JP2006502191A - フェノール類から置換フェノキシ−酢酸を製造する方法 - Google Patents

フェノール類から置換フェノキシ−酢酸を製造する方法 Download PDF

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マツオカ，リチャード，ティー．
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Abstract

本発明は、式(II)の化合物を製造することを含む、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、特定化合物の新規製造方法に関する。特に、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(「hPPAR」)を活性化する化合物の製造に関する。
国際公開WO 02/059098は、式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物、および加水分解性エステルを開示する。
Figure 2006502191
[式中、
R1およびR2は、独立して、水素またはC1-3アルキルであり;
X2はO、S、またはCH2であり;
R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1-3アルキル、OCH3、CF3、OCF3、アリル、CN、またはハロゲンであり;
YはSまたはOであり;
各R25は、独立して、CH3、OCH3、OCF3、CF3、またはハロゲンであり;
yは0、1、2、3、4または5であり;
R26は下記に示した部分AないしKからなる群から選択される:
A
Figure 2006502191
式A中、R12はC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリールおよび下記グループIIに示した部分からなる群から選択される:
Figure 2006502191
グループII
（式中、R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アシル、-OC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルであり;
R19は水素またはC1-6アルキルであり;
R21はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、アリール、または-アリール-ヘテロアリールであり;
R22はC1-6アルキル、アリール、または-C1-6アルキレンアリールであり;
R23はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはアリールであり;
R24はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、C3-6シクロアルキル、またはアリールである）;
B
Figure 2006502191
式B中、ZはO,NまたはS(ZがNの場合には、当該示された結合は任意の環炭素と同様に環窒素に結合することができることを意味する)である;
C
Figure 2006502191
式C中、R20はC1-6アルキル、アリール、-OC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、または1-アルコキシC1-6アルキルである;
D
Figure 2006502191
E
Figure 2006502191
式E中、R13およびR14は、独立して、水素、ハロゲン、CN、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキレンOC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、またはアリールである;
F
Figure 2006502191
式F中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;
G
Figure 2006502191
式G中、R15およびR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル（1もしくは2個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、または上記で定義したR12である;
H
Figure 2006502191
I
Figure 2006502191
式I中、nは1-3である;
J
Figure 2006502191
式J中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;および
K
Figure 2006502191
式K中、R21は、独立して、上記で定義した通りである。]
本明細書で用いられる「アリール」、または「-C1-6アルキレンアリール」などの「アリール」を含む任意のフレーズもしくは用語における「アリール」は、フェニル基または5もしくは6員ヘテロアリール基を意味する。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は5または6員ヘテロアリール基を意味する。本明細書で用いられる任意のそのような「アリール」または「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、CN、ジメチルアミノ、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキレンOC1-6アルキル、および-SC1-6アルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
式(I)の化合物の製造方法およびその使用法も、国際公開WO 02/059098に開示されている。これらの化合物は、種々の疾患または症状、例えばアテローム性動脈硬化、動脈硬化症、トリグリセリド過剰血症、および混合異脂肪血症を始めとする糖尿病および循環器病の治療および予防に有用である。
国際公開WO 02/059098に開示され製造された好ましい化合物の１つは、2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸である。
Figure 2006502191
当該特許公開には、この標的分子の2種の異なる合成経路が開示されている。この分子の最初の合成は、下記スキームIIaに要約したように4-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミドから出発して14の化学工程を経る線形的な戦略(linear strategy)であった。
