JP2006510729A - 抗菌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
既知の抗生物質治療に対して耐性のある病原体の出現は、世界的な健康管理の深刻な問題となっている(Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874)。かくして、多剤耐性生物に対抗するのに有用な新規な幅広いスペクトルの抗生物質を見出す必要がある。重要なことに、今回、ある特定の化合物が抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用であるかもしれないことが見出された。
本発明は、下記のように、細菌感染の治療に有用な式(I)の化合物からなる。本発明は、また、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物でもある。本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療法でもある。
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち1または2個は独立して、CR1aであり、残りはCHであり;
R1およびR1aは独立して、水素;ヒドロキシ;非置換か、あるいは1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによって置換された(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシドあるいは1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCR1aまたはCHであるとき、R1は水素以外であり;
W1およびW2は各々、独立して、N、O、SおよびCR8から選択され;
W3はNまたはCであり;
W4はN、O、SまたはCR8であり;
各R8は、独立して、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;シアノ;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;アミノ、モノ−およびジ−(C1−6)アルキルアミノ;ならびに置換および非置換(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニルおよび(C1−6)アルキルスルホキシドである)
で示される置換または非置換の5員芳香族複素環であり;
1または2個の(C1−4)アルキル基によって置換されていてもよいアミノ;カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;アミノ基がヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−4)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル;シアノ;テトラゾリル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;ハロゲン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノ基が(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよい(C1−4)アミノスルホニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルであり;
R3は、−U−R4基であり、ここに、
Uは、CH2、C=OおよびSO2から選択され、
環(a)は芳香族であり、環(b)は芳香族または非芳香族であり;
X1はCであり;
X2はNまたはCR5であり;
X3およびX5はCであり;
Y1は1〜2原子リンカー基であり、各原子は独立して、NおよびCR5から選択され;
Y2は2〜6原子リンカー基であり、Y2の各原子は独立して、N、NR7、O、S(O)x、CO、CR5およびCR5R6から選択され;
xは0、1または2である)であり;
yは1または2である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体、またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明は、さらに、治療の必要な哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療法を提供する。
Z5がCR1aであるとき、R1aは好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、R8は水素または(C1−6)アルキルである。
より好ましくは、各R5は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、R6は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、
1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イル、
1H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル、,
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、および
6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−7−イルである。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホン酸{3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−プロピル}アミドおよび6−{[(2−{4−[6−(メトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}エチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン二塩酸塩;またはその医薬上許容される塩である。
「(C2−6)アルケニル」なる語は、2〜6個の炭素原子からなり、ここに、1つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている置換または非置換アルキル基を意味する。(C2−6)アルケニルの例は、エチレン、1−プロペン、2−プロペン、1−ブテン、2−ブテン、イソブテン、およびそのいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される。
別記しないかぎり、いずれかの(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニルおよび(C3−7)シクロアルキル基のための適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(C1−6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、グアニジノ、非置換(C3−7)シクロアルキル、アリールおよび複素環式基からなる群から選択される3個までの置換基を包含する。
ハロアルキル基は、1−3個のハロゲン原子を包含する。
複素環式基を含有している本発明の化合物は、複素環式基の性質にもよるが、2以上の互変形態において生じることがあり、かかる互変形態の全てが本発明の範囲内に包含される。
アリール基は、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;R3中の対応する置換基に関し、置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノ基が(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル;フェニル、フェニル(C1−4)アルキルまたはフェニル(C1−4)アルコキシから選択される5個までの、好ましくは3個までの基によって置換されていてもよい。
