JPH07145188A - リボフラノシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】含フッ素ヌクレオシド類およびその合成中間体
として有用である３位にフッ素原子を有するリボフラノ
シド誘導体を提供する。 【構成】化１で表される３−デオキシ−３−フルオロ−
Ｄ−リボフラノシド誘導体（ただし、Ｒはプリン系核酸
塩基類の残基、水酸基、アルコキシ基、あるいはフッ素
原子を除くハロゲン原子を表し、Ｒ¹ Ｒ² は水素原子あ
るいは保護基を表す）。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフッ素原子を有するリボ
フラノシド誘導体（含フッ素リボフラノシド類および含
フッ素ヌクレオシド類）に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】フッ素原子を有する糖は、医薬や生化学
用薬剤などの重要な構成単位として、また糖自身がもつ
生理活性の面から近年注目されている。たとえば、含フ
ッ素糖を有するヌクレオシドは抗ウィルス剤や抗腫瘍剤
として知られている。具体的には、２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−リボフラノシド誘導体（特開昭59−17
5498号公報参照）や３−デオキシ−３−フルオロ -α−
Ｄ−キシロフラノシド誘導体（J.A,Wright他, Carbohyd
rate Research,18, 345-347(1971),およびY,Fouron他,
J.Org.chem., 39 ,1564-1570(1974)参照）が知られてい
る。また、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−アラビノ
ース類およびそれを用いて３’−デオキシ−３’−フル
オロウリジンを製造する方法も知られている（G.Kowoll
ik他,J.CARBOHYDRATES・NUCLEOSIDES・NUCLEOTIDES,2(3),
191-195(1975) ）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】フッ素原子は水酸基に
比較して炭素原子に対する結合力が極めて大きく、不活
性で、かつ疎水性であり、しかも水酸基に近似した原子
サイズを有する。したがって、糖の水酸基をフッ素原子
に置換すると代謝括抗作用などの面で優れた効果を期待
しうる。一方、糖としては、ヌクレオシドの構成単位で
あるリボースや２−デオキシリボースが応用範囲が広
い。しかし、上記公知の含フッ素糖は、リボースや２−
デオキシリボースの水酸基の立体的位置のみにフッ素原
子が置換されていない。たとえば、２−デオキシ−２，
２−ジフルオロリボフラノシド誘導体であっては本来水
酸基の存在しなかった位置にもフッ素原子が存在し、３
−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシド
誘導体（下記式 [III]参照）にあっては、リボースの水
酸基の存在する位置にフッ素原子が存在していない。

【０００４】

【化２】

【０００５】さらに、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ
−アラビノース類から３’−デオキシ−３’−フルオロ
ウリジンを製造する方法においては、Ｄ−アラビノース
類の２’位の水酸基とウラシルの２位の炭素原子との間
が結合した中間体を経由することが必要であること、お
よびその後に糖の２’位の水酸基の位置の転換が必要な
ことより、この方法により製造できるヌクレオシドの種
類が限定される。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、リボースの
３位の水酸基の立体的位置にフッ素原子を導入すべく研
究検討した結果、新規な含フッ素糖である３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体の製造法を
見い出すに至った。この方法で得られる含フッ素糖は含
フッ素ヌクレオシド類の合成中間体として有用であり、
それを糖部分とする含フッ素ヌクレオシド類を容易に製
造することができる。本発明はこの方法で合成すること
のできた下記新規なリボフラノシド誘導体である。

【０００７】下記式［Ｉ］で表される３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体。ただし、式
［Ｉ］においてＲはプリン系核酸塩基類の残基、水酸
基、アルコキシ基、あるいはフッ素原子を除くハロゲン
原子を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ独立に水素原子ある
いは保護基を表す。また、Ｒがプリン系核酸塩基類の残
基の場合、Ｒはβ位に結合している。

【０００８】

【化３】

【０００９】上記式［Ｉ］で表される３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体はＲがプリン系
核酸塩基類の残基の場合は含フッ素ヌクレオシド類であ
り、Ｒが他の場合はこの含フッ素ヌクレオシド類合成の
中間体として有用な含フッ素リボフラノシド類である。
Ｒがプリン系核酸塩基類の残基の場合は、Ｒの位置はβ
位（前記式［Ｉ］において図上方）にある。Ｒが他の場
合はその位置はα位であってもよく、その位置がβ位で
ある化合物とα位である化合物の混合物となってもよ
い。

