JP2006518376A - アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物を製造する方法、および治療におけるその使用に関する。
P2X7受容体(以前にはP2Z受容体として知られる)は、リガンド依存性イオンチャネル(ligand-gated ion channel)である。この受容体は、種々の細胞タイプに存在し、主に炎症/免疫プロセスに関与すると知られている細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球(TおよびB)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン トリホスフェートによるP2X7受容体の活性化は、インターロイキン−1β(IL−1β)の放出、および巨細胞形成(マクロファージ/小膠細胞)、脱顆粒(肥満細胞)、および増殖(T細胞)、アポトーシス、およびL−セレクチン脱粒(shedding)(リンパ球)を引き起こす。P2X7受容体はまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、およびメサンギウム細胞にも存在する。
P2X7受容体が関与し得る病因に照らし、炎症、免疫、または心血管疾患の処置に使用するためには、P2X7受容体アンタゴニストとして有効な化合物を得ることが望ましい。
本発明に従って、式(I):
[式中、mは、1、2、または3を、好ましくは1または2を表し;
それぞれのR1は、独立して、水素もしくはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)を、好ましくは水素原子を表し;
R2およびR3の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルキル、
(ii) C3−C8シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルコキシ、および
(iv) C3−C8シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
R2およびR3のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し;
nは、0、1、または2を表し;そして
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC1−C6アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
それぞれのR1は、独立して、水素もしくはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)を、好ましくは水素原子を表し;
R2およびR3の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルキル、
(ii) C3−C8シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルコキシ、および
(iv) C3−C8シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
R2およびR3のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し;
nは、0、1、または2を表し;そして
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC1−C6アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル置換基もしくは置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。6個までの炭素原子を含むアルキル基/部分の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、およびn−ヘキシルを含む。さらに、R4および/またはR5がヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシである少なくとも1個の置換基によって置換されているC1−C6アルキルを表すならば、該ヒドロキシルもしくはアルコキシ置換基は、窒素原子と隣接する炭素原子に結合していないと認識されるべきである。
R2およびR3の一方は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ニトロ、アミノ(−NH2)、ヒドロキシル、または
(i) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも1個の(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の)ハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル、
(ii) C3−C8シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、
(iii) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも1個の(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の)ハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、および
(iv) C3−C8シクロアルキルオキシ(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、もしくはシクロヘキシルオキシ)、
から選択される基を表し、かつ
R2およびR3のもう一方は、上記で定義した通りに水素もしくはハロゲン原子を表す。
(i) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも1個の(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の)ハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルキル、
(ii) C3−C8シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、
(iii) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも1個の(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の)ハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、および
(iv) C3−C8シクロアルキルオキシ(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、もしくはシクロヘキシルオキシ)、
から選択される基を表し、かつ
R2およびR3のもう一方は、上記で定義した通りに水素もしくはハロゲン原子を表す。
本発明の1つの態様において、R2およびR3の一方は、ハロゲン原子(例えば塩素もしくは臭素)を表し、かつR2およびR3のもう一方は、水素原子を表す。
本発明の1つの態様において、mは1である。
本発明の別の態様において、R3は水素原子を表す。
本発明の別の態様において、nは1である。
本発明の1つの態様において、mは1である。
本発明の別の態様において、R3は水素原子を表す。
本発明の別の態様において、nは1である。
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびC1−C6、例えばC1−C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、およびn−ヘキソキシ)から独立して選択される少なくとも1個の置換基(例えば1個、2個、3個、もしくは4個の置換基)によって置換されている、C1−C6、例えばC1−C4もしくはC1−C3アルキルを表す。
本発明の態様において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも1個の、例えば1個もしくは2個のヒドロキシルによって置換されているC1−C6アルキルを表す。
本発明の別の態様において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、−(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2CH(OH)CH3、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH(イソプロピル)CH2OH、−CH(CH2OH)2、または−CH2C(CH3)2CH2OHから選択される基を表す。
本発明のさらなる態様において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す。
本発明の態様において、
mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが0、1または2であり;そして
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、または−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す、
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のサブセットを提供する。
mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが0、1または2であり;そして
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、または−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す、
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のサブセットを提供する。
本発明の別の態様において、
mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが、0、1または2であり;そして
R4およびR5の一方が、水素原子もしくは−CH3を表し、かつ、
R4およびR5のもう一方は、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す、
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のさらなるサブセットを提供する。
mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが、0、1または2であり;そして
R4およびR5の一方が、水素原子もしくは−CH3を表し、かつ、
R4およびR5のもう一方は、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す、
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のさらなるサブセットを提供する。
本発明の化合物の例は、
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(エチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(1−メチルエチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1R)−2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩;
およびその全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物の何れか1つ
を含む。
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(エチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(1−メチルエチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1R)−2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩;
およびその全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物の何れか1つ
を含む。
本発明は、さらに、
(i) nが0であるとき、式(II):
[式中、m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(III):
[式中、R4とR5は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;または
(ii) nが1であるとき、式(IV):
[式中、m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、上記の(i)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること;または
(iii) nが2であるとき、式(V):
[式中、L1は脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてm、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、上記の(i)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること;または
(iv) nが1であるとき、式(VI):
[式中、L2は、脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてm、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、上記の(i)で定義した通りである式(III)の化合物と反応させること;そして
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること;
の1もしくはそれ以上を行うこと;
を含む、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
(i) nが0であるとき、式(II):
(ii) nが1であるとき、式(IV):
(iii) nが2であるとき、式(V):
(iv) nが1であるとき、式(VI):
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること;
の1もしくはそれ以上を行うこと;
を含む、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
