 점도, 단량체 전환율, 공단량체 전환율, 조성 드리프트, 순간 및 평균 공단량체 조성, 다분산도, 광학 활성, 확산 계수, 비리얼(virial) 및 기타 상호작용 계수, 미립자 함량, 및 상이한 파장의 형광 비를 포함한다. 이러한 측정은 중합체 또는 콜로이드에 관한 많은 특징, 예컨대 소분자 (예컨대, 약물 또는 형광성 염료) 포획 능력, 2차 및 3차 구조 형성 능력, 광학 활성, 미셀화, 형태적 변화, 상 전이 (예컨대, 하한 임계 용액 온도 또는 상한 임계 용액 온도), 분지화도, 가교, 농도 의존적 회합, 응집, 및 나노구조화를 밝힐 수 있다.
검출 스테이지(1) 후, 펌프(5)는 목적하는 액체를 액체 저장고(2)로부터, 검출 스테이지(1)에서 나오는 스트림 내로 전달하고, 혼합은 혼합 챔버(1)에서 이행된다. 이어서, 혼합된 액체는 검출 스테이지(2)를 통과해 유동하고, 여기서 검출 스테이지(1)에서의 것들과 유사한 특성이 측정된다. 한 실시양태에서, 검출 스테이지(2)는 검출 스테이지(1)와 동일한 구성요소를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 검출 스테이지(2)는 스테이지(1) 구성요소 및/또는 다른 구성요소의 임의의 조합을 함유한다 (즉, 상이한 검출 스테이지가 동일한 검출기를 함유할 필요가 없음).
검출 스테이지(2) 후, 유동 액체는 펌프(6)를 사용하여 액체 저장고(3)로부터의 목적하는 액체 (예컨대, 소정 pH, 이온 강도, 소정 농도의 계면활성제, 소분자, 또는 중합체 또는 콜로이드, 형광성 염료 또는 표지, 및 약물의 것들)와 혼합된 후, 이 혼합된 액체는 검출 스테이지(3)를 통과해 유동한다. 액체 첨가 및 검출 스테이지는 액체가 검출 스테이지(N)에서 나올 때까지 계속된다. 일부 실시양태에서, 상기 액체는 폐기물로 이어지고, 다른 실시양태에서 그것은 다중-검출 또는 단순 농도 검출을 갖는 크로마토그래피 시스템 (예컨대, 겔 투과 크로마토그래피) 내로 주입된다. GPC 시스템을 최근에 제시된 자동 주입과 연결한 시스템은 참고문헌 51에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 액체는 겔 투과 크로마토그래피 ('크기 배제 크로마토그래피'라고도 지칭됨), NMR, 질량 분광법, 라만 산란, 적외선 흡수, 시차 주사 열량측정법, 유동측정법, 열중량측정 분석, 및 많은 다른 유형의 측정을 비롯한 원격 기구 상에서의 추가의 분석을 위해 전부 또는 시간-스탬핑된 분취량으로 모은다.
저압 혼합 챔버 ("LPMC")가 사용되는 경우, '낭비적 스테이지'가 빈번히 존재한다. 즉, 액체는 주요 출구 스트림 내로 들어가는 것보다 더 빨리 LPMC 내로 펌핑될 수 있다. 이러한 경우 초과량은 제거, 또는 사이펀(siphoned), 또는 폐기된다. 예를 들어, 0.1 cm3/분의 스트림이 반응기로부터 연속적으로 추출될 수 있고, 용매 저장고로부터 1.9 cm3/분의 유동으로 LPMC 중에 혼합될 수 있다. 희석은 20×이다. 단지 0.5 ml/분의 상기 혼합된 액체가 용액 전달 펌프에 의해 직렬 스트림을 통해 펌핑되어야 하는 경우, 통상 유입 유속이 유출 유속과 동일하도록 고정 부피인 LPMC에서 나오는 나머지 1.5 ml/분은 폐기물로 또는 용매 회수 (또는 다른 목적)를 위해 갈라지지만, 직렬 유동을 형성하는 주 스트림의 일부를 형성하지는 않는다.
본원에 개시된 혼합 챔버는 LPMC 또는 고압 혼합 챔버 ("HPMC")일 수 있다. LPMC가 사용되는 경우에는, 샘플 용액을 LPMC로부터 장치를 통해 후속 검출기 및 후속 혼합 챔버 (만약 있다면)로 취출하기 위해 용액 펌프가 사용될 수 있다. HPMC가 사용되는 경우에는, 샘플 용액은 추가의 용액 펌프가 필요 없이 검출기 및 후속 혼합 챔버를 통과해 유동할 수 있다. 추가로, LPMC 내 샘플 용액의 부피는 종종 HPMC에 존재하는 부피보다 유의하게 더 크다. 예를 들어, 많은 밀리유체 HPMC는 10 마이크로리터의 혼합 부피를 갖는 반면, 전형적인 LPMC 부피는 1 밀리리터 내지 50 밀리리터이다. 따라서, 일부 실시양태에서 HPMC가 바람직할 수 있으나, LPMC가 종종 시스템 당 대개 단지 1 또는 2개 이용될 수 있다.
도 3은 구현된 본 개시내용의 실시양태를 도시하며, 여기서 장치는, 이어서 별도의 측정을 위해 제1 세대 ACOMP로 이어지는 제1 혼합 챔버 바로 바깥에 별도의 추출 및 희석 스테이지를 포함한다. 이는 FGA 측정이 직렬 유동 스트림에서 이용가능한 것들과 상이한 농도 및 용액 조건 하에 이루어져야 할 필요가 있을 때 바람직할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 장치는 1개 이상의 직렬 희석 스테이지를 갖는다. 스테이지의 수에 대한 근본적인 제한은 없으며, 다소의 희석 스테이지를 갖는 기구가 구성될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 여덟 (8)개의 직렬 희석 스테이지를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 용액 조건을 직렬 유동으로 어떻게 결정하는지에 대한 자동 제어를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 장치는
(a) 샘플을 함유하도록 구성된 샘플 저장고 (예를 들어, 화학적 반응기 또는 주입 루프);
(b) (i) 제1 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성된 제1 혼합 챔버; (ii) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 샘플 펌프; (iii) 제1 용매를 함유하도록 구성된 제1 용매 저장고; (iv) 제1 용매를 제1 용매 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 용매 펌프; 및 (v) 제1 혼합 챔버와 유체 소통하는 제1 검출기를 포함하는 제1 시스템; 및
(c) 제1 시스템에 대해 직렬인 제2 시스템이며, (i) 제2 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고, 제1 검출기와 유체 소통하며 그 하류의 제2 혼합 챔버; (ii) 제2 용매를 함유하도록 구성된 제2 용매 저장고; (iii) 제2 용매를 제2 용매 저장고로부터 제2 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제2 용매 펌프; 및 (iv) 제2 혼합 챔버와 유체 소통하는 제2 검출기를 포함하는 제2 시스템
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 장치는, 제2 시스템에 대해 직렬인 제3 시스템이며 (i) 제3 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고, 제2 검출기와 유체 소통하며 그 하류의 제3 혼합 챔버; (ii) 제3 용매를 함유하도록 구성된 제3 용매 저장고; (iii) 제3 용매를 제3 용매 저장고로부터 제3 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제3 용매 펌프; 및 (iv) 제3 혼합 챔버와 유체 소통하는 제3 검출기를 포함하는 제3 시스템을 추가로 포함한다.
일부의 경우, 장치는 직렬 경로로 1개 이상의 추가의 시스템을 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 시스템은 혼합 챔버, 용매 저장고, 용매 펌프, 및 적어도 1개의 검출기를 포함한다. 예를 들어, 장치는 총 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치는 10개 초과의 시스템을 포함할 수 있다. 장치에 포함된 시스템의 수는 그것이 사용되는 특정 적용예에 좌우된다. 장치가 직렬 경로로 가질 수 있는 시스템의 수에는 제한이 없다.
다양한 실시양태에서, 장치는 샘플 저장고로부터 유동하는 샘플을 다시 샘플 저장고 내로 유동될 수 있게 하는 재순환식 루프를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 재순환식 루프를 포함하지 않는다.
일부의 경우, 장치는 1개 이상의 추가의 검출기를 추가로 포함한다. 다양한 경우, 1개 이상의 추가의 검출기는 샘플 저장고와 제1 혼합 챔버 사이에 위치하고, 샘플 저장고 및 제1 혼합 챔버와 유체 소통한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 추가의 검출기는 제1 혼합 챔버, 제2 혼합 챔버, 또는 제3 혼합 챔버 (존재하는 경우)와 유체 소통하고 그 하류에 위치한다. 일부의 경우, 특정 시스템에 존재하는 검출기는 서로 소통한다.
