JP2006522807A

JP2006522807A - 局所的ｌ−カルニチン組成物

Info

Publication number: JP2006522807A
Application number: JP2006509438A
Authority: JP
Inventors: グス、ジェイコブ; クズクザク、マイケル・フレッド; レントナー、ビッキー
Original assignee: ロンザインコーポレイテッド
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2006-10-05
Also published as: ZA200507824B; MXPA05010417A; EP1610760A4; EP1610760A2; CA2519998A1; WO2004087072A2; CN1964695A; AU2004226324A1; KR20050113669A; NO20054465L; BRPI0408834A; US20050100519A1; EA200501413A1; NO20054465D0; WO2004087072A3

Abstract

本発明は、局所的適用のために薬理学的に許容可能なビヒクル中において、（ａ）L-カルニチン、アシルL-カルニチン、これらの塩、またはこれらの混合物と、（ｂ）１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物とを含む局所的組成物である。局所的組成物は、有害な皮膚状態(例えば、表皮剥離および皮膚弾性の喪失)を改善または防止し、皮膚を剥離し、皮膚の代謝回転を加速し、および／または皮膚を白くするために投与されてもよい。例えば、水痘感染が原因の瘢痕形成を最小化し、日焼けが原因の乾燥および剥離を最小化し、および皮膚弾性を改善するために投与することができる。局所的組成物は、好ましくは約3.5〜約8の範囲のpHを有する。１つの実施形態によれば、局所的組成物のpHは約3.5〜約6.5または7の範囲である。他の実施形態によれば、局所的組成物のpHは約6〜約8の範囲であり、好ましくは約6.5〜7.5の範囲である。1つの好ましい実施形態によれば、局所的組成物は、好ましくはD-カルニチン、アシルD-カルニチン、およびこれらの塩を実質的に含まず、より好ましくはさらにLD-カルニチン、アシルLD-カルニチン、およびこれらの塩を実質的に含まない。

Description

発明の技術分野

本発明は、有害な皮膚状態(例えば、表皮剥離および皮膚弾性の喪失)を改善または防止し、皮膚を剥離し、皮膚の代謝回転を加速し、および／または皮膚を白くするために、薬理学的に許容可能なビヒクル中に(a)L-カルニチン、その塩、またはこれらの混合物、および(b)１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物を含む局所的組成物に関する。

発明の背景

米国特許第4,839,159号明細書は、シワ、乾燥、または剥離状態の皮膚、および火傷(例えば、日焼け)を含む皮膚状態を改善または治癒するための、ならびに瘢痕形成の治癒および防止についての局所的L-カルニチン組成物を開示する。

特許第8291039号公報は、0.01〜30wt％のカルニチンおよび／または塩化カルニチンならびに0.01〜3wt％のアスコルビン酸誘導体を含む化粧品を開示する。

皮膚を改善するための改善された局所的組成物についての要求がある。

発明の要約

本発明は、局所的適用のために薬理学的に許容可能なビヒクル中に(a)L-カルニチン、アシルL-カルニチン、これらの塩、またはこれらの混合物と、(b)１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物とを含む局所的組成物である。前記局所的組成物を、有害な皮膚状態（例えば、表皮剥離および皮膚弾性の喪失）を改善または防止し、皮膚を剥離し、皮膚の代謝回転を加速し、および／または皮膚を白くするために投与することができる。水痘感染が原因の瘢痕形成、日焼けが原因の乾燥および剥離を最小化し、ならびに皮膚弾性を改善するために前記局所的組成物を投与することができる。局所的組成物は、好ましくは約3.5〜約8、より好ましくは約6〜約6.5または7の範囲にあるpHを示す。１つの実施形態によれば、局所的組成物のpHは、約3.5〜約6.5または7の範囲にある。他の実施形態によれば、局所的組成物のpHは、約6〜約8、好ましくは約6.5〜約7.5の範囲にある。１つの実施形態によれば、局所的組成物は、D-カルニチン、アシルD-カルニチン、およびこれらの塩を実質的に含まず、より好ましくはさらにLD-カルニチン、アシルLD-カルニチン、およびこれらの塩を実質的に含まない。

L-カルニチンが、pH7の局所的組成物中でpH4、5または6の類似の組成物と比較してより効率的にかつより早く皮膚を剥離することがわかった。また、L-カルニチンが、単独でまたはパパインと組み合わせて、グリコール酸よりもより効率的にかつより早く皮膚を剥離することがわかった。最後に、L-カルニチンが、ラセミカルニチン(すなわち、DL-カルニチン)よりもより効率的にかつより早く皮膚を剥離することがわかった。

他の実施形態は、有害な皮膚状態を改善または防止し、皮膚を剥離し、および／または皮膚の代謝回転を加速するために、薬理学的に許容可能なビヒクル中に(a)１以上の添加物、例えば１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物と、(b)有効量のL-カルニチン、アシルL-カルニチン、これらの塩、またはこれらの混合物とを含む(または、(a)および(b)から本質的になる)局所的組成物である。局所的組成物のpHは、約6〜約8、好ましくは約6.5〜約7にある。1つの好ましい実施形態によれば、局所的組成物は、約6〜約7の最適pHを有する添加物を含む（すなわち、添加物がその意図した目的について最も効果的になるpHは、約6〜約7のpHである）。例えば、添加物は、約6〜約7の最適pHを有するタンパク質分解酵素(例えば、パパイン)または美白剤(例えば、グルコースオキシダーゼ)であってもよい。

任意の特定の理論に縛られることなく、L-カルニチンの内部塩が、L-カルニチンの酸形態と比較して、有害な皮膚状態を改善または防止し、皮膚を剥離し、皮膚の代謝回転を加速し、および／または皮膚を白くするためにより活動的であると出願人は考える。約3.8のpHでは、L-カルニチンは50％の酸と50％の内部塩として存在する。より高いpHでは、L-カルニチンは主として内部塩として存在する。本出願に記載された実施形態の全てにおいて、局所的組成物中のL-カルニチンの内部塩の濃度は、好ましくは局所的組成物中の100％の全L-カルニチンに基づいて少なくとも80、85、90、または95重量％である。

また、他の実施形態は、本発明の有効量の局所的組成物を局所的に適用することによって乾燥、剥離、瘢痕、またはシワのできた皮膚を治療するための方法である。

また、他の実施形態は、本発明の有効量の局所的組成物を局所的に適用することによって皮膚を剥離するための方法である。皮膚を剥離するために使用されるタンパク質分解酵素、例えばパパインは、大部分の剥離剤が使用されるpH{例えば、ヒドロキシ酸(例えば、グリコール酸、乳酸、およびサリチル酸)が典型的には4以下のpHで使用される}ではしばしば活動的ではない。対照的に、本発明の局所的組成物中のL-カルニチンは、このようなタンパク質分解酵素に悪影響を与えず、酵素の最適pH、すなわち7付近のpH（例えば約6〜約7のpH）で最も効果的であることが見出された。

また、他の実施形態は、本発明の有効量の局所的組成物を局所的に適用することによって皮膚の代謝回転を加速するための方法である。

また、他の実施形態は、本発明の有効量の局所的組成物を局所的に適用することによって皮膚を白くするための方法である。

発明の詳細な説明

本明細書中で使用されたとき、用語「約」は、得られた値の10％以内、好ましくは5％以内、より好ましくは1％以内を意味する。あるいは、用語「約」は、数値がその種類の数値についての科学的に許容可能な誤差範囲内に収まりうることを意味する。これは、利用可能なツールが与えられたとき、どのような定性的な測定が可能かということに依存するだろう。

用語「薬理学的に許容可能な」とは、生理学的に許容できる添加物または組成物を意味し、哺乳類に投与したときに、反応に対するアレルギーまたはこれに似た症状、例えば胃の不調、めまい、およびこれに似た症状を典型的には発現しない。

適切なアシルL-カルニチンは、アシル基が2〜8炭素原子および好ましくは2〜6炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル基であるものを含むがこれらに限定されない。好ましいアシルL-カルニチンは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、およびイソバレリルL-カルニチンを含むがこれらに限定されない。

L-カルニチンの塩は、L-カルニチンの酒石酸塩(例えば、L-カルニチンL-酒石酸塩)、L-カルニチンクエン酸マグネシウム、およびL-カルニチングリコール酸塩を含むがこれらに限定されない。他のL-カルニチン塩は、L-カルニチンの酸付加塩を含み、かつアニオンとして、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、2-ヒドロキシエタン-スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、およびこれらに類似の塩を含むことができる。

L-カルニチンは、好ましくは高純度であり(すなわち、0.0％のD-カルニチンを含む)、かつ米国食品医薬品局によって承認された食品使用のための等級を有する。L-カルニチンは、Kulla, H. (1991), Chemia 45:81に記載された方法を含む当業者に知られたあらゆる方法によって調製されてもよい。L-カルニチンは、ニュージャージー州フェアローンのロンザ社からのL-カルニチン結晶L-CARNIPURE(登録商標)およびL-CARNIPURE(登録商標)PCとして利用可能である。L-カルニチンは、結晶固体(例えば、純度＞99％)または水溶液(例えば、ロンザ社からのL-CARNIPURE(登録商標)PC-50として利用可能な50％水溶液)の状態で、本発明の局所的組成物中に処方され得る。中性のpHでは、L-カルニチンは、内部四級塩として存在する。皮膚上では、この強い吸湿性の材料は、保湿効果を示す。pH4〜7では、L-カルニチンは、剥離する能力と皮膚の代謝回転のために必要な時間を著しく短縮する能力とを示す。

局所的組成物中のL-カルニチン、アシルL-カルニチン、その塩、またはこれらの混合物(集合的に「L-カルニチン」)の濃度は、所望の効果を得るために十分な量である。通常のL-カルニチンは、少なくとも約0.1〜約20重量％、好ましくは約1〜約10重量％で存在する。L-カルニチンは、通常約0.01〜1.0g/ml、より一般的には約0.05〜0.15g/ml、最も一般的には約0.1g/mlの濃度で液体ビヒクル中に存在する。ビヒクルが軟膏剤、ローションまたはクリームであるとき、L-カルニチンは約0.1〜25重量％、より一般的には約1〜15％で存在する。