プロセス(i)において、式(II)の化合物は、式(X):
[式中、L3は脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し;そして
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XI):
[式中、L4は脱離基(例えばトリアルキル錫、ボロン酸、もしくは金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))下で、反応させることによって、簡便に合成され得る。
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XI):
次の酸化反応は、試薬(例えばm−クロロ過安息香酸)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われ得る。
式(II)の化合物はまた、式(XII):
[式中、m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって、適切に脱プロトン化した式(XIII)もしくは式(XIV)の化合物と、反応させることによって、製造され得る。
得られたエポキシドの反応を、必要な式(III)のアミンを、室温もしくは高温で添加することによって行い得る。式(XIII)の化合物の例は、ヨウ化トリメチルスルホニウムである。
プロセス(ii)において、式(IV)の化合物は、式(XV):
[式中、L5は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XVI):
[式中、L6は、脱離基(例えば、トリアルキル錫、トリアルキルシラン、ボロネート、ボロン酸、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II))下で反応させることによって、簡便に合成され得る。次の酸化反応を、試薬(例えばm−クロロ過安息香酸、または ピラゾール、メチルトリオキソレニウム(VII)、および過酸化水素の組み合わせ)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行い得る。
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XVI):
式(IV)の化合物はまた、式(XVII):
[式中、m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって適切に脱プロトン化された、上記で定義した通りの式(XIII)または式(XIV)の化合物と反応させることによって製造され得る。
得られたエポキシドの反応は、室温もしくは高温で、式(III)の必要なアミンを添加することによって行われ得る。
プロセス(iii)において、式(V)の化合物は、式(XVIII):
[式中、L7は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XIX):
[式中、P1とP2は、それぞれ独立して、保護基を表す]の化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で反応させ、次に試薬(例えば塩酸)で保護基を除去し、試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。保護基P1およびP2は、広範囲の当業界で既知のヒドロキシル保護基の何れかから選択され得る。
式(V)の化合物は、室温もしくは高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(XIX):
式(V)の化合物は、室温もしくは高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
プロセス(iv)において、式(VI)の化合物は、式(XX):
[式中、L8は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物(試薬(例えばブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム)で適切に金属化(metallate)し、次に臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体を添加する)を、式(XXI):
[式中、L9は、脱離基(例えば、ハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)である]の化合物と反応させ、次に試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。
式(VI)の化合物は、室温または高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
m、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]の化合物(試薬(例えばブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム)で適切に金属化(metallate)し、次に臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体を添加する)を、式(XXI):
式(VI)の化合物は、室温または高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
式(I)の化合物は、標準的な手段を用いて、さらなる式(I)の化合物に変換され得る。例えば、R2とR3の一方がハロゲン原子を表す式(I)の化合物は、触媒(例えば[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、アルキル グリニャール試薬(例えば臭化 メチルマグネシウム)と反応させることによって、R2およびR3の一方がC1−C6アルキルを表す、対応する式(I)の化合物に変換され得る。
上記の式(X)、式(XII)、式(XV)、式(XVII)、式(XVIII)の化合物は、既知の化学によって、例えば WO 99/29661 および WO 00/61569 に記載された方法またはそれに類似する方法によって製造され得る。
本発明の製造において、出発試薬もしくは中間体化合物中のある種の官能基(例えばヒドロキシルもしくはアミノ)は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認められるであろう。従って式(I)の化合物の製造は、種々の段階で、1個もしくはそれ以上の保護基の除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
上記の式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換されてもよく、好ましくは酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはp−トルエンスルホン酸塩)またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換される。
ある種の式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有するという点で有益である。従って、それらは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、悪性細胞の成長と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、結節状静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性疼痛および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性および炎症性および神経変性疾患に関連する骨減少、眼の疾患(例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群−乾性角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、抗マラリア剤誘発網膜症)の処置に使用するための医薬として適応される。
それ故に、本発明は、治療に使用するための上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語もそれに応じて解釈すべきである。
本発明は、さらに、免疫抑制を起こす方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、または乾癬の処置における)であって、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはCOPD)を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化するであろう。式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)の1日用量は、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲であり得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、0.05から99%w(重量%)の、より好ましくは0.10から70%wの活性成分を含み、そして1から99.95%wの、より好ましくは30から99.90%wの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む。全ての重量%は組成物の全量に基づく。
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および/もしくは気道に、または皮膚に);例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、または卒中の何れか1つの処置のための併用療法に関する。
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばTNF−α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、IL−1受容体アンタゴニスト(例えば Anakinra)、およびIL−1トラップ、IL−18受容体、抗IL−6 Ab、抗CD20 Ab、抗IL−15 Ab、およびCTLA4Igと併用してもよい。
併用して用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下NSAID)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(CINOD)、および“疾患修飾薬”(DMARD)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン A、レフノミド(lefunomide);シクレソニド(ciclesonide);ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金を含む。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、または以下からなる群から選択される5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト:ジロートン(zileuton);ABT-761;フェンレウトン(fenleuton);テポキサリン(tepoxalin);Abbott-79175;Abbott-85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノール ヒドラゾン;メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138;化合物 SB-210661;ピリジニル置換−2n−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530;インドール、およびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、以下からなる群から選択されるロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4のための受容体アンタゴニスト:フェノチアジン−3−オン、例えば L-651,392;アミジノ化合物、例えば CGS-25019c;ベンゾオキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast);ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260;および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アイソフォーム PDE4Dの阻害剤を含む、PDE4阻害剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護H2受容体アンタゴニストまたはプロトン・ポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム;臭化チオトロピウム(tiotropium bromide);臭化オキシトロピウム;ピレンゼピン;およびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロールを含むβ1−からβ4−アドレナリン受容体アゴニスト;またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン(methylxanthanine);クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR3、CXCR4、およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)、およびCX3CR1(C−X3−Cファミリーについて)の他のモジュレーターとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、I型インシュリン様成長因子(IGF−1)模倣薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身への副作用が軽い吸入グルココルチコイドとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身への副作用が軽い吸入グルココルチコイドとの併用に関する。
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、
(a)トリプターゼ阻害剤;
(b)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;
(c)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;
(d)IMPDH阻害剤;
