JP2006502762A - 感染に対して抵抗性を有する生体適合性のインプラント用酸化チタンコーティング及びその調製方法 - Google Patents

感染に対して抵抗性を有する生体適合性のインプラント用酸化チタンコーティング及びその調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006502762A
JP2006502762A JP2004537112A JP2004537112A JP2006502762A JP 2006502762 A JP2006502762 A JP 2006502762A JP 2004537112 A JP2004537112 A JP 2004537112A JP 2004537112 A JP2004537112 A JP 2004537112A JP 2006502762 A JP2006502762 A JP 2006502762A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
coating
ions
implant
titanium oxide
metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004537112A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4606165B2 (ja
Inventor
ギュンター ツィーグラー，
ハンス ゴルヴィッツァー，
フランク ハイデナウ，
ヴォルフラム ミッテルマイアー，
フラウケ シュテンツェル，
Original Assignee
ビオサー−エントヴィックルングス−ゲーエムベーハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビオサー−エントヴィックルングス−ゲーエムベーハー filed Critical ビオサー−エントヴィックルングス−ゲーエムベーハー
Publication of JP2006502762A publication Critical patent/JP2006502762A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4606165B2 publication Critical patent/JP4606165B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

本発明は、金属イオンを含む生体適合性の酸化チタンコーティングをインプラント上に製造する方法に関する。上記金属イオンは生理的条件下において溶出可能で、コーティング中で均一に分布している。また、本発明は、本発明の方法によって製造できるインプラントにも関する。

