JP2002167388A - ２，２’−アンヒドロ核酸化合物誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安価な化合物を出発原料に、医農薬の中間体
などとして有用な２，２'−アンヒドロ核酸化合物誘導
体及び医農薬の中間体などとして有用なＬ型シチジン誘
導体を提供すること。 【解決手段】 下記一般式（２）の化合物と、下記一般
式（３）の化合物とを反応させて、２，２'−アンヒド
ロ核酸化合物誘導体を得ることで、安価な化合物を出発
原料に、医農薬の中間体などとして有用な２，２'−ア
ンヒドロ核酸化合物誘導体を提供できる。 【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＺは
それぞれ特定の基を表す。）また、２，２'−アンヒド
ロシチジン誘導体から直接２'−アルコキシシチジンを
合成することにより、医農薬の中間体などとして有用な
Ｌ型シチジン誘導体を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬の中間
体として有用な２，２'−アンヒドロ核酸化合物誘導体
および２'−アルコキシ核酸化合物誘導体の製造法、ま
たそれらの製造法により合成される、２'−アルコキシ
−Ｌ−シチジン誘導体および２、２'−アンヒドロ−Ｌ
−シチジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】核酸は遺伝子の重要構成成分であり、医
薬品としての利用が様々検討されてきた。医薬品として
は、抗ウイルス薬や制癌剤に多く見られるような天然型
核酸の一部を変換した、非天然型の核酸誘導体が非常に
多く用いられている。また、アンチセンス医薬品のよう
な新しい治療分野での利用も盛んに行われており、その
中でも、一部が変換された非天然型の核酸誘導体が用い
られており、核酸誘導体の効率的な合成や変換方法が必
要とされている。これまで様々な核酸誘導体が合成され
ているが、中でも２'位が様々に変換された誘導体が多
く合成され盛んに用いられている。２’位変換のための
重要な合成中間体として２，２'−アンヒドロ核酸化合
物誘導体が古くから知られている。例えばＳａｎｃｈｅ
ｚらによる２、２’−Ａｎｈｙｄｒｏ−１−β−Ｄ−ａ
ｒａｂｉｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅおよび２、２’−
Ａｎｈｙｄｒｏ−１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｓｙｌｕ
ｒａｃｉｌの合成が知られている（Ｊ．Ｏ．Ｃ、３８
（３）、ｐ５９３−５９８（１９７３））。これにより
合成された２，２’−アンヒドロ核酸誘導体は２’位の
誘導体を合成するために非常に有用な物質であったが、
原料として非常に高価なｐｒｏｐｉｏｌｏｎｉｔｒｉｌ
ｅやｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅを用いてお
り、医薬品への実用的合成法という点では大きな問題で
あった。そこで、より安価に２，２'−アンヒドロ核酸
化合物誘導体を製造するために、例えば次のような方法
が考えられた。 （１）シチジン、ウリジンなど天然の核酸を原料にPOCl
₃、エチレンカーボネート、ルイス酸等を用いて環化さ
せる方法（特開昭４８−６７２８６、特開昭５２−５９
１９５） （２）Ｓａｎｃｈｅｚらの方法でｐｒｏｐｉｏｌｏｎｉ
ｔｒｉｌｅを２−ブロモアクリロニトリルなどのアクリ
ロニトリル類へ変更し製造する方法（ Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １３(１９９４)６−
７、１６４７−１６５４）などが知られている。しか
し、天然から容易に入手できるシチジンやウリジンから
誘導できる誘導体を除き、様々な検討にも関わらず、広
く応用できる安価な合成方法はなかった。

【０００３】また、これまでの核酸合成研究は、糖の立
体が天然型であるＤ型の研究がほとんどであり、Ｌ型核
酸誘導体の研究はほとんど行われていなかった。しか
し、近年、Ｌ型の糖を持つ非天然核酸誘導体がウイルス
性疾患、特にＢ型肝炎などに効果を示すことが明らかに
なり、その重要性が高まっている。例えば、Ｌ−ｄＴ、
Ｌ−ｄＣ、Ｌ−ｄＡなど（ＷＯ０００９５３１）のＬ型
核酸がＢ型肝炎に高い治療効果を示すことが知られてい
る。また、Ｌ−ＦＭＡＵ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ
ｅｎｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９，９
７９）は、Ｄ型から鏡像体であるＬ型に変換すること
で、大幅な毒性の低減が得られ、肝炎治療薬として期待
されている。そこで、Ｌ型核酸誘導体を安価に合成する
方法が強く求められている。