(e)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;
(f)カテプシン;
(g)MAPキナーゼ阻害剤;
(h)グルコース−6−ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤;
(i)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;
(j)抗痛風薬、例えばコルヒチン;
(k)キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;
(l)尿酸排出薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン;
(m)成長ホルモン分泌促進物質;
(n)形質転換増殖因子(TGFβ);
(o)血小板由来成長因子(PDGF);
(p)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF);
(q)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);
(r)カプサイシン・クリーム;
(s)NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなる群から選択されるタキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト;
(t)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤;
(u)誘発型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;または
(v)TH2細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(CRTH2アンタゴニスト);
との併用に関する。
(a)トリプターゼ阻害剤;
(b)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;
(c)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;
(d)IMPDH阻害剤;
(e)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;
(f)カテプシン;
(g)MAPキナーゼ阻害剤;
(h)グルコース−6−ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤;
(i)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;
(j)抗痛風薬、例えばコルヒチン;
(k)キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;
(l)尿酸排出薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン;
(m)成長ホルモン分泌促進物質;
(n)形質転換増殖因子(TGFβ);
(o)血小板由来成長因子(PDGF);
(p)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF);
(q)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);
(r)カプサイシン・クリーム;
(s)NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなる群から選択されるタキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト;
(t)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤;
(u)誘発型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;または
(v)TH2細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(CRTH2アンタゴニスト);
との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)の、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ;特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)の阻害剤との併用に関する。
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との併用に用いられ得る。併用に用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下NSAID)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘発型一酸化窒素合成酵素阻害剤(iNOS阻害剤)、COX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(CINOD)鎮痛薬(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨保持薬(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン(doxycyline)、およびグルコサミン、および関節内治療、例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸、例えば hyalgan および synvisc を含む。
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬との併用に用いられてもよい。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、5−アミノ−サリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および6−メルカプトプリン(mecaptorurine)、およびコルチコステロイド(例えばブデソニド)を含む。
本発明の化合物はまた、抗癌剤(例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン)または細胞毒薬(例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール)、およびファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤、VegF阻害剤、COX−2阻害剤、および代謝拮抗薬(例えばメトトレキセート)、抗悪性腫瘍薬、特に有糸分裂阻害剤(ビンカ アルカロイド(例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン)を含む)との併用に用いられてもよい。
本発明の化合物はまた、抗ウイルス薬(例えば Viracept、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir))、および抗敗血症化合物(例えば Valant)との併用に用いられてもよい。
本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、β−ブロッカー、Ace阻害剤、アンジオテンシン−2受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との併用に用いられてもよい。
本発明の化合物はまた、CNS剤、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、MAOB阻害剤(例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン(rasagiline))、comP阻害剤(例えば Tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート)との併用に用いられてもよい。
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートとの併用に用いられてもよい。
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例に記載することによって説明される。実施例において、NMRスペクトルを、300もしくは400MHz の何れかのプロトン周波数で、Varian Unity spectrometer で測定した。MSスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer または Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取HPLC分離は、Waters' Symmetry(商標) または Xterra(商標) column または Novapak(商標) column を用いて製造した。
a) 5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5S)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン(disiladecane)
イミダゾール(4g)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の(2S)−3−ブテン−1,2−ジオール(2g)およびクロロ(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(7g)の溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。二相の反応混合物をエーテルに注ぎ、水(×3)で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た(7.5g)。バルブ−バルブ蒸留(130〜150℃, 3mmHg)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(5.3g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H,s).
イミダゾール(4g)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の(2S)−3−ブテン−1,2−ジオール(2g)およびクロロ(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(7g)の溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。二相の反応混合物をエーテルに注ぎ、水(×3)で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た(7.5g)。バルブ−バルブ蒸留(130〜150℃, 3mmHg)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(5.3g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H,s).
b) 2−クロロ−5−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体(1.8g)を、室温で、テトラヒドロフラン(20ml)中の5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5S)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン(実施例1a)(1.0g)の溶液に、窒素下で加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を、反応混合物に加え、反応混合物に30分間窒素を通気することによって脱気した。N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(1.3g)(WO 99/29661に記載された通りに製造)の溶液を反応混合物に加え、脱気を45分間続けた。炭酸カリウム(1.0g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2g)を、反応混合物に加え、80〜90℃まで、窒素下で24時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を、水、水性塩酸(2M)、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、ジクロロメタン(50ml)に再度溶解し、1,4−ジオキサン中 塩酸(4M, 5ml)を加えた。18時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノールの濃度勾配)によって精製した。逆相HPLC(0.2% 水性酢酸アンモニウム(NH4AcO)中25〜95%アセトニトリル(MeCN)の濃度勾配, Symmetry(商標) column)によってさらに精製し、副題生成物を白色の固体として得た(0.36g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.34 (1H, s), 2.07 - 1.91 (4H, m), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
m.p. 145-147℃
[α]25 D (C=0.16, MeOH中) -16.4°
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体(1.8g)を、室温で、テトラヒドロフラン(20ml)中の5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5S)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン(実施例1a)(1.0g)の溶液に、窒素下で加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を、反応混合物に加え、反応混合物に30分間窒素を通気することによって脱気した。N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(1.3g)(WO 99/29661に記載された通りに製造)の溶液を反応混合物に加え、脱気を45分間続けた。炭酸カリウム(1.0g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2g)を、反応混合物に加え、80〜90℃まで、窒素下で24時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を、水、水性塩酸(2M)、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、ジクロロメタン(50ml)に再度溶解し、1,4−ジオキサン中 塩酸(4M, 5ml)を加えた。18時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノールの濃度勾配)によって精製した。逆相HPLC(0.2% 水性酢酸アンモニウム(NH4AcO)中25〜95%アセトニトリル(MeCN)の濃度勾配, Symmetry(商標) column)によってさらに精製し、副題生成物を白色の固体として得た(0.36g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.34 (1H, s), 2.07 - 1.91 (4H, m), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