スキームIIa
Figure 2006502191
国際公開WO 02/059098に開示された標的分子を合成する第2の経路は、収束的な戦略(convergent strategy)であった。この収束的な合成は全11の化学工程からなるが、最長の線形シーケンス(linear sequence)には、下記のスキームIIbに要約したように7工程のみが含まれていた。この収束的な合成の第4工程に関して、エチル2-メチル-2-(4-スルファニルフェノキシ)プロパノエートを亜鉛還元反応によって生成するために用いるエチル2-[4-(クロロスルホニル)フェノキシ]-2-メチルプロパノエートの合成をスキームIIcに示す。
スキームIIb
Figure 2006502191
スキームIIc
Figure 2006502191
簡潔に言うと、一の態様において、本発明は、式(II)の化合物を製造することを含む、式(I)の化合物（式中、X2はSである）、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解性エステルの製造方法を提供する。式(II)中、R3、R4、R5、R25、R26、Y、およびyは式(I)で定義された通りである。
Figure 2006502191
好ましい化合物および最も好ましい化合物は上記特許公開に記載の通りである。但し国際公開WO 02/059098中で定義されたX2は本発明の目的においてはSでなくてはならない。
簡潔に言うと、別の態様において、本発明は、式(III)の化合物の製造を含む、式(II)の化合物の製造方法を提供する。式(III)中、R3、R4、R5、R25、Y、およびyは上記で定義した通りである。
Figure 2006502191
式(III)の化合物は、下記に示したように式(IV)のジオールから製造することができる。
Figure 2006502191
本発明の方法に至るまでの化合物の製造と式(II)で表される化合物から式(I)で表される化合物への変換は、国際公開WO 02/059098に記載の方法など公知の方法によりなされ得る。例えば、式(II)の化合物を式(V)の化合物で処理することを含む方法により式(II)の化合物を式(I)の化合物に変換することができる。
Figure 2006502191
式(V)中、R1およびR2は式(I)で定義された通りである。
式(IV)のジオールは国際公開WO 02/059098に記載されたようにまたは対応するジエステルから水素化ホウ素ナトリウムその他のいくつかの適切な還元剤を用いて製造することができる。
本発明の改良された方法を、前記特許公開中で開示され製造された好適な化合物のうちの1つの製造法にて説明する。
Figure 2006502191
この化合物は、スキームIで説明および要約するように本発明の方法に従って製造することができる。
スキームI
Figure 2006502191
ジエチル2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4,5-ジカルボキシレートから{5-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノールへの還元は、溶媒としてテトラヒドロフラン(THF)を用いてメタノールおよび酢酸の存在下で、還元剤として水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いて国際公開WO 02/059098に記載のように効率良く行なうことができる。
{5-ヒドロキシメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノールと4-メルカプトフェノールの反応は、例えば酢酸イソプロピル、アセトニトリル、またはトルエンなどの溶媒中、塩化亜鉛を始めとする種々のルイス酸により首尾よく触媒され得る。それにもかかわらず、アセトニトリル、tert-イソブチロニトリル、またはトルエンなどの溶媒中でルイス酸のかわりにメタンスルホン酸などのブロンステッド酸触媒を使用すると、一貫してより高い収率で所望の生成物が得られた。4-メルカプトフェノールとの反応は触媒としてメタンスルホン酸を用いて1対1のアセトニトリルとトルエンの溶媒混合物中で行なうことが好ましい。DME中での塩酸またはアセトニトリル中でのトリフルオロ酢酸などその他のブロンステッド酸の使用では、ずっと低い収率で所望の生成物が得られた。
4-[({4-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノールとメタンスルホン酸無水物の反応を行なうための最適条件には、ジクロロメタン中、塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(「DIEA」)の使用が含まれる。N,N-ジイソプロピルエチルアミンとジクロロメタンに加えて、トリエチルアミンなどその他の塩基とTHFなどその他の溶媒も用いることができる。メタンスルホン酸無水物試薬は、4-[({4-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノールの2中心、即ちヒドロキシメチルおよびフェノール官能基で反応する。4-[({4-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノールのフェノール官能基とメタンスルホン酸無水物との反応は、続いて起こる脂肪族メシラートと1-(4-メトキシフェニル)ピペラジンとの置換の間、当該フェノール基を保護する。フェノール基が、脂肪族メシラートとピペラジンの反応中に保護されないままであると、該フェノール基は脂肪族メシラートに対して分子内でピペラジンと競合し、望ましくない二量体様の副生成物を生成する。ピペラジンとの反応完結後、フェノール基上のメシラート保護基は、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより容易に除去される。
最終工程において、フェノール基は、例えば伝統的なBargellini反応を用いることにより2-メチルプロパン酸官能基に変換することができる。Bargellini反応は、一般的に、アセトン、THF、またはエタノールなどの溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの塩基と共に1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノールを使用することを含む。好ましくは、この変換は、前記特許公開に記載されているようにメチルエチルケトン(MEK)中で塩基として水酸化ナトリウムを用いて2-ブロモイソ酪酸を用いて行なわれる。或いは、2-ブロモイソ酪酸との反応は、水酸化リチウムを始めとするその他の塩基を用いて、アセトンを始めとするその他の溶媒中でも行なうことができる。
