KR20050101559A

KR20050101559A - 아다만탄 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약조성물

Info

Publication number: KR20050101559A
Application number: KR1020057015302A
Authority: KR
Inventors: 모야 카프리; 로난 포드; 오스텐 핌
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2005-10-24
Also published as: BRPI0407734A; US20060160904A1; US7227038B2; WO2004074224A1; PL378574A1; MXPA05008690A; RU2005123802A; JP2006518376A; NO20054329D0; NO20054329L; SE0300480D0; CN1751010A; CO5580815A2; AU2004213356A1; CA2515434A1; AU2004213356B2; CN100378047C; ZA200506579B; IS8024A; EP1599432A1

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 (여기서, m, n, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 명세서에 정의한 바와 같은 의미를 가짐), 그의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물의 제조 방법, 및 치료에서의 이의 용도를 제공한다.

<화학식 Ⅰ>

Description

아다만탄 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 {ADAMANTANE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 아다만탄 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조 방법, 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

리간드-게이트화 (gated) 이온 채널인 P2X₇ 수용체 (이전에 P2Z 수용체로 알려짐)는 주로 염증/면역 과정에 관여하는 것으로 알려진 다양한 세포 유형, 특히, 대식세포, 비만세포 및 림프구 (T 및 B)에 존재한다. 세포외 누클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X₇ 수용체의 활성화는 인터루킨-1β (IL-1β)의 방출 및 거대 세포 형성 (대식 세포/미세아교 세포), 탈과립 (비만세포) 및 증식 (T 세포), 아폽토시스 및 L-셀렉틴 박리 (림프구)를 초래한다. P2X₇ 수용체는 또한 항원-전달 세포 (APC), 케라틴세포, 침샘꽈리 세포 (귀밑샘 세포), 간세포 및 혈관간세포에 위치한다.

P2X₇ 수용체가 중요한 역할을 할 수 있는 병인론에서, 염증성, 면역 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 P2X₇ 수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

m은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내고;

R¹은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자, 바람직하게는 수소 원자를 나타내고;

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록실 또는 (ⅰ) 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, (ⅱ) C₃-C₈ 시클로알킬, (ⅲ) 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알콕시, 및 (ⅳ) C₃-C₈ 시클로알킬옥시에서 선택된 기를 나타내고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실, 할로겐 및 C₁-C₆ 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.

본 명세서의 내용에서, 달리 명시하지 않을 경우, 치환기 내의 알킬 치환체 또는 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기/잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 또한, R⁴ 및(또는) R⁵가 히드록실기 또는 C₁-C₆ 알콕시기인 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁-C₆ 알킬기를 나타낼 경우, 히드록실 또는 알콕시 치환체는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않는다.

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 아미노 (-NH₂), 히드록실, 또는 (i) 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의) 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬, (ⅱ) C₃-C₈ 시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), (ⅲ) 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의) 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알콕시, 바람직하게는 C_l-C₄ 알콕시, 및 (iv) C₃-C₈ 시클로알킬옥시 (예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시)이고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 앞서 정의한 바와 같은 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태에서, R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 (예컨대 염소 또는 브롬) 원자를 나타내고 R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 원자를 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태에서, m은 1이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R³은 수소 원자를 나타낸다.

본 발명의 다른 실시양태에서, n은 1이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 1이고 화학식 (I)의 화합물은 하기의 입체 화학을 갖는다:

상기 식에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)에서 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C₁-C₆, 예를 들어, C_l-C₄ 또는 C₁-C₃, 알킬기 및 C₁-C₆, 예를 들어, C₁-C₄, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, 및 n-헥속시를 나타낸다.

본 발명의 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하나 이상, 예를 들어 1 또는 2 개의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂, -CH₂0H, -(CH₂)₂OH, -(CH₂)₃OH, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)OH, -CH₂CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH₂C(CH₃)₂OH, -CH(이소프로필)CH₂OH, -CH(CH₂OH)₂, 또는 -CH₂C(CH₃)₂CH₂OH에서 선택된 기를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂ 및 -(CH₂)₃0H에서 선택된 기를 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태에서,

m은 1을 나타내고;

각 R¹은 수소 원자를 나타내고;

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂ 및 -(CH₂)₃0H에서 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서,

m은 1을 나타내고;

각 R¹은 수소 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -CH₃를 나타내고 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂ 및 -(CH₂)₃0H에서 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.

본 발명의 화합물의 예는

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(1-메틸에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(1S)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(1R)-2-(에틸아미노)-1-히드록시에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-[(3-히드록시프로필)아미노]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2S)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2S)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 벤조산염,

및 이의 모든 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.