Description

本発明は、金属イオンを含む生体適合性の酸化チタンコーティングをインプラント上に調製する方法であって、この金属イオンは生理的条件下において溶出可能でコーティング全体に均一に分布している方法、並びに、本発明の方法によって調製できるインプラントに関する。
カテーテル等の短期間のインプラントを感染に対して抵抗性を有するように最終処理するための銀コーティング又は銀含有コーティングは、従来から臨床分野で既に使用されており、その抗菌効果は非特許文献１〜３から公知である。今まで、銅又は銅イオンそれぞれの抗菌効果は、主として金属フィルム（すなわち純粋な銅表面）を使用して調べられていた（非特許文献４）。また、銅元素を混合した物質を抗菌性壁塗料として使用することについても記載されている（非特許文献５）。更に、銅−チオモリブデン錯体からラット血中への銅イオンの溶出が記載されている（非特許文献６）。また、銅含有チタン合金を熱酸化して得られる銅含有酸化チタン層も開示されている（特許文献１、２）。この方法には正確なコーティング法もコーティングもどちらも含まれておらず、銅含有チタン合金の表面を酸処理して変化させているだけである。類似する方法が特許文献３中に記載されているが、その方法では、処理合金の表面を酸化前に酸化無機酸で処理して表面に酸化物層を形成している。また、微細懸濁物（いわゆるゾル）からの生体適合性酸化チタンコーティングの調製も、例えば非特許文献７及び８から公知である。
臨床環境において、特に外科分野においては、例えば患者に対する手術介入の間、細菌汚染は避けられない危険性がある。主として外来物質（カテーテル、骨接合プレート、体内プロテーゼ等のインプラント）を導入することにより、従来「表面の争奪戦」と呼ばれる状態が移植直後に生じる（非特許文献９）。これは、最初は滅菌されているインプラント表面にコロニーを形成するための、体細胞と手術中に導入された微生物との競争を意味する。最初に細菌菌体がインプラント表面にコロニーを非常に多く形成して明らかな感染が生じると、人体の免疫機構が誘導されてインプラントを拒絶する可能性が生じる。高濃度の有効な抗生物質で処置しても付着した細菌を完全に根絶できないため、感染を治療するためには、細菌がコロニーを形成しているインプラントを除去しなければならないことが多い（非特許文献１０、１１）。しかしながら、毒性の強い方法でインプラント表面を処理すると、インプラントを一体化するために必要な体細胞のコロニー形成が同時に阻害される。このような影響は、股関節体内プロテーゼ等の長期間のインプラントには特に望ましくないものである。というのは、生きた体細胞のコロニー形成は、インプラントの一体化を促進して感染を妨害するからである。
特開平３−１８９８７ 特開平４−４９９８１ フランス特許Ｎｏ．２７８０４１７ Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ Ｂ．，Ｂｉａｎｃｏ Ｒ．Ｗ．，Ｗｅｉｓｂｅｒｇ Ｓ．，Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｆａｂｒｉｃ ａｇａｉｎｓｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ Ｄｉｓ １（２０００）１３５−４１ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ Ｒ．Ｏ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ６（１９９９）１３７１−７ Ａｍｂｒｏｓｉｕｓ Ｗ．Ｔ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｖ．Ｊ．，Ｓｎｉｄｏｗ Ｊ．Ｊ．，Ｔｕｎｎｅｌｅｄ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ：ｕｓｅ ｏｆ ａ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ − ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２（１９９８）４９１−６ Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋｉ Ｊ．，Ｔｒａｆｎｙ Ｅ．Ａ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏ−ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ ｆｉｂｅｒｓ，Ｐｏｌｉｍ Ｍｅｄ ２９（１９９９）２７−３３ Ｃｏｏｎｅｙ Ｔ．Ｅ．，Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ ａｎｄ ｎｏｎｃｏｐｐｅｒ ｐａｉｎｔｓ，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １６（１９９５）４４４−５０ Ｋｏｍａｔｓｕ Ｙ．，Ｓａｄａｋａｔａ Ｉ．，Ｏｇｒａ Ｙ．，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ．Ｔ．，Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｂｉｌｅ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ＬＥＥＣ ｒａｔｓ，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ １２４（２０００）２１７−３１ Ｊｏｋｉｎｅｎ Ｍ．，Ｐａｔｓｉ Ｍ．，Ｒａｈｉａｌａ Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｌａ Ｔ．，Ｒｉｔａｌａ Ｍ．，Ｒｏｓｅｎｈｏｌｍ Ｊ．Ｂ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｌ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌ−ｇｅｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ＴｉＯ２ ａｎｄ ＴｉＯ２−ＳｉＯ２ ｆｉｌｍｓ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｂｙ ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．４２（１９９８）２９５−３０２ Ｈｅｉｄｅｎａｕ Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｈ．，Ｓｔｅｎｚｅｌ Ｆ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｇ．，Ｓｏｌ−Ｇｅｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｔｉｔａｎｉａ ｗｉｔｈ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ，Ｋｅｙ．Ｅｎｇ．Ｍａｔｅｒ．１６１−１６３（１９９９）１１５−１１６ Ｇｒｉｓｔｉｎａ Ａ．Ｇ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３７（１９８７）１５８８−９５ Ｄｕｎｎｅ Ｗ．Ｍ．Ｊｒ．，Ｍａｓｏｎ Ｅ．Ｏ．Ｊｒ．，Ｋａｐｌａｎ Ｓ．Ｌ．，Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｒｉｆａｍｐｉｎ ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ｂｉｏｆｉｌｍ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．．３７（１９９３）２５２２−６ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ Ｒ．Ｏ．，Ｄｈｉｒ Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ａ．Ｊ．，Ｌａｎｄｏｎ Ｇ．Ｃ．，Ｒａａｄ Ｉ．Ｉ．，Ｍｕｓｈｅｒ Ｄ．Ｍ．，Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｂｉｏｆｉｌｍ ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７０（１９９４）７２０−３
従って、本発明の目的は、インプラント用のコーティングであって、導入された微生物の上記インプラント上における増殖（特に細菌の増殖）を阻害し、その後、体細胞に対して生体適合性を有する表面を作るコーティングを提供することである。
本発明において、上記目的は、特許請求の範囲１に記載の方法、及び、この方法により調製できるインプラントによって達成された。また、本発明においては、患者への移植における上記インプラントの使用が含まれる。本発明の他の実施形態は、従属する特許請求の範囲及び以下の記載から明白になる。
本発明によれば、
金属イオンを含む生体適合性の酸化チタンコーティングをインプラント上に調製する方法であって、
この方法によってインプラントを調製でき、
生理的条件下でコーティング中から周囲へ金属イオンが放出され、
金属イオンがコーティング全体に均一に分散している方法が提供される。
本発明によれば、インプラントとは、患者に移植するのに適切な基材を意味することを意図する。インプラントの例としては、カテーテル、骨接合材料、体内プロテーゼ、外部／内部フィクサツール、釘、ねじ及び／又はワイヤー、心臓弁、人工血管及びシャント、美顔手術／形成外科手術用インプラント、人工中耳、歯科インプラント等が挙げられる。
従来技術においては、酸化チタンコーティングは、高温でのチタンの酸化、又は、例えばプラズマ溶射法によって調製している。しかし、これらの方法では金属イオンを均一に導入することはできない。例えば、ＰＶＤ（物理気相成長法）等の公知の物理的コーティング法によって表面上に形成された堆積物は不均一で常に小島状であるため、局所的毒性を有する危険性がある。金属又は金属イオンをマトリックス中へ導入するための従来技術から公知の方法では、これらは常に、μｍ規模の大きさの粉末状で又はこの大きさの塩様化合物状であって粉末冶金的方法により粉末と混合されて乾式プレスされているため、懸濁物中及び最終生成物中への分布が不均一になってしまう（Ｆｅｎｇ Ｑ．Ｌ．，Ｃｕｉ Ｆ．Ｚ．，Ｋｉｍ Ｔ．Ｎ．，Ｋｉｍ Ｊ．Ｗ．，Ａｇ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｂｏｔｈ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｌｅｔｔ １８（１９９９）５５９−６１、及び、Ｓｈｉｒｋｈａｎｚａｄｅｈ Ｍ．，Ａｚａｄｅｇａｎ，Ｍ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｐａｔｉｔｅ ｏｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｌｖｅｒ ｉｏｎｓ，Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄ ９（１９９８）３８５−９１）。
一方、本発明は、酸化チタンコーティング又は酸化チタンコーティングしたインプラントであって、それぞれにおいて金属イオンがコーティング中に含まれており、その金属イオンがコーティング全体に均一に分布していて生理的条件下で溶出するような酸化チタンコーティング又は酸化チタンコーティングしたインプラントに関する。コーティング中における金属イオンの濃度は、コーティング中に本来含まれていて体細胞に障害を与えない濃度の金属イオンによってコーティングが最初に抗微生物効果又は抗菌効果を呈することができる濃度である。コーティング中における金属イオンの初期濃度は、生理的条件下で溶出し、コーティング表面で抗微生物効果を呈することができる濃度である。
本発明における生理的条件及び病態生理的条件とは、患者に移植したインプラントの周囲で生じる可能性のある条件である。本発明によれば、この用語は、移植したインプラントと接触する全ての体液、及び、体液の代替として使用するその他の任意のバッファー溶液（生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等）を含む。
しばらく経つと、抗微生物効果又は抗菌効果を呈さない濃度までコーティング中の濃度が減少し、その後、残った層が体細胞と完全に適合する。この点において、層の組成を調節することによって、抗菌効果を更に正確に調節できる。例えば、特に感染しやすいインプラントベアリングに使用することを意図したインプラントを、より高濃度の金属イオンを使用して製造するのは合理的であろう（例えば、開放骨折の場合における髄内釘、骨髄炎の場合におけるスタインマン釘又はピンを使用した外部フィクサツール、いわゆる交換介入（ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）を別個に二回（ｚｗｅｉｚｅｉｔｉｇｅ Ｗｅｃｈｓｅｌｅｉｎｇｒｉｆｆｅ）実施した場合における感染した体内プロテーゼのための一時的スペーサー）。しかしながら、被移植体である生体に対する損傷が引き起こされる可能性があるため、金属イオン濃度は毒性濃度を超過してはならない。また、移植中に導入された細菌が除去されるまで、抗菌効果を呈する閾値濃度よりも金属イオン濃度を減らすべきではない。