장치의 검출기는 반응 샘플의 특성을 검출할 수 있다. 특성을 검출하기 위해 사용되는 검출기의 예는 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부의 경우, 장치에 존재하는 검출기 모두가 동일한 특성을 검출하지 않는다. 다양한 경우, 장치에 존재하는 모든 검출기는 동일한 특성을 그러나 상이한 조건 하에 검출한다. 일부 실시양태에서, 장치에 존재하는 검출기 중 적어도 2개는 동일한 특성을 검출한다.
다양한 실시양태에서, 장치의 각각의 시스템은 상이한 조건에서 작동하는 적어도 2개 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 검출기를 포함하고, 그것들이 검출하는 용액은 동일한 조성을 갖는다. 이들 실시양태에서, 장치를 통과해 유동하는 샘플 용액은 혼합 챔버를 떠난 후 수 개의 별도의 스트림으로 분할될 수 있고, 각각의 별도의 스트림은 별도의 스트림의 특성을 검출하기 위해 별도의 검출기로 유동할 수 있다. 이어서, 별도의 스트림은 검출 단계 후 후속 혼합 챔버에서 다시 합쳐져 직렬 유동 경로를 계속할 수 있다. 예를 들어, pNIPAM 및 그의 공중합체는 기타 요인들 중에서도 이온 강도에 좌우되는 하한 임계 용액 온도 ("LCST")를 일으킨다. 본 개시내용에 따라, pNIPAM 공중합체를 함유하는 샘플 용액은 장치의 혼합 챔버에서 제조될 수 있다. 혼합 챔버에서부터 유동하는 생성된 혼합 챔버 용액은 2개 이상의 스트림으로 분할될 수 있고, 각각 상이한 온도에서 2개 이상의 광 산란 검출기로 전달되어 특정 용액 조건 및 중합체 합성 상태 하에 LCST가 결정될 수 있게 한다. 이온 강도를 변화시키는 후속 혼합 스테이지는 마찬가지로 그 뒤에 상응하는 이온 강도 하에 LCST를 결정하기 위해 2개 이상의 광 산란 검출기를 가질 수 있다. 각각의 특정 합성 순간에 LCST가 측정되기 때문에, 조성 및 몰 질량과 같은 중합체 특징 및 이온 강도에 따른 LCST의 종합 다이아그램이 반응 동안 구축될 수 있다.
본원에 개시된 혼합 챔버는 저압 혼합 챔버 또는 고압 혼합 챔버일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합 챔버 및 제2 혼합 챔버 중 적어도 하나는 저압 혼합 챔버이다. 저압 혼합 챔버가 사용되는 실시양태에서, 상기 본원에 개시된 바와 같이 스테이지의 낭비가 존재할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 모든 혼합 챔버가 고압 혼합 챔버이다.
장치는 혼합 챔버로부터의 혼합 챔버 용액을 검출기로 전달하도록 구성된 적어도 1개의 추가의 샘플 펌프를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 적어도 1개의 추가의 샘플 펌프는 제1 혼합 챔버로부터의 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기로, 제2 혼합 챔버로부터의 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기로, 또는 제3 혼합 챔버로부터의 제3 혼합 챔버 용액을 제3 검출기로 (존재하는 경우) 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 장치는 저압 혼합 챔버 및 적어도 1개의 추가의 샘플 또는 용액 펌프를 포함한다. 다양한 경우, 장치는 단지 고압 혼합 챔버만을 포함하고, 추가의 샘플 또는 용액 펌프는 포함하지 않는다.
일부의 경우, 장치는 혼합 챔버와 검출기 사이에 (예를 들어, 제1 혼합 챔버와 제1 검출기, 제2 혼합 챔버와 제2 검출기, 또는 제3 혼합 챔버와 제3 검출기 (존재하는 경우) 사이에) 위치한 컨디셔닝 구성요소를 추가로 포함한다. 컨디셔닝 구성요소는 제1 혼합 챔버 용액 또는 제2 혼합 챔버 용액을 사전-선택된 조건으로 컨디셔닝할 수 있다. 다양한 경우, 장치는 제1 혼합 챔버 용액을 컨디셔닝할 수 있는 제1 혼합 챔버와 제1 검출기 사이에 위치한 제1 컨디셔닝 구성요소, 및 제2 혼합 챔버 용액을 컨디셔닝할 수 있는 제2 혼합 챔버와 제2 검출기 사이에 위치한 제2 컨디셔닝 구성요소를 추가로 포함한다. 컨디셔닝은 막, 프릿(frit), 디스크(disk), 소결 금속, 및 기타 유형과 같은 여과기에 의한 유동 용액의 여과, 반응기 내의 발열 또는 기타 공정에 의해 야기될 수 있는 대기로의 버블의 발산, 예컨대 계면활성제를 사용한 반응기 구성요소의 상의 반전, 단량체의 증발, 및 밀도에 따른 용액 구성요소의 분리를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부의 경우, 직렬 유동으로부터 금속 이온과 같은 이온을 제거하는 것이 요망될 수 있으며, 이 경우 컨디셔닝은 유동 용액으로부터 상기와 같은 이온을 유인 및 제거하기 위해 전극을 사용하는 것을 포함할 수 있다.
샘플 저장고는, 임의로 제1 혼합 챔버를 통해 제1 검출기로 전달되는 액체를 함유할 수 있는 임의의 용기일 수 있다. 예를 들어, 샘플 저장고는 화학적 반응기 또는 주입 루프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플 저장고는 화학적 반응기이다. 이들 실시양태에서, 샘플 저장고는 중합 반응과 같은 화학적 반응을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 샘플 저장고는 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 및 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)와 같은 크로마토그래피 장치에서 통상적으로 발견되는 분사기 밸브 및 샘플 루프와 같은 주입 루프이다. 상기와 같은 시스템 내로 주입되는 루프 내 샘플의 부피는 전형적으로 0.01 cm3 내지는 1 cm3이다. 따라서, 주입 루프는 예를 들어, 적은 부피의 샘플이 직렬 장치 내로 주입되어야 하고, 직렬 경로로 제공된 N개의 용액 조건 하에 모니터링되어야 하는 적용예에서 샘플 저장고로서 사용될 수 있다. 주입 루프의 사용은 특정 화학적 샘플이 수득하기가 어렵고 고가인 경우에 특히 유리하다. 예를 들어, 많은 새로운 중합체, 특히 자극 응답성 중합체는 밀리그램 또는 수십 밀리그램과 같은 소량으로 제조된다. 통용되고 있는 직렬 유동 장치 내 검출기에서의 전형적인 농도는 0.001 g/cm3 내지 0.010 g/cm3이다. 0.100 cm3의 전형적인 주입 루프로, 주입된 용액 0.100 cm3 중의 0.1 밀리그램의 화학적 샘플 정도로 적게 사용하는 것이 가능하다. 샘플이 매우 고가인 또 다른 분야는 생물학적 약물, 예컨대 치료 모노클로날 항체 및 항바이러스성 단백질의 개발이다. 이러한 개발에 있어서, 1 밀리그램 또는 수십 밀리그램은 생성하는데 수 개월의 노고를 수반할 수 있다. 직렬 장치는 이들의 거동을 단일 주입으로 다양한 용액 조건 하에 시험할 수 있게 할 것이다.
일부의 경우, 장치를 통과해 유동하는 샘플은, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 킬레이트화제, 금속 이온, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 중합체, 단량체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용매 저장고 내 용매 중 적어도 하나는 장치에 존재하는 적어도 하나의 (또는 어떠한) 다른 용매와 동일하지 않다 (예를 들어, 제3 용매는 제1 용매 또는 제2 용매 중 적어도 하나와 동일하지 않음). 예를 들어, 장치에 존재하는 용매 중 둘은 상이한 pH 값 및/또는 상이한 이온 강도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 상이한 이온 강도를 갖는다. 다양한 경우, 제1 용매 및 제2 용매는 상이한 pH 값을 갖는다.