m.p. 145-147℃
[α]25 D (C=0.16, MeOH中) -16.4°
c) 2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
塩化メタンスルホニル(0.08ml)を、ジクロロメタン(10ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1b)(0.33g)およびトリエチルアミン(0.33ml)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。順相HPLC(ジクロロメタン中0〜5%エタノール(EtOH), Silica Novapak(商標) column)によって精製し、副題化合物を得た(0.14g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
塩化メタンスルホニル(0.08ml)を、ジクロロメタン(10ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1b)(0.33g)およびトリエチルアミン(0.33ml)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。順相HPLC(ジクロロメタン中0〜5%エタノール(EtOH), Silica Novapak(商標) column)によって精製し、副題化合物を得た(0.14g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
d) 2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
水性メチルアミン(40%)(3ml)を、アセトニトリル(20ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1c)(0.13g)の溶液に、50℃で4時間加熱した。さらに水性メチルアミン(40%)(2ml)を加え、50℃での加熱をさらに1時間続けた。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(7M)で溶出した。残渣をメタノール(5ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(4M, 1ml)を加え、蒸発させ、表題化合物を得た(0.12g)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
m.p. >200℃ 分解
[α]21 D (C=0.15, MeOH中) -2.4°
水性メチルアミン(40%)(3ml)を、アセトニトリル(20ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1c)(0.13g)の溶液に、50℃で4時間加熱した。さらに水性メチルアミン(40%)(2ml)を加え、50℃での加熱をさらに1時間続けた。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(7M)で溶出した。残渣をメタノール(5ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(4M, 1ml)を加え、蒸発させ、表題化合物を得た(0.12g)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
m.p. >200℃ 分解
[α]21 D (C=0.15, MeOH中) -2.4°
実施例2
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(エチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
水性エチルアミン(70%)(2ml)を、アセトニトリル(5ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1c)(0.2g)の溶液に加え、50℃で2.5時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(7M)で溶出した。逆相HPLC(0.2% 水性トリフルオロ酢酸(TFA)中25〜95%アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(5ml)に溶解し、1,4−ジオキサン中 塩酸(4M, 1ml)を加え、蒸発させ、アセトニトリルで再結晶し、表題化合物を得た(0.13g)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 - 8.32 (2H, m), 8.30 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.33 - 7.21 (2H, m), 5.46 (1H, d), 3.84 - 3.68 (1H, m), 3.05 - 2.85 (5H, m), 2.85 - 2.55 (3H, m), 1.94 (3H, s), 1.79 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s), 1.19 (3H, t).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 419/421
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(エチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 - 8.32 (2H, m), 8.30 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.33 - 7.21 (2H, m), 5.46 (1H, d), 3.84 - 3.68 (1H, m), 3.05 - 2.85 (5H, m), 2.85 - 2.55 (3H, m), 1.94 (3H, s), 1.79 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s), 1.19 (3H, t).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 419/421
実施例3
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(1−メチルエチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
1−メチルエチルアミン(3ml)を、アセトニトリル(10ml)中の2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例1c)(0.22g)の溶液に加え、50℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(7M)で溶出した。逆相HPLC(0.2%水性トリフルオロ酢酸中25〜95%アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(5ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(4M, 1ml)を加え、蒸発させ、MeCNで再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た(30mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 - 8.21 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.30 - 7.25 (2H, m), 5.44 (1H, d), 3.83 - 3.67 (1H, m), 3.38 - 3.19 (1H, m), 3.05 - 2.86 (3H, m), 2.87 - 2.55 (3H, m), 1.93 (3H, s), 1.77 - 1.47 (14H, m), 1.24 (3H, d), 1.22 (3H, d).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 433/435
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(1−メチルエチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 - 8.21 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.30 - 7.25 (2H, m), 5.44 (1H, d), 3.83 - 3.67 (1H, m), 3.38 - 3.19 (1H, m), 3.05 - 2.86 (3H, m), 2.87 - 2.55 (3H, m), 1.93 (3H, s), 1.77 - 1.47 (14H, m), 1.24 (3H, d), 1.22 (3H, d).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 433/435
a) 5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5R)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン
副題化合物を、実施例1(a)の方法によって、(2R)−3−ブテン−1,2−ジオールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H, s).
副題化合物を、実施例1(a)の方法によって、(2R)−3−ブテン−1,2−ジオールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H, s).
b) 2−クロロ−5−[(3R)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例1(b)の方法によって、5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5R)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン(実施例4aの生成物)を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.07 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
[α]24 D (C=0.26, MeOH中) +14.0°
副題化合物を、実施例1(b)の方法によって、5−エテニル−2,2,3,3,8,8,9,9−オクタメチル−(5R)−4,7−ジオキサ−3,8−ジシラデカン(実施例4aの生成物)を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.07 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
[α]24 D (C=0.26, MeOH中) +14.0°
c) 2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例1(c)の方法によって、2−クロロ−5−[(3R)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.40 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
副題化合物を、実施例1(c)の方法によって、2−クロロ−5−[(3R)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.40 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
d) 2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例1(d)の方法によって、2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
副題化合物を、実施例1(d)の方法によって、2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
a) 2−クロロ−5−(2−プロペニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(WO 99/29661で記載した通りに製造)(7.74g)、トリ−n−ブチルアリル錫(5.99g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.24g)、トリフェニルホスフィン(1.86g)、塩化リチウム(6.11g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(260ml)を、一緒に、窒素下で、110℃から130℃で20分に渡って、次に130℃で25分間加熱した。次に混合物を冷却し、塩水(500ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×250ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。粗製の混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(5.23g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, s), 7.33-7.31 (1H, d), 7.20-7.16 (1H, d), 6.25 (1H, br s), 5.99-5.85 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 3.39-3.37 (2H, d), 3.19-3.17 (2H, d), 2.01 (3H, br s), 1.76-1.63 (6H, br AB), 1.58 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 344, 346