一般的に、酸化チタンコーティングにおける金属イオンの濃度は、コーティング総重量に対して好ましくは０．１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、更に好ましくは１０〜１２重量％であってよい。
本発明によれば、酸化チタンは本質的に二酸化チタンを指す。しかしながら、本発明によれば、チタンの原子価が異なる酸化チタン、及び、これらと二酸化チタンとの混合物も、これらの酸化チタンが生体適合性及び毒性に関して悪影響を及ぼさなければ酸化チタンに含まれる。
本発明による酸化チタンコーティングの厚さは、数百ｎｍの範囲内、好ましくは約５０〜１０００ｎｍ、より好ましくは５０〜２００ｎｍ、更に好ましくは１３０〜１７０ｎｍ、最も好ましくは約１５０ｎｍである。
本発明によれば、金属製、合金製、プラスチック製、ガラス製及びセラミック製インプラント、複合材料又はこれらの組み合わせをインプラントとして使用できる。好ましいインプラントの例としては、カテーテル、骨接合プレート、体内プロテーゼ、外部／内部フィクサツール、釘、ねじ及び／又はワイヤー、心臓弁、人工血管及びシャント、美顔手術／形成外科手術用インプラント、人工中耳並びに歯科インプラント等が挙げられる。
本発明によって好ましく使用できる金属及び合金の例としては、チタン、鋼、鉄、及び／又は、鋼と鉄とチタンとの合金、コバルトクロム合金、及び／又は、骨接合用鋼、好ましくはＡＩＳＩ３１６Ｌが挙げられる。特にチタン合金が好ましい。チタン合金のうち、ＴｉＡｌ６Ｖ４及びＴｉＡｌ６Ｎｂ７が特に好ましい。
本発明によって好ましく使用できるプラスチックの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリシロキサンエラストマー、ポリエーテルエーテルケトン及びポリスルホン等のポリマーが挙げられる。
本発明によって好ましく使用できるセラミック材料の例としては、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ハイドロキシアパタイト、ガラス及びガラスセラミックスが挙げられる。
人間の細胞及び細菌は濃度勾配に対する感受性が非常に強いため、本発明においては、金属イオンは酸化チタンコーティング全体に均一に分布していることが要求される。μｍ規模で局所的に分布していたり濃度が偏っていたりする場合には、コーティング全体に均一に分布しているとはいえない。従って、本発明において「均一」とは、金属イオンが本質的に分子又は原子レベルで分散して存在していて、大きさが数ｎｍを越える集合体を本質的に形成していない状態を意味することを意図する。
本発明によって、インプラント上に酸化チタンコーティングを調製するために（金属イオンが溶解しており、インプラント上への塗布に使用する）コーティング調製物又は懸濁物を調製することによって、上記のように均一に分布させることができる。
物質又はインプラントをそれぞれコーティングするための本発明による方法は、以下の段階を含む。最初に、有機溶媒、有機金属性の酸化チタン前駆物質、並びに、任意に水及び／又は酸、好ましくは無機解膠剤を含む低粘度の懸濁液（いわゆるゾル）として調製物を調製し、金属化合物（金属塩及び／又は有機金属化合物）を添加する。本発明によれば、ゾルとは、固体状又は液状の物質が液体媒体中に非常に微細に（すなわち本質的に分子又は原子レベルで）分布して分散していて、集合体が形成されていないコロイド溶液を指す。本発明によれば、金属塩及び／又は金属化合物は、ゾル中に完全に溶解していることが好ましい。ゾルとは、金属化合物又はイオンがｎｍ規模で分散していることから、微細懸濁物を指す。
その後、このように調製した調製物をインプラント上に塗布し、塗布したコーティングを乾燥させる。必要であれば、その後１００〜１０００℃で乾燥させてよい。
本発明の方法によれば、酸化チタンコーティング又は酸化チタンコーティングを有するインプラントであって、抗微生物効果を有する金属イオンを生理的条件下において溶出可能であり、そのことによって（特に酸化チタンコーティング付近で）抗微生物効果を呈することができる酸化チタンコーティング又はこれを有するインプラントがそれぞれ得られる。一定時間後、抗微生物効果を有する金属イオンが本質的に溶出してしまうと、コーティングの抗微生物効果が低下してインプラントが身体組織と一体化する、すなわち生体に適合する。従って、本発明によるインプラントは、患者に移植するのに特に有用である。一方、公知の銅含有材料は使用している間中ずっと抗微生物効果を保持しているため、慢性的な炎症反応が起こって十分に一体化されない。本発明によれば、付着している体細胞に過剰な損傷を与えずにインプラントに付着した細菌の増殖を停止させるように、（例えば銅の）放出を一定期間調節することができる。しかしながら、コーティングとは、身体組織がその後インプラント上で増殖できるような生体適合性の材料を示す。
金属化合物は、可溶性の塩若しくは有機金属化合物、又は、それらの複合体であることが好ましい。これらを、低粘度の懸濁液中又はゾル中にそれぞれ一定量添加して溶解する。
その後、粘度が水とほぼ等しいこの混合物を、従来技術によるディップコーティング、スピンコーティング、ブレードコーティング、印刷又はスプレー等の方法で基材上に塗布する。
混合物中に含まれる酸化チタン前駆物質は、好ましい鎖長がＣ２〜Ｃ５の酸素結合で結合した直鎖又は分岐アルキル基を有する四配位チタン化合物であることが好ましい。これらの不飽和アルキル基（アルケニル基）の代わりに、又は、これらに加えて、酸素含有及び／若しくは窒素含有アルキル基若しくはアルケニル基の各々もまた、本発明によって（これらの基が炭素原子を２〜５個を有すること、及び、炭素数１２までの長鎖アルキル鎖を有することが好ましいような）ＵＶ硬化性等の特定の用途に使用できる。酸素結合で結合した適切なアルキル基の例としては特に、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基及び／又はイソペンチル基が挙げられる。
適切なアルケニル基の例としては、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、二重結合を有する長鎖アルキル鎖又は分岐アルキル鎖である。主鎖の好ましい鎖長はＣ２〜Ｃ１２であり、側鎖の好ましい鎖長はＣ２〜Ｃ６である。
適切なＯ置換及びＮ置換アルキル基及び／又はアルケニル基の例としては、上記に記載の要件を満たす炭素鎖を基本とし、更にエーテル基、ケト基又はアミノ基を含む基が挙げられる。
本発明において使用してよい酸化チタン前駆物質の例としては、テトラブトキシチタネート（ｔｅｔｒａｂｕｔｏｘｙ ｔｉｔａｎａｔｅ）、チタニウムイソブトキシチタネート（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ ｔｉｔａｎａｔｅ）、テトラプロピルチタン、テトライソプロピルチタン、チタニウムテトラアセチルアセトネート（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａａｃｅｔｙｌ ａｃｅｔｏｎａｔｅ）、チタニウムテトラエトキシチタネート（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｅｔｈｏｘｙ ｔｉｔａｎａｔｅ）が挙げられる。
有機溶媒としては、炭素数２〜８の鎖長の直鎖又は分岐アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、又は、上述のアルコールの組み合わせを使用するのが好ましく、このうちエタノール及びｎ−ブタノールが特に好ましい。本発明において使用してよいその他の有機溶媒としては、環状、芳香族及び／又は複素環式芳香族炭化水素又はその誘導体、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンが挙げられ、このうちベンゼン、トルエン及び／又はテトラヒドロフランが特に好ましい。当業者であれば、使用する金属塩又は有機金属化合物に応じて上記有機溶媒を選択できる。
任意に水及び／又は酸、好ましくは無機解膠酸を、調製物中に含むことができる。
無機解膠酸としては硝酸を使用することが好ましい。しかしながら、硝酸の他に又は硝酸の代わりに、塩酸、硫酸、リン酸、又は、クエン酸若しくは酢酸等の有機酸等の他の解膠酸を使用することもできる。
酸又は解膠酸をそれぞれ使用する場合、酸又は解膠酸の濃度はそれぞれ、使用する酸化チタン前駆物質に対して好ましくは１〜５０モル％、好ましくは２〜２０モル％、更に好ましくは８〜１０モル％である。
溶媒の濃度は、酸化チタン前駆物質のモル量に対して好ましくは５〜５０倍、より好ましくは１５〜４０倍、更に好ましくは２０〜３５倍である。
金属化合物の割合は、コーティング溶液の低温飽和（ｃｏｌｄ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）と一致していることが好ましい。各希釈は連続的に実施することができ、用途に適応するようにする。また、塗布して乾燥させ、任意に加熱した酸化チタンコーティング中の金属イオン濃度が１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、更に好ましくは１０〜１２重量％となるようにコーティング中の金属イオン濃度を選択することもまた好ましい。
コーティング調製物中で使用する金属塩及び／又は有機金属化合物は、一価〜四価の金属イオン、好ましくは亜鉛、水銀、バナジウム、アルミニウム、チタン、クロミウム、カドミウム、スズ、鉛、ニッケル及び／又はコバルトの塩、より好ましくはカルシウム、マグネシウム、銅、亜鉛及び／又は銀の塩を有することが好ましい。対イオンとしては硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、水酸化物を使用できるが、酢酸塩及び塩化物を好ましく使用できる。本発明における例としては、例えば酢酸銅、塩化銅、酢酸銀が挙げられる。
本発明によれば、上記に記載する（好ましくはゾル状の）調製物を基材上に塗布する間又は塗布した後で、凝固していて変形に対する抵抗性があるが、溶媒の蒸発により及び／又は（凝固系中又はゲル中に金属イオンが実際に均一に溶解しており分子レベルで本質的に分散している）抽出物の化学量論率の調節により容易に変形できる系又はゲルへとゾルを変形させることができる。材料をコーティングするためのゾル−ゲル法自体は公知であるが、溶出できる金属イオンをコーティング中に導入するという、上記方法の本発明における変形形態は知られていない。
続いて乾燥させた後、コーティングしたインプラントを直接使用できる。また、任意に、１００〜１０００℃の熱処理を約０．１〜３時間、好ましくは０．１〜１時間実施する。この熱処理は酸素、窒素、アルゴン又は空気の雰囲気下で実施でき、コーティングを物理的に安定化させるため、又は、高密度化するために実施する。例えば、コーティングの焼成（ｃｅｒａｍｉｚａｔｉｏｎ）は好ましくは約５００℃に加熱することにより実施できる。プラスチック製のインプラントの場合には、低温で加熱することが好ましい。
乾燥は、超臨界条件下で、好ましくはオートクレーブ中で、任意に実施する。本明細書中の「超臨界条件」とは、所定のオートクレーブ容量における圧力−温度−時間の特性を意味することを意図する。オートクレーブ中では、界面を形成させずに比重を減少させることによって、使用する溶媒が物理的な臨界点を超えて液体から気体へと変化して層中から除去される。
この方法に特徴的な利点は、ゲルの特徴であるｎｍ規模の気孔構造が保持され、これによって非常に高度に特異的なコーティング表面が形成されるということである。これによって、一方では、銅イオンのイオン放出動力学が更に影響を受け、他方では、多孔質表面が構築されることにより骨芽細胞又は繊維芽細胞等の体細胞の増殖が良い影響を受ける。
また、任意に、１００〜１０００℃の熱処理を約０．１〜３時間、好ましくは０．１〜１時間実施する。この熱処理は酸素、窒素、アルゴン又は空気の雰囲気下で実施でき、コーティングを物理的に安定化するために実施する。例えば、コーティングの焼成は好ましくは約５００℃に加熱することにより実施できる。プラスチック製のインプラントの場合には、低温で加熱することが好ましい。
本発明による方法によれば、希釈又は多層コーティングによって、コーティング中の金属イオン（好ましくは銅イオン及び／又は銀イオン）の濃度を正確に調節することができる。多層コーティングすると、抗菌効果を有する溶出可能な金属イオンがより多量になるため、コーティングの抗微生物効果が増強される可能性がある。二〜四層コーティングが好ましい。
本発明によれば、インプラント上への酸化チタンコーティングの調製（すなわち、有機溶媒、有機金属性の酸化チタン前駆物質、任意に水及び／又は酸、金属塩及び／又は有機金属化合物を含む調製物（調製物中に金属イオンが均一に分布している）の添加、並びに、このようにして調製した調製物のインプラント上への塗布、並びに、塗布したコーティングの乾燥という工程）を一回以上繰り返して実施して多層コーティングを調製することにより、一層以上の酸化チタンコーティングをインプラント上に調製することができる。任意に、上記方法の上述する段階を実施した後、１００〜１０００℃への加熱を毎回実施できる。