本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論量の溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程によって生産されうる変化量の水を含有する化合物を包含する。
で示される基を包含する。
本発明にしたがう抗生物質化合物は、他の抗生物質から類推して、ヒト用医薬または獣医薬において使用するための、いずれかの便利な方法における投与用に処方されてもよい。
該組成物は、いずれかの経路、例えば、経口、局所または非経口投与用に処方されてもよい。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
該処方は、また、相溶性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約1%〜約98%として存在していてもよい。より普通には、それらは、処方の約80%までを形成する。
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解されることができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
式(I)の化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、または他の抗生物質もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
抗微生物活性アッセイ:
全細胞抗微生物活性は、ナショナル・コミティー・フォー・クリニカル・ラボラトリー・スタンダーズ(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)推奨の手法(Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically")を用いるブロス微量希釈によって決定された。化合物は、0.016〜64mcg/mL範囲の連続2倍希釈において試験された。化合物は、スタフィロカッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)WCUH29、ストレプトカッカス・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)1629、エンテロカッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)2を包含するグラム−(+)生物のパネルに対して評価され、さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)NEMC1、イー・コリ(E. coli)7623およびAcrABEFDを包含するグラム−(−)株のパネルに対して評価された。最小阻害濃度(MIC)は、目に見える成長を阻害した最低濃度の化合物として決定された。ミラー・リーダーの助けを借りて、MIC終点を決定した。
総論
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300MHzにて記録され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率(δ)で報告される。NMRデータの略語は次の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=見かけ、br=幅広。Jは、ヘルツで測定されたNMRカップリング定数を示す。CDCl3は、ジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJによって行われた。融点は、Thomas−Hoover融点装置で得られ、補正されない。全温度は摂氏で報告される。E.Merckシリカゲル60F−254薄層プレートが薄層クロマトグラフィーに用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、E.Merck Kieselgel 60(230−400メッシュ)シリカゲルで行われた。分析HPLCは、Beckmanクロマトグラフィーシステム上で行われた。分取HPLCは、Gilsonクロマトグラフィーシステムを用いて行われた。ODSは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。YMC ODS−AQRは、ODSクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co. Ltd., Kyoto, Japanの登録商標である。PRP−1Rは、ポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co., Reno,Nevadaの登録商標である。CeliteRは、酸−洗浄した珪藻土シリカから構成されるフィルターであり、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。
1,1,1−トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステルの調製
a)4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]−ナフチリジン
メチルプロピオレート(40mL,0.44モル)を含有するメタノール(1000mL)中における5−アミノ−2−メトキシピリジン(55.0g,0.44モル)を48時間攪拌し、次いで蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン)、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン(44.6g,48%)からの再結晶化によって精製した。温かいダウサム(Dowtherm)A(50mL)中における不飽和エステル(10.5g,0.05モル)を3分かけて、還流しているダウサムAに加え、還流温度でさらに20分後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物をろ過して固体を得た(6.26g、70%)。
2,6−ルチジン(9.94mL、0.086モル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.07g,0.0057モル)を含有するジクロロメタン(200mL)中における4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(10g,0.057モル)を氷中で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(10.5mL,0.063モル)で処理した。2.5時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル(ジクロロメタン)上で精製して、薄黄色固体を得た(13.2g,75%)。LC−MS(ES)m/e309(M+H)+
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホニルクロリドの調製
粉末状の4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(7.0g)を用心深く、何回かに分けて(20分かけて)、氷中で冷却したクロロスルホン酸(15mL)に加えた。
1時間後、青色溶液を室温に温め、45℃で2時間加熱し、冷却し、氷中に注ぎ入れた。固体を収集し、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た(7.0g)。LC−MS(ES)m/e263(M)+
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホン酸{3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−プロピル}アミドの調製
a)2−メトキシ−8−トリメチルシラニルエチニル−[1,5]ナフチリジン