2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(WO 99/29661で記載した通りに製造)(7.74g)、トリ−n−ブチルアリル錫(5.99g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.24g)、トリフェニルホスフィン(1.86g)、塩化リチウム(6.11g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(260ml)を、一緒に、窒素下で、110℃から130℃で20分に渡って、次に130℃で25分間加熱した。次に混合物を冷却し、塩水(500ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×250ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。粗製の混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(5.23g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, s), 7.33-7.31 (1H, d), 7.20-7.16 (1H, d), 6.25 (1H, br s), 5.99-5.85 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 3.39-3.37 (2H, d), 3.19-3.17 (2H, d), 2.01 (3H, br s), 1.76-1.63 (6H, br AB), 1.58 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 344, 346
b) 2−クロロ−5−(オキシラニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−(2−プロペニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5a)(9.4g)、ピラゾール(0.45g)、およびメチルトリオキソ レニウム(VII)(0.40g)を、一緒に、ジクロロメタン(40ml)中、窒素下で撹拌し、過酸化水素(27.5%wt水溶液, 13ml)を滴下した。次に反応をHPLC/MSによってモニターし、さらに、反応混合物が出発物質と生成物の1:1混合物からなるまで、ピラゾール、メチルトリオキソ レニウム(VII)、および過酸化水素を、少しずつ、2日間にわたって添加した。次に混合物を水(500ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×300ml)で抽出し、2M 水性塩酸(300ml)で、塩水(300ml)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(300ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(4.71g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, d), 7.38-7.34 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, dd), 6.28 (1H, br t), 3.22-3.18 (2H, d), 3.17-3.11 (1H, m), 2.86-2.79 (3H, m), 2.53-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, br s), 1.75-1.64 (6H, br AB), 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
2−クロロ−5−(2−プロペニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5a)(9.4g)、ピラゾール(0.45g)、およびメチルトリオキソ レニウム(VII)(0.40g)を、一緒に、ジクロロメタン(40ml)中、窒素下で撹拌し、過酸化水素(27.5%wt水溶液, 13ml)を滴下した。次に反応をHPLC/MSによってモニターし、さらに、反応混合物が出発物質と生成物の1:1混合物からなるまで、ピラゾール、メチルトリオキソ レニウム(VII)、および過酸化水素を、少しずつ、2日間にわたって添加した。次に混合物を水(500ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×300ml)で抽出し、2M 水性塩酸(300ml)で、塩水(300ml)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(300ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(4.71g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, d), 7.38-7.34 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, dd), 6.28 (1H, br t), 3.22-3.18 (2H, d), 3.17-3.11 (1H, m), 2.86-2.79 (3H, m), 2.53-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, br s), 1.75-1.64 (6H, br AB), 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
c) 2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド
(1R,2R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチデン(salicydene))−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(0.30g)、酢酸(0.15ml)、およびトルエン(3ml)を、一緒に、空気中で、1.25時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を、高真空下で2時間乾燥した。次に、2−クロロ−5−(オキシラニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5b)(1.14g)、水(1.5ml)、およびテトラヒドロフラン(100ml)を、これに加え、混合物を、窒素下で82時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(0.28g)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
(1R,2R)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチデン(salicydene))−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(0.30g)、酢酸(0.15ml)、およびトルエン(3ml)を、一緒に、空気中で、1.25時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を、高真空下で2時間乾燥した。次に、2−クロロ−5−(オキシラニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5b)(1.14g)、水(1.5ml)、およびテトラヒドロフラン(100ml)を、これに加え、混合物を、窒素下で82時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(0.28g)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
d) 2−クロロ−5−[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5c)(452mg)、エチルアミン(70%水溶液, 5ml)、およびテトラヒドロフラン(15ml)を、一緒に、50℃で、窒素下で20時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを、Waters' MCX resin(混合モード陽イオン交換体)によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、19:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1モーラー(1M)のエーテル性塩化水素(4ml)を加えた。混合物を濃縮し、副題化合物を固体として得た(415mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53-5.52 (1H, d); 3.98 (1H, br m); 2.94-2.82 (5H, m); 2.79-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 218℃
2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5c)(452mg)、エチルアミン(70%水溶液, 5ml)、およびテトラヒドロフラン(15ml)を、一緒に、50℃で、窒素下で20時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを、Waters' MCX resin(混合モード陽イオン交換体)によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、19:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1モーラー(1M)のエーテル性塩化水素(4ml)を加えた。混合物を濃縮し、副題化合物を固体として得た(415mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53-5.52 (1H, d); 3.98 (1H, br m); 2.94-2.82 (5H, m); 2.79-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 218℃
実施例6
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5c)(133mg)、イソプロピルアミン(3ml)、および1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)を、一緒に、80℃で、密封した試験管中で22時間加熱し、冷却し、塩水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、塩水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、19:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(85mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, br t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.52 (1H, br s); 3.99 (1H, br s); 2.98-2.92 (3H, m); 2.83-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.59 (6H, br AB); 1.23-1.20 (6H, m).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 419, 421
m.p. 189℃
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, br t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.52 (1H, br s); 3.99 (1H, br s); 2.98-2.92 (3H, m); 2.83-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.59 (6H, br AB); 1.23-1.20 (6H, m).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 419, 421
m.p. 189℃
実施例7
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5c)(133mg)、3−アミノ−1−プロパノール(3ml)、および1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)を、一緒に、80℃で、密封試験管中で22時間加熱し、冷却し、塩水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、塩水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。さらにこれを逆相HPLC(0.2%水性トリフルオロ酢酸中25〜95%アセトニトリルの濃度勾配, Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(60mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (1H, br t); 7.42-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53 (1H, br s); 4.78 (1H, br s); 4.00 (1H, br s); 3.50-3.45 (2H, br t); 3.00-2.92 (5H, m); 2.81-2.68 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.76 (2H, br m); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 435, 437
M.p. 225℃
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (1H, br t); 7.42-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53 (1H, br s); 4.78 (1H, br s); 4.00 (1H, br s); 3.50-3.45 (2H, br t); 3.00-2.92 (5H, m); 2.81-2.68 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.76 (2H, br m); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 435, 437