다양한 실시양태에서, 장치에 존재하는 용매 중 적어도 하나는 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 형광성 염료, 킬레이트화제, 금속 이온, 또는 그의 조합을 포함한다. 예를 들어, 제1 용매 및/또는 제2 용매는 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 킬레이트화제, 금속 이온, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부의 경우, 장치는 중합 반응의 제1 세대 자동 연속 온라인 모니터링 ("FGA") 시스템과 유체 소통한다. 다양한 경우, FGA 시스템은 혼합 챔버와 유체 소통한다. 샘플 스트림이 장치로부터 별도로 추출될 수 있고 FGA 내로 유동할 수 있도록 본원에 개시된 장치에 FGA를 연결하면, 예를 들어, 상이한 유형의 염, 계면활성제, 특정 금속 이온, 상이한 염료 등의 효과가 요망되는 경우 및 반응기 액체와 상용성인 상이한 용매 중의 중합체의 형태적 특성의 검출을 가능케 한다.
방법
중합 반응과 같은 화학적 반응을 모니터링 또는 제어하기 위한 방법이 또한 본원에 개시되어 있다. 상기 방법은, (a) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고; (b) 제1 용매를 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고; (c) 샘플 및 제1 용매를 혼합하여 제1 혼합 챔버 용액을 형성하고; (d) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기를 통과해 유동시켜 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하고; (e) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기로부터 제2 혼합 챔버로 유동시키고; (f) 제1 용매와 상이한 제2 용매를 제2 혼합 챔버 내로 유동시키고; (g) 제1 혼합 챔버 용액 및 제2 용매를 혼합하여 제2 혼합 챔버 용액을 형성하고; (h) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기를 통과해 유동시켜 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것을 포함한다. 방법은, 유동 샘플에 대해 이루어진 여러 측정에 응답하여 반응의 조건을 변화시키는 것을 추가로 포함한다. 이러한 반응 조건의 변화는, 반응 온도, 교반 속도, 시약, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 단량체, 개시제, 촉매, 켄칭제, 분지화제, 공기, 및 다른 기체, 소분자, 예컨대 염의 첨가를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플을 제1 혼합 챔버 내로 유동시키기 전에 샘플을 샘플 저장고로부터 검출기로 유동시키는 것을 추가로 포함한다. 이러한 경우, 샘플은 그의 의도된 적용을 위해 충분히 묽고, 샘플의 특성이 검출될 수 있기 전에 용매와 혼합될 필요가 없다.
본원에 개시된 방법은, 추가의 용매 (예를 들어, 제3 용매, 제4 용매, 제5 용매, 제6 용매, 제7 용매, 제8 용매)를 반응 용액에 순차적으로 도입하고, 각각의 첨가 후 반응 용액의 특성을 검출하는 추가의 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 방법은 (i) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기로부터 제3 혼합 챔버로 유동시키고; (j) 제3 용매를 제3 혼합 챔버 내로 유동시키고; (k) 제2 혼합 챔버 용액 및 제3 용매를 혼합하여 제3 혼합 챔버 용액을 형성하고; (l) 제3 혼합 챔버 용액을 제3 검출기를 통과해 유동시켜 제3 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 샘플 용액이 통과해 유동하는 시스템의 수는 방법이 실시되는 특정 적용예에 좌우된다. 샘플 용액이 직렬 경로로 통과해 유동할 수 있는 혼합 챔버의 수 및 용액 조건에는 제한이 없다.
일부의 경우, 방법은 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우) 중 적어도 하나를 1개 이상의 추가의 검출기를 통과해 유동시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우)은 각각 상기 본원에 기재된 바와 같이 적어도 2개의 검출기를 통과해 유동할 수 있다. 다양한 경우, 적어도 2개의 검출기는 상이한 조건 (예를 들어, 동일한 용액 조건 하 상이한 온도) 하에 동일한 특성을 검출한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상기 본원에 기재된 바와 같이 혼합 챔버 용액 (예를 들어, 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우))을 FGA로 유동시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 혼합 챔버 용액을 검출기로 유동시키기 전에 혼합 챔버 용액을 컨디셔닝하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 방법은 제1 혼합 챔버 용액, 제2 혼합 챔버 용액, 또는 제3 혼합 챔버 용액 (존재하는 경우) 중 적어도 하나를 각각 제1 검출기, 제2 검출기, 또는 제3 검출기를 통과해 유동시키기 전에 컨디셔닝하는 것을 포함할 수 있다.
일부의 경우, 방법의 혼합 단계는 저압 또는 고압에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 혼합 단계 (c), (g), 및 (k) (존재하는 경우) 중 적어도 하나는 저압에서 발생한다. 다양한 경우, 각각의 혼합 단계 (c), (g) 및 (k)는 고압에서 발생한다
일부 실시양태에서, 화학적 반응기로부터의 샘플은 분자 또는 첨가제, 예컨대 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 킬레이트화제, 금속 이온, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함한다. 예를 들어, 화학적 반응기로부터의 샘플은 중합체, 단량체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
다양한 경우, 제1 용매 또는 제2 용매 중 적어도 하나는 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 킬레이트화제, 금속 이온, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혼합 챔버 용액 중 적어도 둘은 서로 상이한 조건을 갖는다. 예를 들어, 제1 혼합 챔버 용액은 제2 혼합 챔버 용액과 상이한 조건을 가질 수 있다. 일부의 경우, 상이한 조건은 온도, 이온 강도, pH, 용매 극성, 순수한 용매의 혼합물, 용액 조성, 샘플 농도 (예를 들어, 희석된 반응기 유체의 농도), 조명 및 방사로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상이한 조건은 이온 강도 또는 pH일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 혼합 챔버는 또 다른 혼합 챔버와 상이한 조건을 갖는다.
일부의 경우, 특성을 검출하는 각각의 검출기는 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다.
일부의 경우, 화학적 반응기는 중합 반응을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 화학적 반응은 중합체 개질 반응 (예를 들어, 알킬화, 카르복실화, 술페이트화, 4급화, 히드록실화, 아민화, 페길화(PEGylation) 및 인산화)을 포함한다.
다양한 경우, 방법은 용매가 혼합 챔버 내로 유동하기 전에 적어도 1개의 검출기에 의해 검출된 특성에 기반하여, 적어도 하나의 용매의 조성을 개질시키는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 본원에 제공된 방법은 중합 반응과 같은 반응의 제어를 가능케 한다.
적용예
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 장치 및 방법은 자극 (예를 들어, 온도, 습도, pH, 광, 전기장, 자기장, 또 다른 분자, 그 자체 농도의 변화)에 노출될 때 자극 응답 중합체 ("SRP") (즉, 스마트 중합체)의 물리적 및 화학적 변화를 모니터링하는데 있어서 유용하다. SRP는 여러 적용예, 예컨대 감지, 제제의 캡슐화 및 방출, 점도 제어, 미세패턴화, 의료 용품 (예를 들어, 생체접합 중합체로서), 자가-복구, 광감광도, 광학장치 및 전자장치를 위한 전기적 특성, 나노와이어, 및 광기전체에 있어서 유용하다. 참고문헌 1 내지 8을 참조하기 바란다.
본원에 개시된 장치 및 방법은 SRP가 우수하게 거동된 자극 응답성, 상호작용 특성, 및 특정 상 거동을 갖도록 '미세-튜닝'될 수 있게 한다. 이에 제한되지는 않으나 pH, 이온 강도, 이온, 용매 극성, 계면활성제 함량, 특정 소분자, SRP 농도의 변화 (예를 들어, SRP는 서로에 대한 자극으로서 작용할 수 있음) 및 기타 중합체와 같은 조건의 변화는 '자극'으로서 간주되고, SRP는 이에 제한되지는 않으나 상 변화, 미셀화, 약물 포획 및 방출을 비롯한 수많은 방식으로 응답할 수 있다. 본원에 개시된 장치 및 방법은 직렬 유동이 N개의 스테이지를 통해 진행할 때 이들 자극 중 어느 하나가 임의의 목적하는 양 및 조합으로 SRP에 도입될 수 있게 하며, 여기서 검출은 각각의 N개의 스테이지에서 발생하며, 이는 중합체가 각 스테이지에서 이들 자극에 대해 반응하는지 및 어떻게 반응하는지를 밝힌다.
본원에 기재된 장치 및 방법과 달리, 중합체 특징을 그의 자극 응답성과 관련짓는 대부분의 방법은 시간이 걸리고 비효율적이다. 이들 방법은 전형적으로일련의 최종-생성물 또는 분취량 (예를 들어, 켐스피드(Chemspeed), 시믹스(Symyx))을 합성한 후 순차적으로 최종-생성물 또는 분취량을 특징규명하는 것을 수반한다. 최종-생성물 제조 단독은 길어서, 침전, 건조 및 재용해와 같은 단계를 필요로 할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 및 NMR과 같은 방법을 사용한 합성후 최종-생성물 분석은 중합체 특징이 합성 동안 어떻게 발전하는지 또는 반응 제어를 위한 어떠한 기회가 존재하는지에 대한 정보는 거의 제공하지 못한다.
