JP2006273809A

JP2006273809A - 植物性トリプシン阻害剤

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Publication number: JP2006273809A
Application number: JP2005099907A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Tanaka; 弘田中
Original assignee: Naris Cosmetics Co Ltd
Current assignee: Naris Cosmetics Co Ltd
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2025-03-30
Also published as: JP5053519B2

Abstract

【課題】セリンプロテアーゼ、特にトリプシン活性阻害作用を有することにより、ケラチノサイトでのメラノソーム取り込みを抑制する。これにより、メラノサイトで産生されたメラニンの表皮への排出を抑制し美白効果を有する皮膚外用剤と、メラニン産生抑制剤を併用することにより美白効果の高い化粧料を提供する。
【解決手段】ユリ科アマドコロ属、ネギ属、マメ科クララ属、クズ属、ダイズ属、フジ属、フォエヌム・グラエクム属、ウリ科カボチャ属、ニガウリ属、ヘチマ属、タデ科ソバ属、セリ科ウイキョウ属、アブラナ科アルバ属植物から選ばれる１種または２種以上の化合物を含有するセリンプロテアーゼ阻害剤と、アスコルビン酸およびその誘導体、アルブチンおよびその誘導体などの中から選ばれるメラニン産生抑制剤を配合した美白化粧料を提供する。

Description

本発明は、セリンプロテアーゼ活性阻害剤に関する。特にトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）に関わるセリンプロテアーゼの活性に対して、優れた拮抗作用を有するセリンプロテアーゼ活性阻害剤に関する。

セリンプロテアーゼによりケラチノサイトの細胞膜上のプロテアーゼアクチベートレセプター-２（PAR-2）が活性化されることにより、ケラチノサイトへのメラノソームの取り込みが活性化される。本発明のセリンプロテアーゼ活性阻害剤は、ケラチノサイト細胞膜上のPAR-2の活性化を阻害することにより、ケラチノサイトへのメラノソームの取り込みを抑制し、角質層へのメラニンの拡散が防止される。このメラニンの拡散防止により、皮膚色に黒ずみが無くなる。さらに、直接メラノサイトでのメラニン産生を阻害する素材であるアスコルビン酸誘導体とを併用して、メラニン自体の産生量を減少させることにより強い美白効果を有する美白用化粧料が提供される。そして、セリンプロテアーゼは、活性部位にセリン残基のあるプロテアーゼであり、代表的なものにトリプシン、キモトリプシン、トロンビン、プラスミン、エラスターゼなどがある。

従来より、紫外線による皮膚の黒化や、シミ，ソバカスといった皮膚の色素沈着を防止又は改善するため、メラニン産生を阻害したり、生成したメラニン色素を還元する作用を有する成分がスクリーニングされ美白化粧料に配合されてきた。例えば、アスコルビン酸、システイン、及びこれらの誘導体、胎盤抽出物、植物，藻類よりの抽出物などが利用されている。

しかしながら、アスコルビン酸、システイン、およびこれらの誘導体は、酸化還元反応を受けやすく不安定であった。また、胎盤抽出物や植物，藻類よりの抽出物は有効量を配合すると美白化粧料に好ましくない臭いや色を付与したり、また、美白効果も充分ではなく、多くの問題点があった。

また最近では、特表2001-502360に記載されているような、ケラチノサイトによるメラノソームの貪食を抑制することにより、皮膚の色素沈着を抑制しようとする試みがなされている。メラニンはメラノサイトのなかのメラノソーム中で産生され、これがケラチノサイトに貪食される。これによりメラニンが表皮全体に分布されることになる。これをトリプシンインヒビターを用いることにより、ケラチノサイトによるメラノソームの貪食を抑制し、メラニンの拡散を防止しようとするものである。

しかしながら、この方法によってもトリプシンインヒビターが直接メラニン産生に作用するもので無いため、美白化粧料として充分な効果を発揮するものではなかった。
特表２００１−５０２３６０号公報