본 발명은 또한

(i) n이 0일 때, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 (여기서, m, R^l, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 화학식 (Ⅲ)의 화합물 HNR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)와 반응시키거나;

(ⅱ) n이 1일 때, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 (여기서, m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나;

(ⅲ) n이 2일 때, 화학식 (Ｖ)의 화합물 (여기서, L¹은 이탈기이고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나;

(iv) n이 1일 때, 화학식 (Ⅵ)의 화합물 (여기서, L²는 이탈기이고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고;

(i), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (iv) 후에, 임의로

·수득한 화합물을 화학식 (I)의 추가 화합물로 전환시키는 단계,

·상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

단계 (i)에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물 [여기서, L³은 이탈기 (예를 들어 할로겐, 포스페이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타내고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음]을 금속 촉매화 커플링 조건 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 하에서 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물 [여기서, L⁴는 이탈기 (예를 들어 트리알킬틴, 보론산 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타냄]과 반응시켜서 편리하게 합성할 수 있다. 후속 산화 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 m-클로로퍼벤조산과 같은 시약으로 수행할 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 또한 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물 (여기서, m, R¹, R² 및 R³ 은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)을 수소화나트륨과 같은 염기에 의해 적합하게 양성자가 제거된 화학식 (XⅢ) 또는 (XIV)의 화합물 과 반응시켜서 제조할 수 있다.

생성된 에폭시드의 반응은 실온에서 또는 상승된 온도에서 필요한 화학식 (Ⅲ)의 아민의 첨가로 수행될 수 있다. 화학식 (XⅢ)의 화합물의 예는 트리메틸술포늄 요오다이드이다.

단계 (ⅱ)에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물 [여기서, L⁵는 이탈기 (예를 들어 할로겐, 포스페이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타내고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음]을 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ)와 같은 금속 촉매화 커플링 조건 하에 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물 [여기서, L⁶은 이탈기 (예를 들어 트리알킬틴, 트리알킬실란, 보로네이트, 보론산 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타냄]을 반응시켜서 편리하게 합성할 수 있다. 후속 산화 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 m-클로로퍼벤조산과 같은 시약 또는 피라졸, 메틸트리옥소르헤늄 (Ⅶ) 및 과산화수소의 조합으로 수행될 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 또한 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물 (여기서, m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 수소화나트륨과 같은 염기에 의해 적합하게 양성자가 제거된 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (ⅩⅢ) 또는 (ⅩⅣ)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

생성된 에폭시드의 반응은 실온에서 또는 상승된 온도에서 필요한 화학식 (Ⅲ)의 아민의 첨가로 수행될 수 있다.

단계 (ⅲ)에서, 화학식 (V)의 화합물은 테트라/시스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재 하에, 화학식 (ⅩⅧ)의 화합물 [여기서, L⁷은 이탈기 (예를 들어 할로겐, 포스페이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타내고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음]을 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물 (여기서, P¹ 및 P²는 각각 독립적으로 보호기를 나타냄)을 반응시키고 이어서 보호기를 염산과 같은 시약으로 제거하고 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 편리하게 제조될 수 있다. 보호기 P¹ 및 P²는 당업계에 알려진 넓은 범주의 히드록실 보호기에서 선택될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 실온에서 또는 상승된 온도에서 화학식 (Ⅲ)의 아민과 반응할 수 있다.

단계 (iv)에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물 [여기서, L⁸은 이탈기 (예를 들어 할로겐, 포스페이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 또는 금속 촉매화 커플링 반응을 위한 다른 이탈기)를 나타내고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음] (적합하게는 부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 시약으로 금속화되고 이어서 구리 (I) 브로마이드 디메틸술피드 착체를 첨가함)을 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물 [여기서, L⁹는 이탈기 (예를 들어 할로겐, 니트로벤젠술포닐, 메탄술포닐 또는 친핵성 치환 반응을 위한 다른 이탈기임]과 반응시키고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜서 편리하게 합성될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물은 실온에서 또는 상승된 온도에서 화학식 (Ⅲ)의 아민과 반응할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 표준 절차를 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 [여기서, R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 원자를 나타냄)은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (Ⅱ)과 같은 촉매의 존재 하에 알킬 그리나드 시약 (예를 들어 메틸 마그네슘 브로마이드)과 반응하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R² 및 R³ 중 하나는 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄]로 전환될 수 있다.

앞서 언급한 화학식 (X), (XⅡ), (XV), (XVⅡ), (XVⅢ)의 화합물은 알려진 화학, 예를 들어 WO 99/29661 및 WO 00/61569에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간 화합물 내의 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기로 보호될 필요가 있음을 당업계의 숙련자들은 인지할 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 다양한 단계에서, 하나 이상의 보호기의 첨가 및 제거를 포함할 수 있다.

관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience (1991)]에 기재되어 있다.

상기 화학식 (I)의 화합물은 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염화수소, 브롬화수소, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산부가염, 또는 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염으로 전환될 수 있다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 호변이성질체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 한 면을 형성한다. 순수한 거울상 이성질체가 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 제약상 활성을 갖는다는 점에서 유리하다. 따라서 이들은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기 피부염, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD), 기도의 과민반응, 패혈쇼크, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양 대장염, 죽상경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 골수모세포성백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병, 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 하지 정맥류, 사르코이드증, 비염, 급성 및 만성 동통, 다발성 경화증, 골수종, 공막염, 상공막염, 포도막염, 쇼그렌증후군 - 각막결막염, 공막각막염, 시각신경염, 당뇨망막병증, 색소성 망막염, 항말라리아 유도성 망막병증과 같은 눈의 악성 및 염증성 및 신경퇴행성 질환과 연관된 뼈 손실의 치료에 사용하는 약물로서 나타내었다.