【００１０】Ｒがプリン系核酸塩基類の残基の場合、そ
れはプリン残基や置換基を有するプリン残基であり、た
とえばアデニン系核酸塩基類の残基やグアニン系核酸塩
基類の残基からなる。具体的には、たとえばアデニン、
グアニン、2-フルオロアデニンなどの化合物から環の窒
素原子に結合した水素原子を除いた残基である。特にア
デニン残基が好ましい。

【００１１】Ｒがアルコキシ基あるいはフッ素原子を除
くハロゲン原子の場合、そのアルコキシ基としては、低
級アルコキシ基（炭素数４以下のものをいう）、特にメ
トキシ基、が好ましい。フッ素原子を除くハロゲン原子
は、塩素原子、臭素原子、あるいはヨウ素原子であり、
特に臭素原子が好ましい。式［Ｉ］において、Ｒ¹ とＲ
² は水素原子あるいは保護基からなり、最終的にはＲ¹
とＲ² はいずれも水素原子からなる。Ｒ¹ とＲ² が保護
基である式［Ｉ］で表される化合物は脱保護により容易
にＲ¹ とＲ² が水酸基である式［Ｉ］で表される化合物
に変換できる。しかし式［Ｉ］で表される３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体からさらに
誘導体を合成する場合にはＲ¹ やＲ² が保護基である化
合物を用いることができる。Ｒ¹ とＲ² が保護基である
場合、両者は互いに異なっていてもよい。

【００１２】水酸基の保護基である場合のＲ¹ とＲ² 、
および後述のＲ⁴ とＲ⁵ は公知の水酸基の保護基が適当
である。たとえば、トリオルガノシリル基、アシル基、
アルアルキル基などがある。トリオルガノシリル基にお
ける有機基としてはアルキル基、アリール基、アルアル
キル基がある。アリール基やアルアルキル基の芳香核は
アルキル基やアルコキシ基などの置換基を有していても
よい。このアルキル基としては炭素数６以下、特に４以
下のアルキル基が好ましく、アリール基としてはフェニ
ル基が好ましく、アルアルキル基としてはベンジル基が
好ましい。また、ケイ素原子に結合する３個の上記有機
基は同一でも互いに異なっていてもよい。

【００１３】保護基としては具体的には、たとえば、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメ
チルシリル基、フェニルジメチルシリル基、アセチル
基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリチル基、トリス
（p-メトキシフェニル）メチル基などがある。さらに、
ある場合には、アルキル基を保護基として使用しうる。
このアルキル基としては低級アルキル基、特にメチル基
が適当である。

【００１４】Ｒが水酸基、アルコキシ基、あるいはフッ
素原子を除くハロゲン原子である本発明の化合物は種々
の含フッ素ヌクレオシド類の合成中間体として有用であ
る。すなわち、そのＲを種々の核酸塩基類の残基に容易
に変換できる。たとえば前記公知例に記載の３’−デオ
キシ−３’−フルオロウリジンをこの合成中間体から容
易に合成できるのみならず、他のピリミジン残基の導入
も下記プリン残基の導入と同様に容易である。また、Ｒ
がプリン系核酸塩基類の残基である本発明の化合物は、
抗ウィルス剤や抗腫瘍剤などの生理活性物質として有用
である。

【００１５】本発明の式［Ｉ］で表される３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体は、次の方
法で合成することができる。すなわち、式[II]で表され
るフラノシド誘導体をフッ素化して式[I']で表されるリ
ボフラノシド類を合成することができる。この式[I']で
表されるリボフラノシド類は［Ｉ］で表される化合物の
１種である。また、式[I']で表されるリボフラノシド類
にプリン系核酸塩基類の残基を導入することにより、Ｒ
がプリン系核酸塩基類の残基である式［Ｉ］で表される
３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導
体が得られる。この場合、後述するようにフッ素化反応
で得られた式[I']で表されるリボフラノシド類とプリン
系核酸塩基類残基の導入のための出発原料である式[I']
で表されるリボフラノシド類とは、特に保護基の種類の
点で異なるものであることが好ましい。