本発明の方法を下記実施例により説明する。
実施例1
実施例1は、上記スキームIの一実施形態である。
Figure 2006502191
{5-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール
ジエチル2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4,5-ジカルボキシレート(200g, 0.536mol)、メタノール(142.5g, 4.45mol, 0.71wt, 8.3eq.)および酢酸(0 64g, 0.01mol, 0.0032wt, 0.019eq.)をテトラヒドロフラン(530mL, 2.65容積)に溶解した。この溶液を、テトラヒドロフラン(1330mL, 6.65容積)中の水素化ホウ素ナトリウム(84.1g, 2.22mol, 0.42wt, 4.1eq.)のスラリーに攪拌しながら約45分間かけて滴下した。滴下の間、気体が発生(H2)し、28℃温度上昇した。滴下終了時に、反応混合物を約45-50℃で約3時間維持した。トルエン(1330mL, 6.65容積)を冷却した反応混合物(20℃)に添加して、反応混合物を2Nの塩酸水溶液(1600mL, 8容積)でクエンチした。層分離させ、有機層を40℃、真空下で最初の体積の約2分の1にまで濃縮した。次いで、濃縮させた有機層を攪拌しながらヘキサン(334mL, 1.67容積)で処理し、溶液から晶析した生成物を濾過し、1:1のトルエン/ヘキサン(2 x 200mL, 2 x 1容積)で洗浄し、次いで真空下、45 ℃で乾燥した。収率 : 120g、理論値の77.4 %。1H NMR(300 MHz, CD30D):δ 8.12(2H, d, J=8.3Hz)、7.85(2H, d, J=8.3Hz)、6.54(1 H, br s)、5.72(1 H, br s)、4.77(2H, s)、4.79(2H, s)、4.58(2H, s)、4.77(2H, s)。
Figure 2006502191
4-[({4-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-l,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノール
アセトニトリル(6.9L, 5容積)およびトルエン(6.9L, 5容積)中で{5-ヒドロキシメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール(1380g, 4.77mol, 1wt, 1.0eq.)、4-メルカプトフェノール(933g, 7.39mol, 0.67wt, 1.55 eq.)をスラリーにし、メタンスルホン酸(747g, 7.78mol, 0.55wt, 1.63eq.)を加えた。この溶液を85-86 ℃で、約13時間還流した。反応混合物を約25℃にまで冷却し、酢酸エチル(6.9L, 5容積)を加えた。反応混合物を10 %の酢酸カリウム(2 x 6.9L, 2 x 5容積)で抽出した(2回目の洗浄後、水層のpHは約7であった)。層分離させ、有機層を濾過し、40℃、 真空下で最初の体積の約2分の1にまで濃縮した。トルエン(5.2L, 3.8容積)を加え、混合物を再構成し、合計で3回再濃縮した。残留スラリーをトルエン(5.2L, 3.8容積)で再構成し、結晶化した生成物を濾過し、トルエン(2 x 2.3L, 2 x 2容積)で洗浄し、次いで真空下、約45 ℃で乾燥した。収率 :1169g、理論値の61%。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6): δ 9.69(1 H, s)、8.07(2H, d, J=8.3Hz)、7.84(2H, d, J=8.8Hz)、7.23(2H, d, J=8.8Hz)、6.72(2H, d, J=8.3Hz)、5.21(1 H, t, J=5.7Hz)、4.39(2H, s)、4.33(2H, d, J=5.6)。
Figure 2006502191
4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノール
反応容器に4-[({4-(ヒドロキシメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノール(10g, 1wt, 1.0eq.)、ジクロロメタン(50mL, 5容積)およびジクロロメタン(30mL,3容積)に溶解した2Mのメタンスルホン酸無水物(2.4eq.)溶液を入れた(吸熱が観られた)。このスラリーを約5-0℃まで冷却した。温度を0℃以下に維持するような速度で混合物にN, N-ジイソプロピルエチルアミン(10.5mL, 1.05容積, 3.0eq.)を40分かけて添加した。添加終了後(反応完結をHPLC分析でチェックした)、温度を10℃以下に維持するような速度で混合物に冷水(80mL, 8容積)を加えた。混合物を5分攪拌し、次いで室温にまで温めた。有機層を分離し、約4容積まで濃縮した。テトラヒドロフラン(THF)(70mL, 7容積)を加え、混合物を約6容積まで濃縮し、次いで1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(9.7g, 0.97wt, 2.0eq.)(ニートまたはTHF溶液に溶解したもの)で処理した。反応完結をHPLC分析(1時間)で判断するまで、混合物を室温で攪拌した。固形物のピペラジン塩を濾過し、溶液を真空下でおよそ3容積にまで濃縮した。アセトン(30mL, 3容積)、水(1mL, 0.1容積)および水酸化ナトリウム(3g, 0.3wt, 3eq, 20-40メッシュのビーズ)を逐次加えた。混合物を室温で攪拌した。反応完結をHPLC分析(1時間から一晩)で判断し, 混合物を真空下でおよそ3容積まで濃縮した。酢酸エチル(80mL, 8容積)、次いで、1.0 Nの塩酸水溶液(50mL, 5容積)を加えた(pH約6-7)。有機層を分離し、真空下にておよそ4容積まで濃縮した。トルエン(40mL, 4容積)を加え、混合物を再度およそ4容積まで濃縮した。固形物を析出させた。室温にまで冷却後、固形物を濾過で集め,トルエン(10mL, 1容積)で洗浄し,真空下で吸引乾燥してオフホワイトの固形物を得た。収率 : 12.1g、理論値の84%; 純度:約99% AUC。1H-NMR(400 MHz, CD30D):δ 2.53(4H, m)、2.98(4H, m)、3.42(2H, s)、3.70(3H, s)、4.26(2H, s)、6.71(2H, d, J=8.6 Hz)、6.80(2H, d, J=9.0 Hz)、6.90(2H, d, J=9.0 Hz)、7.25(2H, d, J=8.6 Hz)、7.73(2H, d, J=8.2 Hz)、8.06(2H, d, J=8.2 Hz)。