따라서, 본 발명은 앞서 치료에 사용되는 것으로 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

다른 면에서, 본 발명은 앞서 치료에 사용되는 약제의 제조에서 정의된 화학식 (I) 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료"는 또한 반대의 특별한 명시가 없을 경우 "예방"을 포함한다. 따라서 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 부합하게 해석되어야 한다.

본 발명은 또한 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역억제 (예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 죽상경화증 또는 건선의 치료에서) 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐쇄 기도 질환 (예를 들어 천식 또는 COPD)의 치료 방법을 제공한다.

앞서 언급한 치료적 용도에서 투여량은 물론, 적용되는 화합물, 투여 경로, 필요한 치료 및 나타나는 장애에 따라 달라질 것이다. 화학식 (I)의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나 일반적으로 화학식(I)의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 경로에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 한 중량%로 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어를 포함할 것이다.

따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 조합으로 앞서 정의한 바와 같이 화학식(1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어를 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 무수 분말 제형의 형태로 국소적으로 (예를 들어 폐 및(또는) 기도 또는 피부로); 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 또는 피하 투여 또는 좌약 형태의 직장 투여 또는 경피로 전신으로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 염증성 장질환, COPD, 천식, 알레르기성 비염 또는 암 또는 다발성 경화증, 알츠하이머병 또는 뇌졸중과 같은 신경퇴행성 질환 중 어느 하나의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.

류마티스 관절염의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 "생물학적 제제" 예컨대 TNF-α 저해제 예컨대 항-TNF 단일클론 항체 (예컨대 Remicade, CDP-870 및 Humira) 및 TNF 수용체 면역 글로불린 분자 (예컨대 Enbrel.reg.), IL-1 수용체 길항제 (예컨대 Anakinra) 및 IL-1 트랩, IL-18 수용체, 항-IL-6 Ab, 항-CD20 Ab, 항-IL-15 Ab 및 CTLA4Ig와 조합될 수 있다.

조합으로 사용될 적합한 제제는 피록시캄, 디클로페낙과 같은 표준 비-스테로이드성 항-염증성 제제 (이하 NSAID's), 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜과 같은 프로피온산, 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아파존과 같은 페나메이트, 페닐부타존과 같은 피라졸론, 아스피린과 같은 살리실레이트를 포함한다. COX-2 저해제 (예컨대 메록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브) 및 질산화물 공여체 (CINOD's)를 저해하는 시클로-산화효소 및 "질병 완화제" (DMARDs) 예컨대 메토트렉세이트, 술파살라진, 시클로스포린 A, 레푸노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 골드도 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 질루톤; ABT-761; 펜루톤; 테폭살린; 아보트-79175; 아보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; Zeneca ZD-2138과 같은 메톡시테트라히드로피란; 화합물 SB-210661; L-739,010과 같은 피리디닐-치환된 2n 시아노나프탈렌 화합물; L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물; MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와 같은 인돌 및 퀴놀린 화합물로 이루어진 군에서 선택된, 루코트리엔 생합성 저해제, 5-지방산화효소 (5-LO) 저해제 또는 5-지방산화효소 활성화 단백질 (FLAP) 길항제와의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 L-651,392와 같은 페노티아진-3-온; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물; 온타졸라스트와 같은 벤족살아민; BⅡL 284/260와 같은 벤젠카르복스이미드아미드; 및 자피루카스트, 아브루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군에서 선택된, 루코트리엔 LTB₄, LTC₄, LTD₄ 및 LTE₄에 대한 수용체 길항제와의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 동형물 PDE4D의 저해제를 포함한 PDE4 저해제의 조합에 관한 것이다