【００１６】

【化４】

【００１７】

【化５】

【００１８】ただし、式[I']、式[II]において、Ｒ³ は
Ｒと同じアルコキシ基あるいはフッ素原子を除くハロゲ
ン原子であり、Ｒ⁴ とＲ⁵ はいずれも水酸基の保護基で
ある。Ｙは水素原子あるいは脱離基を表す。Ｒ³ はフッ
素化反応においてはアルコキシ基であることが好まし
い。

【００１９】フッ素化反応において２位や３位の水酸基
部分がフッ素化等の影響を受けないためにはＲ⁴ とＲ⁵
はいずれも保護基である必要がある。Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれ
ぞれ対応する保護基である場合のＲ¹ とＲ² と同じ保護
基であってもよく、他の保護基であってもよい。同様の
理由でＲ³ はアルコキシ基であることが好ましい。ま
た、その位置はβ位であることが好ましい。

【００２０】上記のようにＲ⁴ とＲ⁵ はいずれも水酸基
の保護基であり、両者は同一であっても異っていてもよ
い。そのうち、Ｒ⁵ はアルキル基やアルアルキル基が好
ましく、特にベンジル基などのアルアルキル基が好まし
い。Ｒ⁴ はアルキル基以外の保護基、たとえばトリアル
キルシリル基やアルアルキル基が好ましく、特にt-ブチ
ルジメチルシリル基が好ましい。

【００２１】Ｙは水素原子であってもよいが、３位に結
合した水酸基のフッ素化は必ずしも容易ではなく、好ま
しくは脱離基を導入した後フッ素化が行われている。こ
の脱離基は３位の水酸基を活性化した後フッ素化を容易
にする基であり、たとえば、メタンスルホニル基、トリ
フルオロメタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル
基、イミダゾリルスルホニル基、アセチル基、トリメチ
ルシリル基などがある。特にトリフルオロメタンスルホ
ニル基が活性化作用が高く、好ましい脱離基として使用
される。

【００２２】出発原料である前記式[II]で表されるフラ
ノシド誘導体は立体特異的に合成される必要がある。ま
た、３位の水酸基を除く他の水酸基はフッ素化反応を受
けないように選択的に保護されていなくてはならない。
これらの理由により、式[II]で表されるフラノシド誘導
体は下記の経路で合成されることが好ましい。なお、こ
の場合のＲ³ はアルコキシ基であるとする。

【００２３】

【化６】

【００２４】Ｒ⁶ はアルキリデン基を表し、炭素数７以
下のアルキリデン基が好ましく、特にイソプロピリデン
基が好ましい。式(1) の化合物は３位と５位の水酸基が
このアルキリデン基で保護されたβ−Ｄ−キシロフラノ
シド誘導体であり、この化合物の２位の水酸基を前記Ｒ
⁵ 、特にベンジル基、で保護して式(2) で表されるキシ
ロフラノシド誘導体とする。次にＲ⁶ を外して、３位と
５位の水酸基を脱保護する。この脱保護は酸触媒存在下
で容易に行いうる。

【００２５】酸触媒としては硫酸や塩酸などの無機酸や
酢酸などの有機酸を使用しうるが、酢酸を用いるのが簡
便である。このとき、Ｒ⁵ は脱離してはならず、したが
って前記のような保護基が採用される。得られた式(3)
で表される化合物の５位の水酸基を選択的に保護基Ｒ
⁴ 、特にt-ブチルジメチルシリル基で保護することによ
り、式(4) で表される化合物が得られる。

【００２６】次に、３位の水酸基に脱離基Ｙ’を導入し
て目的とする式(5) で表される化合物を得る。これら式
(4) および(5) で表される化合物は前記式[II]で表され
る化合物の１種である。このような反応経路を採用する
理由は、２位と３位の水酸基の反応性が近似しているた
め、２位の水酸基のみに保護基を導入する必要があるこ
と、および３位の水酸基の立体位置を保持させる必要が
あることによる。

【００２７】式[II]で表されるフラノシド誘導体をフッ
素化して３位にフッ素原子を導入する反応は、フッ素化
剤を用いて行われる。フッ素化により式[I']で表される
リボフラノシド類が得られる。この反応時下記のように
式[II]で表される化合物におけるＲ⁴ とＲ⁵ の一部〜全
部が脱保護され、水素原子であってもよい対応するＲ¹
とＲ² になる。