Figure 2006502191
2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル}スルファニルlフェノキシ-2-メチルプロパン酸
フラスコに4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノール(20g, 35.0 mmol, 1wt, 1.0eq.)、水酸化ナトリウム(6.3g, 157.4 mmol, 0.32wt, 4.5eq.)、メチルエチルケトン(MEK)(160mL, 8容積),および水(2mL, 0.1容積)を入れた。混合物を激しく攪拌しながら50 ℃まで加熱し、3時間攪拌した。MEK(40mL, 2容積)に溶解した2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸(11.7g, 70.0 mmol, 0.59wt, 2eq.)溶液を1時間かけて反応混合物に50 ℃で滴下した。滴下終了後、50 ℃で2時間攪拌を継続した。次いで、水(60mL,3容積)を反応混合物に加え、その結果生じた二相の溶液を室温にまで冷却した。この二相の反応混合物を15分攪拌した。攪拌を止めて、層分離させた。層分離させ、水層を廃棄した。有機層を酢酸エチル(100mL, 5容積)および1NのHCl水溶液(35mL, 1.6容積, 1eq.)で処理した [注意: 混合物の見かけのpHは、5から7にすべきである; 適宜、pHを調整することができる。] 。層分離させ、水層を廃棄した。有機層を95%のエタノール水溶液(60mL)で処理し、2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸(0.5%, 100 mg, 0.005wt, 形態1)で種晶した。反応混合物を1時間攪拌して、次いで混合物の全容量を減圧蒸留(浴温度は約50 ℃)で50%減少させた。減圧蒸留の間, 95%のエタノール水溶液(60mL, 3容積)を加え、2回除去した。得られたスラリーを10 ℃まで冷却し、当該温度で30-60分攪拌した。スラリーを濾過して、この湿ったケーキを95%のエタノール(2 x 20mL, 2 x 1容積)で洗浄した。固形物を、減圧下(20inHg)、55-60 ℃で一晩かけて乾燥した。収率 : 18.9g、理論値の82%; 純度: 99.6% AUC。1H NMR(400MHz, CD30D):δ 8.08(d, 2H, J=8.24 Hz)、7.75(d, 2H, J=8.24 Hz)、7.25(d, 2H, J=8.61 Hz)、6.94(d, 2H, J=9.16 Hz)、6.82(m, 4H)、4.28(s, 2H)、3.72(s, 3H)、3.59(s, 2H)、3.16(t, 4H, J=4.94 Hz)、2.96(t, 4H, J=4.94 Hz)、1.54(s, 6H)、CHN分析: 理論値(C, 60.26% ; H, 5.21% ; N, 6.39%)、実測値(C, 60.11% ; H, 5.31 % ; N, 6.23%)。
国際公開WO 02/059098に記載された方法とは異なり、本特許出願に記載の標的分子の全合成工程は、スケールアップに適合する。特に、エチル2-[4-(クロロスルホニル)フェノキシ]-2-メチルプロパノエートからエチル2-メチル-2-(4-スルファニルフェノキシ)プロパノエートへの亜鉛還元は、大規模合成にて予測不可能かつ制御不可能な発熱を示しがちである。さらに亜鉛反応において、出発物質であるエチル2-[4-(クロロスルホニル)フェノキシ]-2-メチルプロパノエートの大規模な精製も、この物質がオイルであるため困難となるはずである。
Figure 2006502191

Claims (8)

  1. 式(II)の化合物を製造することを含む、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解性エステルの製造方法。
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     [式中、
    R1およびR2は、独立して、水素またはC1-3アルキルであり;
    R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1-3アルキル、OCH3、CF3、OCF3、CN、アリル、またはハロゲンであり;
    YはSまたはOであり;
    各R25は、独立して、CH3、OCH3、CF3、またはハロゲンであり;
    yは0、1、2、3、4または5であり;
    R26は下記に示した部分AないしKからなる群から選択される:
    Figure 2006502191
     式A中、R12はC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリールおよび下記グループIIに示した部分からなる群から選択される:
    Figure 2006502191
     グループII
    （式中、
    R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アシル、-OC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルであり;
    R19は水素またはC1-6アルキルであり;
    R21はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、アリール、または-アリール-ヘテロアリールであり;
    R22はC1-6アルキル、アリール、または-C1-6アルキレンアリールであり;
    R23はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはアリールであり;
    R24はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、C3-6シクロアルキル、またはアリールである）;
    Figure 2006502191
     式B中、ZはO、NまたはS(ZがNの場合、式中に示された結合は任意の環炭素と同様に環窒素に結合することができる)である;