【０００４】さらに、様々な方法で合成された２，２'
−アンヒドロ核酸化合物誘導体の２’位をアルコキシ基
に変換するために金属アルコキシドで開環させる反応は
非常に有用な反応であるが、これまでＤ型のウリジンや
チミジン誘導体に対し行われており（Ｄｉｖａｋａｒ
ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ
１（１９８２）、１１７１およびｒａｓｅｒら、Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅＣｈｅｍ．、３０、１２７７（１
９９３）など）、Ｌ型の２'−アルコキシシチジン誘導
体が直接合成できることは知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、より安価な化合物を出発原料に、医農薬の
中間体として有用な２，２'−アンヒドロ核酸化合物誘
導体の製造法を提供することにある。また、２，２'−
アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体から直接２'−アルコ
キシ−Ｌ−シチジンを合成する方法を提供することにあ
る。さらに、近年重要性が認められてきているＬ型シチ
ジン誘導体を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題に対
し鋭意検討を重ねた結果、糖とシアナミドから容易に合
成できる出発原料の一般式（２）で表される化合物と、
アクリル酸誘導体あるいはアクリロニトリル誘導体より
安価に合成できる一般式（３）で表される化合物とを反
応させることにより、一般式（１）で表される化合物が
合成できるとことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。また、２，２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体
から直接２'−アルコキシ−Ｌ−シチジンを合成する方
法を見いだした。さらに、それらの方法によって有用な
Ｌ型シチジン誘導体を合成できることを見いだした。

【０００７】すなわち本発明は以下の各態様を含む。

【０００８】［１］ 一般式（１）

【０００９】

【化１１】

【００１０】（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基また
は保護化された炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基を
表し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、保護化されたヒ
ドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基
または炭素数１〜４のアルコキシ基を表し、Ｒ３、Ｒ４
はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｑ
は酸素原子またはイミノ基を表す。）で表される２，
２'−アンヒドロ核酸化合物誘導体およびその塩の製造
方法であって、一般式（２）

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同義であ
る。）で表されるアミノオキサゾリン誘導体と、一般式
（３）

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してハロゲ
ン原子を表し、Ｚはシアノ基、カルボキシル基または炭
素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ
３、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を原
料として反応させて前記一般式（１）で表される化合物
を得る工程を有することを特徴とする２，２'−アンヒ
ドロ核酸化合物誘導体およびその塩の製造法。

【００１５】［２］ 一般式（１）において、Ｒ１が炭
素数１〜２のヒドロキシアルキル基または保護化された
炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基または炭素数１〜
４のアルコキシ基であり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ
基、保護化されたヒドロキシ基または炭素数１〜４のア
ルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子である上記[１]項の
製造法。

【００１６】［３］ 一般式（１）において、Ｒ１がヒ
ドロキシメチル基であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、
Ｒ４が水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基
であり、一般式（３）において、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立
して塩素原子または臭素原子であり、Ｚがシアノ基、カ
ルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基である上記[２]項の製造法。

【００１７】［４］ 一般式（１）において、Ｒ４がメ
チル基であり、Ｑが酸素原子であり、一般式（３）にお
いて、Ｚがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボ
ニル基である上記[３]項の製造法。

【００１８】［５］ 一般式（１）において、Ｒ４が水
素原子であり、Ｑがイミノ基であり、一般式（３）にお
いて、Ｚがシアノ基である上記[３]項の製造法。

【００１９】［６］ 一般式（６）

【００２０】

【化１４】

【００２１】（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同
義を表す。）で表される，２、２'−アンヒドロ−Ｌ−
シチジン誘導体およびその塩の製造方法であって、一般
式（４）

【００２２】

【化１５】

【００２３】（式中、Ｒ５、Ｒ６は水素原子あるいは水
酸基の保護基をあらわす。）で表されるＬ−アミノオキ
サゾリン誘導体と、一般式（５）

【００２４】

【化１６】

【００２５】（式中、Ｒ４およびＸは前記と同義を表
す。）で表される化合物を反応させて上記一般式（６）
で表される２、２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体
を得る工程を有することを特徴とする２、２'−アンヒ
ドロ−Ｌ−シチジン誘導体および許容されるその塩の製
造方法。

【００２６】［７］ 一般式（８）

【００２７】

【化１７】

【００２８】（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前
記と同じ意味を表わす。）で表されるＬ−シチジン誘導
体およびその塩を製造する方法であって、上記一般式
（６）で示される化合物と一般式（７） (R７-O)n-M （７） で表される金属アルコキシド（Ｒ７は炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜１０のアラルキル基、炭素数１〜
４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜１０のアルキ
ルアミノアルキル基または炭素数１〜１０のアルコキシ
アルキル基を表し、ｎは１から３の整数を表し、Ｍは金
属を表す。）を反応させ、上記一般式（８）で表される
Ｌ−シチジン誘導体を得る工程を有することを特徴とす
るＬ−シチジン誘導体及びその塩の製造方法。

【００２９】［８］ 一般式（８）において、Ｒ４、Ｒ
５およびＲ６が水素原子である上記[７]項に記載の製造
法。

【００３０】［９］ 上記[６]項の製造方法により合成
される、一般式（６）で表される２、２'−アンヒドロ
−Ｌ−シチジン誘導体およびその塩、および上記[７]項
の方法により合成される、一般式（８）によって表され
る２'−アルコキシ−Ｌ−シチジン誘導体およびその
塩。

【００３１】［１０］ 一般式（６）で表される上記
[９]項の２、２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体お
よびその塩。

【００３２】［１１］ 一般式（６）のＲ４、Ｒ５およ
びＲ６が水素原子である上記[１０]項の２、２'−アン
ヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体およびその塩。

【００３３】［１２］ 一般式（８）で表される上記
[９]項の２'−アルコキシ−Ｌ−シチジン誘導体および
その塩。

【００３４】［１３］ 一般式（８）のＲ５とＲ６が水
素原子である上記[１２]項の２'−アルコキシ−Ｌ−シ
チジン誘導体およびその塩。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下に本発明について詳細に説明
するが、これらの説明になんら限定されるものではな
い。

【００３６】本発明中、炭素数１〜４のアルキル基とは
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert
−ブチル基があげられる。

【００３７】炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基とは
ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基等が
あげられる。

【００３８】炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基と
は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、
ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基等が
あげられる。

【００３９】炭素数２〜４のポリヒドロキシアルキル基
とは１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロ
キシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、
１，２，3 −トリヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒ
ドロキシブチル基、１，３−ジヒドロキシブチル基、
２，３−ジヒドロキシブチル基等があげられる。

【００４０】ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素があげられる。

【００４１】炭素数1〜４のアルコキシ基とはメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基があげられる。

【００４２】炭素数1〜４のアルキルチオ基とはメチル
チオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロ
ピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec
−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基があげられる。

【００４３】炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル
基とはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボ
ニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシ
カルボニル基があげられる。

【００４４】保護化されたとは、容易に脱保護可能な保
護基により水酸基を保護した構造を意味し、合成化学上
一般的に知られている保護基を用いることができ、２つ
の水酸基を同時に保護し環状構造をとることもできる。
より具体的には、ベンジル基誘導体に代表されるエーテ
ル系保護基、ＴＢＤＭＳ基に代表されるシリルエーテル
系保護基、ベンゾイル基誘導体に代表されるアシル系保
護基、ＣＩＰＳ基に代表される環状保護基などがあげら
れる。

【００４５】炭素数１〜１０のアラルキル基とは、ベン
ジル基に代表される置換ベンジル誘導体あるいはアリー
ル置換アルキル基、ピリジルメチル基に代表されるヘテ
ロ環置換アルキル基などがあげられる。

【００４６】炭素数１〜１０のアルキルアミノアルキル
基とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノプロピル基など
があげられる。

【００４７】炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基と
は、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシプ
ロピル基、ベンジルオキシエチル基などがあげられる。

【００４８】金属アルコキシドとは、リチウムアルコキ
シド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ド、セシウムアルコキシド、アルミニウムアルコキシ
ド、マグネシウムアルコキシド、カルシウムアルコキシ
ド、バリウムアルコキシド、ボランアルコキシド（ボラ
ン酸トリメチル）などがあげられ、これまで知られた方
法を用いて合成することができる。

【００４９】また、一般式（１）、（６）、（８）で表
される化合物の塩とは、塩を形成しうる場合それらのこ
とをいうが、具体的には例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、フッ水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸ある
いは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩
などの有機酸を用いて形成される塩があげられる。ま
た、化合物の目的用途によって、その目的、例えば医薬
用や農薬用として許容される塩が形成される。

【００５０】一般式（１）、（４）、（６）、（８）で
表される化合物は、可能な光学異性体を含むことができ
る。

【００５１】具体的に化合物を例示すれば、一般式
（１）の化合物としては、２，２'−アンヒドロ−１−
β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、２，２'−アン
ヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、
２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−５−メチルシトシン、２，２'−アンヒドロ−１−
β−Ｌ−アラビノフラノシル−５−メチルシトシン、
２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−５−トリフルオロメチルシトシン、２，２'−アン
ヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル−５−トリフ
ルオロメチルシトシン、２，２'−アンヒドロ−１−β
−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル、２，２'−アンヒ
ドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル、２，
２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチ
ミン、２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフ
ラノシルチミン、２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−トリフルオロメチルウラシ
ル、２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラ
ノシル−５−トリフルオロメチルウラシル、２，２'−
アンヒドロ−１−α−Ｄ−リボフラノシルシトシン、
２，２'−アンヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルシ
トシン、２，２'−アンヒドロ−１−α−Ｄ−リボフラ
ノシル−５−メチルシトシン、２，２'−アンヒドロ−
１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−メチルシトシン、
２，２'−アンヒドロ−１−α−Ｄ−リボフラノシル−
５−トリフルオロメチルシトシン、２，２'−アンヒド
ロ−１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−トリフルオロメ
チルシトシン、２，２'−アンヒドロ−１−α−Ｄ−リ
ボフラノシルウラシル、２，２'−アンヒドロ−１−α
−Ｌ−リボフラノシルウラシル、２，２'−アンヒドロ
−１−α−Ｄ−リボフラノシルチミン、２，２'−アン
ヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルチミン、２，２'
−アンヒドロ−１−α−Ｄ−リボフラノシル−５−トリ
フルオロメチルウラシル、２，２'−アンヒドロ−１−
α−Ｌ−リボフラノシル−５−トリフルオロメチルウラ
シル、２，２'−アンヒドロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンジ
ル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２，
２'−アンヒドロ−３，５−ジ−Ｏ−アセチル−１−β
−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２，２'−アンヒ
ドロ−３，５−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２，２'−ア
ンヒドロ−１−β−Ｄ−ガラクトフラノシルシトシン、
２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−グルコフラノシル
シトシン、２，２'−アンヒドロ−５−デオキシ−１−
β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２，２'−アン
ヒドロ−３−デオキシ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシ
ルシトシンなどがあげられる。

【００５２】一般式（３）で表される化合物としては、
２，３−ジクロロプロピオニトリル、２，３−ジブロモ
プロピオニトリル、３−ブロモ−２−クロロプロピオニ
トリル、２−ブロモ−３−クロロプロピオニトリル、
２，３−ジクロロ−２−メチルプロピオニトリル、２，
３−ジブロモ−２−メチルプロピオニトリル、３−ブロ
モ−２−クロロ−２−メチルプロピオニトリル、２−ブ
ロモ−３−クロロ−２−メチルプロピオニトリル、２，
３−ジクロロ−２−トリフルオロメチルプロピオニトリ
ル、２，３−ジブロモ−２−トリフルオロメチルプロピ
オニトリル、３−ブロモ−２−クロロ−２−トリフルオ
ロメチルプロピオニトリル、２−ブロモ−３−クロロ−
２−トリフルオロメチルプロピオニトリル、２，３−ジ
クロロプロピオン酸、２，３−ジブロモプロピオン酸、
３−ブロモ−２−クロロプロピオン酸、２−ブロモ−３
−クロロプロピオン酸、２，３−ジクロロ−２−メチル
プロピオン酸、２，３−ジブロモ−２−メチルプロピオ
ン酸、３−ブロモ−２−クロロ−２−メチルプロピオン
酸、２−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロピオン
酸、２，３−ジクロロ−２−トリフルオロメチルプロピ
オン酸、２，３−ジブロモ−２−トリフルオロメチルプ
ロピオン酸、３−ブロモ−２−クロロ−２−トリフルオ
ロメチルプロピオン酸、２−ブロモ−３−クロロ−２−
トリフルオロメチルプロピオン酸、２，３−ジクロロプ
ロピオン酸メチルエステル、２，３−ジブロモプロピオ
ン酸メチルエステル、３−ブロモ−２−クロロプロピオ
ン酸メチルエステル、２−ブロモ−３−クロロプロピオ
ン酸メチルエステル、２，３−ジクロロ−２−メチルプ
ロピオン酸メチルエステル、２，３−ジブロモ−２−メ
チルプロピオン酸メチルエステル、３−ブロモ−２−ク
ロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル、２−ブ
ロモ−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエス
テル、２，３−ジクロロ−２−トリフルオロメチルプロ
ピオン酸メチルエステル、２，３−ジブロモ−２−トリ
フルオロメチルプロピオン酸メチルエステル、３−ブロ
モ−２−クロロ−２−トリフルオロメチルプロピオン酸
メチルエステル、２−ブロモ−３−クロロ−２−トリフ
ルオロメチルプロピオン酸メチルエステル、２，３−ジ
クロロプロピオン酸エチルエステル、２，３−ジブロモ
プロピオン酸エチルエステル、３−ブロモ−２−クロロ
プロピオン酸エチルエステル、２−ブロモ−３−クロロ
プロピオン酸エチルエステル、２，３−ジクロロ−２−
メチルプロピオン酸エチルエステル、２，３−ジブロモ
−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、３−ブロモ
−２−クロロ−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル、２−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸
エチルエステル、２，３−ジクロロ−２−トリフルオロ
メチルプロピオン酸エチルエステル、２，３−ジブロモ
−２−トリフルオロメチルプロピオン酸エチルエステ
ル、３−ブロモ−２−クロロ−２−トリフルオロメチル
プロピオン酸エチルエステル、２−ブロモ−３−クロロ
−２−トリフルオロメチルプロピオン酸エチルエステル
などが挙げられる。