본원에 개시된 장치 및 방법은 또한, 일반적으로 자극 응답성인 것으로 간주되지 않는 중합체에 있어서 유용하다. 많은 보통의 중합체 및 천연 생성물 중합체에 있어서 연구, 개발, 최적화 및 제조는 본 개시내용의 혜택을 받을 수 있다. 예를 들어, 보통의 관능화 반응 (예를 들어, 전기적으로 중성인 중합체를 전기적으로 하전된 중합체, 또는 고분자 전해질로 전환시키는 반응) 동안, 분자의 많은 특성 (예를 들어, 그의 고유 점도, 정적 및 동적 치수, 배제 부피, 다른 종과의 상호작용)은 변화할 수 있다. 이러한 경우 본 개시내용은 각 전환 순간에 중합체가 직렬 유동의 N개의 상이한 용액 조건에 대해 어떻게 응답하는지, 및 전환도가 연속적으로 평가될 수 있게 한다. 비제한적 예는 중성 폴리아크릴아미드를 수산화나트륨 (NaOH)으로 처리하여 중합체 백본 상에 음으로 하전된 카르복실레이트 기를 형성하는 것이다. 본 개시내용에 의하면, 중합체는, 각 스테이지에서 고유 점도, 치수, 및 배제 부피 (예를 들어, 비리얼 계수 A2, A3에 대해 측정됨)가 측정되는 N개의 상이한 용액 조건, 예를 들어 N개의 상이한 이온 강도 조건 (예를 들어, 0 M 내지 0.5 M 범위의 농도의 NaCl을 사용함)에 노출된다. 이는 각각의 합성 순간에 다양한 조건 하에 중합체의 가장 중요한 특성의 맵(map)을 제공한다. FGA는 본 개시내용 없이도 매초마다 그의 검출기로부터 완전한 측정 및 분석을 제공하고, 그 속도는 완전한 반응 또는 공정의 시간 스케일에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 중성 중합체로부터로부터 NaOH 및 폴리아크릴아미드를 위한 고분자 전해질로의 상기와 같은 유형의 전환이 FGA (단지 단일 용액 조건 및 단일 검출 스테이지)에 의해 모니터링된 비제한적 예는 기재되어 있다. 참고문헌 1을 참조하기 바란다.
또한, 개질 반응 동안 본원에 개시된 장치 및 방법을 사용함으로써 더 잘 이해되고 최적화될 수 있는 많은 다른 중합체 개질 반응이 존재한다. 이것들은 알킬화, 카르복실화, 술페이트화, 4급화, 히드록실화, 아민화, 페길화 및 인산화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다염기 및 다중산이 형성되는 경우, pH 민감도는 직렬 유동 스테이지에서 시험할 수 있다.
본 개시내용은 또한 중합체 생성물의 개질을 수반하지 않는 합성 반응 동안 사용될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 고분자 전해질은 단계적으로 및 쇄 성장 반응으로 합성될 수 있고, 본 발명은 그의 고분자 전해질 거동이 각각의 합성 순간에 N개의 용액 조건 하에 맵핑될 수 있게 하여, 고분자 전해질 선형 전하 밀도 및 분자량과 같은 특성, 및 다양한 용액 조건 간의 관계가 밝혀진다. 보다 진보된 형태의 중합, 예컨대 제어 라디칼 중합 (예를 들어, ATRP, NMP, ROMP, RAFT)은 고도 제어 방식으로 중합체 성장을 가능케 한다. 본 발명은 또한 각각의 합성 스테이지에서 상이한 용액 조건 하에 중합체 정보를 제공한다.
다수의 보통의 중합체 및 SRP는 그의 합성 시 2종 이상의 단량체를 포함하고, '공중합체'라 지칭된다. SRP 및 보통의 중합체에 있어서 사용 시 연루된 것들 이외에도, 공중합체에 있어서 본원에 개시된 장치 및 방법을 위한 추가의 용도는, 랜덤 및 블록 공중합체에 대한 용액 조건의 모니터링을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 랜덤 공중합체의 경우, 용해도, 치수, 다른 분자 및 중합체와의 상호작용 등은 종종 공중합체 쇄 중의 공단량체의 비율에 매우 의존적이다. 예를 들어, 비닐피롤리돈이 폴리쿼터늄-11과 공중합되면, 수용액 중의 용해도는 공중합체 조성 및 용액 이온 강도 모두에 크게 의존한다. 본 발명은 용액 거동 및 공중합체 조성 및 분자량 간의 관계가 밝혀지도록 공중합체 집단의 거동이 각각의 합성 순간에 N개의 상이한 용액 조건 하에 모니터링될 수 있게 한다. 유사하게, 블록 공중합체는, 특성이 용액 조건, 및 공중합체 내의 상대 블록 길이 및 조성 모두에 좌우되는 미셀 및 다른 나노- 및 마이크로구조를 형성하는 능력을 획득할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 블록 공중합체 구조 및 조성 및 그의 용액 거동 간의 관계를 밝힌다.
본 발명이 적용될 수 있는 또 다른 부류의 재료는 나노입자, 예컨대 중실 또는 중공 나노입자 및 부착된 중합체의 하이브리드인 나노입자이다. 후자의 경우, 중합체는 나노입자에 부착되어 있거나, 나노입자의 표면에서 떨어져 성장되어 있다. 나노입자는 폭넓게 다양한 재료, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 실리카, 금 또는 다른 금속, 탄소 나노튜브, 점토 및 기타 미네랄, 바이러스, 박테리아, 기타 미생물, 및 세포 및 세포 소기관일 수 있다. 입자에 혼성화될 수 있는 중합체는 실제로 모든 중합체를 포함한다. 나노입자 및 나노입자 하이브리드의 용도는 약물 캡슐화 및 방출, 항미생물제, 항생제 및 나노의학에서 유용한 기타 제제, 오일 방류물 복원을 위한 오일 포획, 및 광학, 전자 및 기계 시스템을 위한 코팅, 예컨대 선박 적용을 위한 방오제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 N개의 스테이지는, 나노입자 또는 하이브리드 나노입자/중합체 시스템이 제제를 캡슐화하는 능력을 시험하고, 안정성을 시험하고, 응집, 및 각각의 합성 및 가공 순간에 N개의 용액 조건에 대한 기타 응답을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 이는 효율적 제조의 실시가능성 및 합성의 최적화 및 입자의 특성 및 그의 거동에 대한 관계에 관한 이해의 증진을 초래할 것이다.
본 개시내용의 또 다른 적용예는 용액의 연속 적정이다. 용액 중의 많은 재료는, 이에 제한되지는 않으나 pH, 이온 강도, 특정 이온의 존재, 소분자, 극성, 및 계면활성제와 같은 용액 조건의 변화에 대해 상이하게 응답한다. 용액을 연속 '적정'하여 그것을 어느 한 상태로부터 또 다른 상태로, 예를 들어 어느 한 pH로부터 또 다른 pH로 되게 하는 것은 통상의 관례이며, 소정량의 재료, 예컨대 산을 첨가하여 용액 조건을 변화시키는 것은 또 다른 통상적인 방법이다. 기존의 방법, 예컨대 자동 연속 혼합 (ACM) (참고문헌 2 및 3 참조)은, 연속적으로 또는 단계적으로 프로그래밍 방식으로 용액 중의 모든 제제의 조성으로 걸쳐있는 공간 내 여러 경로를 따라 용액 조건을 변화시키는 능력을 제공할 수 있다.