【００２８】フッ素化剤としては、公知のフッ素化剤を
使用しうるが、特にフッ素化テトラアルキル（あるいは
アルアルキル）アンモニウムが適当である。アルキル基
としては低級アルキル基、アルアルキル基としてはベン
ジル基が適当であり、４個のアルキル基やアルアルキル
基は異っていてもよく、アルキル基とアルアルキル基の
両者からなっていてもよい。好ましくは、フッ素化テト
ラブチルアンモニウムが使用される。これらフッ素化剤
は通常テトラビドロフランなどの不活性溶媒に溶解して
使用される。フッ素化反応は通常不活性溶媒中数十度以
下の温度で行われ、特に約 0℃〜室温下で行われること
が好ましい。

【００２９】前記式[II]で表されるフラノシド誘導体を
フッ素化することにより、フッ素原子がＯＹ基の立体的
に反対の側に結合し、ＯＹが脱離する。通常、このフッ
素化と同時に、５位の水酸基の保護基が外れ、Ｒ¹ が水
素原子である式[I']で表される３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−リボフラノシド類が得られる。その後必要に
より２位の保護基Ｒ² を脱保護することができる。

【００３０】式[I']で表される３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−リボフラノシド類にプリン系核酸塩基類残基
の導入を行うことにより、Ｒがプリン系核酸塩基類残基
である前記式［Ｉ］で表される３−デオキシ−３−フル
オロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体が得られる。この反応
を行う際、２位と５位の水酸基は通常保護されている必
要がある。したがって、前記フッ素化反応で得られた式
[I']で表される化合物の２位や５位の水酸基が保護され
ていない場合には、その保護をまず行う。上記のように
フッ素化反応では通常は５位の水酸基が保護されていな
い化合物が生成するためこの５位の水酸基の保護を行
う。また、前述のように２位の水酸基の保護基が脱保護
しにくい保護基（たとえば、ベンジル基）である場合に
はこの段階で脱保護しやすい保護基に変換しておくこと
が好ましい。すなわち、５位が水酸基である状態で２位
の水酸基の脱保護を行い、次いで２位と５位の水酸基を
保護することが好ましい。

【００３１】具体的には、たとえば前記式(5) で表され
る化合物のフッ素化により下記式(6) で表される化合物
を得て、次に、２位の水酸基を脱保護し、下記式(7) の
ジオールとする。２位の水酸基の保護基Ｒ⁵ の脱離は水
素添加などによって行われる。たとえば、Ｒ⁵ がベンジ
ル基の場合、パラジウム黒などを触媒として水素添加に
より脱離される。その後２位と５位の水酸基を再び保護
する。この保護基としては、アセチル基やベンゾイル基
などのアシル基を採用しうる。

【００３２】

【化７】

【００３３】核酸塩基類の残基の導入は種々の方法で行
いうる。たとえば、前記Wrightの文献に記載の方法など
を採用しうる。この方法は、１位の水酸基やその誘導基
を臭素原子に置換し、この水素原子を核酸塩基類の残基
に置換する方法である。具体的には、上記式(7) で表さ
れる化合物の２個の水酸基を保護し、これを臭化水素−
酢酸溶液でそのＲ³ を臭素原子に変換し、次いでこのブ
ロミドと６−ベンズアミノプリンなどの反応性プリン誘
導体とをシアン化第２水銀存在下ニトロメタン中で反応
させて臭素原子をプリン残基に置換する。最後に保護基
を外すことにより、式［Ｉ］で表される含フッ素ヌクレ
オシド類が得られる。なお、この核酸塩基類の残基の導
入はピリミジン系核酸塩基類の残基の導入についても同
様に行うことができる。

【００３４】以下、本発明は実施例等により具体的の説
明するが、本発明はこれら実施例に限られるものではな
い。なお、合成例は、前記式[II]で表される化合物の合
成例であり、実施例１は式[II]で表される化合物のフッ
素化とその生成物である式[I']で表される化合物（より
具体的には前記式(6) で表される化合物）の例であり、
実施例２は実施例１の生成物より本発明の含フッ素ヌク
レオシド類を合成する例である。また、参考例１〜２は
前記式(6) で表される本発明の化合物から本発明以外の
含フッ素ヌクレオシド類を合成する例であり、本発明の
この化合物を合成中間体として他の含フッ素ヌクレオシ
ド類も容易に合成できることを示す。