金属イオンの濃度は、塗布して乾燥させ、任意に加熱した一層以上のコーティング中の金属イオン濃度又は金属イオンがそれぞれ異なるように毎回異なることが好ましく、また、インプラントに近接する内側のコーティングから外側に向かうにつれてコーティング中の金属イオン濃度が減少していくように金属イオン濃度が毎回異なることが特に好ましい。
この方法の利点は、放出動力学、及び、関連する部位へのコーティングの特異的な形成を正確に調節できることである。従って、例えば、強い殺菌効果のある銀を最外層へ導入することにより、移植直後に細菌数を迅速に減少させることができる。その後、それよりも内側の層から銅を溶出させれば、体内でのインプラントの一体化に関与する細胞の増殖は妨げられず、細菌数は少ないままである。
また、多層コーティングの場合には、金属イオンは、個々のコーティングそれぞれの中において均一に分布している。
以下にいくつかの例を記載するが、これらは本発明の範囲を制限することを意図していない。
実施例中において、次の図を参照する
図１は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。
図２は、マウス繊維芽細胞（Ｌ９２９）を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。
＜コーティング＞
テトラブトキシチタネート６９．５ｇをｎ−ブタノール５００ｇ中に室温において溶解し、不活性ガス条件下で２時間撹拌した。その後、酢酸銅を低温飽和まで分割して添加する。上清を沈殿から回収し、コーティングとして使用する。
試験試料ＴｉＡｌ６Ｖ４、ガラス又はプラスチックを引き上げ速度１．５ｍｍ／ｓで浸漬することによってコーティングを調製する。その後、室温で１時間乾燥させ、コーティングを５００℃で１０分間焼成する。
プラスチックをコートする場合、焼成は省略し、代わりに乾燥後に１２０℃で１時間硬化させる。
＜作用状態の実証＞
抗菌コーティングの作用状態を実証するために、一方では臨床的に関連のある細菌菌株（黄色ブドウ球菌：ＡＴＣＣ２５９２３、ＭＲＳＡ２７０６５、及び、表皮ブドウ球菌：ＡＴＣＣ３５９８４、ＲＰ６２ａ、ＳＥ１８３）を使用し、他方では結合組織細胞（Ｌ２９２、マウス繊維芽細胞）及び胎児骨芽細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１）を使用して研究を実施した。本発明による抗菌コーティングを施したＴｉＡｌ６Ｖ４プレート（直径１４．５ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を試料材料として使用した。直接比較するために、細胞と細菌について同一の細胞培養培地（培地：９０％のＲＰＭＩ１６４０（＝２．０５ｍＭグルタミン含有血清）、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；インキュベーション：２４時間、３７℃、５％ＣＯ２、静置培養、暗室）中で実験した。
細胞株：ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（マウス骨芽細胞）
Ｌ２９２（マウス繊維芽細胞）
２４ウェル培養皿（ポリスチレン製）
接種：１２万個／ｍｌ及びウェル、１ｇフェイズ（ｐｈａｓｅ）、継代６回
細胞増殖：３７℃の震盪インキュベーター中で８分間のトリプシン処理（トリプシンＥＤＴＡ３００μｌ）、酵素反応は培地７００μｌにより停止させる。
コールターカウンターによる細胞数の測定
細菌株（ＡＴＣＣ２５９２３、ＭＲＳＡ２７０６５、ＡＴＣＣ３５９８４、ＲＰ６２ａ、ＳＥ１８３）
全ての実験は細胞についての試験と同様に実施した。
接種：１０万個／ｍｌ及びウェル
超音波を使用して付着した微生物を分離し、希釈した後、栄養培地（ミューラーヒントン寒天プレート）上で３７℃において２４時間後培養し、その後「コロニー形成ユニット（ｃｆｕ）」を計数することにより細菌数を定量し、この値から希釈する前の細菌数を計算した。死んだ細菌又は活性でない細菌はｃｆｕを形成しないので、生きている細菌のみが計数される。
図１は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。
ＴｉＡｌ６Ｖ４：対照、純粋な合金
銅−キセロゲル：例１として、本発明により銅含有酸化チタンコーティングを一層施したＴｉＡｌ６Ｖ４
（銅−キセロゲル）二層：本発明により銅含有酸化チタンコーティングを二層施したＴｉＡｌ６Ｖ４
キセロゲル：銅を添加した純粋な酸化チタンコーティング
図２は、骨芽細胞状の細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１）を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。
ＴｉＡｌ６Ｖ４：対照、純粋な合金
銅−キセロゲル：例１として、本発明により銅含有酸化チタンコーティングを一層施したＴｉＡｌ６Ｖ４
（銅−キセロゲル）二層：本発明により銅含有酸化チタンコーティングを二層施したＴｉＡｌ６Ｖ４
キセロゲル：銅を添加した純粋な酸化チタンコーティング
ＰＳ：コントロールとしてのポリスチレン
本発明による一層の銅コーティングの場合には、合金の場合と比較して繊維芽細胞の細胞数が増加していることが図２から判断できる。銅含有コーティング二層（銅の量は系中の銅の二倍量）の場合には、誤差範囲内の細胞数までもが、キセロゲルを一層コーティングした合金の場合と同数である。
細菌株について、本発明による一層コーティングによって既に細胞数が２桁減少するということが明白に判断できる（図１）。二層コーティングすると細胞数は更に明白に減少する。
また、本発明による四層コーティングによって細胞数が６桁減少するが、これは微生物学的な意味における殺菌に相当する。
コーティングした金属試験片の周囲の培養溶液中で、細菌の増殖が比較できるほどに減少した。このことから、銅イオンは培地中に実際に溶出していて、抗菌効果は単に表面効果ではないということが明らかである。
＜参照文献＞
［１］Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ Ｂ．，Ｂｉａｎｃｏ Ｒ．Ｗ．，Ｗｅｉｓｂｅｒｇ Ｓ．，Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｆａｂｒｉｃ ａｇａｉｎｓｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ Ｄｉｓ １（２０００）１３５−４１
［２］Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ Ｒ．Ｏ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ６（１９９９）１３７１−７
［３］Ａｍｂｒｏｓｉｕｓ Ｗ．Ｔ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｖ．Ｊ．，Ｓｎｉｄｏｗ Ｊ．Ｊ．，Ｔｕｎｎｅｌｅｄ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ：ｕｓｅ ｏｆ ａ ｓｉｌｖｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ − ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２（１９９８）４９１−６
［４］Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋｉ Ｊ．，Ｔｒａｆｎｙ Ｅ．Ａ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏ−ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ ｆｉｂｅｒｓ，Ｐｏｌｉｍ Ｍｅｄ ２９（１９９９）２７−３３
［５］Ｃｏｏｎｅｙ Ｔ．Ｅ．，Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ ａｎｄ ｎｏｎｃｏｐｐｅｒ ｐａｉｎｔｓ，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １６（１９９５）４４４−５０
［６］Ｋｏｍａｔｓｕ Ｙ．，Ｓａｄａｋａｔａ Ｉ．，Ｏｇｒａ Ｙ．，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ．Ｔ．，Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｂｉｌｅ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ＬＥＥＣ ｒａｔｓ，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ １２４（２０００）２１７−３１
［７］Ｊｏｋｉｎｅｎ Ｍ．，Ｐａｔｓｉ Ｍ．，Ｒａｈｉａｌａ Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｌａ Ｔ．，Ｒｉｔａｌａ Ｍ．，Ｒｏｓｅｎｈｏｌｍ Ｊ．Ｂ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｌ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌ−ｇｅｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ＴｉＯ２ ａｎｄ ＴｉＯ２−ＳｉＯ２ ｆｉｌｍｓ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｂｙ ｄｉｐ−ｃｏａｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．４２（１９９８）２９５−３０２
［８］Ｈｅｉｄｅｎａｕ Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｈ．，Ｓｔｅｎｚｅｌ Ｆ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｇ．，Ｓｏｌ−Ｇｅｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｔｉｔａｎｉａ ｗｉｔｈ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ，Ｋｅｙ．Ｅｎｇ．Ｍａｔｅｒ．１６１−１６３（１９９９）１１５−１１６
［９］Ｆｅｎｇ Ｑ．Ｌ．，Ｃｕｉ Ｆ．Ｚ．，Ｋｉｍ Ｔ．Ｎ．，Ｋｉｍ Ｊ．Ｗ．，Ａｇ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｂｏｔｈ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｌｅｔｔ １８（１９９９）５５９−６１
［１０］Ｓｈｉｒｋｈａｎｚａｄｅｈ Ｍ．，Ａｚａｄｅｇａｎ，Ｍ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｐａｔｉｔｅ ｏｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｌｖｅｒ ｉｏｎｓ，Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄ ９（１９９８）３８５−９１
［１１］Ｇｒｉｓｔｉｎａ Ａ．Ｇ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３７（１９８７）１５８８−９５
［１２］Ｄｕｎｎｅ Ｗ．Ｍ．Ｊｒ．，Ｍａｓｏｎ Ｅ．Ｏ．Ｊｒ．，Ｋａｐｌａｎ Ｓ．Ｌ．，Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｒｉｆａｍｐｉｎ ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ｂｉｏｆｉｌｍ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．．３７（１９９３）２５２２−６
［１３］Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ Ｒ．Ｏ．，Ｄｈｉｒ Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ａ．Ｊ．，Ｌａｎｄｏｎ Ｇ．Ｃ．，Ｒａａｄ Ｉ．Ｉ．，Ｍｕｓｈｅｒ Ｄ．Ｍ．，Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｂｉｏｆｉｌｍ ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｂａｃｔｅｒｉａ，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７０（１９９４）７２０−３
黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。 マウス繊維芽細胞（Ｌ９２９）を様々な材料の表面上で２４時間培養した後の細胞数の経過を示す。