    Figure 2006502191
     式C中、R20はC1-6アルキル、アリール、-OC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、または1-アルコキシC1-6アルキルである;
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     式E中、R13およびR14は、独立して、水素、ハロゲン、CN、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキレンOC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、またはアリールである;
    Figure 2006502191
     式F中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;
    Figure 2006502191
     式G中、R15およびR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル（1もしくは2個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、または上記で定義したR12である;
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     式I中、nは1-3である;
    Figure 2006502191
     式J中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;および
    Figure 2006502191
     式K中、R21は、独立して、上記で定義した通りである。]
  2. R1およびR2は、独立して、HまたはCH3であり、R3はCH3またはHであり、R4およびR5はHであり、YはSであり、yは1または2であり、各R25は、独立して、ハロゲンまたはCF3であり、R26は、
    Figure 2006502191
     からなる群から選択され、R13およびR14は、独立して、フッ素、臭素、フェニル、チエニル、CF3、OCF3、OCH3、SCH3、またはt-ブチルであり、R17およびR18は、独立して、水素、OH、CN、OC1-3アルキル、ハロゲン、CF3、COCH3、CH(OH)CH3、またはOCF3であり、R21は、メチルまたはCNで置換されていてもよいフェニル、-C1-3アルキレンフェニル、またはフェニル-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、R22はC1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、R23はC1-6アルキル、フラニル、チエニル、フェニル（ハロゲン、メトキシまたはジメチルアミノ基で置換されていてもよい）、メトキシメチルシクロプロピル、またはC3-6シクロアルキルであり、R24はH、C1-6アルキル、シクロヘキシル、m-メトキシフェニル、p-フルオロフェニル、または-CH2CH2フェニルである、請求項1に記載の方法。
  3. 式(1)の化合物が、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[({4-(3-チエニルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}プロパン酸、
    {2-エチル-4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸、
    2-{4-[({4-(4-メトキシベンジル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-メチル-2-{4-[({4-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-イソプロポキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}プロパン酸、
    2-{2-メチル-4-[({4-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、並びにこれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および加水分解性エステルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. 式(III)の化合物を製造することを含む、式(II)の化合物の製造方法。
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     [式中、
    R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1-3アルキル、OCH3、CF3、OCF3、CN、アリル、またはハロゲンであり;
    YはSまたはOであり;
    各R25は、独立して、CH3、OCH3、CF3、またはハロゲンであり;
    yは0、1、2、3、4または5であり;
    R26は下記に示した部分AないしKからなる群から選択される:
    Figure 2006502191
     式A中、R12はC1-6アルキル、C1-6アルキレンアリールおよび下記グループIIに示した部分からなる群から選択される:
    Figure 2006502191
     グループII
    （式中、
    R17およびR18は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アシル、-OC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルであり;
    R19は水素またはC1-6アルキルであり;
    R21はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、アリール、または-アリール-ヘテロアリールであり;
    R22はC1-6アルキル、アリール、または-C1-6アルキレンアリールであり;
    R23はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはアリールであり;
    R24はC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリール、C3-6シクロアルキル、またはアリールである）;
