JP2006501230A5

JP2006501230A5 -

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Publication number: JP2006501230A5
Application number: JP2004530354A
Authority: JP
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2006-05-18

Claims

で示される化合物又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物、
上記式において、
Ａは、直接結合又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキレンを表す；
Ｒ^１は、水素；場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル；又は（ＣＨ_２）_ｂ−Ｒ^ａ［式中、Ｒ^ａはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表し、ｂはゼロ又は１〜６の整数を表す］を表す；
Ｒ^２は、場合によっては置換される単環状若しくは二環状芳香環構造を表す、この場合、任意の置換基はシアノ、ＮＲ^３Ｒ^３ａ、場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル、場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルコキシ又はハロから選択される；
Ｒ^３とＲ^３ａは、水素；場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル；及び場合によっては置換されるアリールから独立的に選択される；
Ｒ^４は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環；又は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；ＩＩＩ−ｊ若しくはＩＩＩ−ｋで示される基から選択される；

式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表し；
Ｒ^６とＲ^６ａは下記から選択される：
（ｉ）Ｒ^６とＲ^６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルから独立的に選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ^６とＲ^６ａは一緒にカルボニルを表す；又は（ｉｉｉ）式：

は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表し、Ｒ^６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表す；
Ｒ^７は、水素又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表す；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル及びヘテロサイクリルから選択され、この場合、Ｒ^８は場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ_２、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ_ｎ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ_ｎ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（Ｏ_ｎ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又は場合によってはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル若しくはＣ_２−Ｃ_４アルキニルによって置換されるヘテロサイクリルによって置換され、この場合、Ｒは水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである；
Ｒ^９は下記から選択される：
（ｉ）Ｒ^９は、水素、アリール、３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表す；及び
（ｉｉ）構造Ｎ（Ｒ^９Ｒ^１０）は、場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す；
Ｒ^１０は、上記Ｒ^９のオプション（ｉｉ）の定義を満たすか、又はＲ^９が上記オプション（ｉ）の定義を満たす場合に、Ｒ^１０は水素若しくは場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表す；
Ｒ^１２とＲ^１２ａは下記から選択される：
（ｉ）Ｒ^１２とＲ^１２ａは、水素若しくは場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルから独立的に選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ^１２とＲ^１２ａは、それらが付着する炭素と共に、場合によっては置換される３員〜７員シクロアルキル環を形成する；
Ｒ^１３とＲ^１４は下記から選択される：
（ｉ）Ｒ^１３は、水素；場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル；場合によっては置換されるアリール；−Ｒ^ｄ−Ａｒ［式中、Ｒ^ｄはＣ_１−Ｃ_８アルキレンを表し、Ａｒは場合によっては置換されるアリールを表す］；及び場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；そしてＲ^１４は水素；場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル及び場合によっては置換されるアリールから選択される；
（ｉｉ）Ｒ^４が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉで示される基を表す場合、基ＮＲ^１３（−Ｒ^１４）は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；又は
（ｉｉｉ）Ｒ^４が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、式：

は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；
ｎは０〜２である。
Ｒ^９が水素、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環、又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表し、Ｒ^１０が水素、又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキルを表し、この場合、アリール、複素環及びＣ_１−Ｃ_６アルキル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ_０−２）Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ_０−２）Ｒ^ｂ（これらにおいて、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは請求項１におけると同様である）から選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^９が、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル又は２−アゼチニル（各々が場合によっては置換される）によって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル基である、請求項２記載の化合物。
構造Ｎ（Ｒ^９Ｒ^１０）が、場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す、請求項１記載の化合物。
該３員〜１０員複素環が、場合によっては、Ｒ^１５から選択される１つ以上の基によって置換され、Ｒ^１５は場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、この場合、アリール、複素環又はＣ_１−Ｃ_６アルキル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ_０−２）Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ_０−２）Ｒ^ｂ（これらにおいて、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは請求項１において定義した通りである）から選択される、請求項４記載の化合物。
Ｒ^４が、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ又はＩＩＩ−ｋ：

で示される基から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、場合によっては置換される単環状芳香環構造から選択され、任意の置換基がシアノ、ＮＲ^ｅＲ^ｆ、場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルキル、場合によっては置換されるＣ_１−Ｃ_８アルコキシ又はハロから選択され、この場合、Ｒ^ｅとＲ^ｆは、独立的に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアリールから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；及び
２−［（｛［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］アミノ｝カルボニル）オキシ］−２−メチルプロピルアセテート；又はこれらの塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物から選択される化合物。
薬剤として用いるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーを含む薬剤製剤。
患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置及び／又は予防するために該患者に投与するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
請求項１記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の製造方法であって、工程（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）式ＸＸＸＩＩで示される化合物の下記のような反応：

式中、Ｘは脱離基である；
（ｂ）式ＸＸＸＩＶで示される化合物の下記のような反応：

のいずれかから選択される反応工程を含み、その後に必要な場合には、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される他の化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を形成する工程
を含む方法。