Claims (28)

  1. インプラント上に酸化チタンコーティングを調製する方法であって、
    以下の段階：
    ａ）有機溶媒、有機金属性の酸化チタン前駆物質、並びに、任意に水及び／又は酸を含む調製物に、金属塩及び／又は有機金属化合物を添加して、調製物中で金属イオンを均一に分散させる段階；
    ｂ）ａ）で調製した調製物をインプラント上に塗布する段階；並びに、
    ｃ）前記で塗布したコーティングを乾燥させる段階：
    を含む
    ことを特徴とする方法。
  2. 前記段階ｃ）の後、１００〜１０００℃で加熱する
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 前記インプラントは、金属製、合金製、ガラス製、セラミック製、プラスチック製及び複合材料製インプラント、又は、骨インプラントである
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記インプラントは、カテーテル、骨接合プレート、体内プロテーゼ、外部フィクサツール、内部フィクサツール、釘、ねじ及び／又はワイヤー、心臓弁、人工血管又はシャント、美顔手術／形成外科手術用インプラント、人工中耳並びに歯科インプラントである
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 金属製インプラントの場合の前記金属は、チタン、鋼、鉄、及び／又は、鋼と鉄とチタンを含む合金、及び／又は、ＣｏＣｒである
    ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記合金は、チタン合金、好ましくはＴｉＡｌ６Ｖ４若しくはＴｉＡｌ６Ｎｂ７、ＣｏＣｒ合金、又は、骨接合用鋼、好ましくはＡＩＳＩ３１６Ｌである
    ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記プラスチックは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリシロキサンエラストマー、ポリエーテルエーテルケトン及び／又はポリスルホンである
    ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 有機溶媒としては、炭素数２〜８の鎖長の直鎖若しくは分岐アルコール、又は、環状、芳香族若しくは複素環式芳香族炭化水素若しくはその誘導体を使用する
    ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 有機金属性の酸化チタン前駆物質は、酸素結合で結合した直鎖又は分岐アルキル基及び／又はアルケニル基を有する四配位チタンであって、前記アルキル基及び／又はアルケニル基は好ましくは炭素数２〜５の鎖長であって、Ｏ原子及び／又はＮ原子を置換により又は鎖中に有することができる
    ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 酸としては硝酸、塩酸、硫酸、リン酸、有機酸又はこれらの混合物を使用する
    ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 金属塩及び／又は有機金属化合物は、一価〜四価の金属イオン、好ましくは亜鉛イオン、水銀イオン、バナジウムイオン、アルミニウムイオン、チタンイオン、クロミウムイオン、カドミウムイオン、スズイオン、鉛イオン、ニッケルイオン及び／又はコバルトイオン、より好ましくはカルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオン及び／又は銀イオンを有する
    ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記段階ａ）における金属イオン濃度は、塗布して乾燥させ、任意に加熱したコーティング中の金属イオン濃度が１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、更に好ましくは１０〜１２重量％となるように選択する
    ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記塗布は、ディップコーティング、スピンコーティング、ブレードコーティング、印刷又はスプレーによって実施する
    ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記段階ａ）の調製物を、乾燥させて任意に加熱した後のコーティング一層の厚さが５０〜１０００ｎｍ、好ましくは５０〜２００ｎｍ、より好ましくは１３０〜１７０ｎｍ、最も好ましくは約１５０ｎｍとなるような厚さで塗布する
    ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記段階ａ）の調製物をゾル状で塗布し、金属塩及び／又は有機金属化合物が均一に分散及び溶解している前記ゾルは、塗布中又は塗布後に、金属イオンが均一に分散及び溶解しているゲルへと変形する
    ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 請求項１の段階ａ）〜ｃ）を一回又は数回繰り返して、一層以上の酸化チタンコーティングをインプラント上に調製し、各コーティングは前記段階ｃ）の後に１００〜１０００℃で任意に加熱することができる
    ことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記金属イオン濃度が前記段階ａ）において異なっていて、これによって、元々のコーティング中、及び、塗布して乾燥させ、任意に加熱した一層以上のコーティング中の金属イオン濃度が異なっている
    ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  18. 前記金属イオン濃度が前記段階ａ）において異なっていて、これによって、元々のコーティング中、及び、塗布して乾燥させ、任意に加熱した一層以上のコーティング中の金属イオン濃度が、インプラントに近接する内側のコーティングから外側に向かうにつれて減少していく
    ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 前記段階ｃ）において塗布したコーティングの乾燥を、超臨界条件下で実施する
    ことを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 塗布した各コーティングは、異なる金属イオンを有している
    ことを特徴とする請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 酸化チタンコーティングを有するインプラントであって、
    請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法によって調製できる
    ことを特徴とするインプラント。
  22. コーティング中で得られる金属イオンは、生理的条件下においてコーティング中から周囲の媒体中へ溶出できる
    ことを特徴とする請求項２１に記載のインプラント。
  23. 各酸化チタンコーティング一層の厚さが、５０〜１０００ｎｍ、好ましくは５０〜２００ｎｍ、より好ましくは１３０〜１７０ｎｍ、最も好ましくは約１５０ｎｍである
    ことを特徴とする請求項２１又は２２に記載のインプラント。
  24. 前記金属イオンは、各酸化チタンコーティング中に均一に分散している
    ことを特徴とする請求項２１〜２３のいずれか１項に記載のインプラント。
  25. 酸化チタンコーティング中に含まれる金属イオン濃度は、前記コーティングが最初に抗菌効果を有し、かつ、調節可能な時間の後に生体に適合するような濃度である
    ことを特徴とする請求項２１〜２４のいずれか１項に記載のインプラント。
  26. 酸化チタンコーティング中の金属イオン濃度は、１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、更に好ましくは１０〜１２重量％である
    ことを特徴とする請求項２１〜２５のいずれか１項に記載のインプラント。
  27. 酸化チタンコーティング中に含まれる金属イオンは、銅イオン及び／又は銀イオンである
    ことを特徴とする請求項２１〜２６のいずれか１項に記載のインプラント。
  28. 患者に移植するための請求項２１〜２７のいずれか１項に記載のインプラントの使用。
JP2004537112A 2002-09-17 2003-09-17 感染に対して抵抗性を有する生体適合性のインプラント用酸化チタンコーティング及びその調製方法 Expired - Fee Related JP4606165B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10243132A DE10243132B4 (de) 2002-09-17 2002-09-17 Antiinfektiöse, biokompatible Titanoxid-Beschichtungen für Implantate sowie Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2003/010334 WO2004026346A2 (de) 2002-09-17 2003-09-17 Antiinfektiöse, biokompatible titanoxid-beschichtungen für implantate sowie verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006502762A true JP2006502762A (ja) 2006-01-26
JP4606165B2 JP4606165B2 (ja) 2011-01-05