本発明の課題は、皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題がなく、強い皮膚のメラニン産生阻害作用を有し、かつ産生されたメラニンのケラチノサイトへの分散を阻害する高い美白効果を有する化粧料の提供である。

本発明においては、上記のような問題点を解決し、強い皮膚のメラニン産生阻害作用を有し、かつ産生されたメラニンのケラチノサイトへの分散を阻害することにより、皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題のない効果の高い美白化粧料を開発するに至った。

即ち、本発明はユリ科アマドコロ属、ネギ属、マメ科クララ属、クズ属、ダイズ属、フジ属、フォエヌム・グラエクム属、ウリ科カボチャ属、ニガウリ属、ヘチマ属、タデ科ソバ属、セリ科ウイキョウ属、アブラナ科アルバ属植物の中から選ばれる１種または２種以上の化合物を含有するセリンプロテアーゼ阻害剤とメラニン産生抑制剤を含有する美白用化粧料を提供するものである。

本発明の化粧料は、皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題がなく、メラニン産生抑制物質とセリンプロテアーゼ阻害剤を配合することにより、高い美白効果を有するものである。

以下、本発明について詳述する。本発明に用いるセリンプロテアーゼ阻害作用を示すユリ科アマドコロ属植物としてはアマドコロ（Polygonatum odoratum（Mill.）Druce var.
pluriflorum（Miq.）Ohwi）、ヒメイズイ（P. humile Fisch.）、ナルコユリ（P.
falcatum A. Gray）が、ネギ属植物としてはニラ（Allium
tuberosum R_OTLER）が、マメ科クララ属植物としてはクララ（Sophora flavescens Aiton）、エンジュ（S. japonica L.）イソフジ（S.
tomentosa L.が）、クズ属植物としてはクズ（Pueraria
lobata (Willd.)ohwi）が、ダイズ属植物としてはダイズ（Glycine max Merr.）、ツルマメ（G.soja Siebold et Zucc.）が、フジ属植物としてはノダフジ（Wistaria Floribunda（Willd.）DC.）、ヤマフジ（W.brachybotrys Siebold et Zucc.）が、フォエヌム・グラエクム属としてはコロハ（Trigonella foenum−graecum L.）が、ウリ科カボチャ属植物としてはカボチャ（Cucurbita moschata（Duchesne)Poir. var. meloniformis（Carriere）Makino）、セイヨウカボチャ（C. pepo L.）が、ニガウリ属植物としてはツルレイシ（Momordica charantia L.）（別名ニガウリ）が、ヘチマ属植物としてはヘチマ（Luffa aegyptiaca Mill.）が、タデ科ソバ属植物としてはソバ（Fagopyrum esculentum Moench）、（F.dibotrys（D.Don）H.Hara）が、セリ科ウイキョウ属植物としてはウイキョウ（Foeniculum vulgare Mill.）、アブラナ科アルバ属植物としてはシロガラシ（Sinapis alba L.）が利用できる。

また、上記植物類は種々の適当な有機溶媒を用いて、低温下及び／又は加温下で抽出されたエキスとして使用できる。

抽出溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級１価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；酢酸エチルなどのアルキルエステル；ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の１種または２種以上を用いることが出来る。とりわけ、水、エチルアルコール、1,3-ブチレングリコールの１種または２種以上の混合溶媒が特に好適である。

本発明に用いるメラニン産生抑制剤はエラグ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エンドセリン拮抗薬、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン及びその誘導体並びにそれらの塩、システイン及びその誘導体並びにそれらの塩、レゾルシン及びその誘導体並びにそれらの塩、ハイドロキノン及びその誘導体並びにそれらの塩は市販の試薬類を利用することが出来る。また、これらの化合物を多く含有する植物から各種の溶媒、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級１価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；酢酸エチルなどのアルキルエステル；ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の１種または２種以上を用いて抽出し、精製して使用することが出来る。さらには、化学的な合成によっても上記化合物を作成することが可能である。