M.p. 225℃
実施例8
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2R)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5c)(133mg)、ジメチルアミン(40%水溶液, 3ml)、および1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)を、一緒に、80℃で、密封試験管中で22時間加熱し、冷却し、塩水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、塩水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次に逆相HPLC(0.2%水性トリフルオロ酢酸中25〜95%アセトニトリル, Waters' Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(41mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.64 (1H, br s); 4.11 (1H, br s); 3.15-2.98 (2H, m); 2.94-2.93 (2H, d); 2.79-2.66 (7H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 198℃
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.64 (1H, br s); 4.11 (1H, br s); 3.15-2.98 (2H, m); 2.94-2.93 (2H, d); 2.79-2.66 (7H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 198℃
a) 2−クロロ−5−エテニル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
トルエン(15ml)中の、5−ブロモ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(WO 00/61569で記載した通りに製造した)(1.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96mg)、およびトリブチルビニル錫(1.15ml)の溶液を3時間還流し、次に室温まで冷却し、アセトン(30ml)で希釈し、フッ化セシウム(10%水溶液, 10ml)で、室温で2時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、さらにトルエンで洗浄し、濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:イソヘキサン 100:1〜80:20)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(0.87g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
トルエン(15ml)中の、5−ブロモ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(WO 00/61569で記載した通りに製造した)(1.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96mg)、およびトリブチルビニル錫(1.15ml)の溶液を3時間還流し、次に室温まで冷却し、アセトン(30ml)で希釈し、フッ化セシウム(10%水溶液, 10ml)で、室温で2時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、さらにトルエンで洗浄し、濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:イソヘキサン 100:1〜80:20)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(0.87g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
b) 2−クロロ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
m−クロロ過安息香酸(mCPBA)(50%, 0.44g)を、少しずつ、10分にわたって、ジクロロメタン(10ml)中の、2−クロロ−5−エテニル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例9a)(0.42g)、塩化 (S,S)−[N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミネート(2−)] マンガン(III)(44mg)、およびN−メチルモルホリン(0.74g)の溶液に、−78℃で加えた。8時間撹拌した後、さらにmCPBAの一部(0.13g)を加え、16時間にわたって溶液を放置してゆっくりと室温まで昇温させた。水酸化ナトリウム(NaOH)(2M)を加え、1時間撹拌し、次にメチルアミン(メタノール中2M, 2ml)を加えた。24時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を逆相HPLC(1%水性トリフルオロ酢酸中25〜95%メタノールの濃度勾配)によって精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン/アンモニア(0.88) 1:20:0.5〜15:100:0.5)によって精製を行い、油状物を得た。過剰の1M エーテル性塩化水素を添加し、表題化合物を白色の固体として得た(158mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
m−クロロ過安息香酸(mCPBA)(50%, 0.44g)を、少しずつ、10分にわたって、ジクロロメタン(10ml)中の、2−クロロ−5−エテニル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例9a)(0.42g)、塩化 (S,S)−[N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミネート(2−)] マンガン(III)(44mg)、およびN−メチルモルホリン(0.74g)の溶液に、−78℃で加えた。8時間撹拌した後、さらにmCPBAの一部(0.13g)を加え、16時間にわたって溶液を放置してゆっくりと室温まで昇温させた。水酸化ナトリウム(NaOH)(2M)を加え、1時間撹拌し、次にメチルアミン(メタノール中2M, 2ml)を加えた。24時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を逆相HPLC(1%水性トリフルオロ酢酸中25〜95%メタノールの濃度勾配)によって精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン/アンモニア(0.88) 1:20:0.5〜15:100:0.5)によって精製を行い、油状物を得た。過剰の1M エーテル性塩化水素を添加し、表題化合物を白色の固体として得た(158mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
実施例10
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
表題化合物を、実施例9b)の方法によって、塩化 (R,R)−[N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミネート(2−)] マンガン(III)を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
実施例11
2−クロロ−5−[(1R)−2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例9b)の方法によって、塩化 (R,R)−[N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミネート(2−)] マンガン(III)、およびエチルアミンを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (1H, t), 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 2.93 (2H, d), 2.68-2.50 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, dd), 1.52 (6H, d), 1.00 (3H, t).
2−クロロ−5−[(1R)−2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (1H, t), 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 2.93 (2H, d), 2.68-2.50 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, dd), 1.52 (6H, d), 1.00 (3H, t).
実施例12
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
表題化合物を、実施例9b)の方法によって、塩化 (R,R)−[N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミネート(2−)] マンガン(III)、および3−アミノプロパン−1−オールを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.63 (1H, s), 3.44 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.66-2.55 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.64 (6H, q), 1.57-1.50 (2H, m), 1.53 (6H, s).
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.63 (1H, s), 3.44 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.66-2.55 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.64 (6H, q), 1.57-1.50 (2H, m), 1.53 (6H, s).
a) 2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−(2−プロペニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5aに記載した通りに製造)(1.99g)、tert−ブタノール(40ml)、および水(40ml)を、一緒に窒素下で撹拌し、AD−mix−αを加えた。次に混合物を室温で20時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(2g)を加え、混合物を10分間撹拌した。次に水(100ml)と酢酸エチル(100ml)を加えた。層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、5:95 メタノール/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(1.77g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d); 7.36-7.34 (1H, d); 7.26-7.23 (1H, dd); 6.29 (1H, br t); 3.98-3.91 (1H, m); 3.72-3.67 (1H, m); 3.54-3.48 (1H, m); 3.18-3.17 (2H, d); 2.83-2.73 (2H, m); 2.25-2.24 (1H, d); 2.01 (3H, br s); 1.98-1.95 (1H, t); 1.75-1.64 (6H, br AB); 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 378, 380
2−クロロ−5−(2−プロペニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例5aに記載した通りに製造)(1.99g)、tert−ブタノール(40ml)、および水(40ml)を、一緒に窒素下で撹拌し、AD−mix−αを加えた。次に混合物を室温で20時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(2g)を加え、混合物を10分間撹拌した。次に水(100ml)と酢酸エチル(100ml)を加えた。層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、5:95 メタノール/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(1.77g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d); 7.36-7.34 (1H, d); 7.26-7.23 (1H, dd); 6.29 (1H, br t); 3.98-3.91 (1H, m); 3.72-3.67 (1H, m); 3.54-3.48 (1H, m); 3.18-3.17 (2H, d); 2.83-2.73 (2H, m); 2.25-2.24 (1H, d); 2.01 (3H, br s); 1.98-1.95 (1H, t); 1.75-1.64 (6H, br AB); 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 378, 380
b) 2−クロロ−5−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例13a)(1.77g)、トリエチルアミン(0.7ml)、ジクロロメタン(160ml)、およびテトラヒドロフラン(40ml)を、窒素下で5℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.35ml)を加えた。次に混合物を5℃で15分間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(75ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、メシレート(1.06g)を得た。メタノール(45ml)中のメシレート(971mg)を、窒素下で撹拌し、炭酸カリウム(592mg)を加えた。次に混合物を室温で1時間撹拌し、水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、エポキシドを得た(595mg)。(1S,2S)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(0.20g)、酢酸(0.1ml)、およびトルエン(2ml)を、一緒に、空気中で1.5時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を高真空で2時間乾燥した。次に上記のエポキシド(595mg)、水(1ml)、およびテトラヒドロフラン(30ml)を、これに加え、混合物を窒素下で92時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(0.219g)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例13a)(1.77g)、トリエチルアミン(0.7ml)、ジクロロメタン(160ml)、およびテトラヒドロフラン(40ml)を、窒素下で5℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.35ml)を加えた。次に混合物を5℃で15分間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(75ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、メシレート(1.06g)を得た。メタノール(45ml)中のメシレート(971mg)を、窒素下で撹拌し、炭酸カリウム(592mg)を加えた。次に混合物を室温で1時間撹拌し、水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、エポキシドを得た(595mg)。(1S,2S)−(−)−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(0.20g)、酢酸(0.1ml)、およびトルエン(2ml)を、一緒に、空気中で1.5時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を高真空で2時間乾燥した。次に上記のエポキシド(595mg)、水(1ml)、およびテトラヒドロフラン(30ml)を、これに加え、混合物を窒素下で92時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(0.219g)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
c) 2−クロロ−5−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例13b)(110mg)、メチルアミン(40%水溶液, 2ml)、およびテトラヒドロフラン(10ml)を、一緒に、50℃で、窒素下で、20時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(121mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.27 (2H, m); 5.55-5.53 (1H, d); 3.97 (1H, br m); 2.97-2.90 (3H, m); 2.80-2.67 (3H, m); 2.53 (3H, s); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 391, 393
m.p. 196℃
2−クロロ−5−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例13b)(110mg)、メチルアミン(40%水溶液, 2ml)、およびテトラヒドロフラン(10ml)を、一緒に、50℃で、窒素下で、20時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(121mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.27 (2H, m); 5.55-5.53 (1H, d); 3.97 (1H, br m); 2.97-2.90 (3H, m); 2.80-2.67 (3H, m); 2.53 (3H, s); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 391, 393
m.p. 196℃
実施例14
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
2−クロロ−5−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例13b)(110mg)、エチルアミン(70%水溶液, 2ml)、およびテトラヒドロフラン(10ml)を、一緒に、50℃で窒素下で20時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、9:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、1M エーテル性塩化水素(4ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(109mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30-8.27 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.54-5.53 (1H, d); 3.99 (1H, br m); 3.00-2.87 (5H, m); 2.82-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 214℃
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30-8.27 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.54-5.53 (1H, d); 3.99 (1H, br m); 3.00-2.87 (5H, m); 2.82-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 214℃
a) 2−クロロ−5−ヨード−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
カリウム t−ブトキシド(18.8g)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(600ml)中の2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(WO 99/29661に記載された通りに製造)(60.0g)の溶液に、20℃で、窒素下で加えた。添加完了後、塩化 4−メトキシベンジル(20.8ml)を加えた。混合物を12時間還流し、次に室温まで冷却した。水(600ml)を加え、混合物をジクロロメタン(1.2L, 次に400ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った固体をイソヘキサン/t−ブチル メチル エーテル(9:1, 1L)に懸濁し、1時間還流しながら撹拌し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、次に真空で乾燥し、副題化合物を得た(72.88g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.62-1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.73 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H, ABq), 6.83 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.55 (1H, dd).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 550/552
カリウム t−ブトキシド(18.8g)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(600ml)中の2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(WO 99/29661に記載された通りに製造)(60.0g)の溶液に、20℃で、窒素下で加えた。添加完了後、塩化 4−メトキシベンジル(20.8ml)を加えた。混合物を12時間還流し、次に室温まで冷却した。水(600ml)を加え、混合物をジクロロメタン(1.2L, 次に400ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った固体をイソヘキサン/t−ブチル メチル エーテル(9:1, 1L)に懸濁し、1時間還流しながら撹拌し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、次に真空で乾燥し、副題化合物を得た(72.88g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.62-1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.73 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H, ABq), 6.83 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.55 (1H, dd).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 550/552
b) 2−クロロ−5−[(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
塩化 イソプロピルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中2M, 72.9ml)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(1L)中の2−クロロ−5−ヨード−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15a)(72.87g)の溶液に、0℃で窒素下で加えた。30分後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(0.68g)を、次に(R)−(−)−エピクロロヒドリン(11.4ml)を加えた。混合物を30℃で2時間温め、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(1L)と水(500ml)で希釈し、次に酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った油状物をメタノール(600ml)に溶解し、終夜撹拌し、沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得た(52.25g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.50-1.78 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.63 (1H, dd), 2.68-2.84 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.76-3.88 (5H, m), 4.40 (2H, ABq), 6.82 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.31 (1H, d).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 516/518/520
塩化 イソプロピルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中2M, 72.9ml)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(1L)中の2−クロロ−5−ヨード−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15a)(72.87g)の溶液に、0℃で窒素下で加えた。30分後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(0.68g)を、次に(R)−(−)−エピクロロヒドリン(11.4ml)を加えた。混合物を30℃で2時間温め、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(1L)と水(500ml)で希釈し、次に酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った油状物をメタノール(600ml)に溶解し、終夜撹拌し、沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得た(52.25g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.50-1.78 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.63 (1H, dd), 2.68-2.84 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.76-3.88 (5H, m), 4.40 (2H, ABq), 6.82 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.31 (1H, d).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 516/518/520
c) 2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド
トリフルオロ酢酸(260ml)中の2−クロロ−5−[(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15b)(52.24g, 101mmol)の溶液を、50℃で16時間加熱し、次に蒸発させ粘稠な油状物とした。油状物をメタノール(500ml)に再度溶解し、真空で蒸発させた。残った固体をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、メタノール(100ml)中の水酸化ナトリウム(8.08g)の溶液を加えた。15分後、40wt% メチルアミン水溶液(520ml)を加えた。2時間後、溶液を褐色の油状物から傾斜し、減圧下で50℃で蒸発させた。得られた懸濁液を、水(2L)で希釈し、37wt% 塩酸でpH<2まで酸性にし、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層を0.5M 塩酸(1L)で逆抽出した。合わせた水性抽出物を50wt%水酸化ナトリウム溶液でpH 11〜12に調節し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(34.52g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 1.65 (3H, d), 1.73 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.49 (1H, t), 2.68 (1H, dd), 2.71 (2H, d), 3.17 (2H, d), 3.80-3.87 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, s).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 510, 512
トリフルオロ酢酸(260ml)中の2−クロロ−5−[(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15b)(52.24g, 101mmol)の溶液を、50℃で16時間加熱し、次に蒸発させ粘稠な油状物とした。油状物をメタノール(500ml)に再度溶解し、真空で蒸発させた。残った固体をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、メタノール(100ml)中の水酸化ナトリウム(8.08g)の溶液を加えた。15分後、40wt% メチルアミン水溶液(520ml)を加えた。2時間後、溶液を褐色の油状物から傾斜し、減圧下で50℃で蒸発させた。得られた懸濁液を、水(2L)で希釈し、37wt% 塩酸でpH<2まで酸性にし、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層を0.5M 塩酸(1L)で逆抽出した。合わせた水性抽出物を50wt%水酸化ナトリウム溶液でpH 11〜12に調節し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(34.52g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 1.65 (3H, d), 1.73 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.49 (1H, t), 2.68 (1H, dd), 2.71 (2H, d), 3.17 (2H, d), 3.80-3.87 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, s).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 510, 512
d) 2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩
安息香酸(11.07g)を、2−プロパノール(333ml)中の2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15c)(33.54g, 86mmol)の懸濁液に加え、混合物を透明な溶液が得られるまで還流した。t−ブチル メチル エーテル(1L)を30分にわたって滴下し、溶液を還流に保った。溶液を室温まで冷却し、さらに2時間撹拌し、固体を濾過によって集め、t−ブチル メチル エーテルで洗浄し、真空中で40℃で乾燥し、表題化合物を得た(24.5g)。母液を真空で蒸発させ、残渣を、還流しながら、2−プロパノール(50ml)に溶解し、t−ブチル メチル エーテル(150ml)を加え、二次収穫物を前述の通りに単離し、さらに表題化合物を得た(13g)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.52 (6H, s), 1.59 (3H, d), 1.67 (3H, d), 1.94 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.88-3.93 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.35-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.29 (1H, t).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 391, 393
安息香酸(11.07g)を、2−プロパノール(333ml)中の2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド(実施例15c)(33.54g, 86mmol)の懸濁液に加え、混合物を透明な溶液が得られるまで還流した。t−ブチル メチル エーテル(1L)を30分にわたって滴下し、溶液を還流に保った。溶液を室温まで冷却し、さらに2時間撹拌し、固体を濾過によって集め、t−ブチル メチル エーテルで洗浄し、真空中で40℃で乾燥し、表題化合物を得た(24.5g)。母液を真空で蒸発させ、残渣を、還流しながら、2−プロパノール(50ml)に溶解し、t−ブチル メチル エーテル(150ml)を加え、二次収穫物を前述の通りに単離し、さらに表題化合物を得た(13g)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.52 (6H, s), 1.59 (3H, d), 1.67 (3H, d), 1.94 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.88-3.93 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.35-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.29 (1H, t).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 391, 393
薬理学的分析
ある化合物、例えば、ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート(bbATP)は、P2X7受容体のアゴニストであり、原形質膜に孔を形成することが知られている (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、受容体が臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下でbbATPを用いて活性化される場合、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、P2X7受容体活性化の測定として、従ってP2X7受容体への化合物の効果を定量するために用いられ得る。
ある化合物、例えば、ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート(bbATP)は、P2X7受容体のアゴニストであり、原形質膜に孔を形成することが知られている (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、受容体が臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下でbbATPを用いて活性化される場合、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、P2X7受容体活性化の測定として、従ってP2X7受容体への化合物の効果を定量するために用いられ得る。
この方法において、実施例の表題化合物は、それぞれ、P2X7受容体でアンタゴニスト活性を試験した。このように、96ウェル平底マイクロタイター・プレート中で、試験を行った。10−4Mの臭化エチジウムを含むTHP−1細胞(2.5×106細胞/ml)の懸濁液(200μl)、10−5M bbATPを含む高カリウム緩衝溶液(25μl)、および3×10−5Mの試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液(25μl)を含む、250μlの試験溶液をウェルに入れた。プレートをプラスチック・シートで覆い、37℃で1時間インキュベートした。次に、Perkin-Elmer fluorescent plate reader [励起:520nm、放出:595nm、スリット幅:励起 15nm、放出 20nm]で、プレートを測定した。比較の目的のために、bbATP(P2X7受容体アゴニスト)およびピリドキサール 5−ホスフェート(P2X7受容体アンタゴニスト)を、別に、該試験のコントロールとして用いた。得られた測定値から、pIC50値を、それぞれの試験化合物に対して計算した。この値は、bbATPアゴニストを50%まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の化合物は、それぞれアンタゴニスト活性を示し、pIC50値>4.50を有する。例えば、実施例1、8、および10の化合物は、それぞれ8.0、8.4、および8.2のpIC50値を有する。
Claims (20)
- 式(I):
それぞれのR1は、独立して、水素もしくはハロゲン原子を表し;
R2およびR3の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルキル、
(ii) C3−C8シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1−C6アルコキシ、および
(iv) C3−C8シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
R2およびR3のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し;
nは、0、1、または2を表し;そして
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される少なくとも1個の置換基によって置換されているC1−C6アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - mが1である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素原子を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも1個のヒドロキシルによって置換されているC1−C6アルキルを表す、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが、0、1、または2であり;そして
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、またはCH3、C2H5、CH(CH3)2および(CH2)3OHから選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。 - mが1を表し;
それぞれのR1が水素原子を表し;
R2およびR3の一方がハロゲン原子を表し、かつ
R2およびR3のもう一方が水素原子を表し;
nが、0、1または2を表し;そして
R4およびR5の一方が水素原子または−CH3を表し、かつ
R4およびR5のもう一方が、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、および−(CH2)3OHから選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。 - 2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(エチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−(1−メチルエチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ブチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1R)−2−(エチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩;
2−クロロ−5−[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩;
2−クロロ−5−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イルメチル)ベンズアミド;および
その全ての薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物から何れか1つ選択される化合物。 - (i) nが0であるとき、式(II):
(ii) nが1であるとき、式(IV):
(iii) nが2であるとき、式(V):
(iv) nが1であるとき、式(VI):
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること;
の1もしくはそれ以上を行うこと;
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1から9の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項11に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 閉塞性気道疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項15に記載の使用。
- 骨関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- アテローム硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- リウマチ性関節炎もしくは骨関節炎を処置する方法であって、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
- 閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
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