Family

ID=31969160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004537112A Expired - Fee Related JP4606165B2 (ja) 2002-09-17 2003-09-17 感染に対して抵抗性を有する生体適合性のインプラント用酸化チタンコーティング及びその調製方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7906132B2 (ja)
EP (1) EP1539253B1 (ja)
JP (1) JP4606165B2 (ja)
AT (1) ATE422907T1 (ja)
AU (1) AU2003280335B2 (ja)
DE (2) DE10243132B4 (ja)
WO (1) WO2004026346A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501309A (ja) * 2006-09-01 2010-01-21 ビオサー−エントヴィックルングス−ゲーエムベーハー インプラントに対する構造的コーティングおよびその製造方法
JP2011512957A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 生物医学的応用のための勾配コーティング
JP2014514124A (ja) * 2011-05-11 2014-06-19 デントスプリー・アイエイチ・エービー 生体適合性部材
WO2019026540A1 (ja) * 2017-08-01 2019-02-07 学校法人中部大学 生体活性を有する立体構造物及びその製造方法

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10243132B4 (de) 2002-09-17 2006-09-14 Biocer Entwicklungs Gmbh Antiinfektiöse, biokompatible Titanoxid-Beschichtungen für Implantate sowie Verfahren zu deren Herstellung
AU2003900617A0 (en) * 2003-02-12 2003-02-27 Australian Surgical Design And Manufacture Pty Limited Surface preparation of an implant
EP1670525A4 (en) 2003-08-13 2008-06-11 Univ Louisiana State COMPRESSION SYSTEM FOR PERCUTANEOUS TREATMENT OF OBESITY
JP4543152B2 (ja) * 2004-08-20 2010-09-15 独立行政法人産業技術総合研究所 透明チタン被覆生体適合化材料
ITBO20040653A1 (it) * 2004-10-22 2005-01-22 Guya Bioscience S R L Metodo per la preparazione d'impianti endossei con elevata osteointegrazione tramite film sottili superficiali di anatasio
ITBO20040654A1 (it) * 2004-10-22 2005-01-22 Guya Bioscience S R L Metodo per la preparazione di film di biossido di zirconio a fissaggio permanente su impianti endossei con precursori non-gelatinizzati miscelati con conponenti organici
ITFI20060034A1 (it) 2006-02-03 2007-08-04 Colorobbia Italiana Spa Processo per la funzionalizzazione di superfici metalliche in titanio con particelle di titanio nanometriche e prodotti cosi' funzionalizzati
US8556925B2 (en) 2007-10-11 2013-10-15 Vibrynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
US8342183B2 (en) 2006-04-19 2013-01-01 Vibrynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
US7976554B2 (en) 2006-04-19 2011-07-12 Vibrynt, Inc. Devices, tools and methods for performing minimally invasive abdominal surgical procedures
US20090281500A1 (en) * 2006-04-19 2009-11-12 Acosta Pablo G Devices, system and methods for minimally invasive abdominal surgical procedures
US8398668B2 (en) * 2006-04-19 2013-03-19 Vibrynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
US8187297B2 (en) 2006-04-19 2012-05-29 Vibsynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
US20090281563A1 (en) * 2006-04-19 2009-11-12 Newell Matthew B Devices, tools and methods for performing minimally invasive abdominal surgical procedures
US8585733B2 (en) 2006-04-19 2013-11-19 Vibrynt, Inc Devices, tools and methods for performing minimally invasive abdominal surgical procedures
US8070768B2 (en) * 2006-04-19 2011-12-06 Vibrynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
AU2006342738B2 (en) 2006-04-24 2012-06-28 Ntc S.R.L. Functional nanomaterials with antibacterial and antiviral activity
ITMO20060170A1 (it) * 2006-05-31 2007-12-01 Eurocoating S P A Metodo per rendere antibatteriche ed antivirali superfici di manufatti metallici destinati ad impieghi medicali
ATE473768T1 (de) * 2006-06-14 2010-07-15 Nm Tech Ltd Nanomaterials And Nanomaterial-überzüge für osteointegrierte biomedizinische prothesen
DE102006037497A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Friedrich-Baur Gmbh Poröser Festkörper mit bimodaler Porengrößenverteilung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
EP2066272A2 (en) 2006-12-28 2009-06-10 Vibrynt, Inc. Devices and methods for treatment of obesity
US7972375B2 (en) * 2007-02-05 2011-07-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses including metal matrix composite structures
DE102007005817A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Laser Zentrum Hannover E.V. Biologisch wirksame Vorrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE531318C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur
SE531319C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Porös implantatgranul
US20100204777A1 (en) * 2007-05-03 2010-08-12 Chameleon Scientific Corporation Inhibitory cell adhesion surfaces
DE102007023294B4 (de) * 2007-05-26 2012-08-23 Fachhochschule Kiel Verfahren zur Herstellung eines Implantats mit einer abriebfesten biotoxischen Beschichtung
EP2014259A1 (en) 2007-07-09 2009-01-14 Astra Tech AB A bone tissue implant comprising lithium ions
EP2014319A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-14 Astra Tech AB A bone tissue implant comprising strontium ions
DE102007039871A1 (de) 2007-08-21 2009-02-26 Friedrich-Baur-Gmbh Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung
US8845751B2 (en) * 2007-09-21 2014-09-30 Waldemar Link Gmbh & Co. Kg Endoprosthesis component
AU2008311813B2 (en) * 2007-10-19 2012-01-12 Biointraface, Inc. Novel compositions and related methods, coatings, and articles
US20090164012A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Howmedica Osteonics Corp. Medical implant component and method for fabricating same
EP2240213B1 (en) 2008-01-04 2019-03-13 Smith & Nephew, Inc. Surface alloyed medical implant
JP5788179B2 (ja) * 2008-02-29 2015-09-30 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド コーティングおよびコーティング方法
EP2301590B1 (en) * 2008-06-03 2014-10-29 Advanced Medix Inc. Method for producing a bone-repairing material
DE102008040784B3 (de) * 2008-07-28 2009-12-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Femurkomponente eines Kniegelenkspacers
ES2376539T3 (es) 2009-01-05 2012-03-14 Dot Gmbh Procedimiento para la fabricación de un recubrimiento antiinfeccioso sobre implantes.
DE102009005031A1 (de) * 2009-01-17 2010-07-22 Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. Isoelastische, bioverträgliche Implantatwerkstoffe
US20110046747A1 (en) * 2009-02-19 2011-02-24 Kelvin Wai Kwok Yeung Antibacterial surface and method of fabrication
EP2229962A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-22 Laura Martelli Medical-surgical devices with antibacterial coating for human or animal implant and a method for their production
DE102009023459B4 (de) * 2009-06-02 2017-08-31 Aap Implantate Ag Osteosynthese mit Nanosilber
CN104941004B (zh) 2009-11-25 2018-09-14 扩散技术公司 用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法
BR112012016027B1 (pt) * 2009-12-11 2019-01-15 Difusion Technologies, Inc. método de produção de implantes antimicrobianos de polieteretercetona
CN102113919B (zh) * 2009-12-30 2013-07-03 财团法人金属工业研究发展中心 一种人体植入物及其制造方法
BR112012026636B1 (pt) 2010-05-07 2019-01-15 Difusion Technologies, Inc. implantes médicos com hidrofilicidade aumentada e método para minimizar a formação de biofilme em um paciente
DE102010032619A1 (de) * 2010-07-29 2012-02-02 Wilo Se Beschichtungszusammensetzung mit titandioxiderzeugendem Mittel, nanoskalige Beschichtung auf Basis von titandioxid, deren Herstellung, Weiterverarbeitung und Verwendung
CN102371005B (zh) * 2010-08-13 2015-03-25 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种锌掺杂多孔纳米氧化钛涂层及其制备方法
DE102010054046B4 (de) * 2010-12-10 2012-10-18 Dot Gmbh Antibakterielle Beschichtung für ein Implantat und Implantat.
WO2013049106A2 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Wustenberg William Reduction of implant infection via tunable stimulation of localized adaptive immune response
EP2606849A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Dentsply IH AB Method of blasting metallic implants with titanium oxide
US8382775B1 (en) 2012-01-08 2013-02-26 Vibrynt, Inc. Methods, instruments and devices for extragastric reduction of stomach volume
US9314362B2 (en) 2012-01-08 2016-04-19 Vibrynt, Inc. Methods, instruments and devices for extragastric reduction of stomach volume
US9452032B2 (en) 2012-01-23 2016-09-27 Biomet 3I, Llc Soft tissue preservation temporary (shell) immediate-implant abutment with biological active surface
US9089382B2 (en) 2012-01-23 2015-07-28 Biomet 3I, Llc Method and apparatus for recording spatial gingival soft tissue relationship to implant placement within alveolar bone for immediate-implant placement
US8425231B1 (en) 2012-01-23 2013-04-23 Mark N. Hochman Soft-tissue preservation temporary (shell) immediate-implant abutment method and device
RU2478364C1 (ru) * 2012-02-06 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" Способ повышения микротвердости эмали зубов
US9925295B2 (en) 2012-05-09 2018-03-27 Amedica Corporation Ceramic and/or glass materials and related methods
US10806831B2 (en) 2012-05-09 2020-10-20 Sintx Technologies, Inc. Antibacterial biomedical implants and associated materials, apparatus, and methods
US9381588B2 (en) 2013-03-08 2016-07-05 Lotus BioEFx, LLC Multi-metal particle generator and method
WO2015041695A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Creighton University Prosthetic device and coating
US9700390B2 (en) 2014-08-22 2017-07-11 Biomet 3I, Llc Soft-tissue preservation arrangement and method
US10583223B2 (en) 2014-09-23 2020-03-10 Medacta International Sa Antimicrobial silver complex coated surface
WO2016144970A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Chu Stephen J Gingival ovate pontic and methods of using the same
MX2017012516A (es) 2015-03-30 2018-01-30 Bard Inc C R Aplicacion de agentes antimicrobianos en dispositivos medicos.
US10064273B2 (en) 2015-10-20 2018-08-28 MR Label Company Antimicrobial copper sheet overlays and related methods for making and using
US10668259B2 (en) 2015-10-21 2020-06-02 Materials Science Associates, LLC Metal oxide and polymer controlled delivery systems, sunscreens, treatments, and topical coating applicators
US10814114B2 (en) * 2015-12-08 2020-10-27 Dusa Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for applying a topical solution
US10893944B2 (en) 2017-03-30 2021-01-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods of modifying the porous surface of implants
DE102017111784A1 (de) 2017-05-30 2018-12-06 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Beschichtetes Substrat mit titanhaltiger Beschichtung und modifizierter Titanoxidbeschichtung
EP3663082A4 (en) 2017-08-01 2021-04-28 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. THREE-DIMENSIONAL STRUCTURE, ITS MANUFACTURING PROCESS AND COATING DEVICE
US11950993B2 (en) 2018-01-31 2024-04-09 Titanium Textiles Ag Self-expanding mesh implant for endoscopic hernioplasty
EP3747397B1 (en) * 2018-01-31 2023-10-04 Titanium Textiles AG Self-gripping mesh implant based on titanium thread and bioresorbable polymers
WO2020010152A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 C.R. Bard, Inc. Antimicrobial catheter assemblies and methods thereof
IT201900001369A1 (it) 2019-01-30 2020-07-30 Nanosurfaces Ind S R L Protesi di ginocchio
IT201900001363A1 (it) 2019-01-30 2020-07-30 Nanosurfaces Ind S R L Protesi d’anca
IT201900001373A1 (it) 2019-01-30 2020-07-30 Nanosurfaces Ind S R L Protesi di spalla

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62112559A (ja) * 1985-11-01 1987-05-23 ジ・インステイチユ−ト・フオ−・アプライド・バイオテクノロジイ 移植材料
JPS63200838A (ja) * 1987-01-23 1988-08-19 シーメンス、アクチエンゲゼルシヤフト 酸化チタンからなる触媒の製造方法
JPH0370566A (ja) * 1989-07-19 1991-03-26 Ellem Bioteknik Ab 移植用移植物本体の調製方法
JPH04231062A (ja) * 1990-09-18 1992-08-19 Create Medic Kk 抗菌性医療用品
JPH07505809A (ja) * 1992-04-23 1995-06-29 アクシデンタル　オサケユイチア 新規の生物活性コーティング並びにそれらの製造及び使用
JPH08500392A (ja) * 1992-05-19 1996-01-16 ウエステイム テクノロジーズ インコーポレイテッド 変性材料，該変性材料の形成法および医療機器用の抗菌性コーティング
JPH08117327A (ja) * 1994-10-20 1996-05-14 Nippon Zeon Co Ltd 血管内留置医用器具
JPH08299429A (ja) * 1995-05-12 1996-11-19 Ota Kk チタン系インプラントの表面処理方法及び生体親和性チタン系インプラント
JPH09249981A (ja) * 1996-03-13 1997-09-22 Nisshin Steel Co Ltd 抗菌性を改善したＣｕ含有ステンレス鋼の製造方法
JPH1046317A (ja) * 1996-07-29 1998-02-17 Ebara Corp 酸化チタン薄膜の製造方法
JP2000017356A (ja) * 1998-06-26 2000-01-18 Kobe Steel Ltd 光触媒機能を有する銅合金及びその製造方法
JP2001523528A (ja) * 1997-11-11 2001-11-27 ノベル バイオケアー アーベー （パブル） インプラント素子
JP2002038054A (ja) * 2000-05-16 2002-02-06 Kansai Paint Co Ltd 酸化チタン膜形成用塗布剤、酸化チタン膜形成方法及び光触媒