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 및 클로로페니르아민을 포함한 항 히스타민제 H₁ 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 위장 보호 H₂ 수용체 길항제 또는 양성자 펌프 저해제 (예컨대 오메프라졸)의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 프로필헥세드린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 비롯한 α₁-, 및 α₂-아드레날린수용체 작용제 혈관수축신경 교감신경흥분제의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이프라트로퓸 브로마이드; 티오트로퓸 브로마이드; 옥시트로퓸 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 비롯한 항 콜린작용제의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤을 비롯한 β₁ -내지 β₄-아드레날린수용체 작용제; 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 소듐크로모글리케이트; 또는 무스카린 수용체 (Ml, M2, 및 M3) 길항제와의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 케모카인 수용체 기능의 다른 조절자 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCRll (C-C 계의 경우); CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 계의 경우) 및 C-X₃-C 계의 경우 CX₃CR1의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방제의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손 푸루오에이트를 비롯한 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입형 글루코코르티코이드와의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 (a) 트립신분해효소 저해제; (b) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제; (c) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 저해제; (d) IMPDH 저해제; (e) VLA-4 길항제를 비롯한 유착 분자 저해제; (f) 카텝신; (g) MAP 키나제 저해제; (h) 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소 저해제; (i) 키닌-B₁- 및 B₂- 수용체 길항제; (j) 항-통풍제 예를 들어, 콜히친; (k) 크산틴 산화효소 저해제, 예를 들어, 알로푸리놀; (l) 요산배설촉진제, 예를 들어, 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론; (m) 성장 호르몬 분비 촉진제; (n) 변형 성장 인자 (TGFβ); (o) 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF); (p) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어, 기초 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (q) 과립구 포식세포군 자극 인자 (GM-CSF); (r) 카프사이신 크림; (s) NKP-608C; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418로 이루어진 군에서 선택된 타치키닌 (Tachykinin) NK₁ 및 NK₃ 수용체 길항제; 및 (t) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군에서 선택된 엘라스타아제 저해제 (u) 유도성 질산화물 합성 저해제 (iNOS) 또는 (v) TH2 세포, (CRTH2 길항제)에서 발현된 화학 유인물질 수용체- 상동 분자의 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 매트릭스 금속 단백질 분해효소 (MMPs)의 저해제 즉, 스트로멜리신, 콜라겐 분해효소, 및 젤라틴분해효소, 및 아그레칸 분해효소; 특히 콜라겐 분해효소-1 (MMP-1), 콜라겐 분해효소-2 (MMP-8), 콜라겐 분해효소-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11)의 조합에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위해 현존하는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 조합으로 사용하기에 적합한 제제는 피록시캄, 디클로페낙과 같은 표준 비-스테로이드성 항-염증 제제 (이하 NSAID's), 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜과 같은 프로피온산, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존과 같은 페나메이트, 페닐부타존과 같은 피라졸론, 아스피린과 같은 살리실레이트, 유도성 질산화물 합성 저해제 (iNOS 저해제), 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브와 같은 COX-2 저해제, 및 시클로-산화효소 저해 질산화물 공여체 (CINOD's) 진통제 (예컨대 파라세타몰 및 트라마돌), 디아세레인, 독시실린 및 글루코스아민와 같은 연골 보존제, 및 코르티코스테로이드와 같은 관절-내부 요법 치료제 및 히알간 및 신비스크와 같은 히알루론산을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 장질환 (궤양 대장염 및 크론병)의 치료를 위해 현존하는 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 조합으로 사용하기에 적합한 제제는 술파살라진, 5-아미노-살리실레이트, 티오푸린, 아자티오프린 및 6-메캅토루린 및 부데소니드와 같은 코르티코스테로이드를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 엔도스타틴 및 안지오스타틴과 같은 항암제, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레와 같은 세포독성 약물, 파르네실 전이효소 저해제, VegF 저해제, COX-2 저해제 및 메토트렉세이트와 같은 항대사제, 항신생물제, 특히 빈카 알카로이드 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 비롯한 항유사분열약물와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르와 같은 항바이러스제, 및 발란트와 같은 방부제 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 칼슘 채널 차단제와 같은 심장혈관제, 스타틴스, 피브레이트와 같은 지질 저하제, 베타-차단제, Ace 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 CNS 제제 예컨대 항우울제 (예컨대 세르트랄린), 항-파킨슨제 (예컨대 데프레닐, L-도파, 레퀴프, 미라펙스, MAOB 저해제 예컨대 셀수지 및 라사길린, comP 저해제 예컨대 타스마르 (Tasmar), A-2 저해제, 도파민 재흡수 저해제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경성 질산화물 합성의 저해제), 및 항알츠하이머 약물 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 저해제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 로록시펜, 드로록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스와 같은 골다공증제 및 FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트와 같은 항면역제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 하기에 예시한 실시예를 참고로 더욱 설명될 것이다. 실시예에서 NMR 스펙트럼은 300 내지 400 MHz의 양성자 진동수에서 Varian Unity 분광계로 측정된다. MS 스펙트럼은 Agilent 1100 MSD G1946D 분광계 또는 Hewlett Packard HP 1100 MSD G1946A 분광계로 측정된다. HPLC 분리는 Water' Symmetry (상표명) 또는 Xterra (상표명) 칼럼 또는 Novapak (상표명) 칼럼을 사용하여 수행하였다.

<실시예 1>

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드

a) 5-에테닐-2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-(5S) 4,7-디옥사-3,8-디실라데칸

이미다졸 (4 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (2S)-3-부텐-1,2-디올 (2 g) 및 클로로(l,1-디메틸에틸)디메틸-실란 (7 g)의 용액에 분획으로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 2 상의 반응 혼합물을 에테르에 붓고 물 (×3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일 (7.5 g)을 수득하였다. 벌브-벌브 증류 (3 mmHg에서 130-150 ℃)로 정제하여 오일로서 부-표제 화합물 (5.3 g)을 수득하였다.

b) 2-클로로-5-[(3S)-3,4-디히드록시부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1- 일메틸)벤즈아미드