【００５３】一般式（２）で表される化合物としては、
２−アミノ−α−Ｄ−リボフラノ[１'，２'：３，４]−
２−オキサゾリン、２−アミノ−α−Ｌ−リボフラノ
[１'，２'：３，４]−２−オキサゾリン、２−アミノ−
β−Ｄ−アラビノフラノ[１'，２'：３，４]−２−オキ
サゾリン、２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ[１'，
２'：３，４]−２−オキサゾリン、２−アミノ−β−Ｄ
−ガラクトフラノ[１'，２'：３，４]−２−オキサゾリ
ンなどが挙げられる。

【００５４】また、一般式（６）の化合物としては、
２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシ
ルシトシン、２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル−５−メチルシトシン、２，２'−アン
ヒドロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル−５−トリフ
ルオロメチルシトシン、２，２'−アンヒドロ−３’、
５’−ジ−Ｏ−ベンジル−１−β−Ｌ−アラビノフラノ
シルシトシン、２，２'−アンヒドロ−３’、５’−ジ
−Ｏ−アセチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシト
シン、２，２'−アンヒドロ−３’、５’−ジ−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１−β−Ｌ−アラビノフラノ
シルシトシンなどがあげられる。

【００５５】また、一般式（８）の化合物としては、
２'−Ｏ−メチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシ
トシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−１−β−Ｌ−アラ
ビノフラノシルシトシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−
１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２'−Ｏ−
エチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、
２'−Ｏ−プロピル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル
シトシン、２'−Ｏ−メトキシプロピル−１−β−Ｌ−
アラビノフラノシルシトシン、２'−Ｏ−ベンジル−１
−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、２'−トリフ
ルオロメチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシ
ン、２'−Ｏ−メチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシ
ル−５−メチルシトシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−
１−β−Ｌ−アラビノフラノシル−５−メチルシトシ
ン、２'−Ｏ−メチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシ
ル−５−トリフルオロメチルシトシン、２'−Ｏ−メト
キシエチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル−５−ト
リフルオロメチルシトシン、２'−Ｏ−メチル−３’、
５’−ジ−Ｏ−ベンジル−１−β−Ｌ−アラビノフラノ
シルシトシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−３’、５’
−ジ−Ｏ−ベンジル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル
シトシン、２'−Ｏ−メチル−３’、５’−ジ−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１−β−Ｌ−アラビノフラノ
シルシトシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−３’、５’
−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１−β−Ｌ−ア
ラビノフラノシルシトシン、２'−Ｏ−メチル−３’、
５’−ジ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノ
シルシトシン、２'−Ｏ−メトキシエチル−３’、５’
−ジ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシル
シトシン、２'−Ｏ−メチル−３’、５’−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン、
２'−Ｏ−メトキシエチル−３’、５’−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシンなど
があげられる。

【００５６】本発明によれば、目的化合物である２，
２'−アンヒドロ核酸化合物誘導体は一般式（２）およ
び一般式（３）で表される化合物を、溶媒中、後述の条
件下にて反応させることにより合成することができる。
また、一般式（６）および一般式（７）で表される化合
物を反応させることで２’位アルコキシシチジン誘導体
を合成することができる。