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2040806A (en) 1933-05-15 1936-05-12 Feigl Fritz Substances containing silver and methods of producing the same
US2521713A (en) 1945-07-23 1950-09-12 Sunshine Mining Company Method for producing a microbicidal composition of matter
US2785153A (en) 1954-09-13 1957-03-12 Crookes Barnes Lab Inc Silver protein
US3590486A (en) 1969-07-07 1971-07-06 I Edward Brenner Dental pin for tooth restoration
US3864139A (en) 1970-12-04 1975-02-04 Amchem Prod Pretreatment compositions and use thereof in treating metal surfaces
US4027393A (en) 1975-09-19 1977-06-07 Sybron Corporation Method of in vivo sterilization of surgical implantables
GB1541928A (en) 1975-12-23 1979-03-14 Sakai Chemical Industry Co Production of shaped catalysts or carriers comprising titanium oxide
GB1550010A (en) 1976-12-15 1979-08-08 Ontario Research Foundation Surgical prosthetic device or implant having pure metal porous coating
GB1602375A (en) 1977-06-02 1981-11-11 Johnson Matthey Co Ltd Coating of metals
US4252525A (en) 1979-12-17 1981-02-24 Child Frank W Dental implant
US4291125A (en) 1980-01-16 1981-09-22 Greatbatch W Method for electronic control of infections using silver ions
US4476590A (en) 1980-03-27 1984-10-16 National Research Development Corporation Antimicrobial surgical implants
US4570271A (en) 1981-07-27 1986-02-18 Battelle Development Corporation Porous coatings from wire mesh for bone implants
US4834756A (en) 1982-02-18 1989-05-30 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Bone prosthesis with porous coating
US4592920A (en) 1983-05-20 1986-06-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method for the production of an antimicrobial catheter
ATE88324T1 (de) * 1984-12-28 1993-05-15 Johnson Matthey Plc Antimikrobielle zusammensetzungen.
CH665348A5 (de) 1985-01-09 1988-05-13 Sulzer Ag Implantate.
JPH0649576B2 (ja) 1985-04-03 1994-06-29 日産化学工業株式会社 陽に帯電した五酸化アンチモンゾル及びその製造法
FR2595572B1 (fr) 1986-03-12 1989-06-16 France Implant Procede de fabrication d'implants chirurgicaux au moins partiellement revetus d'une couche en un compose metallique, et implants realises conformement audit procede
US4871366A (en) 1986-05-27 1989-10-03 Clemson University Soft tissue implants for promoting tissue adhesion to same
GB8616294D0 (en) * 1986-07-03 1986-08-13 Johnson Matthey Plc Antimicrobial compositions
US5019096A (en) 1988-02-11 1991-05-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same
JP2686638B2 (ja) * 1988-03-17 1997-12-08 石原産業株式会社 抗菌性粉末及びその製造方法
US5219363A (en) 1988-03-22 1993-06-15 Zimmer, Inc. Bone implant
US5169597A (en) 1989-12-21 1992-12-08 Davidson James A Biocompatible low modulus titanium alloy for medical implants
US5477864A (en) 1989-12-21 1995-12-26 Smith & Nephew Richards, Inc. Cardiovascular guidewire of enhanced biocompatibility
US5453297A (en) 1990-05-11 1995-09-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for producing finely divided metals deposited on oxidized metals
DE4036591A1 (de) 1990-11-16 1992-05-21 Bayer Ag Primer zum metallisieren von substratoberflaechen
GEP20002074B (en) * 1992-05-19 2000-05-10 Westaim Tech Inc Ca Modified Material and Method for its Production
US5688492A (en) * 1992-05-22 1997-11-18 The Boots Company Plc, Oral hygiene composition
JPH06105900A (ja) 1992-09-22 1994-04-19 Mitsubishi Materials Corp 生体活性セラミックス被覆インプラント
US5531716A (en) 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
US6361526B1 (en) 1993-11-01 2002-03-26 Medtronic Xomed, Inc. Antimicrobial tympanostomy tube
US5849311A (en) 1996-10-28 1998-12-15 Biopolymerix, Inc. Contact-killing non-leaching antimicrobial materials
US20040111159A1 (en) 2000-01-30 2004-06-10 Diamicron, Inc. Modular bearing surfaces in prosthetic joints
US6344057B1 (en) 1994-11-22 2002-02-05 Sdgi Holdings, Inc. Adjustable vertebral body replacement
US6039762A (en) 1995-06-07 2000-03-21 Sdgi Holdings, Inc. Reinforced bone graft substitutes
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JPH09125223A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Hiroo Fukuyo 生体接触用金属部材
US6663877B1 (en) 1996-06-26 2003-12-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antibacterial solid surface materials with restorable antibacterial effectiveness
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
US5820918A (en) 1996-07-11 1998-10-13 Hercules Incorporated Medical devices containing in-situ generated medical compounds
US6093414A (en) * 1997-08-11 2000-07-25 Christopher C. Capelli Silver-based antimicrobial compositions
US6013106A (en) 1997-01-22 2000-01-11 St. Jude Medical, Inc. Medical article with adhered antimicrobial metal ions and related methods
JPH10237643A (ja) 1997-02-26 1998-09-08 Sumitomo Osaka Cement Co Ltd 抗菌性金物およびその製造方法
US5984965A (en) 1997-08-28 1999-11-16 Urosurge, Inc. Anti-reflux reinforced stent
US6296667B1 (en) 1997-10-01 2001-10-02 Phillips-Origen Ceramic Technology, Llc Bone substitutes
US6977095B1 (en) 1997-10-01 2005-12-20 Wright Medical Technology Inc. Process for producing rigid reticulated articles
US6267782B1 (en) 1997-11-20 2001-07-31 St. Jude Medical, Inc. Medical article with adhered antimicrobial metal
US5976169A (en) 1997-12-16 1999-11-02 Cardiovasc, Inc. Stent with silver coating and method
IL123468A (en) 1998-02-26 2001-08-26 Yissum Res Dev Co Methods for the preparation of nanosized material particles
WO1999056800A1 (en) 1998-05-07 1999-11-11 Advanced Bio Surfaces, Inc. Porous composite biomaterial and biopolymer system
FR2780417B1 (fr) 1998-06-26 2004-04-09 Kobe Steel Ltd Alliage presentant un effet antibacterien et un effet sterilisant
DE59913045D1 (de) 1998-08-06 2006-04-06 Schierholz Joerg Michael Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer aktivität und verfahren zu ihrer herstellung
DE19845291A1 (de) 1998-10-01 2000-04-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Abscheidung von Titanoxid-Schichten unter Verwendung von löslichen Pulvern
US6063442A (en) 1998-10-26 2000-05-16 Implex Corporation Bonding of porous materials to other materials utilizing chemical vapor deposition
DE19855421C2 (de) * 1998-11-02 2001-09-20 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
US6596401B1 (en) 1998-11-10 2003-07-22 C. R. Bard Inc. Silane copolymer compositions containing active agents
US6296863B1 (en) 1998-11-23 2001-10-02 Agion Technologies, Llc Antimicrobial fabric and medical graft of the fabric
US6585767B1 (en) 1998-11-23 2003-07-01 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial suturing ring for heart valve
US6383519B1 (en) 1999-01-26 2002-05-07 Vita Special Purpose Corporation Inorganic shaped bodies and methods for their production and use
EP1148830A1 (de) 1999-02-04 2001-10-31 Synthes Ag Chur Knochenschraube
US6582715B1 (en) 1999-04-27 2003-06-24 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial orthopedic implants
DE60022197T2 (de) 1999-06-14 2006-03-23 Imperial College Innovations Silberhaltige bioglas-zusammensetzungen, die von sol-gel zuständen abgeleitet werden
AU776770B2 (en) * 1999-12-03 2004-09-23 Kuraray Co., Ltd. Dental or oralogic composition
US6716895B1 (en) 1999-12-15 2004-04-06 C.R. Bard, Inc. Polymer compositions containing colloids of silver salts
JP2001240960A (ja) 1999-12-21 2001-09-04 Nippon Sheet Glass Co Ltd 光触媒膜が被覆された物品、その物品の製造方法及びその膜を被覆するために用いるスパッタリングターゲット
US6916480B2 (en) 1999-12-28 2005-07-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wiper containing a controlled-release anti-microbial agent
JP4091728B2 (ja) 2000-03-27 2008-05-28 京セラ株式会社 生体インプラント材とその製法
RU2176524C1 (ru) * 2000-05-26 2001-12-10 Закрытое акционерное общество Клиническое научно-производственное объединение "Биотехника" Покрытие на имплантат из титана и его сплавов
AU2001273356A1 (en) 2000-07-10 2002-01-21 Gary K. Michelson Flanged interbody spinal fusion implants
NZ505774A (en) 2000-07-17 2002-12-20 Ind Res Ltd Oxalate stabilised titania solutions and coating compositions and catalysts formed therefrom
DE10043151A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-28 Peter Steinruecke Knochenzement mit antimikrobieller Wirksamkeit
JP2002085981A (ja) 2000-09-14 2002-03-26 Fuji Kihan:Kk 酸素欠乏傾斜構造を有する酸化金属被膜
DE20020649U1 (de) 2000-12-06 2002-04-11 Stryker Trauma Gmbh Vorrichtung für den chirurgischen oder therapeutischen Gebrauch, insbesondere Implantate und chirurgische Instrumente sowie deren Zubehör
DE10107675B4 (de) 2001-02-19 2004-11-25 Implantcast Gmbh Endoprothese und Verfahren zu ihrer Herstellung
FI20010523A0 (fi) 2001-03-16 2001-03-16 Yli Urpo Antti Soolien, geelien ja niiden seosten käsittely
EP1492475B1 (en) 2001-04-16 2011-12-21 Wright Medical Technology, Inc. Dense/porous structures for use as bone substitutes
ATE448811T1 (de) 2001-04-27 2009-12-15 Vivoxid Oy Verfahren zur verbesserung der anhaftung von weichteilgewebe und implantate, die gebrauch von diesem verfahen machen
US20050014151A1 (en) 2001-09-12 2005-01-20 Marcus Textor Device with chemical surface patterns
AU2003219715A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Cambridge Scientific, Inc. Bioresorbable osteoconductive compositions for bone regeneration
US20030181973A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Harvinder Sahota Reduced restenosis drug containing stents
WO2004000174A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Medical Carbon Research Institute Bone and tissue implants and method of making
US7166152B2 (en) 2002-08-23 2007-01-23 Daiwa Fine Chemicals Co., Ltd. Pretreatment solution for providing catalyst for electroless plating, pretreatment method using the solution, and electroless plated film and/or plated object produced by use of the method
DE10243132B4 (de) 2002-09-17 2006-09-14 Biocer Entwicklungs Gmbh Antiinfektiöse, biokompatible Titanoxid-Beschichtungen für Implantate sowie Verfahren zu deren Herstellung
US6846578B2 (en) 2003-01-29 2005-01-25 Eugenia Kumacheva Method of colloid crystal growth on patterned surfaces
DE20306637U1 (de) 2003-04-28 2003-06-26 Gfe Medizintechnik Gmbh Weichteilimplantate wie Brustimplantat, Wadenmuskelprothese o.dgl.
DE10323676A1 (de) 2003-05-15 2004-12-02 Aesculap Ag & Co. Kg Implantat mit antibiotischer Langzeitwirkung
US6974625B2 (en) 2003-12-16 2005-12-13 Smith & Nephew, Inc. Oxidized zirconium on a porous structure for bone implant use
US8287545B2 (en) 2004-01-14 2012-10-16 Hudson Surgical Design, Inc. Methods and apparatus for enhanced retention of prosthetic implants
US7344560B2 (en) 2004-10-08 2008-03-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices and methods of making the same
ITTO20040854A1 (it) 2004-12-02 2005-03-02 Torino Politecnico Procedimento di funzionamento di superfici vetrose, vetroceramiche e ceramiche per la realizzazione di dispositivi impiantabili ad azione antibatterica
WO2007027794A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Zimmer Dental, Inc. Dental implant with improved osseointegration features
US8814567B2 (en) 2005-05-26 2014-08-26 Zimmer Dental, Inc. Dental implant prosthetic device with improved osseointegration and esthetic features
US20070077267A1 (en) 2005-10-03 2007-04-05 Sdgi Holdings, Inc. Bioactive composite implants
US8900321B2 (en) 2006-03-20 2014-12-02 Zimmer, Inc. Implant anchoring device