9-보라비시클로[3.3.1]노난 이합체 (1.8 g)를 실온에서 질소 하에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-에테닐-2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-(5S) 4,7-디옥사-3,8-디실라데칸 (실시예 1a) (l.O g)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 통해 30 분 동안 질소를 버블링하여 탈기시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (1.3 g) (W0 99/29661에 기재된 대로 제조)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 45 분 동안 계속 탈기시켰다. 탄산칼륨 (l.O g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.2 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 80-90 ℃로 24 시간 동안 질소 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 유기층을 물, 수성 염산 (2 M), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 재용해하고 1,4-디옥산 중 염산 (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 18 시간 후에 반응 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 구배)로 정제하였다. 역상 HPLC (Symmetry (상표명) 칼럼 상 0.2% 수성 암모늄 아세테이트 (NH₄AcO) 중 25-95% 아세토니트릴 (MeCN) 구배)로 추가 정제하여 백색 고형물로서 부-표제 화합물 (0.36 g)을 수득하였다.

c) 2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로 [3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

메탄술포닐클로라이드 (0.08 mL)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-클로로-5-[(3S)-3,4-디히드록시부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 1 b) (0.33 g) 및 트리에틸아민 (0.33 ml)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 일반 상 HPLC (실리카 Novapak (상표명) 칼럼 상 디클로로메탄 중 0-5% 에탄올 (EtOH) 구배)로 정제하여 부-표제 화합물 (0.14 g)을 수득하였다.

d) 2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3. 1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

수성 메틸아민 (40%) (3 mL)을 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 1 c) (0.13 g)의 용액에 첨가하고 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 추가 수성 메틸아민 (40%) (2 mL)을 첨가하고 50 ℃에서 추가 1 시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시키면서 반응 혼합물을 농축하고 Waters' SCX 수지 상에서 고체상 추출로 정제하고, 메탄올 중 암모니아 (7 M)로 용리하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고 디옥산 중 염산 (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.

<실시예 2>

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드

수성 에틸아민 (70%) (2 mL)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 1c) (0.2 g)의 용액에 첨가하고 50 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서 반응 혼합물을 농축하고 Waters' SCX 수지 상 고체상 추출로 정제하고, 메탄올 중 암모니아 (7 M)로 용리하였다. 역상 HPLC (Symmetry (상표명) 칼럼 상 0.2% 수성 트리플루오로아세트산 (TFA) 중 25-95% 아세토니트릴 구배)로 추가 정제하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고 및 1,4-디옥산 중 염산 (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 증발시키고 아세토니트릴로 재결정화하여 표제 화합물 (0.13 g)을 수득하였다.

<실시예 3>

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(1-메틸에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드

1-메틸에틸아민 (3 mL)을 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 1 c) (0.22 g)의 용액에 첨가하고 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서 반응 혼합물을 농축시키고 Waters' SCX 수지 상의 고체상 추출로 정제하고 메탄올 중 암모니아 (7 M)로 용리하였다. 역상 HPLC (Symmetry (상표명) 칼럼 상 0.2% 수성 트리플루오로아세트산 중 25-95% 아세토니트릴 구배)로 추가 정제하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고 디옥산 중 염산 (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 증발시키고 MeCN으로부터 재결정화하여 염산염으로서 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.

<실시예 4>

2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

a) 5-에테닐-2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-(5R) 4,7-디옥사-3,8-디실라데칸

(2R)-3-부텐-1,2-디올을 사용하여 실시예 1 (a)의 방법에 의해 부-표제 화합물을 제조하였다.

b) 2-클로로-5-[(3R)-3,4-디히드록시부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

5-에테닐-2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-(5R) 4,7-디옥사-3,8-디실라데칸 (실시예 4a의 생성물)을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 부-표제 화합물을 제조하였다.

c) 2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

2-클로로-5-[(3R)-3,4-디히드록시부틸]-N(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1(c)의 방법에 의해 부-표제 화합물을 제조하였다.

d) 2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3. 1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-[(메틸술포닐)옥시]부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1(d)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

<실시예 5>

2-클로로-5-(2R)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드

a) 2-클로로-5-(2-프로페닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드

2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (WO 99/29661에 기재된 대로 제조함) (7.74 g), 트리-n-부틸알릴틴 (5.99 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (1.24 g), 트리페닐포스핀 (1.86 g), 리튬 클로라이드 (6.11 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (260 mL)를 질소 하에 110 ℃ 내지 130 ℃에서 20 분, 이어서 130 ℃에서 25 분 동안 함께 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 염수 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 250 mL)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 9:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부-표제 화합물 (5.23 g)을 수득하였다.

b) 2-클로로-5-(옥시라닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드

2-클로로-5-(2-프로페닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 a) (9.4 g), 피라졸 (0.45 g) 및 메틸트리옥소레늄 (VⅡ) (0.40 g)을 질소 하에 디클로로메탄 (40 mL) 중에서 함께 교반하고, 과산화수소 (27.5 중량%, 수용액, 13 mL)를 적가하였다. 이어서 반응을 HPLC/MS로 모니터링하고 반응 혼합물이 출발 물질과 생성물의 1:1 혼합물로 이루어질 때까지 피라졸, 메틸트리옥소레늄 (VⅡ) 및 과산화수소의 추가 분획을 2 일에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 × 300 mL)으로 추출하고, 2 M 수성 염산 (300 mL), 염수 (300 mL), 포화 수성 소듐 티오술페이트 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부-표제 화합물 (4.71 g)을 수득하였다.