また、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、胎盤抽出物、カロチノイド類及びこれらを含有する動植物抽出物、イレイセン抽出物、ひまわり種子抽出物、イブキトラノオ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、オノニス抽出物、海藻抽出物、ゴカヒ抽出物、リノール酸を含有する植物抽出物、リノレン酸を含有する植物抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、ソウハクヒ抽出物、茶抽出物、トウキ抽出物、ビャクレン抽出物、ブナノキ抽出物、ブドウ種子抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物の調製は特に限定されないが、例えば種々の適当な有機溶媒を用いて低温下から加温下で抽出される。抽出溶媒としては、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級１価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；酢酸エチルなどのアルキルエステル；ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の１種または２種以上を用いることが出来る。とりわけ、水、エチルアルコール、１，３−ブチレングリコールの１種または２種以上の混合溶媒が特に好適である。

本発明に用いるセリンプロテアーゼ阻害作用を示すユリ科アマドコロ属植物のアマドコロ、ヒメイズイ、ナルコユリ、ネギ属植物のニラ、マメ科クララ属植物のクララ、エンジュ、イソフジ、クズ属植物のクズ、ダイズ属のダイズ、ツルマメ、フジ属のノダフジ、ヤマフジ、フォエヌム・グラエクム属のコロハ、ウリ科カボチャ属のカボチャ、セイヨウカボチャ、ニガウリ属のツルレイシ（別名ニガウリ）、ヘチマ属のヘチマ、タデ科ソバ属のソバ、セリ科ウイキョウ属のウイキョウ、アブラナ科アルバ属のシロガラシの植物抽出エキスの配合量は、０．０００１〜1０．０重量％が好ましく、特に０．０１〜１．０重量％の範囲が最適である。

メラニン産生抑制剤として用いるエラグ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エンドセリン拮抗薬、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン及びその誘導体並びにそれらの塩、システイン及びその誘導体並びにそれらの塩、レゾルシン及びその誘導体並びにそれらの塩、ハイドロキノン及びその誘導体並びにそれらの塩、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、胎盤抽出物、カロチノイド類及びこれらを含有する動植物抽出物、イレイセン抽出物、ひまわり種子抽出物、イブキトラノオ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、オノニス抽出物、海藻抽出物、ゴカヒ抽出物、リノール酸を含有する植物抽出物、リノレン酸を含有する植物抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、ソウハクヒ抽出物、茶抽出物、トウキ抽出物、ビャクレン抽出物、ブナノキ抽出物、ブドウ種子抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物については、それぞれの素材を乾燥した後、細かく粉砕したものを重量比で１〜１０００倍量、特に１０〜１００倍量の溶媒を用い、常温抽出の場合には、０℃以上、特に２０℃〜４０℃で１時間以上、特に３〜７日間行うのが好ましい。また、６０〜１００℃で１時間、加熱抽出しても良い。

以上のような条件で得られる上記各抽出物は、抽出された溶液のまま用いても良いが、さらに必要により、濾過等の処理をして濃縮、粉末化したものを適宜使い分けて用いることが出来る。

本発明の化粧料におけるメラニン産生抑制剤の配合量は、蒸発乾燥分に換算して０．０００１〜２０．０重量％が好ましく、特に０．０１〜１０．０重量％の範囲が最適である。

本発明の化粧料は、上記必須成分のほか、水性成分、油性成分、植物抽出物、動物抽出物、粉末、賦形剤、界面活性剤、油剤、アルコール、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤、増粘剤、甘味剤、色素、香料等を必要に応じて混合して適宜配合することにより調製される。本発明の化粧料の剤型は特に限定されず、化粧水、乳液、クリーム、パック、パウダー、スプレー、軟膏、分散液、洗浄料等種々の剤型とすることができる。