실시양태
한 실시양태에서, 여기에 개시된 장치 및 방법은 공중합체의 하한 임계 용액 온도 ("LCST")를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, N-이소프로필 아크릴아미드 ("NIPAM") 및 또 다른 단량체 (예를 들어, 스티렌 술포네이트)의 LCST는 쇄 길이 및 조성에 따라 모니터링될 수 있다. 15℃ 내지 90℃ 범위의 8개의 초기 온도가 선택될 수 있다. 각 직렬 스테이지에 광 산란 검출기가 존재할 수 있고, 이는 산란의 선명한 증가로 나타나는 LCST에 도달할 때 검출할 수 있다. 합성 동안에, 선택된 범위의 일부에 걸쳐 LCST가 존재하지 않고 특정 온도 범위에 LCST가 군집화되어 있는 경우, 제어기는 보다 치밀하게 군집화되는 LCST를 보이지 않는 범위의 온도를 LCST가 발견되는 범위 주위로 이동시킬 수 있다. 이는 합성 동안 조성, 분자량 또는 기타 특성에 따른 LCST의 결정 시 보다 관련된 데이타 및 정밀도를 제공할 것이다. 또한, p-NIPAM 및 그의 공중합체의 LCST는 이온 강도에 대해 민감하기 때문에, 적어도 하나의 스테이지는 온도 변화에 추가로 또는 그 대신에 이온 강도의 변화를 포함할 수도 있다. 마찬가지로, 이온 강도 범위를 가장 큰 LCST 효과를 야기하는 것으로 조절하는 알고리즘이 발견될 수 있다. 일부 실시양태에서, 온도 및 이온 강도 둘 모두의 변화를 달성하기 위해 온도 및 펌프 유속의 자동 제어기가 사용된다. 장치에 사용된 펌프는 대개 USB 연결, 이더넷(Ethernet) 등에 걸쳐 외부 제어를 위한 특징을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 장치 및 방법은 중합체의 합성을 위한 최적의 pH를 찾기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 중합체가 특정 범위의 pH에 걸쳐 응집체를 형성하는 경우, 본원에 개시된 장치는 합성 동안 가장 효과적인 pH 범위로 좁히기 위해 사용될 수 있고, 장치의 용액 조건 변화를 위한 펌프 속도는 임의의 수의 목적하는 스테이지에 있어서 가장 효과적인 범위 내에 속하도록 조절될 수 있다.
본원에 개시된 장치는 또한, 하기 표 1에 예시된 바와 같이 합성 동안 pH-감응성 중합체의 이온 환경을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 스테이지 #n의 주요 스트림 유속은 스테이지 #n의 검출기 트레인을 통과해 유동하는 것이며, 이는 그 이전 펌프의 주요 스트림 속도 플러스 스테이지 #n의 저장고 유속으로 이루어진다. 표 1은 이온 강도가 어떻게 0에서부터 651 mM (0.651M)의 이온 강도로 변화될 수 있는지를 보여준다. 임의의 목적하는 전해질, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 NaCl, KCl, MgCl2 및 MgSO4가 사용될 수 있다. 샘플 스트림의 희석도는 처음 5개 스테이지에서는 매우 낮아, 스테이지 5의 말엽까지 4%에 달한다. 희석도가 증가하여 높은 이온 강도에 도달할 때, 최종 스테이지는 19%의 희석도를 갖는다. 이들 희석도는 작고 널리 공지되어 있어, 검출기 측정에 기반한 계산 시 임의의 필요한 보정이 이루어질 수 있고; 예를 들어, 각 스테이지에서 분자량 및 고유 점도를 산정하기 위해 필요한 중합체 농도가 고려될 수 있다.
<표 1> 본 발명의 8 스테이지 실시양태에 있어서 이온 강도를 변화시키기 위한 방식
Figure 112017044349815-pct00001
본원에 개시된 장치는 또한, 하기 표 2에 예시된 바와 같이 스테이지에서 이온 강도가 아닌 pH가 변화되는 용액 조건 환경에서 사용될 수 있다. 표 2는 pH가 여덟 (8) 스테이지에서 어떻게 7에서부터 2.42로 감소될 수 있는지를 보여준다. 일부 실시양태에서, pH는 연속 스테이지에서 상승한 후 감소되고, 그 반대일 수도 있다. 일부 실시양태에서, 완충제가 사용되고, 이온 강도 및 pH 조건은 연속 스테이지에서 변화된다. 임의의 목적하는 산 또는 염기, 예컨대 HCl, HF, H2SO4, NaOH 및 NH4OH가 사용될 수 있다.
<표 2> 본 발명의 8 스테이지 실시양태에 있어서 pH를 증량하여 pH=7에서부터 pH=2.42로 변화시키기 위한 방식
Figure 112017044349815-pct00002
일부 실시양태에서, 사용된 전해질, 산, 염기, 및 완충 및 부형제 (예를 들어, TRIS, 구아니딘 히드로클로라이드, 아르기닌, 폴리소르베이트) 재료의 성질뿐만 아니라 pH 및 이온 강도 모두가 다양한 직렬 스테이지에서 변화된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 합성 동안 스마트 중합체 (SRP)를 특징규명하고, 이것들이 합성 동안 용액 조건의 변화에 대해 어떻게 응답하는지를 결정하기 위해 사용된다. ACOMP 및 SGA 플랫폼을 사용하여, 본 발명은 1회의 실험으로, SRP가 그의 용액 환경의 변화에 대해 어떻게 응답하는지에 대한 정량 모니터링을 가능케 한다.
일부의 경우, 본 개시내용은 나노입자 및 하이브리드 나노입자/중합체 시스템의 특징, 예컨대 그것들이 제제를 캡슐화하는 능력을 시험하고, 안정성을 시험하고, 각각의 합성 및 가공 순간에 N개의 용액 조건에 대한 응집 및 기타 응답을 모니터링하기 위해 사용된다.
< 실시예 >
하기 실시예는 예시를 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 : 아크릴아미드 및 스티렌 술포네이트의 공중합의 모니터링 및 제어
본 발명의 원형은 본원에 개시된 개념, 예컨대 도 2에 구현된 것들을 사용하여 디자인 및 제작되었다. 장치를 위한 7개의 스테이지가 제작되었고, 각각은 주문 제작된 단일 모세관 점도계 및 주문 제작된 90° 광 산란 유동 셀을 갖는다. 7개의 점도계는 유동 모세관의 각 말단부를 압력 트랜스듀서의 고압 및 저압 측면에 연결하도록 제공된 'T'-용구와 발리딘(Validyne) (P55D-1-K-1-28-S-4) 차동 압력 트랜스듀서로부터 구성되었다. 압력차 신호는 전압에 비례하였고, 이는 컴퓨터에 연결된 아날로그/디지탈 컨버터에 제공되었으며, 임의의 목적하는 샘플 속도, 예컨대 2 Hz가 사용될 수 있었다. 이와 같은 유형의 점도계는 상기 기재되어 있다. 참고문헌 39를 참조하기 바란다.
5 mm 중앙 구멍 및 직선형 유동 경로를 갖는 7개의 광 산란 유동 셀은 알루미늄으로 구성되었다. 셀 내 윈도우를 통한 샘플 부피의 조명은 수직 편광된 입사로 660 nm의 진공 파장에서 작동하는 35 mW 레이저맥스(LaserMax) 다이오드 레이저에 의해 제공되었다. 각각의 셀은 그 자체가 35 mW 레이저를 가졌다. 섬유 광학장치는 적소에 고정시키기 위해 액체 크로마토그래피 페룰(ferrule) 및 상기 목적을 위해서 드릴링된 홀(hole)을 통해 셀의 내부 구멍과 동일 높이로 탑재되어 있다. 각 셀로부터의 섬유 광학장치는 산란된 광을 수집하고, 그것을 전하 커플링 소자(charge coupled device, CCD) 카메라 (마이텍스 코포레이션(Mightex Corp.), 모델 TCE-1304-U)로 전송한다. CCD는 산란된 강도 데이타를 임의의 목적하는 샘플링 속도 (예컨대, 2 Hz)로 USB 연결을 통해 컴퓨터로 보낸다.
6개의 시린지를 수용하기 위해 2개의 4-헤드 시린지 펌프 (넥서스(Nexus) 6000)를 사용하였고 (각 펌프에서 3개의 시린지), 이들 각각을 목적하는 용액으로 충전시켰다. 시린지의 내용물은 장치의 연속 스테이지 내로 임의의 목적하는 유속으로 주입될 수 있다. 이들 실험에서, 각각의 시린지는 각 스테이지 후에 증가하는 이온 강도 ("IS")를 제공하도록 상이한 농도의 NaCl을 가졌다. 표 3은 각 스테이지에서의 용액 조건을 도시한다. 본원에 사용되는 바와 같이 이온 강도 ("IS")는 다음과 같이 규정된다:
Figure 112017044349815-pct00003
식 중, [i]는 각 이온의 몰농도 (몰/m3)이고, zi는 이온 당 원소 전하의 수이고, y는 모염(parent salt)이 용해되는 이온의 수이다. NaCl의 경우 y=2이고 Na+ 및 Cl-의 경우 zi2=1이다.
하기 표 3은 다중-헤드 시린지 펌프와 함께 사용된 20 mL 시린지 (직경 1.9 cm)의 저장고 이온 강도 (즉 [NaCl]), 각 스테이지의 주입 속도, 각 스테이지에서의 생성된 알짜 이온 강도, 및 희석 배율 1이 할당된 검출기 트레인 내로 유동하는 본래의 농도로부터의 각 스테이지에서의 희석 배율을 도시한다.