1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(10g,32mmol)を部分的に、トリエチルアミン(80mL)中に溶解し、固体が完全に溶解するまで、ジクロロメタンを少量加えた。得られた溶液を脱気し、窒素でパージし、次いで、室温で一晩、(トリメチルシリル)アセチレン(5mL,36ミリモル)、塩化ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(456mg,0.65ミリモル)およびヨウ化銅(I)(125mg,0.65ミリモル)で処理した。反応混合物をほとんど乾固するまで濃縮し、次いで、酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。不溶物質をろ過し、水層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた茶色の濃厚な油をさらに精製することなく用いた。LC−MS(ES)m/e257(M+H)+
2−メトキシ−8−トリメチルシラニルエチニル−[1,5]ナフチリジンのメタノール(80mL)中溶液を炭酸カリウム(4.49g,32ミリモル)で処理し、1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで分配した。分離を容易にするために、2相混合物をろ過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、1:1酢酸エチル:ヘキサン中におけるクロマトグラフィーに付して、生成物をクリーム色の固体として得た。δH(CDCl3,400MHz),8.73(d,J=4Hz,1H),8.20(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=4Hz,1H),7.16(d,J=9Hz,1H),4.15(s,3H),3.67(s,1H).LC−MS(ES)m/e185(M+H)+
8−エチニル−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(184mg,1.0ミリモル)および2−(3−アジド−プロピル)−イソインドール−1,3−ジオン(230mg,1.0ミリモル)の混合物をトルエン(5mL)中で12時間還流した。冷却時、生成物が沈殿した。混合物をエーテル(5mL)で希釈し、ろ過し、固形生成物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、190mg(46%)の2−{3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−プロピル}−イソインドール−1,3−ジオンを灰色固体として、単一の位置異性体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.10(s,1H);8.85(d,J=4.7Hz,1H);8.52(d,J=4.7Hz,1H);8.27(d,J=9.1Hz,1H);7.79(m,2H);7.67(m,2H);7.21(d,J=9.1Hz,1H);4.57(t,J=6.6Hz,2H);4.22(s,3H);3.83(t,J=6.3Hz,2H);2.47(m,2H)
2−{3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−プロピル}−イソインドール−1,3−ジオン(180mg,0.43ミリモル)のエタノール(3mL)中懸濁液に、ヒドラジン水和物(23μL,0.48ミリモル)を加え、混合物を3時間還流させた。冷却後、0.1mLの6N水性HClを加えて、生成物を溶解させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させて、粗アミン塩酸塩を得た(85mg)。該物質をクロロホルム(3mL)中に懸濁し、トリエチルアミン(0.18mL,1.3ミリモル)で処理し、次いで、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホニルクロリド(100mg,0.4ミリモル)で処理した。1時間攪拌後、混合物をクロロホルムで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカ上のクロマトグラフィー(0−5%メタノール/クロロホルム)に付して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(60mg,27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):10.83(br s,1H);9.05(s,1H);8.84(d,1H);8.37(d,1H);8.29(d,1H);7.85(m,1H);7.46(d,1H);7.24−7.42(m,3H);4.60(m,2H);4.17(s,3H);3.53(s,2H);2.80(m,2H);2.14(m,2H).LC−MS(ES)m/e512(M+H)+
6−{[(2−{4−[6−(メトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}エチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン二塩酸塩の調製
(a)8−(1−ブトキシ−ビニル)−7−クロロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン
トリエチルアミン(7.2mL)、ブチルビニルエーテル(19.3mL)、酢酸パラジウム(II)(0.584g)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.06g)を含有するDMF(80mL)中におけるトリフラート(1b)(8.8g)を65−70℃で30時間加熱し、次いで蒸発させ、トルエンと共沸させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ヘキサン)に付して、固体を得た(3.7g)。
MS(ES)m/z293/295(M+H)+
ビニルエーテル(a)(6.51g)をTHF(100mL)および水(9mL)中に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(6.51g)で5時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ヘキサン)に付して、ブロモメチルケトンを固体として得た(8.9g)。
MS(ES)m/z315/317(M+H)+
ブロモメチルケトン(b)(2.07g,9ミリモル)、1,1−ジメチルエチル(3−アミノ−3−チオキソプロピル)カルバメート(1.84g,9ミリモル)および重炭酸ナトリウム(0.76g,9ミリモル)のエタノール(120mL)中混合物をアルゴン下で1時間、熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中における0−50%酢酸エチル勾配を用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た(0.93g,26%)。
MS(ES)m/z387(M+H)+
カルバメート(c)(0.93g,2.4ミリモル)をトリフルオロ酢酸(40mL)中に溶解した。1時間後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体を得た(2.17g,90%)。
MS(ES)m/z287(M+H)+
アミン(d)(0.14g,0.5ミリモル)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.1g,0.5ミリモル)のメタノール/ジメチルホルムアミド/酢酸(6mL/6mL/0.6mL)中混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63mg,1ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中における0−10%メタノール勾配を用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、固体を得た(31mg,14%)。