以下、本発明によるセリンプロテアーゼ阻害剤、なかでもトリプシン阻害剤、およびメラニン産生抑制剤による美白効果に関する実施例を示すと共にその素材を用いた化粧料への応用処方例等について述べるが、ここに記載された実施例に限定されないのは言うまでもない。

トリプシン阻害効果を測定する植物抽出物としては、ユリ科アマドコロ属植物としてナルコユリの根茎、ネギ属植物としてニラの種子、マメ科クララ属植物としてクララの種子、クズ属植物としてクズの花、ダイズ属植物としてダイズ種子、フジ属植物としてノダフジの花穂、フォエヌム・グラエクム属植物としてコロハの種子、ウリ科カボチャ属植物としてカボチャの種子、ニガウリ属植物としてニガウリの果実、ヘチマ属植物としてヘチマの種子、タデ科ソバ属植物としてソバ種子、セリ科ウイキョウ属植物としてウイキョウの種子、アブラナ科アルバ属植物としてシロガラシの種子を乾燥したのち粉砕し、50%エタノール水溶液で室温で1週間放置し、エキスを抽出した。抽出したエキスは蒸発残分を測定し、2%濃度になるように調製した。さらに、2%濃度に調製した植物エキスに、００２２に記載した沈澱試薬を等量加え、タンパク類を除去し、1%濃度の植物抽出エキスとした。

（トリプシン阻害活性の測定）
〔試薬〕
リン酸緩衝液：0.1M−NaH₂PO₄と0.1M−Na₂HPO₄を5：25で混ぜPH7.4に調製する。
基質溶液：カゼイン（Hammerstein Cazein）0.6gを0.05M−Na₂HPO₄80mlに
加え、沸騰水浴中で加熱溶解させる。冷却後、PHを7.4に調製する。
トリプシン溶液：1:250トリプシン(DIFCO)を10μg/mlになるようにリン酸緩衝液に溶解
する。
沈澱試薬：トリクロル酢酸、酢酸Na、酢酸溶液を、それぞれ0.11M、0.22M、0.33M
濃度になるように溶液を調製する。
試料溶液：所定の濃度になるように水またはエタノールを加え調製する。
〔測定〕
カゼイン基質溶液0.9mlに試料溶液0.1mlを加え混合する。さらに、トリプシン溶液2ml
を加え撹拌し、37℃で10分間放置する。沈澱試薬3ml加えよく撹拌し、室温で15分間放置する。その後3.000rpm、15分間遠心し、上澄み液をとり280nmの吸光度を測定する。
〔阻害率の測定〕
阻害率の算定は式１により求める。
コントロール（C）：トリプシン溶液を沈澱試薬の後に添加する。
対照（T）：試料の代わりに蒸留水を用いたもの。
試験区（S）：各試料を用いて上記の操作を行ったもの。

〔式１〕

表-1に各種植物抽出エキスのトリプシン阻害率を示した。なお、陽性対照物質としては、トリプシン阻害薬として生化学分野で汎用されているロイペプチンを使用し、各種植物抽出エキスと比較した。

表-1より、陽性対照物質として試験したロイペプチンは0.1%濃度で65.0%のトリプシン阻害率を示した。なお、本試験に用いた植物抽出エキスは、トリクロル酢酸を含む沈澱試薬でタンパクを沈澱させたエキスを調製し、試験に用いた。これは、従来の植物由来のトリプシン阻害剤は、タンパク類が多く知られていた。しかし、植物抽出エキスを皮膚に塗布する場合は、タンパク類は分子量が大きくほとんど経皮吸収されない。本実験ではこの点を考慮し、タンパク類でない、トリプシン阻害剤の検索を行った。その結果、表-1より各種植物抽出エキスは、いずれも高い阻害活性を示した。なかでも、ダイズ、コロハ、ヘチマ、ソバ抽出エキスは、0.5%濃度でいずれも50%以上の阻害を示し、ダイズ、ヘチマ抽出液は0.1%濃度で陽性対照物質のロイペプチンとほぼ同等の阻害活性を示すことがわかった。