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62112559A (ja) * 1985-11-01 1987-05-23 ジ・インステイチユ−ト・フオ−・アプライド・バイオテクノロジイ 移植材料
JPS63200838A (ja) * 1987-01-23 1988-08-19 シーメンス、アクチエンゲゼルシヤフト 酸化チタンからなる触媒の製造方法
JPH0370566A (ja) * 1989-07-19 1991-03-26 Ellem Bioteknik Ab 移植用移植物本体の調製方法
JPH04231062A (ja) * 1990-09-18 1992-08-19 Create Medic Kk 抗菌性医療用品
JPH07505809A (ja) * 1992-04-23 1995-06-29 アクシデンタル　オサケユイチア 新規の生物活性コーティング並びにそれらの製造及び使用
JPH08500392A (ja) * 1992-05-19 1996-01-16 ウエステイム テクノロジーズ インコーポレイテッド 変性材料，該変性材料の形成法および医療機器用の抗菌性コーティング
JPH08117327A (ja) * 1994-10-20 1996-05-14 Nippon Zeon Co Ltd 血管内留置医用器具
JPH08299429A (ja) * 1995-05-12 1996-11-19 Ota Kk チタン系インプラントの表面処理方法及び生体親和性チタン系インプラント
JPH09249981A (ja) * 1996-03-13 1997-09-22 Nisshin Steel Co Ltd 抗菌性を改善したＣｕ含有ステンレス鋼の製造方法
JPH1046317A (ja) * 1996-07-29 1998-02-17 Ebara Corp 酸化チタン薄膜の製造方法
JP2001523528A (ja) * 1997-11-11 2001-11-27 ノベル バイオケアー アーベー （パブル） インプラント素子
JP2000017356A (ja) * 1998-06-26 2000-01-18 Kobe Steel Ltd 光触媒機能を有する銅合金及びその製造方法
JP2002038054A (ja) * 2000-05-16 2002-02-06 Kansai Paint Co Ltd 酸化チタン膜形成用塗布剤、酸化チタン膜形成方法及び光触媒

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501309A (ja) * 2006-09-01 2010-01-21 ビオサー−エントヴィックルングス−ゲーエムベーハー インプラントに対する構造的コーティングおよびその製造方法
JP2011512957A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 生物医学的応用のための勾配コーティング
JP2015057126A (ja) * 2008-02-29 2015-03-26 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 生物医学的応用のための勾配コーティング
US9011965B2 (en) 2008-02-29 2015-04-21 Smith & Nephew, Inc. Gradient coating for biomedical applications
JP2017060889A (ja) * 2008-02-29 2017-03-30 スミス アンド ネフュー インコーポレイテッド 生物医学的応用のための勾配コーティング
JP2014514124A (ja) * 2011-05-11 2014-06-19 デントスプリー・アイエイチ・エービー 生体適合性部材
WO2019026540A1 (ja) * 2017-08-01 2019-02-07 学校法人中部大学 生体活性を有する立体構造物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003280335A1 (en) 2004-04-08
WO2004026346A2 (de) 2004-04-01
US20060161256A1 (en) 2006-07-20
JP4606165B2 (ja) 2011-01-05
DE50311199D1 (de) 2009-04-02
EP1539253B1 (de) 2009-02-18
EP1539253A2 (de) 2005-06-15
ATE422907T1 (de) 2009-03-15
DE10243132B4 (de) 2006-09-14
DE10243132A1 (de) 2004-04-01
US7906132B2 (en) 2011-03-15
AU2003280335B2 (en) 2009-09-10
WO2004026346A3 (de) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4606165B2 (ja) 感染に対して抵抗性を有する生体適合性のインプラント用酸化チタンコーティング及びその調製方法
Chen et al. Antibacterial and osteogenic properties of silver‐containing hydroxyapatite coatings produced using a sol gel process
Spriano et al. A critical review of multifunctional titanium surfaces: New frontiers for improving osseointegration and host response, avoiding bacteria contamination
Song et al. Antibacterial properties of Ag (or Pt)‐containing calcium phosphate coatings formed by micro‐arc oxidation
Hadidi et al. Electrophoretic-deposited hydroxyapatite-copper nanocomposite as an antibacterial coating for biomedical applications
Xiao et al. Bio-functionalization of biomedical metals
JP5271907B2 (ja) インプラントに対する構造的コーティングおよびその製造方法
Zhang et al. A functionalized Sm/Sr doped TiO2 nanotube array on titanium implant enables exceptional bone-implant integration and also self-antibacterial activity
Brohede et al. Multifunctional implant coatings providing possibilities for fast antibiotics loading with subsequent slow release
Li et al. Preparation and antibacterial properties of plasma sprayed nano-titania/silver coatings
CN101511399B (zh) 生物植入物
Tsai et al. Characterization and antibacterial performance of bioactive Ti–Zn–O coatings deposited on titanium implants
Tran et al. Silver doped titanium oxide–PDMS hybrid coating inhibits Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis growth on PEEK
Dong et al. Gallium-doped titania nanotubes elicit anti-bacterial efficacy in vivo against Escherichia coli and Staphylococcus aureus biofilm
US20090280156A1 (en) Bioimplant
Han et al. Mg/Ag ratios induced in vitro cell adhesion and preliminary antibacterial properties of TiN on medical Ti-6Al-4V alloy by Mg and Ag implantation
Priyadarshini et al. Structural, morphological and biological evaluations of cerium incorporated hydroxyapatite sol–gel coatings on Ti–6Al–4V for orthopaedic applications
CN112451748B (zh) 一种制备丝素蛋白基双金属抗菌涂层的方法
US10610614B2 (en) Bioimplant with evanescent coating film
Wang et al. Development of novel implants with self-antibacterial performance through in-situ growth of 1D ZnO nanowire
US11998659B2 (en) Bioimplant with evanescent coating film
Pan et al. Enhancing the antibacterial activity of biomimetic HA coatings by incorporation of norvancomycin
Liang et al. Research progress on antibacterial activity of medical titanium alloy implant materials
Vladescu et al. Nanomaterials for medical applications and their antimicrobial advantages
Deshmukh et al. Low-temperature-processed biocompatible Ag-HAp nanoparticles with anti-biofilm efficacy for tissue engineering applications

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20051130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20051130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060822

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20060922

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100616

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100623

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100716

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100716

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100811

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100816

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20100825

TRDD Decision of grant or rejection written
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100825

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100928

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101005

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4606165

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131015

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees