JP2006232861A - Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 - Google Patents
Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006232861A JP2006232861A JP2006162468A JP2006162468A JP2006232861A JP 2006232861 A JP2006232861 A JP 2006232861A JP 2006162468 A JP2006162468 A JP 2006162468A JP 2006162468 A JP2006162468 A JP 2006162468A JP 2006232861 A JP2006232861 A JP 2006232861A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- derivative
- dihydrouridine
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC([C@]1*)[C@](CO*)*[C@]1N(C=C(C)C(N1)=O)C1=O Chemical compound CC([C@]1*)[C@](CO*)*[C@]1N(C=C(C)C(N1)=O)C1=O 0.000 description 4
- WLLOAUCNUMYOQI-LKHWLPBLSA-N CC1=CN([C@H]([C@@H]2O3)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)C3=NC1=O Chemical compound CC1=CN([C@H]([C@@H]2O3)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)C3=NC1=O WLLOAUCNUMYOQI-LKHWLPBLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】Ｌ型の核酸誘導体を医薬品として工業的に製造を行っていくためには、新しい効率的な合成法が必要であった。
【解決手段】工業的に容易に入手することのできる数少ないＬ型糖である、Ｌ−アラビノースを原料にして、Ｌ型核酸誘導体を短工程かつ工業的に製造可能な方法を提供すること、さらに、さまざまなＬ型核酸誘導体を製造するために有用な合成中間体を提供すること。
【効果】新規で有用な合成中間体である２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。以上により、これまで困難であったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。
【選択図】なし
【解決手段】工業的に容易に入手することのできる数少ないＬ型糖である、Ｌ−アラビノースを原料にして、Ｌ型核酸誘導体を短工程かつ工業的に製造可能な方法を提供すること、さらに、さまざまなＬ型核酸誘導体を製造するために有用な合成中間体を提供すること。
【効果】新規で有用な合成中間体である２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。以上により、これまで困難であったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として有用なＬ型核酸誘導体の新規な合成法とその合成中間体に関するものである。
天然に存在する核酸は、DNAやRNAの構成成分であり、その骨格が多くの医薬品として利用されてきた。天然に存在する核酸はD型の立体配置であるため、これまでの医薬品はD型の誘導体が用いられてきた。しかし、近年、非天然型であるL型の核酸誘導体の効果が見出され、盛んに開発が行われている。たとえば、Ｌ−ＦＭＡＵ（１−（２’−ｄｅｏｘｙ−２’−ｆｌｕｏｒｏ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ）、あるいはＬｄＴ （１−（β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ、あるいはＬ−ｄＣ誘導体 （１−（２’−ｄｅｏｘｙ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｉｄｉｎｅ誘導体）などを用いた臨床試験が行なわれており、その合成法も研究されている。しかし、Ｌ型核酸誘導体を製造するには、その基本骨格である、Ｌ型の糖を原料として必要とするが、Ｌ型の糖あるいは誘導体は、天然にはほとんど存在していない。Ｌ−アラビノースが数少ない天然に存在するＬ型糖であり、工業的にも入手することができる。そのため、一般的にはＬ型核酸誘導体を合成するには、Ｌ−アラビノースが原料とされてきた。
たとえば、Ｌ−ＦＭＡＵの場合、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１８（２），１８７−１９５（１９９９）に記載されているように、Ｌ−アラビノースから対応するＬ型糖部分（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−１−ｂｒｏｍｏ−２−ｄｅｏｘｙ−２−ｆｌｕｏｒｏ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｅ）を合成し、さらにシリル化されたチミンと反応させ、脱保護することで目的物を取得している。しかし、Ｌ型糖部分の合成工程が１２工程であり、製造方法全体として全14工程と非常に長いこと、クロム酸酸化など工業的に困難な工程が含まれていることが課題として残されている。また、ＬｄＴとＬ−ｄＣ誘導体の合成では、Ｌ型糖部分（１−ｃｈｌｏｒｏ−３，５−ｄｉ−Ｏ−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）−２−ｄｅｏｘｙ−Ｌ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ）を、同様にシリル化されたチミンと反応させることで目的物を取得している。そのＬ型糖部分は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１８（１１），２３５６（１９９９）にあるように、Ｌ−アラビノースから合成をおこなっているが、合成工程が９工程であり、同様に製造方法全体で全11工程と長いこと、デオキシ化工程において、水素化ナトリウムおよび二硫化炭素、ヨウ化メチル、ジフェニルシランなどを用いており、工業的規模で製造を行うには安全面、コスト面で課題が残されている。
一方、これまでのＤ型核酸誘導体の合成法研究により確立された方法を応用するということが考えられる。例えば、さまざまなＤ−チミジン誘導体に展開できる重要な合成中間体として、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体が知られている。その合成法で実用に耐えるレベルにあるものは、Ｄ−リボース誘導体とチミン誘導体を反応させ、２’−ヒドロキシチミジンとした後、環化して２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を得るものである。しかし、Ｌ型核酸の合成に応用する場合、原料として必要になるＬ−リボースが天然にほとんど存在せず、容易に入手できないため、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン誘導体の合成には応用できない。また、Ｄ−アラビノースを原料とした合成法として例えば以下の方法が知られている。
（１）アラビノアミノオキサゾリンとα−ブロモメチルアクリル酸エステルとから得られるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステル付加体を、カリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンを得る方法（特開平６−９２９８８号公報）。
（２）アラビノアミノオキサゾリンとβ−ブロモメタクリル酸メチルとをトリエチルアミン−ジエチルアミノピリジン存在下で反応させ、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成する方法（特開平２−５９５９８号公報）。
（３）アラビノアミノオキサゾリンの水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機珪素化合物で保護した後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成した付加体に対して二酸化マンガンやジクロロジシアノキノンにより脱水素化反応を行って、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０（１０）、３０９７（１９９５））。
（１）アラビノアミノオキサゾリンとα−ブロモメチルアクリル酸エステルとから得られるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステル付加体を、カリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミンを得る方法（特開平６−９２９８８号公報）。
（２）アラビノアミノオキサゾリンとβ−ブロモメタクリル酸メチルとをトリエチルアミン−ジエチルアミノピリジン存在下で反応させ、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成する方法（特開平２−５９５９８号公報）。
（３）アラビノアミノオキサゾリンの水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機珪素化合物で保護した後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成した付加体に対して二酸化マンガンやジクロロジシアノキノンにより脱水素化反応を行って、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０（１０）、３０９７（１９９５））。
しかしながら、上記方法（１）は、Ｄ−アラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステル付加体のエステル部分が加水分解された化合物が、かなりの量生成するため収率が低く、上記方法（２）は反応時間が非常に長く且つ低収率であり、また上記方法（３）では水酸基の保護や特殊な脱水素化剤が必要である、等の課題を有し、いずれも工業的に実用のレベルに達していなかった。すなわち、Ｌ型の核酸誘導体を医薬品として工業的に製造を行っていくためには、新しい効率的な合成法が必要であった。
本発明は、工業的に入手することのできる数少ないＬ型糖である、Ｌ−アラビノースを原料にして、Ｌ型核酸誘導体を短工程かつ工業的に製造可能な方法を提供することである。さらに、さまざまなＬ型核酸誘導体を製造するために有用な合成中間体を提供することである。
本発明者らは、L−アラビノースを原料とし、Ｌ型核酸誘導体の製造法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、L−アラビノースから容易に誘導できるＬ−アラビノアミノオキサゾリンにアクリル酸誘導体を反応させ、式（５）で表される、さまざまのＬ型核酸誘導体の合成に利用できる有用な合成中間体の２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンをハロゲン化、脱ハロゲン化することでＬ−チミジン誘導体を製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、さまざまのＬ型核酸誘導体の合成に利用できる有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。
すなわち本発明には以下の各態様が含まれる。
（１） Ｌ−チミジンの製造方法であって、
ａ）式（１）
ａ）式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式（２）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて式（３）
（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、
ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）
ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成する工程と、
ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性化させ、式（５）
ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性化させ、式（５）
で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成する工程と、
ｄ）式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの、ハロゲン化させてからの保護化、保護化してからのハロゲン化または保護化と同時に行われるハロゲン化により、式（６）
ｄ）式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの、ハロゲン化させてからの保護化、保護化してからのハロゲン化または保護化と同時に行われるハロゲン化により、式（６）
（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位がハロゲン化された Ｌ−チミジン誘導体を合成する工程と、
ｅ）式（６）で表される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（７）
ｅ）式（６）で表される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（７）
（R２、R３は前記と同義を示す。）で表されるＬ−チミジン誘導体を合成する工程と、ｆ）式（７）で表される化合物を脱保護化することにより、Ｌ−チミジンを合成する工程と、を有することを特徴とするＬ−チミジンの製造方法。
（２） ２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法であって、
ａ）式（１）
ａ）式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式（２）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて式（３）
（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、
ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）
ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成する工程と、
ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性化させ、式（５）
ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性化させ、式（５）
で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成する工程と、を有することを特徴とする２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法。
（３） Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体の製造方法であって、式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式（２）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて式（３）
（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、を有することを特徴とするＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体の製造方法。
（４） 式（３）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体。
（５） Ｌ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体の製造方法であって、式（３）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成することを特徴とするＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体の製造方法。
（６） 式（４）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体。
（７） ２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法であって、式（４）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性化させ、式（５）
で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成することを特徴とする２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法。
（８） 式（５）
で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン。
（９） ２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体の製造方法であって、式（５）
で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンをハロゲン化させてから保護化する方法、保護化してからハロゲン化させる方法および保護化と同時にハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（６）
（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を合成することを特徴とする２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体の製造方法。
（１０） 式（６）
（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体。
（１１） Ｌ−チミジン誘導体の製造方法であって、式（６）
（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（７）
（R２、R３は前記と同義を示す。）で表されるＬ−チミジン誘導体を合成する工程を有することを特徴とするＬ−チミジン誘導体の製造方法。
（１２） 式（７）
（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表されるＬ−チミジン誘導体。
（１３） Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法であって、
Ｉ．式（１）
Ｉ．式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成する工程と、
II．式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを保護化することで、式（９）
II．式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを保護化することで、式（９）
（式中Ｒ２、Ｒ３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、
III．式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体をハロゲン化することにより、式（１０）
III．式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体をハロゲン化することにより、式（１０）
（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される２’位がハロゲン化された Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、
IV．式（１０）で表される化合物を、脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）
IV．式（１０）で表される化合物を、脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）
（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、
Ｖ．式（１１）で表される化合物を分解反応することにより、式（１２）
Ｖ．式（１１）で表される化合物を分解反応することにより、式（１２）
（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキシリボース誘導体を得る工程と、を有することを特徴とするＬ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。
（１４） Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、
Ｉ．式（１）
Ｉ．式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成する工程と、
II．式（８）で表される化合物を保護化することで式（９）
II．式（８）で表される化合物を保護化することで式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、を有することを特徴とするＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。
（１５）式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。
（１６） ２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される化合物をハロゲン化することにより、式（１０）
（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特徴とする２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。
（１７） 式（１０）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。
（１８） Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式（１０）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される化合物を脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）
（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特徴とするＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。
（１９） 式（１１）
（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。
（２０） Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法であって、式（１１）
（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を分解反応することにより、式（１２）
（式中Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキシリボース誘導体を得ることを特徴とするＬ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。
新規で有用な合成中間体である２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。以上により、これまで困難であったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
低級アルキル基、低級アルコキシ基などの「低級」とは、例えば炭素数１〜４のものが例示できる。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
工程ｂ）などで用いる塩基とは、アルカリ金属アルコキシド、炭酸アルカリ金属塩、重炭酸アルカリ金属塩、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属、有機塩基及び塩基性イオン交換樹脂等で、工程ｂ）における式（３）の化合物から式（４）の化合物への閉環反応を生じさせる機能を有するものであり、これらから選択した化合物を工程ｂ）に用いることができる。
水酸基の保護基とは、加水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって除去される保護基を指す。そのような基としては、ホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、アルキルカルボニル基またはハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
アルキルカルボニル基の具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノニルカルボニル基、デシルカルボニル基、３−メチルノニルカルボニル基、８−メチルノニルカルボニル基、３−エチルオクチルカルボニル基、３，７−ジメチルオクチルカルボニル基、ウンデシルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、トリデシルカルボニル基、テトラデシルカルボニル基、ペンタデシルカルボニル基、ヘキサデシルカルボニル基、１−メチルペンタデシルカルボニル基、１４−メチルペンタデシルカルボニル基、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル基、ヘプタデシルカルボニル基、１５−メチルヘキサデシルカルボニル基、オクタデシルカルボニル基などを例示することができる。
ハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基の具体例として、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などを例示することができる。
芳香族アシル基としては、アリールカルボニル基、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基、低級アルキル化アリールカルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニトロ化アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、アリール化アリールカルボニル基を挙げることができる。
アリールカルボニル基の具体例として、ベンゾイル基、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基などを例示することができる。
ハロゲン置換されたアリールカルボニル基の具体例として、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基などを例示することができる。
低級アルキル化アリールカルボニル基の具体例として、２−トルオイル基、３−トルオイル基、４−トルオイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基などを例示することができる。
低級アルコキシアリールカルボニル基の具体例として、２−アニソイル基、３−アニソイル基、４−アニソイル基などを例示することができる。
ニトロ化アリールカルボニル基の具体例として、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基などを例示することができる。
低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基の具体例として、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などを、アリール化アリールカルボニル基の具体例として、４−フェニルベンゾイル基などを例示することができる。
シリル基としては、低級アルキルシリル基、アリール基で置換された低級アルキルシリル基を挙げることができる。
低級アルキルシリル基の具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基を例示することができる。
アリール基で置換された低級アルキルシリル基の具体例として、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基などを例示することができる。
アラルキル基としては、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基のようなアリール基で置換された低級アルキル基などのアラルキル基を挙げることができる。更に、アラルキル基は置換されていても良く、置換アラルキル基としては、例えば、低級アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキル基、ニトロ基で置換されたアラルキル基、ハロゲン置換されたアラルキル基、シアノ基で置換されたアラルキル基を挙げることができる。
これらの具体的な基を例示すると、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基などが挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基としては、低級アルキル基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ニトロ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアラルキルオキシカルボニル基、シアノ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基を挙げることができる。
これらの具体例として、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル化合物、アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基の具体例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を、低級アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などを例示することができる。
アルキル基としては、先に挙げた低級アルキル基を挙げることができる。このアルキル基はさらに置換されたものでもよい。置換アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルキル基を有するアルコキシ基で置換された低級アルキル基のようなアルコキシアルキル基；及び２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲンで置換された低級アルキル基のなどのハロゲン化アルキル基；などが挙げられる。
これらの中で、好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基であり、さらに好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基、４−トルオイル基、４−クロロベンゾイル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基、またはベンジル基である。
ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などを挙げることができる。
以下に詳細に各反応について記載するが、反応液から目的物の単離は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、結晶化、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって行うことができる。反応溶媒は、特に指定しない限り、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒およびベンゼン、トルエン、キシレン、１、２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒を単独あるいは２種以上混合して使用することができる。反応温度は特に限定されるものではないが、−２０℃から用いる溶媒の還流温度までで行うことができる。
まず、本発明において、式（１）で表されるＬ−β−アラビノアミノオキサゾリンは、公知であるＤ−β−アラビノアミノオキサゾリンの合成方法（J.Org.Chem., 41(10), 1828, (1976).）を応用し、入手容易なＬ−アラビノースとシアナミドを塩基存在下で反応させることにより容易に合成できる。
式（２）で表されるアクリル酸誘導体は、一般に原料として入手が可能であるが、α−ヒドロキシメチルアクリル酸エステルをクロル化、ｐ−トルエンスルホニル化、メタンスルホニル化することでも容易に合成可能である。エステルを構成するＲ１としては低級アルキル基が用いられる。低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を使用することができる。
式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体は、式（１）で表されるＬ−β−アラビノアミノオキサゾリンと式（２）で表されるアクリル酸誘導体を溶媒中に反応させて得ることができる。反応には、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えることもできる。
式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体は、式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を、溶媒中、塩基存在下に閉環反応させて得ることができる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキド、およびピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ＤＢＵ等の有機塩基、アンバーライトIRＡ４００等の塩基性樹脂等を使用することができる。反応には、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えることもできる。
式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンは、式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を溶媒中に金属触媒、酸、塩基、光照射などによって異性化させて得ることができる。また、式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体から、式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を取出さずに直接合成することができる。金属触媒とは異性化を促進するものであれば特に限定されないが、遷移金属触媒が好ましい。遷移金属のなかでもさらに好ましくは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられる。それらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化された形態や配位子の付いた形態でも同様に用いることができる。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性炭、アルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いることができる。また、反応は水素雰囲気下あるいは不活性ガス雰囲気下、あるいは空気雰囲気下に行うことができる。反応には、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えることもできる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸およびアンバーライト１５等の酸性樹脂等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキド、およびピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ＤＢＵ等の有機塩基、アンバーライトIRＡ４００等の塩基性樹脂等を使用することができる。
式（６）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体は、式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを溶媒中にハロゲン化させてから保護化する方法、保護化しさらにハロゲン化させる方法及び保護化と同時にハロゲン化させる方法のいずれかの方法により得ることができる。ハロゲン化剤としては、臭化水素酸、塩酸、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジン塩酸塩、アルキルアンモニウムハライド、臭素化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。保護基としては、前述した加水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって除去される一般的な保護基を用いることができるが、好ましくは、ホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。保護化と同時にハロゲン化する場合、保護基Ｒに対応するハロゲン化物Ｒ−Ｘを用いることで行うことができる。Ｒ−Ｘとして、脂肪族アシルクロリド、脂肪族アシルブロミド、芳香族アシルクロリド、芳香族アシルブロミド、アラルキルクロリド、アラルキルブロミド等が挙げられる。すなわち、アセチルクロリド、アセチルブロミドなどを用いることで、アセチル化と同時にハロゲン化を行うことができ、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミドなどを用いることで、ベンゾイル化と同時にハロゲン化を行うことができる。ハロゲン化試薬の当量は、特に限定されるものではないが、式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンに対して１．１当量から１０当量が好ましい。
式（７）で表されるＬ−チミジン誘導体は、式（６）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を溶媒中に、脱ハロゲン化することで得ることができる。脱ハロゲン化する方法としては、遷移金属触媒での水素添加による方法や金属水素化物による方法やＡＩＢＮの様なラジカル開始剤存在下、トリブチルスズハイドライド等の有機スズ化合物やジフェニルシラン等の有機珪素化合物による還元方法が用いられる。遷移金属触媒での水素添加による方法では、水素圧は、常圧〜４．９０５ＭＰａの範囲であればよく、好ましくは０．０９８１ＭＰａ〜２．９４３ＭＰａの範囲である。また、塩基存在下、あるいは非存在下に反応を行うことができる。触媒として、遷移金属触媒のなかでも好ましくは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられる。それらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化された形態や配位子の付いた形態でも同様に用いることができる。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性炭、アルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いることができるが、特にパラジウム系触媒が好ましい。触媒は化合物に対して１％〜1００％（重量／重量）の量で使用すればよく、好ましくは１〜５０％（重量／重量）である。塩基としては、反応を阻害せず、脱酸剤として機能すれば特に限定はないが、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基や水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
式（７）で表されるＬ−２’−チミジン誘導体からＬ−チミジンの合成は、式（７）の保護基であるＲ２、Ｒ３を脱保護する一般的な方法により行うことができる。すなわち、加水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって除去することができる。
式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンは、公知の方法（J.Org.Chem., 37(21), 3290,(1972).）を応用し、式（１）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンにアクリル酸エステルを反応させて得ることができる。
式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンの水酸基を、一般的な保護基で保護することにより得ることができる。保護基としては、前述した加水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって除去される一般的な保護基を用いることができるが、好ましくは、ホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
式（１０）で表される２’位がハロゲン化された Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を、溶媒中にハロゲン化させることにより得ることができる。あるいは式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを保護化と同時にハロゲン化させて得ることができる。ハロゲン化剤としては、臭化水素酸、塩酸、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジン塩酸塩、アルキルアンモニウムハライド、臭素化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。保護基としては、前述した加水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって除去される一般的な保護基を用いることができる。保護化と同時にハロゲン化する場合、保護基Ｒに対応するハロゲン化物Ｒ−Ｘを用いることで行うことができる。Ｒ−Ｘとして、脂肪族アシルクロリド、脂肪族アシルブロミド、芳香族アシルクロリド、芳香族アシルブロミド、アラルキルクロリド、アラルキルブロミド等が挙げられる。すなわち、アセチルクロリド、アセチルブロミドなどを用いることで、アセチル化と同時にハロゲン化を行うことができ、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミドなどを用いることで、ベンゾイル化と同時にハロゲン化を行うことができる。ハロゲン化試薬の当量は、特に限定されるものではないが、２、２’−アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジン誘導体に対して１．１当量から１０当量が好ましい。
式（１１）で表される２’−デオキシ−β−Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式（１０）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を溶媒中に、脱ハロゲン化することで得ることができる。
この段階で必要に応じて脱保護を行ってもよい。
脱ハロゲン化する方法としては、遷移金属触媒での水素添加による方法や金属水素化物による方法やＡＩＢＮの様なラジカル開始剤存在下、トリブチルスズハイドライド等の有機スズ化合物やジフェニルシラン等の有機珪素化合物による還元方法が用いられる。遷移金属触媒での水素添加による方法では、水素圧は、常圧〜４．９０５ＭＰａの範囲であればよく、好ましくは０．０９８１ＭＰａ〜２．９４３ＭＰａの範囲である。また、塩基存在下、あるいは非存在下に反応を行うことができる。触媒として、遷移金属触媒のなかでも好ましくは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられる。それらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化された形態や配位子の付いた形態でも同様に用いることができる。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性炭、アルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いることができるが、特にパラジウム系触媒が好ましい。触媒は化合物に対して１％〜1００％（重量／重量）の量で使用すればよく、好ましくは１〜５０％（重量／重量）である。反応温度は特に限定されるものではないが、０℃から還流温度までがよい。塩基としては、反応を阻害せず、脱酸剤として機能すれば特に限定はないが、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基や水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
式（１２）で表されるＬ−２’−デオキシリボース誘導体は、式（１１）で表されるＬ−２’−デオキシ−β−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の５、６−ジヒドロウリジン環を分解することで得ることができる。分解反応には、酸を用いることが好ましく、酸として塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸およびアンバーライト１５等の酸性樹脂等が挙げられる。混合溶媒の場合、反応は相間移動触媒の存在下にて行ってもよい。使用される相間移動触媒としては、例えばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルファイト等の第４級アンモニウム塩等、１８−クラウンー６−エーテル、１２−クラウンー６−エーテル、ジベンゾ−２４−クラウン−８−エーテル、ジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体の製造
α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル（10g、76.8mmol）に塩化チオニル（10.6g、89.1mmol）を氷冷下滴下し、３０分攪拌後90℃にて２時間反応させた。反応終了後、低沸化合物を減圧除去し、未精製のα―クロロメチルアクリル酸エチル（11.8g）を得た。次いで、Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン（11.8ｇ、64.0mmol）をジメチルアセトアミド（80ｍｌ）に懸濁し、α―クロロメチルアクリル酸エチル(11.8g)を氷冷下滴下した。室温にて４時間反応させたのち、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物にイソプロパノール(100ml)を加え、室温下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、イソプロパノール（10ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（12.5g、60.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:182-183℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.25(t,3H,J=7Hz),3.30-3.44(m,2H),4.07-4.48(m,6H),5.22(s,1H),5.29(d,1H,J=6Hz),5.89(d,1H,J=6Hz),6.06(s,1H),6.12(s,1H),6.31(s,1H),6.97(br,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3412, 3228, 1698, 1611, 1526, 1300, 1272, 1148, 1085, 1000, 965, 845, 648。
α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル（10g、76.8mmol）に塩化チオニル（10.6g、89.1mmol）を氷冷下滴下し、３０分攪拌後90℃にて２時間反応させた。反応終了後、低沸化合物を減圧除去し、未精製のα―クロロメチルアクリル酸エチル（11.8g）を得た。次いで、Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン（11.8ｇ、64.0mmol）をジメチルアセトアミド（80ｍｌ）に懸濁し、α―クロロメチルアクリル酸エチル(11.8g)を氷冷下滴下した。室温にて４時間反応させたのち、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物にイソプロパノール(100ml)を加え、室温下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、イソプロパノール（10ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（12.5g、60.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:182-183℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.25(t,3H,J=7Hz),3.30-3.44(m,2H),4.07-4.48(m,6H),5.22(s,1H),5.29(d,1H,J=6Hz),5.89(d,1H,J=6Hz),6.06(s,1H),6.12(s,1H),6.31(s,1H),6.97(br,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3412, 3228, 1698, 1611, 1526, 1300, 1272, 1148, 1085, 1000, 965, 845, 648。
Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン−５−エキソメチレン体の製造
実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（2g、6.20mmol）を水（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノン（50mg）および無水炭酸ナトリウム（0.9ｇ、8.49mmol）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、希塩酸で中和したのち溶媒を濃縮除去した。得られた残留物をメタノール（２０ml）に溶解し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより題記化合物（0.187ｇ、12.6％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:173-174℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:3.22-3.36(m,2H),3.99-4.03(m,1H),4.28-4.41(m,3H),5.00-5.08(m,2H),5.56-5.58(m,1H),5.81-5.87(m,2H),6.05-6.06(m,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3427, 1619, 1492, 1449, 1405, 1311, 1154, 1088, 1059, 1025, 992, 960, 787。
実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（2g、6.20mmol）を水（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノン（50mg）および無水炭酸ナトリウム（0.9ｇ、8.49mmol）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、希塩酸で中和したのち溶媒を濃縮除去した。得られた残留物をメタノール（２０ml）に溶解し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより題記化合物（0.187ｇ、12.6％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:173-174℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:3.22-3.36(m,2H),3.99-4.03(m,1H),4.28-4.41(m,3H),5.00-5.08(m,2H),5.56-5.58(m,1H),5.81-5.87(m,2H),6.05-6.06(m,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3427, 1619, 1492, 1449, 1405, 1311, 1154, 1088, 1059, 1025, 992, 960, 787。
２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造
実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（10.5g、32.6mmol）を水（105ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノン（526mg）および無水炭酸ナトリウム（5.18ｇ、48.9mmol）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、酢酸にて中和し、実施例２で得られたＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン−５−エキソメチレン体を含む水溶液（１２．２ｇ、86.9%）を得た。次いで５％パラジウムアルミナ（1.05g）を水（52.6g）に懸濁し、水素雰囲気下、上記水溶液を８０℃にて滴下し、１時間反応させた。触媒を濾別後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより題記化合物（5.86ｇ、86.6％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:227℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.79(d,1H,J=1.2Hz),3.13-3.19(m,1H),3.23-3.30(m,1H),4.05-4.07(m,1H),4.37(br,1H),4.96(t,1H,J=5.1Hz),5.17(d,1H,J=5.6Hz), 5.87(d,1H,J=2.9Hz),6.29(d,1H,J=5.6Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3407, 1668, 1618, 1556, 1492, 1378, 1268, 1240, 1158, 1095, 1061, 994, 943, 910, 800。
実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（10.5g、32.6mmol）を水（105ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノン（526mg）および無水炭酸ナトリウム（5.18ｇ、48.9mmol）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、酢酸にて中和し、実施例２で得られたＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン−５−エキソメチレン体を含む水溶液（１２．２ｇ、86.9%）を得た。次いで５％パラジウムアルミナ（1.05g）を水（52.6g）に懸濁し、水素雰囲気下、上記水溶液を８０℃にて滴下し、１時間反応させた。触媒を濾別後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより題記化合物（5.86ｇ、86.6％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:227℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.79(d,1H,J=1.2Hz),3.13-3.19(m,1H),3.23-3.30(m,1H),4.05-4.07(m,1H),4.37(br,1H),4.96(t,1H,J=5.1Hz),5.17(d,1H,J=5.6Hz), 5.87(d,1H,J=2.9Hz),6.29(d,1H,J=5.6Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3407, 1668, 1618, 1556, 1492, 1378, 1268, 1240, 1158, 1095, 1061, 994, 943, 910, 800。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−チミジンの製造
２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（9.81ｇ、40.8mmol）を酢酸エチル（287ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（39.6ｍｌ）に懸濁し、室温下アセチルブロミド（18.0ｇ、14.6mmol）を加え、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（287ml）および飽和重曹水（100ml）を加え分液後、得られた有機相を飽和食塩水（100ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にエタノール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（12.9g、78.0％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:131℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.81(d,3H,J=1Hz),2.09(s,3H),2.14(s,3H),4.24-4.34(m,3H),4.97-5.00(m,1H),5.26-5.28(m,1H),6.15(d,1H,J=7.8Hz),7.53(d,1H,J=1.2Hz), 11.5(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3272, 1744, 1719, 1683, 1457, 1378, 1289, 1234, 1154, 1077, 1037, 876, 805, 626, 422。
２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（9.81ｇ、40.8mmol）を酢酸エチル（287ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（39.6ｍｌ）に懸濁し、室温下アセチルブロミド（18.0ｇ、14.6mmol）を加え、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（287ml）および飽和重曹水（100ml）を加え分液後、得られた有機相を飽和食塩水（100ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にエタノール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（12.9g、78.0％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:131℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.81(d,3H,J=1Hz),2.09(s,3H),2.14(s,3H),4.24-4.34(m,3H),4.97-5.00(m,1H),5.26-5.28(m,1H),6.15(d,1H,J=7.8Hz),7.53(d,1H,J=1.2Hz), 11.5(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3272, 1744, 1719, 1683, 1457, 1378, 1289, 1234, 1154, 1077, 1037, 876, 805, 626, 422。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−チミジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−チミジン（12.6g、31.2mmol）をメタノール（332ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（3.16ｇ、38.5mmol）および５％パラジウムアルミナ（1.26g）を加え、常圧下室温にて水添反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル（568ml）を加え、飽和食塩水（100ml）で３回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にイソプロパノール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（7.48g、73.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:125-126℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.80(d,3H,J=0.7Hz),2.067(s,3H),2.069(s,3H),2.24-2.47(m,2H),4.13-4.27(m,3H),5.17-5.20(m,1H),6.16-6.20(m,1H),7.50(d,1H,J=1.2Hz), 11.4(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3041, 1736, 1671, 1476, 1377, 1228, 1135, 1097, 1028, 952, 884, 764, 630, 563, 494, 413。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−チミジン（12.6g、31.2mmol）をメタノール（332ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（3.16ｇ、38.5mmol）および５％パラジウムアルミナ（1.26g）を加え、常圧下室温にて水添反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル（568ml）を加え、飽和食塩水（100ml）で３回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にイソプロパノール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（7.48g、73.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:125-126℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.80(d,3H,J=0.7Hz),2.067(s,3H),2.069(s,3H),2.24-2.47(m,2H),4.13-4.27(m,3H),5.17-5.20(m,1H),6.16-6.20(m,1H),7.50(d,1H,J=1.2Hz), 11.4(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3041, 1736, 1671, 1476, 1377, 1228, 1135, 1097, 1028, 952, 884, 764, 630, 563, 494, 413。
Ｌ−チミジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−チミジン（7.15g、21.9mmol）をメタノール（36ml）に溶解し、室温下8.4wt%アンモニア／メタノール溶液を滴下し、６℃にて３日間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にエタノール(21ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（3ml）で２回洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（4.95g、93.4％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:184℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.77(d,3H,J=0.7Hz),2.03-2.13(m,2H),3.75-3.77(m,1H),4.22-4.26(m,1H),5.02-5.05(m,1H),5.03(t,1H,J=5.1Hz),5.23(d,1H,J=4.4Hz),6.17(t,1H,J=7Hz),7.70(d,1H,J=1.2Hz), 11.3(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3315, 3028, 1707, 1663, 1478, 1436, 1318, 1275, 1122, 1099, 1067, 1011, 972, 853, 628, 471
［実施例７］
Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（2.93g、16.9mmol）、ヒドロキノン（147mg）、アクリル酸メチル（4.40g、51.0mmol）を50%含水エタノール（30ｍｌ）に懸濁し、９０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をエタノール（200ml）に溶解し、活性炭処理を行った。得られたエタノール液を４ｍｌまで濃縮し、室温にて一晩放置した。生成した結晶を濾別し、エタノール（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（3.74g、34.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:177-179℃1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.35-2.51(m,2H),3.21-3.33(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.96-4.00(m,1H),4.29(s,1H),5.01(s,1H),5.05(d,1H,J=5.6Hz),5.79(s,1H), 5.85(d,1H,J=5.6Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3394, 2931, 1671, 1600, 1489, 1367, 1264, 1140, 1039, 944, 878, 739, 575。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−チミジン（7.15g、21.9mmol）をメタノール（36ml）に溶解し、室温下8.4wt%アンモニア／メタノール溶液を滴下し、６℃にて３日間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にエタノール(21ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール（3ml）で２回洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（4.95g、93.4％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:184℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.77(d,3H,J=0.7Hz),2.03-2.13(m,2H),3.75-3.77(m,1H),4.22-4.26(m,1H),5.02-5.05(m,1H),5.03(t,1H,J=5.1Hz),5.23(d,1H,J=4.4Hz),6.17(t,1H,J=7Hz),7.70(d,1H,J=1.2Hz), 11.3(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3315, 3028, 1707, 1663, 1478, 1436, 1318, 1275, 1122, 1099, 1067, 1011, 972, 853, 628, 471
［実施例７］
Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（2.93g、16.9mmol）、ヒドロキノン（147mg）、アクリル酸メチル（4.40g、51.0mmol）を50%含水エタノール（30ｍｌ）に懸濁し、９０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をエタノール（200ml）に溶解し、活性炭処理を行った。得られたエタノール液を４ｍｌまで濃縮し、室温にて一晩放置した。生成した結晶を濾別し、エタノール（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（3.74g、34.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:177-179℃1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.35-2.51(m,2H),3.21-3.33(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.96-4.00(m,1H),4.29(s,1H),5.01(s,1H),5.05(d,1H,J=5.6Hz),5.79(s,1H), 5.85(d,1H,J=5.6Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3394, 2931, 1671, 1600, 1489, 1367, 1264, 1140, 1039, 944, 878, 739, 575。
［実施例８］
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムアミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、無水酢酸（8.5g、83.3mmol）およびピリジン（6.8g、86.0mmol）を加え、５０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物に酢酸エチル(20ml)を加え、氷冷下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、酢酸エチル（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（5.2g、60.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:150-153℃
1HNMR(CDCl3-ｄ6,400MHz)δppm:2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.67(t,2H,J=7Hz),3.59-3.73(m,2H),4.04-4.08(m,1H),4.34-4.44(m,2H),5.23(d,1H,J=6Hz),5.33-5.34(m,1H), 5.86(d,1H,J=6Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3440, 1746, 1688, 1606, 1485, 1460, 1366, 1232, 1134, 1098, 1049, 992, 734。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムアミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、無水酢酸（8.5g、83.3mmol）およびピリジン（6.8g、86.0mmol）を加え、５０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物に酢酸エチル(20ml)を加え、氷冷下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、酢酸エチル（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（5.2g、60.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:150-153℃
1HNMR(CDCl3-ｄ6,400MHz)δppm:2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.67(t,2H,J=7Hz),3.59-3.73(m,2H),4.04-4.08(m,1H),4.34-4.44(m,2H),5.23(d,1H,J=6Hz),5.33-5.34(m,1H), 5.86(d,1H,J=6Hz)
ＩＲ（KBr）cm-1:3440, 1746, 1688, 1606, 1485, 1460, 1366, 1232, 1134, 1098, 1049, 992, 734。
［実施例９］
Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムアミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をピリジン(60ml)に溶解し、氷冷下ｐ−クロロ安息香酸クロリド（11.1g、62.9mmol）を加え、室温にて２時間反応させた。反応終了後、水(６0ml)を加え、室温にて１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノール（１0ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（10.2g、70.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:178-180℃1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.39-2.52(m,2H),3.51-3.66(m,2H),4.41-4.42(m,2H),4.78-4.79(m,1H),5.63-5.64(m,2H),6.02-6.04(m,1H),7.56-7.66(m,4H),7.93-8.04(m,4H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3435, 1726, 1594, 1488, 1455, 1403, 1364, 1274, 1093, 1043, 1016, 850, 760。
Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムアミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をピリジン(60ml)に溶解し、氷冷下ｐ−クロロ安息香酸クロリド（11.1g、62.9mmol）を加え、室温にて２時間反応させた。反応終了後、水(６0ml)を加え、室温にて１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノール（１0ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（10.2g、70.3％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:178-180℃1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.39-2.52(m,2H),3.51-3.66(m,2H),4.41-4.42(m,2H),4.78-4.79(m,1H),5.63-5.64(m,2H),6.02-6.04(m,1H),7.56-7.66(m,4H),7.93-8.04(m,4H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3435, 1726, 1594, 1488, 1455, 1403, 1364, 1274, 1093, 1043, 1016, 850, 760。
［実施例１０］
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン（25.7g、85.6mmol）を酢酸エチル（200ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（50ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水素酢酸（33.9g、125mmol）を加え、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(200ml)を加え水（50ml）および飽和重曹水（25ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物にエタノール(20ml)、ヘキサン（20ml）を加え、室温下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール/ヘキサン混合溶媒（１：１、10ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（26.5g、81.2％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:109-112℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.06(s,3H),2.14(s,3H),2.58(t,2H,J=7Hz),3.31-3.61(m,2H),4.14-4.23(m,3H),4.80-4.84(m,1H),5.18-5.20(m,1H),6.05(d,1H,J=9Hz), 10.5(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3448, 1742, 1655, 1484, 1449, 1379, 1228, 1078, 1024。
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン（25.7g、85.6mmol）を酢酸エチル（200ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（50ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水素酢酸（33.9g、125mmol）を加え、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(200ml)を加え水（50ml）および飽和重曹水（25ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物にエタノール(20ml)、ヘキサン（20ml）を加え、室温下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、エタノール/ヘキサン混合溶媒（１：１、10ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（26.5g、81.2％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:109-112℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.06(s,3H),2.14(s,3H),2.58(t,2H,J=7Hz),3.31-3.61(m,2H),4.14-4.23(m,3H),4.80-4.84(m,1H),5.18-5.20(m,1H),6.05(d,1H,J=9Hz), 10.5(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3448, 1742, 1655, 1484, 1449, 1379, 1228, 1078, 1024。
［実施例１１］
Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン（17.2g、34.0mmol）を酢酸エチル（120ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（30ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水素酢酸（14.0g、51.9mmol）を滴下し、５時間反応させた。反応終了後、水（50ml）および飽和重曹水（25ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより題記化合物（13.3ｇ、66.7％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:148-149℃
1H-NMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm：2.55-2.59(m,2H),3.41-3.47(m,2H),4.55-4.57(m,3H),5.02-5.05(m,1H),5.56-5.58(m,1H),6.21(d,1H,J=8Hz),7.61-7.69(m,4H),7.99-8.07(m,4H),10.52(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3242, 1728, 1594, 1488, 1446, 1402, 1373, 1271, 1093, 1015, 850, 757, 685, 529
［実施例１２］
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジン（10g、26.2mmol）を５０％含水メタノール（150ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（6.3g、76.8mmol）および５％パラジウム硫酸バリウム（2.5g）を加えて、常圧下室温にて水添反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に溶媒を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解し、飽和重曹水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し，得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮除去することにより題記化合物（7.3g、88.7％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.99-2.06(m,1H,),2.30-2.32(m,1H),2.50-2.89(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.02-4.04(m,1H),4.10-4.18(m,2H),5.07-5.10(m,1H),6.11-6.15(m,1H),10.3(s,1H)
ＩＲ（neat）cm-1:2974, 1718, 1488, 1449, 1374, 1241, 1048, 881, 762。
Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン（17.2g、34.0mmol）を酢酸エチル（120ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（30ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水素酢酸（14.0g、51.9mmol）を滴下し、５時間反応させた。反応終了後、水（50ml）および飽和重曹水（25ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて濃縮除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより題記化合物（13.3ｇ、66.7％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:148-149℃
1H-NMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm：2.55-2.59(m,2H),3.41-3.47(m,2H),4.55-4.57(m,3H),5.02-5.05(m,1H),5.56-5.58(m,1H),6.21(d,1H,J=8Hz),7.61-7.69(m,4H),7.99-8.07(m,4H),10.52(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3242, 1728, 1594, 1488, 1446, 1402, 1373, 1271, 1093, 1015, 850, 757, 685, 529
［実施例１２］
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６−ジヒドロウリジン（10g、26.2mmol）を５０％含水メタノール（150ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（6.3g、76.8mmol）および５％パラジウム硫酸バリウム（2.5g）を加えて、常圧下室温にて水添反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に溶媒を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解し、飽和重曹水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し，得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮除去することにより題記化合物（7.3g、88.7％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.99-2.06(m,1H,),2.30-2.32(m,1H),2.50-2.89(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.02-4.04(m,1H),4.10-4.18(m,2H),5.07-5.10(m,1H),6.11-6.15(m,1H),10.3(s,1H)
ＩＲ（neat）cm-1:2974, 1718, 1488, 1449, 1374, 1241, 1048, 881, 762。
［実施例1３］
Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン（7.0g、22.3mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、氷冷下2.0Ｎアンモニア／メタノール溶液（75ml、150mmol）を加え、室温にて一晩放置した。溶媒を濃縮除去して得られた残留物を少量のメタノールに溶解し、イソプロピルアルコールおよびイソプロピルエーテルを加え１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノール/イソプロピルエーテル混合溶媒(1ml)で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（3.95g、65.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:136-138℃
1H-NMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm：1.77-1.82 (m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.48-2.52(m,2H),3.29-3.45(m,4H),3.59-3.62(m,1H),4.10-4.13(m,1H),4.76-4.79(m,1H),5.12 (d,1H,J=4Hz),6.08-6.12(m,1H),10.20(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3412, 2920, 1696, 1484, 1443, 1370, 1286, 1214, 1091, 1056。
Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン（7.0g、22.3mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、氷冷下2.0Ｎアンモニア／メタノール溶液（75ml、150mmol）を加え、室温にて一晩放置した。溶媒を濃縮除去して得られた残留物を少量のメタノールに溶解し、イソプロピルアルコールおよびイソプロピルエーテルを加え１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノール/イソプロピルエーテル混合溶媒(1ml)で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（3.95g、65.5％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:136-138℃
1H-NMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm：1.77-1.82 (m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.48-2.52(m,2H),3.29-3.45(m,4H),3.59-3.62(m,1H),4.10-4.13(m,1H),4.76-4.79(m,1H),5.12 (d,1H,J=4Hz),6.08-6.12(m,1H),10.20(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3412, 2920, 1696, 1484, 1443, 1370, 1286, 1214, 1091, 1056。
［実施例１４］
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5g、2.17mmol）をピリジン(2.5ml)に溶解し、氷冷下ｐ−クロロ安息香酸クロリド（0.80g、4.56mmol）を加え、室温にて０．５時間反応させた。反応終了後、水(３ml)を加え、室温にて０．５時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒（１0ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（0.93g、85.0％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:184-185℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.23-2.29(m,1H),2.43-2.58(m,3H),3.36-3.42(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.50-4.53(m,2H),5.48-5.51(m,1H),6.24-6.28(m,1H),7.42-7.64(m,4H),7.93-8.03(m,4H), 10.3(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3430, 1721, 1594, 1488, 1448, 1402, 1374, 1276, 1220, 1175, 1093, 1015, 852, 761, 687, 529。
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造
Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5g、2.17mmol）をピリジン(2.5ml)に溶解し、氷冷下ｐ−クロロ安息香酸クロリド（0.80g、4.56mmol）を加え、室温にて０．５時間反応させた。反応終了後、水(３ml)を加え、室温にて０．５時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒（１0ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（0.93g、85.0％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:184-185℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.23-2.29(m,1H),2.43-2.58(m,3H),3.36-3.42(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.50-4.53(m,2H),5.48-5.51(m,1H),6.24-6.28(m,1H),7.42-7.64(m,4H),7.93-8.03(m,4H), 10.3(s,1H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3430, 1721, 1594, 1488, 1448, 1402, 1374, 1276, 1220, 1175, 1093, 1015, 852, 761, 687, 529。
［実施例１５］
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボースの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（1.65g、3.26mmol）を50℃にてジオキサン(18ml)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（4.35g、22.9mmol）の水溶液（3.3ml）を滴下した。５０℃にて6.5時間反応させた後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮除去することにより題記化合物（0.88g、65.4％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.96-2.52(m,2H,),4.36-4.54(m,3H),5.34-5.60(m,2H),6.45(d,1H,J=4.1Hz,1-OH),6.69(d,1H,J=5.1Hz,1-OH),7.59-7.63(m,4H),7.95-8.01(m,4H)。
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボースの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（1.65g、3.26mmol）を50℃にてジオキサン(18ml)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（4.35g、22.9mmol）の水溶液（3.3ml）を滴下した。５０℃にて6.5時間反応させた後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮除去することにより題記化合物（0.88g、65.4％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:1.96-2.52(m,2H,),4.36-4.54(m,3H),5.34-5.60(m,2H),6.45(d,1H,J=4.1Hz,1-OH),6.69(d,1H,J=5.1Hz,1-OH),7.59-7.63(m,4H),7.95-8.01(m,4H)。
［実施例１６］
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース−１−メチルエーテルの製造
Ｌ−３、５−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース（0.88g、2.17mmol）をメタノール(4.2ml)に溶解し、４Ｎ塩酸/ジオキサン溶液（0.03ml）を加え、室温にて１２時間反応させた。氷冷下、種晶を接種した後、１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（0.42g、49.2％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:173-174℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.18-2.39(m,1H,),2.51-2.55(m,1H),3.36(s,3H,1-OMe),3.43(s,3H,1-OMe),4.51-4.64(m,3H),5.19-5.24(m,1H),5.39-5.62(m,1H,),7.39-7.44(m,4H),7.94-8.04(m,4H)
ＩＲ（KBr）cm-1: 1724, 1594, 1489, 1403, 1275, 1204, 1176, 1123, 1015, 936, 860, 761, 686,528。
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース−１−メチルエーテルの製造
Ｌ−３、５−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース（0.88g、2.17mmol）をメタノール(4.2ml)に溶解し、４Ｎ塩酸/ジオキサン溶液（0.03ml）を加え、室温にて１２時間反応させた。氷冷下、種晶を接種した後、１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（0.42g、49.2％）を得た。
得られた題記化合物の分析結果
mp:173-174℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,400MHz)δppm:2.18-2.39(m,1H,),2.51-2.55(m,1H),3.36(s,3H,1-OMe),3.43(s,3H,1-OMe),4.51-4.64(m,3H),5.19-5.24(m,1H),5.39-5.62(m,1H,),7.39-7.44(m,4H),7.94-8.04(m,4H)
ＩＲ（KBr）cm-1: 1724, 1594, 1489, 1403, 1275, 1204, 1176, 1123, 1015, 936, 860, 761, 686,528。
［実施例１７］
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース−１−メチルエーテルの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5g、0.99mmol）を５０℃にてジオキサン(5.0ml)に溶解し、水（0.018g）およびメタノール（2ml）に溶解したメタンスルホン酸（209mg、2.17mmol）を滴下し、３２時間攪拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を濃縮除去した。得られた残留物に水（5ml）を加え、酢酸エチル（10ml）で抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより題記化合物（0.148g、35.3％）を得た。
Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−リボース−１−メチルエーテルの製造
Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5g、0.99mmol）を５０℃にてジオキサン(5.0ml)に溶解し、水（0.018g）およびメタノール（2ml）に溶解したメタンスルホン酸（209mg、2.17mmol）を滴下し、３２時間攪拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を濃縮除去した。得られた残留物に水（5ml）を加え、酢酸エチル（10ml）で抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより題記化合物（0.148g、35.3％）を得た。
ＮＭＲ、ＩＲスペクトル分析は実施例１7と同一の化合物を示した。
［実施例１８］
Ｌ−２−デオキシ−リボースの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.51g、1.64mmol）を水(3ml)に溶解し、水酸化ナトリウム（0.3g、7.5mmol）を加え、室温にて１時間反応させた。反応終了後、酸性樹脂であるアンバーライト120H+（3g）を加え１０分攪拌した。樹脂を濾別して得られる水溶液に、氷冷下濃塩酸（0.17g、1.59mmol）を滴下し、室温にて５時間反応させた。反応終了後、塩基性樹脂であるアンバーライト400（3g）を加え１０分攪拌した。樹脂を濾別後、水を濃縮除去することにより題記化合物（0.10g、47.4％）を得た。本２−デオキシ−Ｌ−リボース(0.1g、0.75mmol)をメタノール(1.2ml)に溶解し、アニリン(0.47g、5.0mmol)を加えて氷冷下３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、少量の冷メタノール／イソプロパノール混合溶媒にて洗浄し、減圧下乾燥することでＬ−２−デオキシ−Ｎ−フェニル−エリスロ−ペントフラノシルアミン（0.14g、90%）を得た。本誘導体により構造確認を行った。
Ｌ−２−デオキシ−リボースの製造
Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.51g、1.64mmol）を水(3ml)に溶解し、水酸化ナトリウム（0.3g、7.5mmol）を加え、室温にて１時間反応させた。反応終了後、酸性樹脂であるアンバーライト120H+（3g）を加え１０分攪拌した。樹脂を濾別して得られる水溶液に、氷冷下濃塩酸（0.17g、1.59mmol）を滴下し、室温にて５時間反応させた。反応終了後、塩基性樹脂であるアンバーライト400（3g）を加え１０分攪拌した。樹脂を濾別後、水を濃縮除去することにより題記化合物（0.10g、47.4％）を得た。本２−デオキシ−Ｌ−リボース(0.1g、0.75mmol)をメタノール(1.2ml)に溶解し、アニリン(0.47g、5.0mmol)を加えて氷冷下３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、少量の冷メタノール／イソプロパノール混合溶媒にて洗浄し、減圧下乾燥することでＬ−２−デオキシ−Ｎ−フェニル−エリスロ−ペントフラノシルアミン（0.14g、90%）を得た。本誘導体により構造確認を行った。
Ｌ−２−デオキシ−Ｎ−フェニル−エリスロ−ペントフラノシルアミンmp:168℃
1HNMR(DMSO-ｄ6,90MHz)δppm:1.65-1.92(m,2H),3.41-3.82(m,4H),4.30-4.78(m,3H), 6.24-6.75(m,3H),6.95-7.15(m,2H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3333, 3267, 2900, 1605, 1532, 1499, 1445, 1378, 1343, 1309, 1259, 1175, 1151, 1087, 1067, 999, 973, 892, 829, 758, 723, 694。
[発明の効果]
新規で有用な合成中間体である２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。以上により、これまで困難であったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。
1HNMR(DMSO-ｄ6,90MHz)δppm:1.65-1.92(m,2H),3.41-3.82(m,4H),4.30-4.78(m,3H), 6.24-6.75(m,3H),6.95-7.15(m,2H)
ＩＲ（KBr）cm-1:3333, 3267, 2900, 1605, 1532, 1499, 1445, 1378, 1343, 1309, 1259, 1175, 1151, 1087, 1067, 999, 973, 892, 829, 758, 723, 694。
[発明の効果]
新規で有用な合成中間体である２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法を見出した。以上により、これまで困難であったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。
Claims (8)
- Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法であって、Ｉ．式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成する工程と、II．式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを保護化することで、式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、III．式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体をハロゲン化することにより、式（１０）
（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される２’位がハロゲン化された Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、IV．式（１０）で表される化合物を、脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）
（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、Ｖ．式（１１）で表される化合物を分解反応することにより、式（１２）
（式中、R４、R５は前記と同義であり、R６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキシリボース誘導体を得る工程と、を有することを特徴とするＬ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。 - Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、Ｉ．式（１）
で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）
で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成する工程と、II．式（８）で表される化合物を保護化することで式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、を有することを特徴とするＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。 - 式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。 - ２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式（９）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される化合物をハロゲン化することにより、式（１０）
（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特徴とする２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。 - 式（１０）
（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。 - Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式（１０）
（式中Ｒ２、Ｒ３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を示す。）で表される化合物を脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）
（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特徴とするＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。 - 式（１１）
（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。 - Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法であって、式（１１）
（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を分解反応することにより、式（１２）
（式中Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキシリボース誘導体を得ることを特徴とするＬ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006162468A JP2006232861A (ja) | 2000-11-29 | 2006-06-12 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000362081 | 2000-11-29 | ||
| JP2000380585 | 2000-12-14 | ||
| JP2006162468A JP2006232861A (ja) | 2000-11-29 | 2006-06-12 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001365022A Division JP3942414B2 (ja) | 2000-11-29 | 2001-11-29 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006232861A true JP2006232861A (ja) | 2006-09-07 |
Family
ID=26604760
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001365022A Expired - Lifetime JP3942414B2 (ja) | 2000-11-29 | 2001-11-29 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
| JP2006162468A Pending JP2006232861A (ja) | 2000-11-29 | 2006-06-12 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001365022A Expired - Lifetime JP3942414B2 (ja) | 2000-11-29 | 2001-11-29 | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7125983B2 (ja) |
| EP (1) | EP1348712B1 (ja) |
| JP (2) | JP3942414B2 (ja) |
| CN (2) | CN102241720B (ja) |
| DE (1) | DE60144573D1 (ja) |
| WO (1) | WO2002044194A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020115056A1 (en) | 2000-12-26 | 2002-08-22 | Goodlett David R. | Rapid and quantitative proteome analysis and related methods |
| DE10216426A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'Deoxy-Thymidin |
| GB0305796D0 (en) | 2002-07-24 | 2003-04-16 | Micromass Ltd | Method of mass spectrometry and a mass spectrometer |
| WO2004096149A2 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Idenix (Cayman) Limited | Industrially scalable nucleoside synthesis |
| EP1639121A4 (en) | 2003-06-30 | 2008-04-16 | Idenix Cayman Ltd | SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES |
| US20050228175A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-10-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of 2-deoxy-L-ribose compound |
| CA2643748A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Process for preparing l-nucleic acid derivatives and intermediates thereof |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
| JP2011084471A (ja) * | 2008-01-28 | 2011-04-28 | Ajinomoto Co Inc | 核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法 |
| EP2417146B1 (en) | 2009-04-06 | 2016-07-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3)diazepin-2-one derivatives for treating cancer |
| AU2010234562B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| JP5730854B2 (ja) | 2009-04-06 | 2015-06-10 | 大塚製薬株式会社 | デシタビンとシチジンデアミナーゼ阻害剤との組合せ、およびがんの治療におけるその使用 |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| CN101555266B (zh) * | 2009-05-25 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 一种替比夫定的制备方法 |
| KR102272773B1 (ko) | 2013-10-29 | 2021-07-02 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 2'-데옥시-2',2'-디플루오로테트라하이드로우리딘의 합성 경로 |
| CN104744538A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 康普药业股份有限公司 | 一种替比夫定的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05505597A (ja) * | 1990-01-19 | 1993-08-19 | ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド | ２’―デオキシヌクレオシドおよび２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジデヒドロヌクレオシドの実用的合成 |
| WO1998039347A2 (en) * | 1997-03-05 | 1998-09-11 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of l-ribose and 2-deoxy l-ribose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762823A (en) * | 1985-10-16 | 1988-08-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| US5008384A (en) | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
| JP3259191B2 (ja) | 1992-09-11 | 2002-02-25 | 宏明 沢井 | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |
| US5559101A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| WO1997006179A1 (fr) * | 1995-08-04 | 1997-02-20 | Kobayashi Perfumery Co., Ltd. | Procede permettant de produire des derives d'azidonucleoside |
| EP2415776B1 (en) * | 1998-08-10 | 2016-05-25 | Novartis AG | Beta-L-2'-Deoxy-Nucleosides for the Treatment of Hepatitis B |
-
2001
- 2001-11-29 US US10/433,004 patent/US7125983B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 EP EP01998189A patent/EP1348712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 WO PCT/JP2001/010437 patent/WO2002044194A1/ja active Application Filing
- 2001-11-29 DE DE60144573T patent/DE60144573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CN CN201110126934.6A patent/CN102241720B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CN CNB018196551A patent/CN100368422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 JP JP2001365022A patent/JP3942414B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-12 JP JP2006162468A patent/JP2006232861A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05505597A (ja) * | 1990-01-19 | 1993-08-19 | ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド | ２’―デオキシヌクレオシドおよび２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジデヒドロヌクレオシドの実用的合成 |
| WO1998039347A2 (en) * | 1997-03-05 | 1998-09-11 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of l-ribose and 2-deoxy l-ribose |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040063926A1 (en) | 2004-04-01 |
| WO2002044194A1 (fr) | 2002-06-06 |
| JP3942414B2 (ja) | 2007-07-11 |
| CN102241720A (zh) | 2011-11-16 |
| JP2002241390A (ja) | 2002-08-28 |
| CN100368422C (zh) | 2008-02-13 |
| DE60144573D1 (de) | 2011-06-16 |
| EP1348712B1 (en) | 2011-05-04 |
| EP1348712A1 (en) | 2003-10-01 |
| CN102241720B (zh) | 2014-01-29 |
| US7125983B2 (en) | 2006-10-24 |
| CN1478096A (zh) | 2004-02-25 |
| EP1348712A4 (en) | 2008-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006232861A (ja) | Ｌ型核酸誘導体およびその合成法 | |
| JP2011001372A (ja) | イノシン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0350292B1 (en) | Process for preparing 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| US5466787A (en) | Process for preparing AZT | |
| JPH08269081A (ja) | ２位が置換されている３，３−ジフルオロフランの製造方法 | |
| EP1253154B1 (en) | Method for purifying 5'-protected 2'-deoxypurine nucleosides | |
| Trafelet et al. | Synthesis of (5′ S)‐5′‐C‐Alkyl‐2′‐deoxynucleosides | |
| US6013790A (en) | Heavily fluorinated sugar analogs | |
| CN101250194B (zh) | L-核酸衍生物及其合成方法 | |
| US4983724A (en) | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor | |
| JP2009530251A (ja) | Ｌ−核酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JP4424900B2 (ja) | ５’−ｏ−置換チミジンの精製法 | |
| JP2006022009A (ja) | ３−フルオロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル型ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JP2003146982A (ja) | ２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン誘導体の製造法 | |
| WO2002051852A1 (fr) | Procede de production d'un derive de saccharide non naturel | |
| JP2003081965A (ja) | 非天然型ハロゲン化糖のアノマー選択的製造法 | |
| JPH02243690A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造法 | |
| JP2002167388A (ja) | ２，２’−アンヒドロ核酸化合物誘導体の製造法 | |
| JP2002356492A (ja) | 非天然型糖誘導体の製造法 | |
| JPH07145188A (ja) | リボフラノシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060613 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20071002 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100308 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100707 |