【００５７】本発明に用いる反応溶媒としては、反応に
対して不活性(ただし、反応基質が溶媒兼用の場合を除
く)であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド
等の非プロトン性極性溶媒類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン含有溶媒、ニトロメ
タン、ニトロエタン等のニトロ化合物、酢酸エチル、プ
ロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン等のアミン類、フェノール、ク
レゾール、キシレノール等のフェノール類、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、アセトン、メチル
エチルケトン、アセトニトリル、ピリジン、水等を単独
あるいは2種以上を混合して使用することができる。

【００５８】反応温度は使用溶媒によって異なり、特に
限定されるものではないが、0℃から用いた溶媒の沸点
以下までがよく、好ましくは室温〜１５０℃がよい。

【００５９】反応圧力は特に限定しないが、好ましくは
常圧〜３０ＭＰａがよい。

【００６０】反応は、効率的におこなわせるために、通
常用いられる酸またはアルカリを加えて行ってもよく、
場合によってはそれらを適宜組み合わせておこなっても
よい。また、その加える時間、量、方法等は限定されな
い。

【００６１】使用されるアルカリとしては、例えば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、tert−ブト
キシカリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム
等の無機塩基、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン等の有機塩基などがあげられ、使用される酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸等の有機酸、アンバーリス
ト１５等の固体酸等があげられる。

【００６２】反応は相間移動触媒の存在下に行ってもよ
い。使用される相間移動触媒としては、例えばトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、
テトラメチルアンモニウムクロリド（またはブロミ
ド）、テトラエチルアンモニウムクロリド（またはブロ
ミド）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（ま
たはブロミド）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウハイド
ロジェンサルファイト等の第４級アンモニウム塩等、１
８−クラウン−６−エーテル、１２−クラウン−６−エ
ーテル、ジベンゾ−２４−クラウン−８−エーテル、ジ
シクロヘキサノ−２４−クラウン−８−エーテル等のク
ラウンエーテル等である。

【００６３】反応時間は、とくに限定しないが好ましく
は1時間〜72時間がよい。

【００６４】上記反応後の処理方法は、例えば、カラム
クロマトグラフィー、再結晶など通常の精製方法が利用
できる。

【００６５】

【実施例】以下に、本発明の化合物の実施例を記載する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 （実施例１） ２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシン臭化水素酸塩 ２−アミノ−β―D−アラビノフラノ−[１'，２'：３，
４]−２−オキサゾリン（０．５０ｇ，２．８７ｍｍｏ
ｌ）と２，３−ジブロモプロピオニトリル（０．７４
ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）
にトリエチルアミン（０．３３ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）
を加え，７０℃で５時間、攪拌を行った。室温に冷却
後、反応溶液を減圧下，濃縮した。得られた残渣をメタ
ノール／クロロホルム＝１／２の混合溶媒で洗浄するこ
とによって目的物の白色結晶を０．１４ｇ（０．６２２
ｍｍｏｌ，２２％）得た。

【００６６】¹H-NMR(400MHz,D₂O) δ ppm: 3.59 (dd, 1
H, J=3.2Hz, J=12.9Hz), 3.62 (dd,1H, J=3.2Hz, J=12.
9Hz), 4.45 (dd, 1H, J=3.2Hz, J=4.8Hz), 4.71 (s, 1
H),5.57 (d, 1H, J=6.1Hz), 6.59 (d, 1H, J=7.3Hz),
6.65 (d, 1H, J=6.1Hz), 8.13 (d, 1H, J=7.3Hz) （実施例２） ２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−ア
ラビノフラノシルシトシン臭化水素酸塩 ２−アミノ−β―Ｌ−アラビノフラノ−[１'，２'：
３，４]−２−オキサゾリン（５．３０ｇ，８８．３ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．７４ｇ，１０６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール溶液を５０℃に加熱した。６時間
かけて、２，３−ジブロモプロピオニトリル（２５ｇ，
１１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）を
滴下した。さらに、３．５時間、５０℃に加熱攪拌し
た。反応溶液を、固体が析出するまで減圧濃縮し、５０
０ｍｌのクロロホルムを加え、析出した結晶をろ取し
た。５０℃で減圧乾燥し、目的物を黄色結晶として８．
７３ｇ（３２％）得た。 融点：２１７℃（分解）¹ H-NMR(400MHz,D₂O) δ ppm: 3.59 (dd, 1H, J=3.2Hz,
J=12.9Hz), 3.62 (dd, 1H, J=3.2Hz, J=12.9Hz), 4.45
(dd, 1H, J=3.2Hz, J=4.8Hz), 4.71 (s, 1H), 5.57 (d,
1H, J=6.1Hz), 6.59 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.65 (d, 1H,
J=6.1Hz), 8.13(d, 1H, J=7.3Hz) IR(KBr)ν_max1677, 1501, 1201, 1110, 1030, 787c
m^-1。