適切なヒドロキシ酸は、皮膚を剥離し、および／または皮膚の代謝回転を増強または加速するものを含むがこれらに限定されない。ヒドロキシ酸は、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、およびこれらの混合物とすることができる。α-ヒドロキシ酸およびβ-ヒドロキシ酸は、アルキルヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、乳酸メチル、アトロ乳酸、クエン酸、α-ヒドロキシプロパノイクブタン酸、α-ヒドロキシイソブタン酸、リンゴ酸、酒石酸、α-ヒドロキシペンタン酸(α-ヒドロキシイソ吉草酸)、α-ヒドロキシヘキサン酸(α-ヒドロキシカプロン酸)、α-ヒドロキシイソヘキサン酸(α-ヒドロキシイソカプロン酸)、糖酸、α-ヒドロキシヘプタン酸、α-ヒドロキシオクタン酸(α-ヒドロキシカプリル酸)、α-ヒドロキシノナン酸、α-ヒドロキシデカン酸、グルコースモノカルボン酸(グルコヘプトン酸)、ガラクツロン酸、グルクロン酸、α-フェニルヒドロキシ酢酸(マンデル酸)、テトラヒドロキシアジピン酸(粘液酸)、ピルビン酸、β-フェニル-乳酸、β-フェニルピルビン酸、3-ヒドロキシブタン酸(β-ヒドロキシ酪酸)、タルトロン酸、ラクトン(例えばグルコロノラクトンおよびグルコノラクトン)、これらの化合物のエステルおよびアルキルおよびアルケニル誘導体、ならびにこれらの混合物を含む。好ましいヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。典型的には、前記組成物は、約0.1〜約8重量％のヒドロキシ酸(L-カルニチン、そのアシル誘導体、その塩、およびこれらの混合物を除く)を含む。典型的には、ヒドロキシ酸含有処方はpH3.5〜5で最高の結果を達成する。しかしながら、L-カルニチンまたはその塩の存在中では、このような処方は、ずっと高くかつ皮膚に対してより優しいpH(例えば、約5.5〜約8のpH)で効果的である。

適切なタンパク質分解酵素は、パパイン、ブロメライン、ペプシン、ペプチダーゼ、トリプシン、エンテロキナーゼ、α-キモトリプシン、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。典型的には、前記組成物は、約0.1〜約10PU(タンパク質分解単位)のタンパク質分解酵素を含む。タンパク質分解単位(PU)は、1時間当り1μg当量のチロシンを遊離させる酵素の量として定義される。一般的には、前記組成物は、約0.1〜約10タンパク質分解単位(PU)のタンパク質分解酵素を含む。1つの実施形態によれば、前記組成物は、約1〜約6または8PUのタンパク質分解酵素、より好ましくは約2〜約6PUのタンパク質分解酵素を含む。

適切な美白剤は、メラニン阻害剤、メラニン漂白剤、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。メラニン阻害剤は、典型的には酵素チロシナーゼを阻害するかまたはアミノ酸チロシンを模倣する。メラニン阻害剤の制限のない例は、アルブチン、コウジ酸、Rumex抽出物、およびこれらの混合物である。メラニン漂白剤の制限のない例は、過酸化物、ヒドロキノン、グルコースオキシダーゼ、およびこれらの混合物である。本発明の1つの実施形態によれば、局所的組成物は、アスコルビン酸誘導体、例えば、参照によって本明細書中に組み込まれる特許第8291039号公報に記載されたものを含まない。典型的には、前記組成物は、約0.01〜約2または3重量％の美白剤を含む。

前記組成物は、典型的には生理学的に許容可能なビヒクルを含む。水溶液および非水溶液および懸濁液が適切である。ビヒクルの性質は多様性に富んでいてよく、意図した場所または適用の期間に適合させることができる。クリーム、ゲル、ローション、軟膏、懸濁液、およびエマルジョンに基づいた製品は全て適切である。水中油型エマルジョンは、最も適用に対して好ましい。このような使用は、皮膚に対する追加の油の適用が望まれない座瘡投薬を含む。さらに、非染色溶液は、衣類のもとで適用することができ、あるいは水-油に基づいた組成物があまり望まれない他の領域に適用することができる。

局所的組成物のpHは、以下の表に挙げられたあらゆるpHの範囲とすることができる。

あらゆる特定の理論に縛られることなく、皮膚の代謝回転を加速するL-カルニチンの使用は、皮膚細胞がメラニンをその構造に取り込むのに利用可能な時間の長さを短縮し、結果として皮膚上で美白効果を生み出す。従って、美白剤のL-カルニチンを含むL-カルニチンの使用は、向上した成績(例えばより早い美白)をもたらす。さらに、L-カルニチンが比較的高いpHで皮膚の代謝回転を加速するので、局所的組成物が、pH感受性美白剤、例えばpH6〜6.5で最も効果的であるグルコースオキシダーゼ、およびpH6〜7で最も効果的である剥離酵素、例えばパパインと適合する。

また、皮膚への局所的適用のためのクリームまたは軟膏ベースが使用を見出され、しばしば好まれる。これは特に、前記組成物が乾燥または剥離皮膚上で使用される場合であり、その他には保湿ビヒクルが望まれるときである。適切な塩基は、ラノリン、SILVADENE^TM (銀スルファジアジン)(Hoechst Marion Roussel, Kansas City, MO)、特に火傷の治療のために、AQUAPHOR^TM(Duke Laboratories, South Norwalk, Conn.)、および類似の塩基を含む。望ましくは、患部の局所的組成物への連続的曝露を提供するために、水溶性または水-油塩基組成物をバンデージまたは他の創傷包帯に組み込むことができる。また、エアゾール塗布器が使用を見出されてもよい。

任意的に、有効量の他の添加物は、本発明の局所的組成物と化合されてもよい。適切な添加物は、着色剤、芳香剤、防腐剤、界面活性剤、色素、酸化防止剤、保湿剤、湿潤剤（または水和剤(例えば、デカグリセロール)）、日焼け止め剤、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。例えば、創傷または座瘡のような感染性病原体に犯されやすいかまたは伴っている皮膚状態を治療するために前記組成物を使用するとき、殺菌剤を加えることができる。このような薬剤は、座瘡を治療するのに使用される薬剤を含む抗菌剤、および抗真菌剤または他の殺菌剤を含む。さらに、サンブロック、サンスクリーン、および日焼け後の製剤(post-tanning preparations)；殺菌剤を含まない座瘡治療製剤；保湿剤；メークアップ製剤；および他の目的のために皮膚への適用を意図した類似の組成物にL-カルニチンを加えることができる。カルニチン組成物は細菌にとって良好な培養液であるので、細菌汚染を防ぐために静菌剤を局所的組成物中に含めてもよい。International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 9^th Ed. 2002, by The Cosmetic Toiletry Fragrance Association (ISBN 1882621298)に列挙されたあらゆる成分(参照によって完全に本明細書中に組み込まれる)は、本発明の局所的組成物中に組み込まれてもよい。例えば、局所的組成物は、軟化剤(例えば、ミリスチルプロピオネートおよびカプリル／カプリントリグリセリド)を含むことができる。

１つの好ましい実施形態によれば、局所的組成物は湿潤剤を含む。好ましい湿潤剤は、デカグリセロールである。デカグリセロールは、(1)皮膚に対する湿潤性、(2)よりよい審美性、および(3)皮膚に適用されたときに、皮膚が整えられた感じを持続させる製品を提供する。

前記組成物は、典型的には皮膚の標的部位に局所的に適用される。局所的組成物は、毎日、典型的には少なくとも数日間にわたって適用されてもよい。しかしながら、より頻繁な適用が熟慮される。例えば、皮疹、座瘡、または病原体誘発性の皮膚問題のような傷害組織の治療では、１日当り2〜4回またはより頻繁に治療用組成物を適用し、治癒するまで患部に治療用組成物を持続的に維持することが望ましい。使用は数年といった長期間にわたってもよい。

本発明は、上記に記載した組成物に加えて、有害な皮膚状態を改善するための方法を提供する。本方法は、患部に局所的組成物を適用することを含む。本方法は、治癒を促進し、かつ、例えば、日焼けを含む火傷が原因の傷害；座瘡；皮膚炎；および病原体、例えば黄色ブドウ球菌(Stapholoccocal aureus)のような細菌、または水痘もしくは単純ヘルペスのようなウイルスが原因の感染症のような傷害に続く皮膚の瘢痕を最小化する。

前記局所的組成物および方法は、ヒトおよびヒトの皮膚の治療で最も広く使用されるが、他の哺乳類の皮膚の治療もまた熟慮される。例えば、剥離または疥癬のような皮膚弾性の喪失をもたらす動物疾患は、本発明の局所的組成物によって治療され得る。ヒトを含む使用に加えて、局所的組成物は、動物、特にイヌ、ネコ、ウマ、およびウシのような家畜の皮膚に適用することができる。

濃縮物
局所的L-カルニチン組成物を含む製品を調製するために、局所的L-カルニチン組成物の濃縮物が一般に最初に調製される。本発明の局所的L-カルニチン組成物は、L-カルニチンを水および任意的には上述したような他の添加物と混合することによって調製されてもよい。混合物は、混合を促進するために加熱および／または撹拌されてもよい。

例えば、前記濃縮物は液状であってもよく、L-カルニチンおよび水を含む。１つの好ましい実施形態によれば、前記濃縮物は、さらに１以上の湿潤剤(例えば、デカグリセロール)、１以上の防腐剤、またはこれらの混合物を含む。濃縮物の１つの制限のない例は、L-カルニチン、水、およびデカグリセロールのような湿潤剤を含む。濃縮物の他の制限のない例は、L-カルニチン、水、および１以上の防腐剤を含む。さらに、濃縮物の他の制限のない例は、L-カルニチン、水、１以上の防腐剤、および１以上の湿潤剤(例えばデカグリセロール)を含む。

前記濃縮物はまた、１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物を含むことができる。言い換えれば、前記濃縮物は、(１)L-カルニチン、(２)１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物、(３)水、および(４)任意的には、上述したような他の添加物を含むことができる。

前記濃縮物は、100全重量％の濃縮物に基づいて、約0.01〜約100重量％のL-カルニチンを含んでいてもよく、好ましくは約5〜約80重量％のL-カルニチンを含んでいてもよい。前記濃縮物は、100全重量％の濃縮物に基づいて、より好ましくは約25〜約60重量％のL-カルニチンを含み、より好ましくは約45〜約55重量％のL-カルニチンを含む。

使用希釈液
使用する前に、前記濃縮物は、好ましくは前記濃縮物中に使用され、および／または製品中に組み込まれたのと同じ溶媒で希釈される。

一般に、前記製品は、剥離有効量の局所的L-カルニチン組成物を含む。使用希釈液は、一般に約0.001％または0.01％〜約40重量％の濃縮物を含む。１つの好ましい実施形態によれば、使用希釈液は、約１〜約20重量％の濃縮物を含む。他の実施形態によれば、使用希釈液は、約5〜約15重量％の濃縮物を含む。

以下の例は、本発明を制限なく例示する。全ての部分および割合は、他に指示がない限り重量によって与えられる。

成分
以下の成分は、ニュージャージー州フェアローンのロンザ社から入手可能である：
LONZEST(登録商標)143-Sは、ミリスチルプロピオネート(軟化剤)である。

ALDO(登録商標)MCTは、カプリル／カプリントリグリセリド(軟化剤)である。

LONZEST(登録商標)MSAは、グリセリルステアレートおよびPEG100ステアレート(乳化剤)の混合物である。

PEGOSPERSE(登録商標)1750MSは、PEG1750モノステアレート(乳化剤)である。

LONZEST(登録商標)SMSは、ソルビタンモノステアレート(乳化剤)である。

LONZEST(登録商標)GMS-Cは、グリセリルモノステアレート(乳化剤)である。

GLYCOMUL(登録商標)Lは、ソルビタンモノラウレート(乳化剤)である。

ETHOSPERSE(登録商標)LA-23は、POE(23)ラウリルアルコール(乳化剤)である。

GEOGARD(登録商標)361は、防腐剤である。

NATRULON(登録商標)H-10は、84％デカグリセロールおよび16％水である。

以下の成分は、表示された供給源から入手可能である。

POLYALDOL(登録商標)10-1-Oは、デカグリセリルモノオレエートであり、ニュージャージー州フェアローンのロンザ社から入手可能である。

POLYALDOL(登録商標)(6-2-S)は、ヘキサグリセリルジステアレートであり、ニュージャージー州フェアローンのロンザ社から入手可能である。

DIMETHICONE 200^TMは、ミシガン州ミッドランドのDow Corningから入手可能である。

TIOVEIL FIN^TMは、C_12-15アルキルベンゾエート(および)二酸化チタン(および)アルミナ(および)ポリヒドロキシステアリン酸(および)シリカであり、デラウェア州ニューカッスルのUniqemaから入手可能である。

例1および2に示された処方は、L-カルニチンが他のヒドロキシ酸、この場合ではグリコール酸と組み合わせて使用される剥離／修復系の例である。例3における処方は、タンパク質分解酵素パパインおよびブロメラインとの組み合わせでL-カルニチンを含む系の例を提供する。

例１
無機UV日焼け止めを含む修復／剥離クリーム(以下に示された処方１)を以下のように調製した。フェーズＡの成分を化合し、混合しながら75〜80℃に加熱した。フェーズＢの成分を一緒に加え、75〜80℃に加熱し、激しく撹拌しながらフェーズＡをフェーズＢにゆっくりと加えた。混合液が均一になるまで撹拌し、連続的に混合している間に冷却を開始した。バッチを45℃未満まで冷却したとき、フェーズＣを加えた。混合および冷却を35℃まで継続し、フェーズＤを加えた。混合液を25℃に冷却するまで混合を継続した。前記処方は、50℃で2ヶ月間の安定性をパスした。前記処方のpHは4.5であった。

処方１
成分重量％
フェーズＡ
ステアリン酸 3.00
アルキルベンゾエートエステル中の二酸化チタン 5.00
鉱油 1.50
セチルアルコール 1.00
LONZEST(登録商標)143-S 1.50
ALDO(登録商標)MCT 1.50
LONZEST(登録商標)MSA 2.25
PEGOSPERSE(登録商標)1750 MS 0.75
LONZEST(登録商標)SMS 1.50
フェーズＢ
尿素 10.00
ブチレングリコール 3.00
脱イオン水 43.18
フェーズＣ
グリコール酸(70％) 6.57
L-カルニチン 2.00
水酸化ナトリウム(50％) 3.50
脱イオン水 13.50
フェーズＤ
GEOGARD(登録商標)361 0.25

例２
UV日焼け止めを含む修復／剥離クリーム(以下に示された処方２)を例１に記載された通りに調製した。前記処方は50℃で2ヶ月間の安定性をパスした。前記処方のpHは4.5であった。

処方２
成分重量％
フェーズＡ
ステアリン酸 3.00
ブチルメトキシジベンジルメタン 0.50
オクチルｐ−メトキシ桂皮酸塩 2.00
鉱油 1.50
セチルアルコール 1.00
LONZEST(登録商標)143-S 1.50
ALDO(登録商標)MCT 1.50
LONZEST(登録商標)MSA 1.50
PEGOSPERSE(登録商標)1750 MS 0.75
LONZEST(登録商標)SMS 2.25
フェーズＢ
尿素 10.00
ブチレングリコール 3.00
脱イオン水 45.50
フェーズＣ
グリコール酸(70％) 6.57
L-カルニチン 1.00
水酸化ナトリウム(50％) 3.18
脱イオン水 15.00
フェーズＤ
GEOGARD(登録商標)361 0.25

例３
タンパク質分解酵素を含む修復／剥離クリーム(以下に示された処方３)を例１に記載された通りに調製した。前記処方は45℃で2ヶ月間の安定性をパスした。前記処方のpHは6.5であった。

処方３
成分重量％
フェーズＡ
ステアリン酸 3.00
ブチルメトキシジベンジルメタン 0.50
オクチルｐ−メトキシ桂皮酸塩 2.00
鉱油 1.50
セチルアルコール 1.00
LONZEST(登録商標)143-S 1.50
ALDO(登録商標)MCT 1.50
LONZEST(登録商標)MSA 1.50
PEGOSPERSE(登録商標)1750 MS 0.75
LONZEST(登録商標)SMS 2.25
フェーズＢ
尿素 3.00
ブチレングリコール 3.00
脱イオン水 50.00
フェーズＣ
グリコール酸(70％) 2.00
L-カルニチン 1.00
グリセリン 7.00
脱イオン水 16.25
フェーズＤ
GEOGARD(登録商標)361 0.25
パパイン＆ブロメライン 2.00

表皮の代謝回転率の加速の１つの結果は、基底層中で生成された新たな皮膚細胞が、メラニン形成細胞からの表層に向かって移動するメラニンを受け取る機会を減らすことである。結果として、L-カルニチンを単独または他の成分(例えば、コウジ酸、アルブチン、Rumex抽出液、またはグルコースオキシダーゼ)と組み合わせて使用し、皮膚を白くすることができる(Hasunuma, K. et al 「カルニチンおよびアスコルビン酸含有の美白化粧品」Jap. Patent 1996)。例４〜６は、美白処方である。例４および５が化学的美白剤を含み、一方、例６が酵素的美白剤グルコースオキシダーゼを含む。

例４
無機UVサンスクリーンを含む美白クリーム(以下に示した処方４)を以下の通りに調製した。フェーズＡの成分を化合し、約80℃まで加熱した。フェーズＢの成分を一緒に混合し、連続的に撹拌しながら約80℃まで加熱した。フェーズＢをフェーズＡに撹拌しながらゆっくりと加えた。混合液が均一になったとき(15分)、冷却を開始した。温度が40℃未満に低下するまでバッチを連続的に混合した。フェーズＣを加えた。混合液を25℃に冷却するまで混合を続けた。前記処方は45℃で2ヶ月間の安定性をパスした。前記処方のpHは6.5であった。

処方４
成分重量％
フェーズＡ
脱イオン水 41.0
フェーズＢ
セテアリルアルコール 4.0
ALDO(登録商標)MCT 3.0
ジメチコーン200液体 2.0
ペトロラタム 3.0
トコフェリルアセテート 1.0
Tioveil FIN 4.0
LONZEST(登録商標)GMS-C 3.0
POLYALDOL(登録商標)10-1-O 3.0
GLYCOMUL(登録商標)L 3.0
フェーズＣ
水(脱イオン水) 28.7
L-カルニチン 1.0
アルブチン 2.0
水酸化ナトリウム(50％) 0.8
GEOGARD(登録商標)361 0.5

例５
アルブチン、Rumexおよびカルニチンを含む酸性美白クリームを例４に記載された通りに調製した。前記処方は45℃で2ヶ月間の安定性をパスした。前記処方のpHは4.5であった。

処方５
成分重量％
フェーズＡ
水(脱イオン水) 40.0
グリセリン 4.0
フェーズＢ
ALDO(登録商標)MCT 5.0
ジメチコーン２００ 1.7
ペトロラタム 1.7
セチルアルコール 3.4
ステアリン酸 3.4
トコフェリル酢酸塩 0.9
ブチルメトキシジベンジルメタン 1.7
オクチルｐ−メトキシ桂皮酸塩 5.0
POLYALDOL(登録商標)(6-2-S) 3.5
ETHOSPERSE(登録商標)LA-23 2.5
LONZEST(登録商標)MSA 4.0
フェーズＣ
水(脱イオン水) 6.2
Rumex(4% 活性) 12.5
L-カルニチン 1.0
アルブチン 1.0
グリコール酸 1.0
GEOGARD(登録商標)361 0.5
水酸化ナトリウム(50％) 1.0

例６
グルコースオキシダーゼを含む美白クリーム(以下に示した処方６)を以下の通りに調製した。フェーズＡの成分を化合し、混合しながら75〜80℃まで加熱した。フェーズＢの成分を一緒に混合し、75〜80℃まで加熱した。激しく撹拌しながら、フェーズＡをフェーズＢにゆっくりと加えた。均一になるまで混合液を撹拌し、連続的に混合しながら冷却を開始した。バッチを45℃未満まで冷却したとき、フェーズＣを加えた。混合および冷却を35℃まで継続し、フェーズＤを加えた。混合液をゆっくり混合しながら25℃まで冷却した。混合液のpHを6.5に調整した。前記処方は45℃で2ヶ月間の安定性をパスした。

処方５
成分重量％
フェーズＡ
ステアリン酸 3.00
ブチルメトキシジベンジルメタン 0.50
オクチルｐ−メトキシ桂皮酸塩 2.00
鉱油 1.50
セチルアルコール 1.00
LONZEST(登録商標)143-S 1.50
ALDO(登録商標)MST 1.50
LONZEST(登録商標)MSA 1.50
PEGOSPERSE(登録商標)1750 MS 0.75
LONZEST(登録商標)SMS 2.25
フェーズＢ
尿素 3.00
ブチレングリコール 3.00
脱イオン水 50.00
フェーズＣ
L-カルニチン 1.00
グリセリン 7.00
アルブチン 1.00
脱イオン水 17.25
フェーズＤ
GEOGARD(登録商標)361 0.25
グルコースオキシダーゼ 2.00

例７
様々なpHの局所的L-カルニチン組成物の剥離効果を以下のように決定した。UV日焼け止めを含むL-カルニチン含有修復／剥離クリームを例２に記載した通りに調製した。但し、(１)フェーズＢが、10.00％尿素、3.0％ Natrulon(登録商標)H-10、および45.50％脱イオン水を含み、(２)フェーズＣが、(a)5.6％L-カルニチン、(b)クリームのpHを4, 5, 6または7に調整するために十分な量の水酸化ナトリウムおよび塩酸、ならびに(c)20.1％の脱イオン水を含む。

各局所的組成物(クリーム)を以下のように試験した。前記組成物を20日間にわたって毎日2回、皮膚(約0.2g/10 cm²)に適用し、剥離を塩化ダンシル方法を使用して測定した。また、L-カルニチンを含まない(すなわちビヒクルのみ)対照の局所的組成物について試験した。

塩化ダンシル方法は、皮膚の代謝回転時間を測定するための方法である。この方法は、最初に蛍光色素(すなわち、塩化ダンシル)で皮膚を処理し、次にUV光の助けを借りて、長期にわたって蛍光の消失を観察する。その部位がもはや蛍光を発しなくなるとき、その皮膚が入れ代わったものとみなされる。

結果を図１に示す。

例８
UV日焼け止めを含む修復／剥離クリームを例２に記載された通りに調製した。但し、(１)フェーズＢが、10.00％尿素、3.0％ Natrulon(登録商標)H-10、および45.55％脱イオン水を含み、(２)フェーズＣが、(a)5.6％グリコール酸(100％活性)、(b)5.6％水酸化ナトリウム(50％)、および14.50％脱イオン水を含む。前記クリームはpH4.0である。

グリコール酸クリームの剥離効果を、例７に記載された手順によって、例７に記載されたpH4およびpH7のL-カルニチンクリームの効果と比較した。また、L-カルニチンまたはグリコール酸を含まない対照の局所的組成物を試験した。結果を図２に示す。

例９
2.8％もしくは5.6％L-カルニチンまたは2.8％もしくは5.6％ラセミック(DL)カルニチンを含む局所的組成物(全てpH7)の剥離効果を、例７に記載された方法によって決定した。試験対象の5.6％L-カルニチン組成物は例７に記載されたものである。5.6％DL-カルニチン組成物を、5.6％L-カルニチンを5.6％DL-カルニチンと置換して例7に記載された通りに調製した。2.8％L-カルニチンおよび2.8％DL-カルニチン組成物を、5.6％L-カルニチンを(１)2.8％L-カルニチンおよび2.8％DL-カルニチン、各々、ならびに(２)2.8％脱イオン水と置換して例７に記載された通りに調製した。DL-カルニチンは50％L-カルニチンおよび50％D-カルニチンを含むラセミック混合物である。また、L-カルニチンまたはDL-カルニチンを含まない対照の局所的組成物について試験した。

結果を図３に示す。図３は、L-カルニチンが同じ濃度のラセミックカルニチンよりも剥離剤としてより有効であることを示す。

例１０
(１)パパイン、(２)5.6％L-カルニチン、(3)5.6％グリコール酸、または(4)パパインと5.6％L-カルニチンを含む局所的組成物の剥離効果を以下のように決定した。

5.6％L-カルニチン組成物(pH7)および5.6％グリコール酸組成物(pH4)を、例７および８に記載された通りに各々調製した。

以下の処方を有する局所的組成物を含むパパイン(全体のpH7.0で6タンパク質分解単位(PU)のパパインを含む)を以下のように調製した。フェーズＡの成分を化合し、混合しながら75〜80℃まで加熱した。フェーズＢの成分を一緒に加え、75〜80℃まで加熱し、激しく撹拌しながらフェーズＡをフェーズＢにゆっくりと加えた。前記混合物を均一になるまで撹拌し、連続的に混合しながら冷却を開始した。バッチを45℃未満に冷却したとき、フェーズＣを加えた。混合および35℃まで冷却を継続し、フェーズＤを加えた。前記混合液を混合しながら25℃まで冷却した。pHをNaOHまたはHClで必要に応じて調整した。

日焼け止めおよび酵素を含む修復／剥離クリーム
成分重量％
フェーズＡ
ステアリン酸 3.00
ブチルメトキシジベンジルメタン 0.50
オクチルｐ−メトキシ桂皮酸塩 2.00
鉱油 1.50
セチルアルコール 1.00
LONZEST(登録商標)143-S 1.50
ALDO(登録商標)MCT 1.50
LONZEST(登録商標)MSA 1.50
PEGOSPERSE(登録商標)1750MS 0.75
LONZEST(登録商標)SMS 2.25
フェーズＢ
尿素 10.00
Natrulon(登録商標)H-10 3.00
脱イオン水 45.55
フェーズＣ
GEOGARD(登録商標)361 0.25
フェーズＤ
パパイン溶液
(7g水、5gデカグリセロールおよび0.02gパパイン) 12.02
NaOH(濃) ＱＳ
HCl(濃) ＱＳ
脱イオン水 13.68

5.6％L-カルニチンおよびパパインを含む組成物を、パパイン組成物について記載されたのと同じ手順によって調製した。但し、フェーズＤが、(１)12.02％のパパイン溶液、(２)5.6％L-カルニチン、(３)十分な量の水酸化ナトリウム(濃縮された)および塩酸(濃縮された)、ならびに(４)8.08％脱イオン水を含む。

前記組成物を例７に記載された手順によって試験した。また、L-カルニチン、パパイン、またはグリコール酸を含まない対照の局所的組成物を試験した。

結果を図４に示す。図４は、pH7のL-カルニチンおよび酵素パパインの混合物がより効果的であり、かつ各々の単体と比較してより早く機能することを実証した。

例１１
5％デカグリセロールまたは5％グリセロールを含む組成物の保湿効果を以下のように決定した。

前記組成物を、(１)10％油相成分、(２)5％デカグリセロールまたは5％グリセロール、および(３)1％ Novemer^TM ECS-1(Noveon of Cleveland, Ohioから入手可能)(増粘剤／第２の乳化剤)を水中で混合することによって調製した。

各組成物を10日間にわたって毎日2回皮膚に適用し(0.2g／10cm²)、皮膚の水分含量をCorneometerで測定した。また、未処理の皮膚を対照として試験した。結果を以下の表１に示す。

例１２
4％(w／w)グリセリンおよび4％デカグリセリンを含む組成物による皮膚性能を評価するために被験者を集めた。前記組成物を例11(すなわち、10％油相成分および1％Novemer^TM ECS-1を含む)に記載された手順によって調製した。前記組成物を皮膚に適用し、特定の判定基準に基づいて組成物の性能をランク付けするために被験者に質問した。１〜５の尺度(１が最も悪く、５が最も良い)の各々の判定基準で得点をつけるために被験者に質問した。結果を以下の表２に示す。

引用した全ての参照文献は参照によって本明細書中に組み込まれる。明細書と参照文献との間に矛盾が生じる範囲において公開の言語をここで調節した。

図１は、完全な剥離を示す被験者のパーセント対 pH 4.0、5.0、6.0、または7.0のL-カルニチンクリームでの剥離に要した日数の棒グラフである。図２は、完全な剥離を示す被験者のパーセント対 (a)未処理、(b)pH4.0のグリコール酸クリーム、(c)pH4.0のL-カルニチンクリーム、および(d)例8に記載されたpH7.0のL-カルニチンクリームでの剥離に要した日数の棒グラフである。図３は、完全な剥離を示す被験者のパーセント対 (a)未処理、(b)5.6％L-カルニチンクリーム、(c)5.6％ラセミックDL-カルニチンクリーム、(d)2.8％L-カルニチンクリーム、および(e)2.8%ラセミックDL-カルニチンクリームでの剥離に要した日数の棒グラフである。図４は、完全な剥離を示す被験者のパーセント対 (a)未処理、(b)pH7.0の6PU(タンパク質分解単位)パパインクリーム、(c)pH7.0の5.6％L-カルニチンクリーム、(d)pH4.0の5.6％グリコール酸、および(e)pH7.0の6PUパパインと5.6％L-カルニチンクリームでの剥離に要した日数の棒グラフである。

Claims

有害な皮膚状態を改善または防止し、皮膚を剥離し、皮膚の代謝回転を加速し、または皮膚を白くするための局所的組成物であって、局所的適用のために薬理学的に許容可能なビヒクル中において、有効量の（ａ）L-カルニチン、アシルL-カルニチン、これらの塩、またはこれらの混合物と、（ｂ）１以上のヒドロキシ酸、タンパク質分解酵素、美白剤、またはこれらの混合物とを含む局所的組成物。
前記局所的組成物が、約3.5〜約8のpHを有する請求項１の局所的組成物。
前記局所的組成物が、約6〜約8のpHを有する請求項１の局所的組成物。
前記ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、またはこれらの混合物である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の局所的組成物。
前記タンパク質分解酵素が、パパイン、ブロメライン、またはこれらの混合物である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の局所的組成物。
前記美白剤が、メラニン阻害剤である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の局所的組成物。
前記メラニン阻害剤が、アルブチン、コウジ酸、Rumex抽出物、またはこれらの混合物である請求項６の局所的組成物。
前記美白剤が、メラニン漂白剤である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の局所的組成物。
前記メラニン漂白剤が、過酸化物、ヒドロキノン、酵素グルコースオキシダーゼ、またはこれらの混合物である請求項８の局所的組成物。
前記局所的組成物が、軟膏、ローション、ゲル、懸濁液、エマルション、およびクリームからなる群から選択される請求項１ないし９のいずれか１項に記載の局所的組成物。
請求項１ないし１０のいずれか１項の有効量の局所的組成物を局所的に適用することを含む皮膚を剥離するための方法。
請求項１ないし１０のいずれか１項の有効量の局所的組成物を局所的に適用することを含む皮膚の代謝回転を加速するための方法。
請求項１ないし１０のいずれか１項の有効量の局所的組成物を局所的に適用することを含む皮膚を白くするための方法。
有害な皮膚状態を改善または防止し、皮膚を剥離し、および／または皮膚の代謝回転を加速するために、薬理学的に許容可能なビヒクル中において、（ａ）１以上の添加物と、（ｂ）有効量のL-カルニチン、アシルL-カルニチン、これらの塩、またはこれらの混合物とを含む局所的組成物であって、前記局所的組成物のpHが約6〜約8の範囲にある局所的組成物。
前記局所的組成物のpHが、約6.5〜約7である請求項１４の局所的組成物。
前記添加物が、約6〜約7の最適pHを有する請求項１４または１５の局所的組成物。
前記添加物が、タンパク質分解酵素または美白剤である請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の局所的組成物。
前記タンパク質分解酵素が、パパインである請求項１７の局所的組成物。
前記美白剤が、グルコースオキシダーゼである請求項１７の局所的組成物。