【００３５】

【実施例】

［合成例１］メチル 2-O-ベンジル-3,5-O- イソプロピ
リデン−β−D-キシロフラノシド［式(2) において、Ｒ
³ がメトキシ基、Ｒ⁵ がベンジル基、Ｒ⁶ がイソプロピ
リデン基である化合物］の合成。

【００３６】メチル 3,5-O-イソプロピリデン−β−D-
キシロフラノシド 12.6g(61.6mmol)と、酸化銀(15.0g)
の N,N- ジメチルホルムアミド懸濁液にベンジルブロミ
ド(21.1g) を加え、室温で36時間撹拌した。反応液を濾
過し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラ
ムクロマトグラフ精製して、ベンジルエーテル12.6g(収
率69％）を得た。

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.38(s,6H),3.41(s,3
H),3.8-4.5(m,5H),4.59(s,2H),4.98(s,1H),7.32(s,5H)
。

【００３８】［合成例２］メチル 2-O-ベンジル−β−
D-キシロフラノシド［式(3) において、Ｒ³ がメトキシ
基、Ｒ⁵ がベンジル基である化合物］の合成。

【００３９】メチル 2-O-ベンジル−3,5-O-イソプロピ
リデン−β−D-キシロフラノシド 30.1g(0.10mol) を酢
酸(60ml)−水(24ml)溶液に溶解し、50℃の湯浴上で１時
間反応させた。湯浴を50℃に保ったままで低沸点物を溜
出させた。カラムマトグラフで精製し、ジオール20.9g
(収率80％）を得た。 R_f 0.40(ベンゼン−酢酸エチル＝１：１）。

【００４０】［合成例３］メチル 2-O-ベンジル−5-O-
t-ブチルジメチル−β−D-キシロフラノシド［式(4) に
おいて、Ｒ³ がメトキシ基、Ｒ⁴ がt-ブチルジメチルシ
リル基、Ｒ⁵ がベンジル基である化合物］の合成。

【００４１】合成例２で得られたジオール20.9g(82mmo
l) を、N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解し、イ
ミダゾール(16.8g) を加えた。この溶液に、t-ブチルジ
メチルクロロシラン12.4g のN,N-ジメチルホルムアミド
(60ml)溶液を０℃で30分かけて滴下した。３時間撹拌の
後常法に従い後処理した。カラムクロマトグラフ精製し
て、シリルエーテル30.2g(収率 100％）を得た。

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃):δ 0.10(s,6H),0.91(s,9
H),3.37(s,3H),3.9-4.1(m,3H),4.2-4.4(m,3H),4.61(s,2
H),4.93(s,1H),7.32(s,5H)。

【００４３】［実施例１］メチル 2-O-ベンジル-3- デ
オキシ-3- フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシド［式(6)
において、Ｒ³ がメトキシ基、Ｒ⁵ がベンジル基である
化合物］の合成。

【００４４】前記合成例３で合成したメチル 2-O-ベン
ジル-5-O-t- ブチルジメチルシリル−β−D-キシロフラ
ノシド13.0g(35.0mmol) のジクロロメタン(80ml)溶液に
2,6-ルチジン11.4g を加え０℃に冷却した。ここへ無水
トリフルオロメタンスルホン酸(20.0g) を15分かけて滴
下し、さらに30分反応させた。氷を加えて後処理し、シ
ョートカラムクロマトグラフで粗生成物を16.8g1を取り
出した。

【００４５】この粗生成物をテトラヒドロフラン(60ml)
に溶解し、フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラ
ヒドロフラン溶液(f=1.0)92ml を０℃で20分かけて滴下
した。０℃で24時間、室温で３時間撹拌の後、テトラヒ
ドロフランを溜去し、飽和硫酸アンモニウム水溶液で処
理した。カラムクロマトグラフ精製し、標記のフッ素化
体を5.4g得た。