c) 2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드

(1R,2R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리시덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트 (Ⅱ) (0.30 g), 아세트산 (0.15 mL) 및 톨루엔 (3 mL)을 공기 중에서 1.25 시간 동안 함께 교반하였다. 이어서 상기 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 갈색 유리를 고진공 하에 2 시간 동안 건조시켰다. 이어서 2-클로로-5-(옥시라닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 b) (1.14 g), 물 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 82 시간 동안 교반하고, 농축하고 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부-표제 화합물 (0.28 g)을 수득하였다.

d) 2-클로로-5-[(2R)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드염

2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 c) (452 mg), 에틸아민 (70% 수용액, 5 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL)을 50 ℃에서 20 시간 동안 질소 하에 함께 가열하고 냉각시키고, 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 (혼성-모드 양이온 교환 물질) 및 이어서 19:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 몰 (1 M) 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 고형물로서 부-표제 화합물 (415 mg)을 수득하였다.

<실시예 6>

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드

2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 c) (133 mg), 이소프로필아민 (3 mL) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL)을 80 ℃에서 22 시간 동안 밀봉된 튜브에서 함께 가열하고, 냉각시키고 염수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하고, 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 및 이어서 19:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 M 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 고형물로서 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.

<실시예 7>

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드염

2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 c) (133 mg), 3-아미노-1-프로판올 (3 mL) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL)을 80 ℃에서 22 시간 동안 밀봉된 튜브에서 함께 가열하고, 냉각시키고 염수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하고, 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 및 이어서 9:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것을 또한 역상 HPLC (Xterra (상표명) 칼럼 상 0.2% 수성 트리플루오로아세트산 중 25-95% 아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 수득한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 M 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 고형물로서 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.

<실시예 8>

2-클로로-5-[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3. 1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드

2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 c) (133 mg), 디메틸아민 (40% 수용액, 3 mL) 및 l-메틸-2-피롤리디논 (5 mL)을 80 ℃에서 22 시간 동안 밀봉된 튜브에서 함께 가열하고, 냉각시키고 염수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하고, 염수 (3 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 및 이어서 역상 HPLC (Waters' Xterra (상표명) 칼럼 상 0.2% 수성 트리플루오로아세트산 중 25-95% 아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 수득한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 M 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 고형물로서 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다.

<실시예 9>

2-클로로-5-[(1S)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드

a) 2-클로로-5-에테닐-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

톨루엔 (15 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (WO 00/61569에 기재된 대로 제조) (l.O g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (96 mg) 및 트리부틸비닐틴 (1.15 mL)의 용액을 3 시간 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 아세톤 (30 mL)으로 희석하고 세슘 플루오라이드 (10% aq, 10 mL)로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 톨루엔으로 추가 세척하고 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소헥산 100:1 내지 80:20)로 정제하여 백색 고형물로서 부-표제 화합물 (0.87 g)을 수득하였다.

b) 2-클로로-5-[(1S)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3. 3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드

m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (50%, 0.44 g)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-클로로-5-에테닐-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 9 a) (0.42 g), (S,S)-[N,N'-비스(3,5-디-tert부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미네이토(2-)]염화망간 (Ⅲ) (44 mg) 및 N-메틸모르폴린 (0.74g)의 용액에 -78 ℃에서 10 분에 걸쳐 분획으로 가하였다. 8 시간 동안 교반한 후에, mCPBA의 추가 분획 (0.13 g)을 첨가하고 상기 용액을 16 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 수산화나트륨 (NaOH) (2 M)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고 이어서 메틸아민 (메탄올 중 2 M, 2 mL)을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후에 반응물을 농축하고, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 상을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 오일을 역상 HPLC (1% 수성 트리플루오로아세트산 중 25-95% 메탄올 구배)로 정제하였다. 칼럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄/암모니아 (0.88) 1:20:0.5 내지 15:100:0.5)로 추가 정제하여 오일을 수득하였다. 과량의 1 M 에테르성 염화수소를 첨가하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.

<실시예 10>

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드, 히드로클로라이드

(R,R)-[N,N'-비스(3,5-디-tert부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미네이토(2-)]염화망간 (Ⅲ)을 사용하여 실시예 9 b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

<실시예 11>

2-클로로-5-[(1R)-2-(에틸아미노)-1-히드록시에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

(R,R)-[N,N'-비스(3,5-디-tert부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미네이토(2-)]염화망간 (Ⅲ) 및 에틸아민을 사용하여 실시예 9 b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

<실시예 12>

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-[(3-히드록시프로필)아미노]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

(R,R)-[N,N'-비스(3,5-디-tert부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미네이토(2-)]염화망간 (Ⅲ) 및 3-아미노프로판-1-올을 사용하여 실시예 9 b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

<실시예 13>

2-클로로-5-[(2S)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드

a) 2-클로로-5-(2,3-디히드록시프로필)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드

2-클로로-5-(2-프로페닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 5 a에 기재된 대로 제조) (1.99 g), tert-부탄올 (40 mL) 및 물 (40 mL)을 질소 하에 함께 교반하고 AD-mix-α를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 (2 g)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추가 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 5:95 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물로서 부-표제 화합물 (1.77g)을 수득하였다.

b) 2-클로로-5-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드

2-클로로-5-(2,3-디히드록시프로필)-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 13 a) (1.77 g), 트리에틸아민 (0.7 mL), 디클로로메탄 (160 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL)을 질소 하에 5 ℃로 냉각시키고 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 mL)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 5 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액 (75 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메실레이트 (1.06 g)를 수득하였다. 메탄올 (45 mL) 중 메실레이트 (971 mg)를 질소 하에 교반하고 탄산칼륨 (592 mg)을 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이것을 2:1 이소-헥산/에틸아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에폭시드 (595 mg)를 수득하였다. (1S,2S)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리시덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트 (Ⅱ) (0.20 g), 아세트산 (0.1 mL) 및 톨루엔 (2 mL)을 공기 중에서 1.5 시간 동안 함께 교반하였다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 갈색 유리를 2 시간 동안 고진공 하에 건조시켰다. 이어서 앞서 기술한 에폭시드 (595 mg), 물 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 하에 92 시간 동안 교반하고, 농축하고, 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부-표제 화합물 (0.219 g)을 수득하였다.

c) 2-클로로-5-[(2S)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드염

2-클로로-5-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 13 b) (1lO mg), 메틸아민 (40% 수용액, 2 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 50 ℃에서 20 시간 동안 질소 하에 함께 가열하고, 냉각시키고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 및 이어서 9:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 M 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 생성된 백색 고형물을 여과하여 표제 화합물 (121 mg)을 수득하였다.

<실시예 14>

2-클로로-5-[(2S)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드, 히드로클로라이드염

2-클로로-5-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 13 b) (110 mg), 에틸아민 (70% 수용액, 2 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 50 ℃에서 20 시간 동안 질소 하에 함께 가열하고, 냉각시키고 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 Waters' MCX 수지 및 이어서 9:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/암모니아로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고 1 M 에테르성 염화수소 (4 mL)를 첨가하였다. 생성된 백색 고형물을 여과하여 표제 화합물 (109 mg)을 수득하였다.

<실시예 15>

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드, 벤조산염

a) 2-클로로-5-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

포타슘 t-부톡시드 (18.8 g)를 무수 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 2-클로로-5-요오도-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (WO 99/29661에 기재된 대로 제조) (60.0 g)의 교반된 용액에 20 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 4-메톡시벤질 클로라이드 (20.8 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 (600 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (1.2L 이어서 400 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 이소-헥산/t-부틸 메틸 에테르 (9:1, 1 L) 중에 현탁하고, 1 시간 동안 환류 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서 고형물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 부-표제 화합물 (72.88 g)을 수득하였다.

b) 2-클로로-5-[(2S)-3-클로로-2-히드록시프로필]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액 (테트라히드로푸란 중 2 M, 72.9 mL)을 무수 테트라히드로푸란 (1 L) 중 2-클로로-5-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 15 a) (72.87 g)의 교반 용액에 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 30 분 후에, 구리 (I) 브로마이드 디메틸술피드 착체 (0.68 g) 이어서 (R)-(-)에피클로로히드린 (11.4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 ℃로 2 시간 동안 가온하고 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 (1 L) 및 물 (500 mL)로 희석하고 이어서 에틸 아세테이트 (2 × 1 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류 오일을 메탄올 (600 mL) 중에 용해하고 밤새 교반하고, 침전된 고형물을 여과하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (52.25 g)을 수득하였다.

c) 2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

트리플루오로아세트산 (260 mL) 중 2-클로로-5-[(2S)-3-클로로-2-히드록시프로필]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 15 b) (52.24 g, lOl mmol)의 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 이어서 점성의 오일로 증발시켰다. 오일을 메탄올 (500 mL) 중에 재용해하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 테트라히드로푸란 (300 mL) 중에 용해시키고 메탄올 (100 mL) 중 수산화나트륨 (8.08 g)의 용액을 첨가하였다. 15 분 후에, 40 중량% 메틸아민 수용액 (520 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후에, 상기 용액을 갈색 오일로부터 경사분리하고 50 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 생성된 현탁액을 물 (2 L)로 희석하고, 37 중량% 염산으로 pH < 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 유기층을 0.5 M 염산 (1 L)으로 역-추출하였다. 합한 수성 추출물을 50 중량% 수산화나트륨 용액으로 pH 11-12로 조정하고 에틸 아세테이트 (2 × 1L)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (34.52 g)을 수득하였다.

d) 2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 벤조산염

벤조산 (11.07 g)을 2-프로판올 (333 mL) 중 2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 15 c) (33.54 g, 86 mmol)의 현탁액에 첨가하고 투명한 용액이 수득될 때 혼합물을 환류 하에 가열하였다. t-부틸 메틸 에테르 (1 L)를 30 분에 걸쳐 적가하고 상기 용액을 환류 하에 유지시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 추가 2 시간 동안 교반하고 고형물을 여과하여 수집하고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (24.5 g)을 수득하였다. 모액을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 환류 하에 2-프로판올 (50 mL) 중에 용해하고, t-부틸 메틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고 이전처럼 단리하여 추가 표제 화합물 (13 g)을 수득하였다.