1H NMRδH(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.85(1H,d),8.45(1H,d),8.28(1H,d),7.57(1H,d),7.20(1H,d),7.00(1H,d),4.12(3H,s),3.90(2H,s),3.45(2H,s),3.32(2H,m),3.18(2H,m),MS(ES)m/z465(M+H)+
Claims (11)
- 式(I):
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち1または2個は独立して、CR1aであり、残りはCHであり;
R1およびR1aは独立して、水素;ヒドロキシ;非置換か、あるいは1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによって置換された(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシドあるいは1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCR1aまたはCHであるとき、R1は水素以外であり;
Aは、式(C):
W1およびW2は各々、独立して、N、O、SおよびCR8から選択され;
W3はNまたはCであり;
W4はN、O、SまたはCR8であり;
各R8は、独立して、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;シアノ;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;アミノ、モノ−およびジ−(C1−6)アルキルアミノ;および置換および非置換(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニルおよび(C1−6)アルキルスルホキシドである)
で示される置換または非置換5員芳香族複素環であり;
R2は、水素、または
1〜2個の(C1−4)アルキル基によって置換されていてもよいアミノ;カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;アミノ基がヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−4)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル;シアノ;テトラゾリル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;ハロゲン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;あるいはアミノ基が(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよい(C1−4)アミノスルホニルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルであり;
R3は、−U−R4基であり、ここに、
Uは、CH2、C=OおよびSO2から選択され、
R4は、各環に4個までのヘテロ原子を含有している置換または非置換の二環式炭素環式または複素環式環系(A):
環(a)は芳香族であり、環(b)は芳香族または非芳香族であり;
X1はCであり;
X2はNまたはCR5であり;
X3およびX5はCであり;
Y1は1〜2原子リンカー基であり、各原子は独立して、NおよびCR5から選択され;
Y2は2〜6原子リンカー基であり、Y2の各原子は独立して、N、NR7、O、S(O)x、CO、CR5およびCR5R6から選択され;
R5およびR6の各々は、独立して、水素;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;アミノ、またはここに、アミノ基は(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよく;または(C2−6)アルケニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノ基が(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルによってモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノスルホニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;またはアリール(C1−4)アルコキシから選択され;
各R7は独立して、水素;トリフルオロメチル;非置換またはヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;ホルミル;(C1−6)アルキルスルホニル;またはアミノ基が(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであり;
xは0、1または2であり;
yは1または2である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - Z5がCHまたはNであり、Z3がCHまたはCFであり、Z1、Z2およびZ4が各々、CHであるか、またはZ1がNであり、Z3がCHまたはCFであり、Z2、Z4およびZ5が各々、CHである請求項1記載の化合物。
- R1がメトキシであり、R1aがHであるか、またはZ3がCR1aであるとき、それは C−Fであってもよい請求項1記載の化合物。
- 複素環(C)が置換または非置換ピロール、チオフェン、フラン、チアゾールまたはトリアゾールである請求項1記載の化合物。
- R2が水素または非置換もしくは置換(C1−6)アルキルである請求項1記載の化合物。
- 複素環(A)において、Y2がX5に結合したNR7、OまたはS、およびNを介してX3に結合したNHCO、またはX3に結合したOまたはNHを包含する3−5個の原子を有する請求項1記載の化合物。
- R4が:
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、
1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イル、
1H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル、
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、および
6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−7−イル
から選択される請求項1記載の化合物。 - 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホン酸{3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−プロピル}アミドまたは6−{[(2−{4−[6−(メトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}エチル)アミノ]メチル}−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン二塩酸塩またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 治療の必要な哺乳動物に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における細菌感染の治療法。
- 哺乳動物における細菌感染の治療に有用な、請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
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