【００４６】¹⁹F-NMR(CDCl₃):(CCl₃F 基準) -207.1(dd
d,j=53.7,22.0,13.4Hz)。¹ H-NMR(CDCl₃):δ 3.47(s,3H),4.0-4.2(m,2H),4.55(s,2
H),4.6-5.2(m,5H),7.33(s,5H) 。 IR(CHCl₃) 3300cm^-1。

【００４７】［実施例２］9-(3- デオキシ-3- フルオロ
−β−D-リボフラノシル）アデニン［式［Ｉ］におい
て、Ｒがβ位の結合したアデニン残基であり、Ｒ¹ とＲ
² が水素原子である化合物］の合成。

【００４８】実施例１で合成したベンジルエーテル5.4g
(21.1mmol)をエタノール70mlに溶解し、５％−パラジウ
ム黒5.5g存在下、室温、常圧で水素添加した。10時間後
セライト545 を通し濾過して濃縮した。

【００４９】粗生成物をピリジン35mlに溶解し、ベンゾ
イルクロリド6.1gを加え室温で36時間反応させた。ビリ
ジン留去後、カラムクロマトグラフ精製し、メチル 2,
5-ジ-O- ベンゾイル-3- フルオロ−β−D-リボフラノシ
ドを2.2g得た。このジベンゾイル体は式(7) の化合物
(Ｒ³ はメトキシ基）の２位と５位の水酸基をベンゾイ
ル基で保護した化合物である。¹⁹ F-NMR(CDCl₃):(CCl₃F 基準) -211.6(ddd,j=53.2,18.
1,4.9Hz) 。

【００５０】このジベンゾイル体2.2g(5.9mmol) を酢酸
(15ml)−無水酢酸(0.4ml) に溶解した。ここに30％臭化
水素−酢酸溶液を加えて室温で３時間撹拌した。酢酸、
無水、酢酸などを完全に溜去後、ニトロメタン(10ml)に
溶解し、アデニンモノベンゾエート1.3gのニトロメタン
溶液(80ml)に加え、さらにシアン化第２水銀２g を加
え、１時間加熱還流した。ニトロメタンを溜去後、30％
ヨウ化カリウム水溶液と水で洗浄し濃縮した。ショート
カラムクロマトグラフで粗分離し、次の反応に用いた。

【００５１】トリベンゾイル体 1.29gをメタノール(38m
l)に溶解し、ここに1Mナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液を加え、１時間加熱還流した。メタノールを溜去
後、水(40ml)を加え、2N酢酸水溶液で中和した。水層を
クロロホルムで抽出し、有機物を除去した後、濃縮し
た。99.5％エタノールから再結晶し、最終生成物である
標記のフルオロアデノシン0.60g を得た。

【００５２】¹⁹F-NMR(CD₃SOCD₃):(CCl₃F基準) -197.8(d
t,=54.4,27.1Hz) 。¹ H-NMR(CD₃SOCD₃): δ 3.6-3.7(m,2H),4.29(dt,J=27.6,
3.7Hz,1H),4.8-5.0(m,1H),5.09(dd,J=54.4,4.2Hz,1H),
5.69(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.89(d,J=6.3Hz,1H),5.93(d,
J=8.1Hz,1H),7.39(s,2H),8.13(s,1H),8.36(s,1H) 。¹³ C-NMR(CD₃SOCD₃):δ 61.1(d,J=12.2Hz,C-5),72.0(d,J
=15.9Hz,C-2),83.9(d,J=22.0Hz,C-4),86.9(C-1),93.1
(d,J=181.8Hz,C-3),119.4(C-5),140.1(C-8),149.1(C-
4),152.4(C-2),156.2(C-6)。 IR(KBr 錠剤) 3300,1650 cm^-1。 融点 205.6 ℃。

【００５３】［参考例１］1-(3- デオキシ-3- フルオロ
−β-D- リボフラノシル）ウラシル［式［Ｉ］におい
て、Ｒがβ位に結合したウラシル残基であり、Ｒ¹ とＲ
² が水素原子である化合物］の合成。

【００５４】実施例２と同様にジベンゾイル体を合成
し、この0.40g (1.1mmol) を酢酸(1.8ml)-無水酢酸(0.0
8ml)に溶解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液(5.8m
l) を加え室温で３時間撹拌した。酢酸、無水酢酸など
を完全に溜去後、ニトロメタン(5ml) に溶解し、ウラシ
ル(0.11g)、シアン化第２水銀(0.27g) を加え、５時間加
熱還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精製
し、ウラシル化体0.1gを得た。