次に、本発明の各種成分を配合した化粧料の処方例の例を示すが、本発明はこれに限定されるものでない。

（１）化粧用クリーム
（重量％）
a)ミツロウ
2.0
b)ステアリルアルコール
5.0
c)ステアリン酸
8.0
d)スクワラン
10.0
e)自己乳化型グリセリルモノステアレート
3.0
f)ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)
1.0
g)ホホバ油 10.0
h)ヘチマ抽出物
0.5
i)アスコルビン酸グルコシド 2.0
j)1,3-ブチレングリコール
5.0
k)水酸化カリウム
0.3
l)防腐剤・酸化防止剤
適量
m)精製水
残部
製法 a)〜f)までを加熱溶解し、80℃に保つ。H)〜m)までを加熱溶解し、80℃に保ち、a)〜f)に加えて乳化し、40℃まで撹拌しながら冷却する。その後、g)を加え、攪拌し均一に溶解する。

（２）乳液
（重量％）
a)ミツロウ
0.5
b)ワセリン
2.0
c)スクワラン
8.0
d)ソルビタンセスキオレエート
0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.) 1.2
f)クズ抽出物
1.0
g)アルブチン
2.0
h)1,3-ブチレングリコール
7.0
i)カルボキシビニルポリマー
0.2
j)水酸化カリウム
0.1
k)精製水
残部
l)防腐剤・酸化防止剤
適量
m)エタノール
7.0
製法 a)〜e)までを加熱溶解し、80℃に保つ。h)〜l)までを加熱溶解し、80℃に保ち、a)〜e)に加えて乳化し、50℃まで撹拌しながら冷却する。50℃でf)、g)、m)を添加し、40℃まで攪拌、冷却する。

（３）化粧水
(重量%)
a)ソバ抽出物
0.1
b)アスコルビン酸リン酸マグネシウム
1.0
c)グリセリン
5.0
d)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.) 1.0
e)エタノール
6.0
f)香料適量
g)防腐剤・酸化防止剤
適量
h)精製水
残部
製法 a)とｂ）を均一に混合する。ｃ)〜h)までを混合し、均一に溶解する。使用時に2剤を混合して使用する。

（４）化粧水
(重量%)
a)コロハ抽出物 0.05
b)グルタチオン 0.1
c)グリセリン

5.0
d)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)
1.0
e)エタノール
6.0
f)香料適量
g)防腐剤・酸化防止剤
適量
h)精製水
残部
製法 a)〜b)までを混合する。ｃ)〜h)までを混合し、均一に溶解する。使用時に2剤を混合して使用する。

（５）洗顔剤
(重量%)
a)ダイズ抽出物
0.5
b)アスコルビン酸グルコシド
2.0
c)シャクヤク抽出液 0.5
d)タルク
残部
e)セルロース
20.0
f)ミリスチン酸カリウム 30.0
g)ラウリルリン酸ナトリウム
10.0
h)香料
適量
i)防腐剤
適量
製法 a)〜i)までを混合し、よく撹拌、分散させ均一にする。

〔効果確認試験〕
（１）塗布によるヒトでの効果確認試験
被験者として、２５〜５５歳の女性２０名に１日２回（朝、夜）連続２．５ヵ月間、本発明品と比較品のそれぞれを使用させ、塗布部位の状態を試験前後で比較し、改善効果を調べた。本試験には、試験品として００２８で示した化粧料を用い、対照品 1 には００２８に示した化粧料からヘチマ抽出物を除いた化粧料、対照品 2 には００２８に示した化粧料からアスコルビン酸グルコシドを除いた化粧料を作成し、その使用による効果について調べた。そして、本発明の有効成分を配合した化粧料を毎日使用しながら肌のクスミおよび美白効果を塗布開始前及び2ヶ月塗布後におけるアンケートで集計し、効果の確認を行った。その結果を表-２に示す。

表-２からも明らかなように、従来のメラニン産生抑制剤のみからなる対照品 1 、セリンプロテアーゼ阻害剤のみからなる対照品 2 と比較して、メラニン産生抑制物質およびセリンプロテアーゼ阻害物質からなる試験品は、評点合計が８０点となった。これに対して対照品１は５３点、対照品２の評点合計は５２点であり、本発明品の高い美白効果が認められた。

本発明は、皮膚刺激性や皮膚感作性といった安全性上の問題がなく、メラニン産生抑制物質とセリンプロテアーゼ阻害剤を提供することにより、高い美白効果を有する医薬品及び化粧品への応用が広く期待できる。

Claims

セリンプロテアーゼ阻害剤とメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする美白用皮膚外用剤。
請求項１記載のセリンプロテアーゼ阻害剤がユリ科アマドコロ属、ネギ属、マメ科クララ属、クズ属、ダイズ属、フジ属、フォエヌム・グラエクム属、ウリ科カボチャ属、ニガウリ属、ヘチマ属、タデ科ソバ属、セリ科ウイキョウ属、アブラナ科アルバ属植物から選ばれる１種または２種以上の化合物を含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
請求項２記載のユリ科アマドコロ属植物がアマドコロ（Polygonatum odoratum（Mill.）Druce var. pluriflorum（Miq.）Ohwi）、ヒメイズイ（P. humile Fisch.）、ナルコユリ（P. falcatum A. Gray）、ネギ属植物がニラ（Allium tuberosum R_OTLER）、マメ科クララ属植物がクララ（Sophora flavescens Aiton）、エンジュ（S. japonica L.）イソフジ（S. tomentosa L.）、クズ属植物がクズ（Pueraria lobata (Willd.)ohwi）、ダイズ属がダイズ（Glycine max Merr.）、ツルマメ（G.soja Siebold et Zucc.）、フジ属がノダフジ（Wistaria Floribunda（Willd.）DC.）、ヤマフジ（W.brachybotrys Siebold et Zucc.）、フォエヌム・グラエクム属がコロハ（Trigonella foenum−graecum L.）、ウリ科カボチャ属がカボチャ（Cucurbita moschata（Duchesne)Poir. var. meloniformis（Carriere）Makino）、セイヨウカボチャ（C.
pepo L.）、ニガウリ属がツルレイシ（Momordica
charantia L.）（別名ニガウリ）、ヘチマ属がヘチマ（Luffa
aegyptiaca Mill.）、タデ科ソバ属がソバ（Fagopyrum
esculentum Moench）、（F.dibotrys（D.Don）H.Hara）、セリ科ウイキョウ属がウイキョウ（Foeniculum vulgare Mill.）、アブラナ科アルバ属がシロガラシ（Sinapis alba L.）からなるセリンプロテアーゼ阻害剤。
請求項１記載のメラニン産生抑制剤がエラグ酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エンドセリン拮抗薬、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン及びその誘導体並びにそれらの塩、システイン及びその誘導体並びにそれらの塩、レゾルシン及びその誘導体並びにそれらの塩、ハイドロキノン及びその誘導体並びにそれらの塩、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、胎盤抽出物、カロチノイド類及びこれらを含有する動植物抽出物、イレイセン抽出物、ひまわり種子抽出物、イブキトラノオ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、オノニス抽出物、海藻抽出物、ゴカヒ抽出物、リノール酸を含有する油脂、リノレン酸を含有する油脂、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、ソウハクヒ抽出物、茶抽出物、トウキ抽出物、ビャクレン抽出物、ブナノキ抽出物、ブドウ種子抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物から選ばれる１種または２種以上の化合物を含有するメラニン産生抑制剤。