제약적 분석

벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP)와 같은 특정 화합물은 세포막에 구멍을 형성시키는 P2X₇ 수용체의 작용제로 알려져 있다 (문헌 [Drug Development Research (1996), 37 (3), p.126] 참조). 결과적으로, 수용체가 에티듐 브로마이드 (형광성 DNA 프로브)의 존재 하에 bbATP를 사용하여 활성화될 경우, 세포내 DNA-결합 에티듐 브로마이드의 형광성 증가가 관찰된다. 형광성 증가는 P2X₇ 수용체 활성화의 기준으로 사용될 수 있고 따라서 P2X₇ 수용체 상의 화합물의 효과를 정량할 수 있다.

이러한 방식으로, P2X₇ 수용체의 길항제 활성에 대해 실시예의 각 표제 화합물을 시험하였다. 따라서, 이 시험은 10^-4 M 에티듐 브로마이드를 함유한 THP-1 세포 (2.5 × 10⁶ 세포/ml)의 현탁액 200 μl, 10^-5 M bbATP를 함유한 고칼륨 완충액 25 μl, 및 3 × 10^-5 M 시험 화합물을 함유한 고칼륨 완충액 25 μl를 포함한 시험 용액 250 μl가 채워진 96-웰 평면 바닥 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 플레이트는 플라스틱 시트로 덮히고 37 ℃에서 1 시간 동안 배양되었다. 이어서 플레이트를 Perkin-Elmer 형광판 판독기, 활성화 520 nm, 방출 595 nm, 슬릿 너비: Ex 15nm, Em 20 nm에서 판독하였다. 비교를 위해, bbATP (P2X₇ 수용체 작용제) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X₇ 수용체 길항제)를 대조군으로서 시험에 별도로 사용하였다. 수득한 판독값으로부터, 각 시험 화합물에 대해 bbATP 작용제 활성을 50%로 감소시키는데 필요한 시험 화합물 농도의 음의 로그인 pIC₅₀ 값을 계산하였다. 실시예의 각 화합물은 pIC₅₀ 값이 4.50 초과인 길항제 활성을 보여준다. 예를 들어, 실시예 1, 8 및 10의 화합물은 각각 8.0, 8.4 및 8.2의 pIC₅₀ 값을 갖는다.

Claims

화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

m은 1, 2 또는 3을 나타내고;

각 R¹은 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록실 또는 (ⅰ) 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, (ⅱ) C₃-C₈ 시클로알킬, (ⅲ) 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알콕시, 및 (ⅳ) C₃-C₈ 시클로알킬옥시에서 선택된 기를 나타내고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실, 할로겐 및 C₁-C₆ 알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.
제 1항에 있어서, m이 1인 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R³이 수소 원자를 나타내는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
제 4항에 있어서, 하기의 입체 화학

을 갖는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하나 이상의 히드록실기로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬기를 나타내는 화합물.
제 1항에 있어서,

m은 1을 나타내고;

각 R¹은 수소 원자를 나타내고;

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂ 및 -(CH₂)₃OH에서 선택된 기를 나타내는 화합물.
제 1항에 있어서,

m은 1을 나타내고;

각 R¹은 수소 원자를 나타내고;

R² 및 R³ 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, R² 및 R³ 중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소 원자 또는 -CH₃를 나타내고 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂ 및 -(CH₂)₃OH에서 선택된 기를 나타내는 화합물.
2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-4-(1-메틸에틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-4-(메틸아미노)부틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(1S)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(1S)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(1R)-2-(에틸아미노)-1-히드록시에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(1R)-1-히드록시-2-[(3-히드록시프로필)아미노]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2S)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2S)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2S)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-클로로-5-[(2S)-3-(에틸아미노)-2-히드록시프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)-벤즈아미드,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드 벤조산염,

2-클로로-5-[(2R)-2-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-N-(트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일메틸)벤즈아미드

중 어느 하나에서 선택된 화합물 및 이의 모든 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
(i) n이 0일 때, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 (여기서, m, R^l, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 화학식 (Ⅲ)의 화합물 HNR⁴R⁵ (여기서, R⁴ 및 R⁵는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)와 반응시키거나;

(ⅱ) n이 1일 때, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 (여기서, m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나;

(ⅲ) n이 2일 때, 화학식 (Ｖ)의 화합물 (여기서, L¹은 이탈기이고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나;

(iv) n이 1일 때, 화학식 (Ⅵ)의 화합물 (여기서, L²는 이탈기이고 m, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 상기 (i)에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키고;

(i), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (iv) 후에, 임의로

·수득한 화합물을 화학식 (I)의 추가 화합물로 전환시키는 단계,

·상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는 제 1항에 따른 화합물의 제조 방법.
제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 조합으로 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 혼합하는 것을 포함하는 제 11항에서 청구한 제약 조성물의 제조 방법.
치료에 사용하는 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
류마티스 관절염의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
폐쇄 기도 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
제 15항에 있어서, 폐쇄 기도 질환이 천식 또는 만성폐쇄폐병인 용도.
골관절염의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
죽상경화증의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염 또는 골관절염의 치료 방법.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐쇄 기도 질환의 치료 방법.