    Figure 2006502191
     式B中、ZはO、NまたはS(ZがNの場合、式中に示された結合は任意の環炭素と同様に環窒素に結合することができる)である;
    Figure 2006502191
     式C中、R20はC1-6アルキル、アリール、-OC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、または1-アルコキシC1-6アルキルである;
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     式E中、R13およびR14は、独立して、水素、ハロゲン、CN、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキレンOC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、またはアリールである;
    Figure 2006502191
     式F中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;
    Figure 2006502191
     式G中、R15およびR16は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル（1もしくは2個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、または上記で定義したR12である;
    Figure 2006502191
    Figure 2006502191
     式I中、nは1-3である;
    Figure 2006502191
     式J中、R21は、独立して、上記で定義した通りである;および
    Figure 2006502191
     式K中、R21は、独立して、上記で定義した通りである。]
  5. R3はCH3またはHであり、R4およびR5はHであり、YはSであり、yは1または2であり、各R25は、独立して、ハロゲン、またはCF3であり、R26は、
    Figure 2006502191
     からなる群から選択され、R13およびR14は、独立して、フッ素、臭素、フェニル、チエニル、CF3、OCF3、OCH3、SCH3、またはt-ブチルであり、R17およびR18は、独立して、水素、OH、CN、OC1-3アルキル、ハロゲン、CF3、COCH3、CH(OH)CH3、またはOCF3であり、R21は、メチルまたはCNで置換されていてもよいフェニル、-C1-3アルキレンフェニル、またはフェニル-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、R22はC1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、R23はC1-6アルキル、フラニル、チエニル、フェニル（ハロゲン、メトキシまたはジメチルアミノ基により置換されていてもよい）、メトキシメチルシクロプロピル、またはC3-6シクロアルキルであり、R24はH、C1-6アルキル、シクロヘキシル、m-メトキシフェニル、p-フルオロフェニル、または-CH2CH2フェニルである、請求項4に記載の方法。
  6. 請求項4で定義した式(III)で表される化合物の製造工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
  7. R1およびR2は、独立して、HまたはCH3であり、R3はCH3またはHであり、R4およびR5はHであり、YはSであり、yは1または2であり、各R25は、独立して、ハロゲンまたはCF3であり、R26は、
    Figure 2006502191
     からなる群から選択され、R13およびR14は、独立して、フッ素、臭素、フェニル、チエニル、CF3、OCF3、OCH3、SCH3、またはt-ブチルであり、R17およびR18は、独立して、水素、OH、CN、OC1-3アルキル、ハロゲン、CF3、COCH3、CH(OH)CH3、またはOCF3であり、R21はメチルまたはCNで置換されていてもよいフェニル、-C1-3アルキレンフェニル、またはフェニル-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、R22はC1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、R23はC1-6アルキル、フラニル、チエニル、フェニル（ハロゲン、メトキシまたはジメチルアミノ基で置換されていてもよい）、メトキシメチルシクロプロピル、またはC3-6シクロアルキルであり、R24はH、C1-6アルキル、シクロヘキシル、m-メトキシフェニル、p-フルオロフェニル、または-CH2CH2フェニルである、請求項6に記載の方法。
  8. 式(I)の化合物が、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[({4-(3-チエニルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イルlメチル}スルファニル)フェノキシ]プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}プロパン酸、
    {2-エチル-4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸、
    2-{4-[({4-(4-メトキシベンジル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-メチル-2-{4-[({4-{[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、
    2-{4-[({4-{[4-(4-イソプロポキシフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]-2-メチルフェノキシ}プロパン酸、
    2-{2-メチル-4-[({4-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}プロパン酸、並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および加水分解性エステルからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
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