【００６７】（実施例３） ２'−Ｏ−メチル−Ｌ−シ
チジン塩酸塩（４−アミノ−１−（２−Ｏ−メチル−β
−Ｌ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩
酸塩） １．０ｇの２，２'−アンヒドロ−１−β−Ｌ−アラビ
ノフラノシルシトシン臭化水素酸塩を２０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で７．０ｍｌ
のマグネシウムメトキシド（１０％メタノール溶液）を
加えた。１００℃で５時間反応した後、室温で一夜放置
した。０．７ｍｌの酢酸を加えた後、濃縮、乾固して褐
色の油状物を得た。クロロホルム：メタノール＝２：１
の混合溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製した。目的物を含むフラクションを濃縮、乾固
してアモルファス状の目的物０．５４ｇを得た。この物
をエタノールに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサンで酸性と
した。次いで濃縮すると不溶物が析出した。濃縮を止
め、イソプロピルアルコールを加えて氷冷下にかき混ぜ
た。濾取して題記目的物０．３１ｇを得た。 融点：２０４℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.424(s,3H), 3.568-3.6
23(m,1H), 3.717-3.755(m,1H), 3.813-3.831(m,1H), 3.
879-3.908(m,1H), 4.074-4.103(m,1H), 5.776(d,1H,J=3
Hz), 6.192(d,1H,J=7Hz), 8.372(d,1H,J=7Hz), 8.687
(s,1H), 9.835(s,1H) IR(KBr)ν_max 3414, 1720, 1672, 1275, 1102cm^-1。

【００６８】（実施例４） ２'−Ｏ−（２−メトキシ
エチル）−Ｌ−シチジン塩酸塩（４−アミノ−１−［２
−Ｏ−（２―メトキシエチル）−β−Ｌ−リボフラノシ
ル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩） ２００ｍｇのアルミ箔の細片を４０ｍｌの２−メトキシ
エタノールと混合し、徐徐に加温した。１３０℃付近か
ら反応が開始し、約１０分間でアルミ箔は溶解した。こ
の溶液を室温に冷却後、０．５ｇの２，２'−アンヒド
ロ−１−β−Ｌ−アラビノフラノシルシトシン臭化水素
酸塩を加えた。還流下、５時間反応し、室温に冷却後、
０．５ｍｌの酢酸を加え濃縮、乾固して褐色のアモルフ
ァスを得た。クロロホルム：メタノール＝２：１の混合
溶媒を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製した。目的物を含むフラクションを濃縮、乾固して油
状の目的物０．２７ｇを得た。この物を少量のエタノー
ルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサンで酸性とした。次い
で濃縮して褐色油状物を得た。イソプロピルアルコール
を加えて溶解し、少し溶媒が残るまで濃縮した。約１時
間かき混ぜ、析出した不溶物を濾取、少量のイソプロピ
ルアルコールで洗浄して題記目的物０．１９ｇを得た。 融点：１９４℃（分解）¹ HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.249(s,3H), 3.467-3.49
2(m,2H), 3.584-3.621(m,1H), 3.693-3.754(m,3H), 3.7
69-3.975(m,2H), 4.054-4.082(m,1H), 5.757(d,1H,J=3H
z), 6.171(d,1H,J=8Hz), 8.360(d,1H,J=8Hz), 8.669(s,
1H), 9.791(s,1H)IR(KBr)ν_max 3398, 1726, 1683, 127
9, 1107cm^-1

【００６９】

【発明の効果】本発明により、安価な出発原料から、医
農薬の中間体として有用な２，２'−アンヒドロ核酸化
合物誘導体を製造することができる。また、本発明によ
り製造された２，２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導
体から直接２'−アルコキシ−Ｌ−シチジンを合成する
ことができる。

フロントページの続き (72)発明者 甲斐 章義 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 (72)発明者 飯塚 肇 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 CC03 DD01 DD03 FF02 LL17 LL18 4C072 AA01 BB03 CC02 CC12 EE03 FF09 GG01 GG07 UU08