<표 3>
Figure 112017044349815-pct00004
반응은 공중합체 고분자 전해질 (때로는 공고분자 전해질(copolyelectrolyte)이라 지칭됨)의 자유 라디칼 기반 합성을 수반하였다. 전기적 중성 단량체 아크릴아미드 ("Am")를 음이온성 단량체 스티렌 술포네이트 ("SS")와 공중합시켰다. 반응률은 광범위하게 상이하기 때문에 (rSS=2.14 및 rAm=0.18), 회분식 반응 동안 강한 조성 드리프트가 존재한다. 도 4는 Am/SS의 몰/몰 비가 50/50인 회분식 공중합으로부터의 대표적인 원시 데이타를 도시한다.
고분자 전해질의 형태, 치수, 유체역학, 및 상호작용은 고분자 전해질의 선형 전하 밀도 ζ 및 지지 액체 매질의 IS에 대해 매우 민감하다. 고정된 ζ에서 IS의 감소는 고분자 전해질 쇄를 따른 이온 차폐를 감소시켜 그것을 증가된 중합체내 정전 반발로부터 팽윤시키고 중합체간 배제 부피를 증가시킨다는 것 (양쪽 모두 고분자 전해질의 팽창 및 고분자 전해질의 증가된 정전 전위의 상호작용에 기인함)은 널리 공지되어 있다. 참고문헌 40을 참조하기 바란다. 고분자 전해질의 팽윤은 증가된 고유 점도 [η]에 대해 나타나고, 팽윤 및 증가된 정전 상호작용은 모두 제2, 제3 및 그 이상의 비리얼 계수 A2, A3 등을 증가시킨다. 각각의 IS 스테이지에서 점도 및 광 산란 검출기 모두를 갖는 본 실시예의 장치는 고유 점도 및 비리얼 계수를 측정할 수 있다. 비리얼 계수의 증가는 광 산란 강도를 감소시킨다. q=0 (산란 각도 0)의 한도에서, 절대 레일리(Rayleigh) 산란 비 IR은 다음으로 주어지고,
Figure 112017044349815-pct00005
식 중, c는 중합체 농도이고, Mw는 중량 평균 몰 질량이고, K는 다음에 의한 수직 편광된 입사광에 대해 주어진 광학 상수이다:
Figure 112017044349815-pct00006
식 중, n은 용매 굴절률이고, λ는 입사광의 진공 파장이고, dn/dc는 선택된 용매 중의 중합체에 대한 시차 굴절률이고, q는 일반 산란 파동-벡터 q=(4πn/λ)sin(θ/2) (여기서, θ는 산란 각도임)이다. 검출기를 통과한 7개의 유동은 θ=90°이고 그에 따라 q=0이 아니지만, 이 크기 (<106 g/몰)의 중합체에 있어서 90°에서의 경향은 질적으로 0°에서의 것들을 따를 것이다. 장치에서, q=0에 대한 각도 보외를 하기 위해 각각의 광 산란 검출기에 보다 많은 각도를 추가하는 것이 가능하다.
도 4에 도시된 바와 같이, 0.1 mM에서 LS는 합성이 진행됨에 따라 (도면 내 수직 막대는 고분자 전해질 합성 반응이 시작되는 때를 가리킴) 빠르게 최대값으로 상승한다. LS의 상승은 광을 산란시키는 중합체 쇄의 형성에 기인한다. 최대값에 도달된다는 사실은 방정식 2 내의 A2 및 A3 모두의 작용에 기인한다. 이어서, 방정식 2 내의 A3 항은 피크 후 LS의 감소를 유발한다. 말엽 부근의 LS의 약간의 상승은, SS가 그의 높은 반응률로 인해 자체적으로 매우 빠르게 소비되어 반응 말엽 부근에 순수한 아크릴아미드 단일중합체가 생성되고, 이는 공고분자 전해질보다 더 높은 몰 질량을 갖는다는 사실에 기인한다.
총 용액 점도 η(t)는 푸아죄유(Poisseuille)의 법칙 (참고문헌 29 참조)에 따라 단일 모세관 점도계를 가로지르는 압력 강하에 의해 측정되고, η(t)는 다음에 의해 용매 점도 η용매, 중합체 고유 점도 [η], 및 중합체 농도 c와 관련되고,
Figure 112017044349815-pct00007
식 중, κH는 무차원 유체역학적 상호작용 상수 (전형적으로 중성 코일 중합체의 경우 0.4이고, 하전된 것의 경우 그보다 더 작음)이다. 비점도 ηsp(t)는 다음과 같이 규정되고,
Figure 112017044349815-pct00008
중합체에 있어서 [η]은 다음에 의해 주어진다:
Figure 112017044349815-pct00009
식 중, VH는 중합체의 유체역학적 부피이고, M은 그의 몰 질량이다.
도 4에서, 0.1 mM에서는 ηsp(t)가 그의 최종 값으로 일률적으로 증가하고, 이는 모든 다른 IS보다 더 높은 것을 알 수 있는데, 이는 VH가 낮은 IS에서 팽윤 고분자 전해질로 인해 최대이기 때문이다.
이하 10 mM IS에서의 LS를 고려할 때, 증가된 IS는 코일 크기를 수축시켜 [η], A2 및 A3을 감소시켰다 (도 4에서 알 수 있음). 결과적으로, LS는 여전히 피크에 도달하지만, 이 피크는 A2 및 A3가 0.1 mM의 경우에서보다 10 mM의 경우에서 더 작기 때문에 0.1 mM IS에 있어서 더 높다. 대조적으로, ηsp(t)는 VH 및 그에 따른 [η]가 중합체 쇄 수축에 따라 감소 (방정식 5)하기 때문에 감소한다. ηsp(t)는 50 mM 및 100 mM IS 경우 모두에 있어서 계속 감소한다.
130 mM IS에서 광 산란은 더 이상 피크를 갖지 않는데, 이는 A3가 이제 너무 작아 무시할 정도이지만 A2는 여전히 효과를 가진다는 것을 나타낸다. 산란 수준은 기타 IS에서 LS보다 더 높게 종결되는데, 이는 A2 및 A3가 최고의 IS에서 최저 값을 갖기 때문이다.
또한, 도 4에 206 nm 및 255 nm에서의 UV 흡수 값이 도시되어 있다. 이것들은 시간 cSS(t) 및 cAm(t)에 따른 각 단량체의 농도를 산정하는데 사용될 수 있다. 총 분획별 단량체 질량 전환율은 다음과 같이 중합체 농도의 총량을 단량체의 총 초기 질량으로 나눈 것으로 규정된다.
Figure 112017044349815-pct00010
cSS(t) 및 cAm(t)에 대한 정보에 의해, 임의의 순간 t에 형성되는 중합체 쇄의 순간 분획별 질량 조성은 다음과 같다:
Figure 112017044349815-pct00011
식들 중, Finst,Am(t)는 t에서 공중합체 쇄 내의 Am의 질량을 기준으로 하는 순간 분율이고, Finst,SS의 경우도 마찬가지이다. 따라서, 이들 후자의 양들은 합성 동안 공중합체의 조성 드리프트를 따른다. ACOMP에 의해 공중합체 조성 및 드리프트를 다루는 방식은 예를 들어 참고문헌 41에 기재되어 있다.
UV 신호는 도 5에서 발견되는 f, Finst,Am 및 Finst,SS를 유발한다.
출발 반응기 용액이 단지 물 중의 Am만을 함유하였고, SS를 함유하는 저장고 용액이 일정한 속도로 유동된 반회분식 반응을 또한 수행하였다. 이는 회분식 반응과 반대 경우를 유발하였고; Am으로 출발한다는 것은 중성 중합체 쇄가 초기에 생성되고, SS가 반응기 내로 유동함에 따라 쇄는 SS 조성의 증가 및 그에 따른 ζ의 증가와 함께 생성됨을 의미한다.
도 6은 206 nm 및 254 nm에서의 UV 흡수율을 도시하며, 이는 IS와 무관하고 단지 단일 IS에서만 측정되었다. 또한 도 6에 시간에 따른 비점도가 도시되어 있으며, 이는 IS를 1 mM에서 10 mM에서 50 mM로 증가시키기 위한 임의의 주어진 시간에 현저히 떨어진다.
도 7a 및 7b는 각각 회분식 반응 및 반회분식 반응에서 ηsp(t)에 대한 거동을 대조한다. 도 7a에서, SS는 회분식 반응기에서 빠르게 소모되어 반응기 내 중합체 중의 중성 Am의 농도의 증가를 유발한다. Am은 전기적으로 중성이기 때문에, 비점도는 SS가 소모되고 Am이 우세하게 될 때 시간에 따라 점점 덜 증가한다 (오목 하향형 곡률, 즉, 비점도 대 시간의 음(negative)의 2차 도함수로 나타남). 도 7b에서, 반응기 내로의 SS 함유 용액의 반회분식 유동에 의한, 전기적으로 하전된 SS의 양의 증가는 고분자 전해질 쇄의 팽윤의 증가를 유발한다 (오목 상향형 곡률, 즉, 비점도 대 시간의 양(positive)의 2차 도함수를 초래함). 회분식 및 반회분식 경우 모두, 임의의 순간에 비점도는 증가하는 이온 강도의 정도로 더 낮다.
참고문헌
본 출원에는 미국 특허 출원 제12/479,052호 (Methods and Instrumentation for During-synthesis monitoring of polymer functional evolution); 및 미국 특허 제6,653,150호 (Automatic Mixing and Dilution Methods for Online Characterization); 및 제8,322,199호 (Two-Stage Polymer Analysis System and Method Using Automatic Dilution)가 본원에 참조로 포함된다.
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추가의 측면
[단락 1] 한 측면에서,
화학적 반응기;
화학적 반응기로부터 액체를 자동적으로 추출하고 연속 반응기 유동을 제공하기 위한 수단;
액체 내로 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단; 및
액체가 직렬 방식으로 통과해 유동하는 1개 이상의 액체-첨가 스테이지 사이에 개재된 1개 이상의 측정 기구
를 포함하는, 액체 및 그 내용물의 특징을 측정하기 위한 장치가 본원에 개시되어 있다.
[단락 2] 액체의 내용물이 중합체, 단량체, 나노입자, 콜로이드, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액 중 하나 이상인, 단락 1의 장치.
[단락 3] 액체 내로의 직렬 첨가가 액체의 특징인 pH, 이온 강도 중 하나 이상을 변화시키는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 4] 액체가 중합체, 단량체, 나노입자, 콜로이드, 미셀, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포 및 유화액 중 하나 이상을 함유하는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 5] 액체가 자극-응답성 중합체를 함유하는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 6] 화학적 반응기가 중합 반응을 위해 사용되는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 7] 화학적 반응기, 및 화학적 반응기로부터 액체를 자동적으로 추출하고 연속 반응기 액체 유동을 제공하는 수단이 ACOMP 시스템 (미국 특허 6,653,150)에 의해 제공되는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 8] 액체가 컨디셔닝 및 희석되는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 9] 액체가 미국 특허 제6,653,150호의 장치 및 방법을 사용하여 컨디셔닝 및 희석되는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 10] 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단이 액체의 조건을 변화시키는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 11] 변화되는 액체의 조건이 pH, 이온 강도, 첨가된 소분자, 극성, 용매 조성, 첨가된 계면활성제, 중합체, 및 특정 이온 중 하나 이상을 포함하는 것인, 단락 10의 장치.
[단락 12] 1개 이상의 측정 기구가 pH, 전도도, 단일 또는 다중-각도 총 강도 광 산란, 동적 광 산란, 미 산란, 형광, 탁도, 점도, 굴절계, 편광계, 원편광 이색성, 근 또는 중-적외선, 및 라만 검출로부터 선택되는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 13] 1개 이상의 측정 기구가 유동 스트림 중의 중합체 및/또는 콜로이드의 특징을 제공하는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 14] 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단이 누적 제형화 단계를 나타내는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 15] 액체 중의 중합체 및/또는 콜로이드에 대한 제형화 단계의 효과가, 액체가 직렬 방식으로 통과해 유동하는 1개 이상의 액체-첨가 스테이지 사이에 개재된 1개 이상의 측정 기구에 의해 측정되는 것인, 단락 14의 장치.
[단락 16] 제1 희석을 위해 LMPC를 사용하여, 유동하는 추출된 액체를 제1 용매와 혼합함으로써 목적하는 수준의 희석을 달성하고 상기 희석된 액체의 유동 용액을 생성하는 것인, 단락 1의 장치.
[단락 17]
화학적 반응기;
화학적 반응기로부터 액체를 자동적으로 추출하고 연속 유동을 제공하기 위한 수단;
유동하는 추출된 액체 내로 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단;
액체가 직렬 방식으로 통과해 유동하는 1개 이상의 액체-첨가 스테이지 사이에 개재된 1개 이상의 측정 기구; 및
유동하는 추출된 액체 내로 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단을 자동적으로 조절 및 제어하기 위해 1개 이상의 측정 기구의 측정치를 평가하기 위한 1개 이상의 수단
을 포함하는, 액체 및 그 내용물의 특징을 측정하기 위한 장치.
[단락 18] 직렬 첨가에 대한 자동 조절이 펌프 속도를 제어함으로써 이루어지는 것인, 단락 17의 장치.
[단락 19] 연속적인 직렬 첨가를 하기 위한 수단이 온도, pH, 이온 강도, 특정 이온의 존재, 소분자, 극성, 및 계면활성제로부터 선택되는 것인, 단락 17의 장치.
[단락 20]
화학적 반응기로부터 액체의 연속 스트림을 자동적으로 추출하는 단계;
상기 스트림을 제1 희석하여 희석된 반응기 내용물의 연속 유동 스트림을 생성하는 단계;
1개 이상의 희석 스테이지에서 액체를 첨가하여 희석된 반응기 내용물의 유동 스트림의 성질을 변화시키는 단계; 및
1개 이상의 희석 스테이지 사이에 개재된 기구를 사용하여, 희석된 반응기 내용물 및 액체 스트림 내용물의 유동 스트림의 특성을 측정하는 단계
를 포함하는, 액체 및 그 내용물의 특징을 측정하는 방법.
[단락 21] 화학적 반응기로부터 액체의 연속 스트림을 자동적으로 추출하는 단계, 및 상기 스트림을 제1 희석하여 희석된 반응기 내용물의 연속 유동 스트림을 생성하는 단계가 ACOMP 장치 (미국 특허 6,653,150)를 사용하여 달성되는 것인, 단락 20의 방법.
상기 설명은 단지 이해의 명확성을 위해 주어지며, 그로부터 불필요한 제한으로 이해되어서는 안되는데, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발명의 범위 내 변경은 명백할 수 있기 때문이다.
용어 "포함하는" 및 "비롯한" 및 "갖는" 및 "수반하는" (및 유사하게 "포함한다" 및 "비롯하다" 및 "갖는다" 및 "수반한다") 등은 상호교환적으로 사용되고, 동일한 의미를 갖는다. 구체적으로, 각각의 용어는 "포함하는"에 대한 통상적인 미국 특허법 규정과 일관성 있게 규정되어, 개방적인 용어 의미 "적어도 다음의"인 것으로 해석되고, 또한 추가의 특징, 제한, 측면 등을 배제하지 않도록 해석된다. 따라서, 예를 들어, "단계 a, b 및 c를 수반하는 공정"이란 공정이 적어도 단계 a, b 및 c를 포함한다는 것을 의미한다. 용어 단수표현이 사용된다면, 문맥에서 이와 같은 해석이 터무니없지 않는 이상 "하나 이상"으로 이해된다.
어구 "예를 들어", "예컨대", "비롯한" 등 중 어느 하나가 본원에서 사용된다면, 달리 명확히 언급되지 않는 한 어구 "그리고 제한 없이"가 뒤따르는 것으로 이해된다. 유사하게 "일 예", "예시적" 등은 비제한적인 것으로 이해된다.
용어 "실질적으로"는 의도된 목적에 부정적으로 영향을 미치지 않는 기술어로부터의 편차를 허용한다. 서술 용어는 단어 "실질적으로"가 명확히 언급되어 있지 않더라도 용어 "실질적으로"에 의해 변경되는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 어구 "레버가 수직으로 연장된다"란, 레버가 그 기능을 수행하기 위해 정확한 수직 배열을 필요로 하지 않는 이상, "레버가 실질적으로 수직으로 연장된다"를 의미한다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성이 구성요소 또는 재료를 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 달리 기재되어 있지 않는 한, 조성이 언급된 구성요소 또는 재료의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어질 수도 있는 것으로 간주된다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 달리 기재되어 있지 않는 한, 방법이 언급된 단계의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어질 수도 있는 것으로 간주된다. 본원에 예시적으로 개시된 발명은, 구체적으로 본원에 개시되어 있지 않은 임의의 요소 또는 단계의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 그의 개별적인 단계의 실시는 수동으로 및/또는 전자 장비에 의해 제공된 자동화에 의해 또는 그의 도움으로 수행될 수 있다. 공정은 특정 실시양태를 들어 기재되어 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 방법과 관련된 조치를 수행하는 다른 방식이 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 다양한 단계의 순서는, 달리 기재되어 있지 않는 한, 방법의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않고 변화될 수 있다. 또한, 일부의 개별 단계는 조합되거나, 생략되거나, 또는 추가의 단계로 더 나뉠 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개물 및 참고문헌은 여기서 완전히 참조로 포함된다. 본 개시내용과 포함된 특허, 공개물 및 참고문헌 간에 불일치하는 경우, 본 개시내용이 우선하여야 한다.

Claims (33)

  1. (a) 샘플을 함유하도록 구성된 샘플 저장고;
    (b) (i) 제1 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성된 제1 혼합 챔버;
    (ii) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 샘플 펌프;
    (iii) 제1 용매를 함유하도록 구성된 제1 용매 저장고, 여기서 제1 용매는 제1 혼합 챔버 용액 내 샘플의 이온 강도, pH 값, 계면활성제 함량, 및 용매 극성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 조건을 변화시키도록 구성됨;
    (iv) 제1 용매를 제1 용매 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제1 용매 펌프; 및
    (v) 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기를 포함하는 제1 검출기 트레인, 여기서 (A) 제1 검출기 트레인이 제1 혼합 챔버와 유체 소통하고, (B) 제1 검출기가 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하도록 구성되고, (C) 제1 추가의 검출기가 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하도록 구성되며, (D) 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기가 독립적으로 광 산란, 자외선 흡수, 가시광선 흡수, 자외선 및 가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성(circular dichroism), 라만(Raman) 산란, 및 복굴절 검출기로 이루어진 군으로부터 선택됨
    을 포함하는 제1 시스템;
    (c) 제1 시스템에 대해 직렬인 제2 시스템이며,
    (i) 제2 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고, 제1 검출기 트레인과 유체 소통하며, 그 하류에 있는 제2 혼합 챔버;
    (ii) 제2 용매를 함유하도록 구성된 제2 용매 저장고, 여기서 제2 용매는 제2 혼합 챔버 용액 내 제1 혼합 챔버 용액의 이온 강도, pH 값, 계면활성제 함량, 및 용매 극성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 조건을 변화시키도록 구성됨;
    (iii) 제2 용매를 제2 용매 저장고로부터 제2 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제2 용매 펌프; 및
    (iv) 제2 검출기 및 제2 추가의 검출기를 포함하는 제2 검출기 트레인, 여기서 (A) 제2 검출기 트레인이 제2 혼합 챔버와 유체 소통하고, (B) 제2 검출기가 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하도록 구성되고, (C) 제2 추가의 검출기가 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하도록 구성되며, (D) 제2 검출기 및 제2 추가의 검출기가 독립적으로 광 산란, 자외선 흡수, 가시광선 흡수, 자외선 및 가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절 검출기로 이루어진 군으로부터 선택됨
    을 포함하는 제2 시스템; 및
    (d) 샘플 저장고 및 제1 혼합 챔버와 유체 소통하는, 샘플의 특성을 검출하도록 구성된 샘플 검출기
    를 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 제2 시스템에 대해 직렬인 제3 시스템을 추가로 포함하며, 상기 제3 시스템은
    (i) 제3 혼합 챔버 용액을 함유하도록 구성되고, 제2 검출기와 유체 소통하며, 그 하류에 있는 제3 혼합 챔버;
    (ii) 제3 용매를 함유하도록 구성된 제3 용매 저장고;
    (iii) 제3 용매를 제3 용매 저장고로부터 제3 혼합 챔버 내로 전달하도록 구성된 제3 용매 펌프; 및
    (iv) 제3 혼합 챔버와 유체 소통하는 제3 검출기, 여기서 제3 검출기는 광 산란, 자외선 흡수, 가시광선 흡수, 자외선 및 가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절 검출기로 이루어진 군으로부터 선택됨
    을 포함하는 것인 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기가 각각 광 산란 및 점도를 검출하고; 제2 검출기 및 제2 추가의 검출기가 각각 광 산란 및 점도를 검출하는 것인 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기가 상이한 조건 하에 동일한 특성을 검출하고; 제2 검출기 및 제2 추가의 검출기가 상이한 조건 하에 동일한 특성을 검출하는 것인 장치.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 챔버로부터의 혼합 챔버 용액을 검출기로 전달하도록 구성된 적어도 1개의 추가의 샘플 펌프를 포함하는 장치.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 샘플 저장고가 화학적 반응기 또는 주입 루프인 장치.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 챔버와 유체 소통하는 중합 반응의 제1 세대 자동 연속 온라인 모니터링 ("FGA") 시스템을 추가로 포함하는 장치.
  8. 제1항 또는 제2항의 장치 내에서,
    (a) 샘플을 샘플 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고;
    (b) 제1 용매를 제1 용매 저장고로부터 제1 혼합 챔버 내로 유동시키고;
    (c) 샘플 및 제1 용매를 혼합하여 제1 혼합 챔버 용액을 형성하고, 여기서 제1 용매는 제1 혼합 챔버 용액 내 샘플의 이온 강도, pH 값, 계면활성제 함량, 및 용매 극성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 조건을 변화시킴;
    (d) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기를 통과해 유동시켜 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하고, 제1 추가의 검출기를 통과해 유동시켜 제1 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하고;
    (e) 제1 혼합 챔버 용액을 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기로부터 제2 혼합 챔버로 유동시키고;
    (f) 제1 용매와 상이한 제2 용매를 제2 혼합 챔버 내로 유동시키고;
    (g) 제1 혼합 챔버 용액 및 제2 용매를 혼합하여 제2 혼합 챔버 용액을 형성하고, 여기서 제2 용매는 제2 혼합 챔버 용액 내 제1 혼합 챔버 용액의 이온 강도, pH 값, 계면활성제 함량, 및 용매 극성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 조건을 변화시키고;
    (h) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기를 통과해 유동시켜 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하고, 제2 추가의 검출기를 통과해 유동시켜 제2 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것
    을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 샘플을 제1 혼합 챔버 내로 유동시키기 전에 샘플을 샘플 저장고로부터 검출기로 유동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    (i) 제2 혼합 챔버 용액을 제2 검출기로부터 제3 혼합 챔버로 유동시키고;
    (j) 제3 용매를 제3 혼합 챔버 내로 유동시키고;
    (k) 제2 혼합 챔버 용액 및 제3 용매를 혼합하여 제3 혼합 챔버 용액을 형성하고;
    (l) 제3 혼합 챔버 용액을 광 산란, 자외선 흡수, 가시광선 흡수, 자외선 및 가시광선 흡수, 적외선 흡수, 굴절측정, 점도, 전도도, pH, 편광측정, 탁도, 형광, 원편광 이색성, 라만 산란, 및 복굴절 검출기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 검출기를 통과해 유동시켜 제3 혼합 챔버 용액의 특성을 검출하는 것
    을 추가로 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 제1 혼합 챔버 용액 또는 제2 혼합 챔버 용액 중 적어도 하나를 1개 이상의 추가의 검출기를 통과해 유동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 혼합 챔버 용액을 FGA로 유동시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 제1 혼합 챔버 용액 또는 제2 혼합 챔버 용액 중 적어도 하나를 각각 제1 검출기 및 제1 추가의 검출기 또는 제2 검출기 및 제2 추가의 검출기를 통과해 유동시키기 전에 컨디셔닝하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제8항에 있어서,
    샘플 저장고가 화학적 반응기이고;
    화학적 반응기로부터의 샘플이 중합체, 단량체, 염, 산, 염기, 계면활성제, 나노입자, 단백질, 폴리사카라이드, 콜로이드, 세포 또는 그의 단편, 소기관, 미셀, 금속 이온, 킬레이트화제, 응집체, 마이크로겔, 미세결정, 리포솜, 소포, 유화액, 소분자, 형광성 염료, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 제1 혼합 챔버 용액이 제2 혼합 챔버 용액과 상이한 조건을 가지며, 상기 조건이 온도, 이온 강도, pH, 용매 극성, 순수한 용매의 혼합물, 용액 조성, 샘플 농도, 조명, 및 방사로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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