【００５５】¹⁹F-NMR(CDCl₃):(CCl₃F 基準) -210.37(dd
d,j=54.20,25.39,16.00Hz)。 上で得られた生成物をメタノール(3ml) に溶解し、1Mナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液(0.49ml)を加え、
１時間加熱還流した。実施例２と同様に後処理し最終生
成物である標記の化合物（非常に吸湿性) を得た(0.04
g) 。

【００５６】¹⁹F-NMR(CD₃COCD₃):(CCl₃F基準）-220.2(d
dd,J=54.68,27.34,27.17Hz) 。¹ H-NMR(CD₃COCD₃): δ 3.6-3.8(m,2H,H-5'),4.25(dt,J=
2.8,27.3Hz,1H,H-4'),4.2-4.8(m,3H),5.02(dd,J=4.0,5
4.7Hz,1H,H-3'),5.64(d,J=8.1Hz,1H),6.02(d,J=7.9Hz,1
H),7.85(s,1H),7.94 s,1H) 。 IR(KBr錠剤) 3400,1700,1650 cm^-1。 融点 205.6 ℃。

【００５７】［参考例２］1-(3- デオキシ-3- フルオロ
−β-D- リボフラノシル）-5- フルオロウラシル［式
［Ｉ］において、Ｒがβ位に結合した5-フルオロウラシ
ル残基であり、Ｒ¹とＲ² が水素原子である化合物］の
合成。

【００５８】実施例２と同様にジベンゾイル体を合成
し、この 0.60g(1.6mmol) を酢酸(2.8ml)-無水酢酸(0.1
28ml) に溶解した。ここに30％臭化水素−酢酸溶液(8.6
ml) を加え室温で３時間撹拌した。酢酸、無水酢酸など
を完全に溜去後、トルエン(20ml)に溶解し、5-フルオロ
ウラシル水銀(0.62g) のトルエン懸濁液に加えて１時間
加熱還流した。次いでショートカラムクロマトグラフ精
製しウラシル化体0.1gを得た。¹⁹ F-NMR(CDCl₃):(CCl₃F 基準) -161.3(s),-210.4(ddd,j
=59.57,43.94,18.07Hz) 。

【００５９】上で得られた生成物をメタノール(4ml) に
溶解し、1Mナトリウムメトキシド−メタノール溶液(0.3
4ml)を加え、１時間加熱還流した。実施例２と同様に後
処理し最終生成物である標記の化合物（非常に吸湿性)
を得た(0.02g) 。

【００６０】¹⁹F-NMR(CD₃COCD₃):(CCl₃F基準) -173.05
(s),-209.77(ddd,J=54.40,21.48,12.08Hz) 。¹ H-NMR (CD₃COCD₃):δ 3.58(d,J=5.4Hz,2H),3.5-5.1(m,
5H),4.9(dt,J=54.7,4.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.70(s,1H)
。 IR(KBr錠剤) 3400,1700,1650 cm^-1。

【００６１】

【発明の効果】Ｒが水酸基、アルコキシ基、あるいはフ
ッ素原子を除くハロゲン原子である本発明の化合物は種
々の含フッ素ヌクレオシド類の合成中間体として有用で
ある。すなわち、そのＲを種々の核酸塩基類の残基に容
易に変換することができる。また、Ｒがプリン系核酸塩
基類の残基である本発明の化合物は、抗ウィルス剤や抗
腫瘍剤などの生理活性物質として有用であると考えられ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市旭区鶴ケ峰２−59−１ (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市磯子区杉田３−16−１

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］で表される３−デオキシ−３
   −フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体。ただし、式
   ［Ｉ］においてＲはプリン系核酸塩基類の残基、水酸
   基、アルコキシ基、あるいはフッ素原子を除くハロゲン
   原子を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² は水素原子あるいは保護基を表
   す。また、Ｒがプリン系核酸塩基類の残基の場合、Ｒは
   β位に結合している。 【化１】
2. 【請求項２】プリン系核酸塩基類の残基がアデニン残基
   である、請求項１の誘導体。