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基または保護化され
   た炭素数１〜２のヒドロキシアルキル基を表し、Ｒ２は
   水素原子、ヒドロキシ基、保護化されたヒドロキシ基、
   ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数
   １〜４のアルコキシ基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独
   立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
   〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｑは酸素原子ま
   たはイミノ基を表す。）で表される２，２'−アンヒド
   ロ核酸化合物誘導体およびその塩の製造方法であって、
   一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同義である。）で表される
   アミノオキサゾリン誘導体と、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してハロゲン原子を表
   し、Ｚはシアノ基、カルボキシル基または炭素数１〜４
   のアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は前
   記と同義である。）で表される化合物を反応させて一般
   式（１）で表される２，２'−アンヒドロ核酸化合物誘
   導体を得る工程を有することを特徴とする２，２'−ア
   ンヒドロ核酸化合物誘導体およびその塩の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒ１が炭素数１
   〜２のヒドロキシアルキル基または保護化された炭素数
   １〜２のヒドロキシアルキル基または炭素数１〜４のア
   ルコキシ基であり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、保
   護化されたヒドロキシ基または炭素数１〜４のアルコキ
   シ基であり、Ｒ３が水素原子である請求項１に記載の製
   造法。
3. 【請求項３】 一般式（１）において、Ｒ１がヒドロキ
   シメチル基であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ４が
   水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であ
   り、一般式（３）において、Ｘ、Ｙがそれぞれ独立して
   塩素原子または臭素原子であり、Ｚがシアノ基、カルボ
   キシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボ
   ニル基である請求項２に記載の製造法。
4. 【請求項４】 一般式（１）において、Ｒ４がメチル基
   であり、Ｑが酸素原子であり、一般式（３）において、
   Ｚがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基
   である請求項３に記載の製造法。
5. 【請求項５】 一般式（１）において、Ｒ４が水素原子
   であり、Ｑがイミノ基であり、一般式（３）において、
   Ｚがシアノ基である請求項３に記載の製造法。
6. 【請求項６】 一般式（６） 【化４】 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ５及
   びＲ６はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保
   護基をあらわす。）で表される２、２'−アンヒドロ−
   Ｌ−シチジン誘導体およびその塩の製造方法であって、
   一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ５、Ｒ６は前記と同義を表す。）で表される
   Ｌ−アミノオキサゾリン誘導体と，一般式（５） 【化６】 （式中、Ｒ４およびＸは前記と同義を表す。）で表され
   る化合物を反応させて前記一般式（６）で表される２、
   ２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン誘導体を得る工程を有
   することを特徴とする２、２'−アンヒドロ−Ｌ−シチ
   ジン誘導体およびその塩の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（８） 【化７】 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ５及
   びＲ６はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保
   護基を表し、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
   １〜１０のアラルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロ
   アルキル基、炭素数１〜１０のアルキルアミノアルキル
   基または炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基を
   す。）で表されるＬ−シチジン誘導体およびその塩を製
   造する方法であって、一般式（６） 【化８】 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表わ
   す。）で表される２、２'−アンヒドロ−Ｌ−シチジン
   誘導体と、一般式（７） (Ｒ７-Ｏ)_n-Ｍ （７） で表される金属アルコキシド（Ｒ７は前記と同じ意味を
   表し、ｎは１から３の整数を表し、Ｍは金属を表す。）
   を反応させ、上記一般式（８）で表されるＬ−シチジン
   誘導体を得る工程を有することを特徴とするＬ−シチジ
   ン誘導体およびその塩の製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（８）において、Ｒ４、Ｒ５およ
   びＲ６が水素原子である請求項７に記載の製造法。
9. 【請求項９】 一般式（６） 【化９】 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ５及
   びＲ６はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保
   護基をあらわす。）で表される２、２'−アンヒドロ−
   Ｌ−シチジン誘導体およびその塩。
10. 【請求項１０】 一般式（８） 【化１０】 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
    炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ５及
    びＲ６はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基の保
    護基を表し、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    １〜１０のアラルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロ
    アルキル基、炭素数１〜１０のアルキルアミノアルキル
    基または炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基を
    す。）で表されるＬ−シチジン誘導体およびその塩。
11. 【請求項１１】 一般式（６）のＲ４、Ｒ５およびＲ６
    が水素原子である請求項９記載の２、２'−アンヒドロ
    −Ｌ−シチジン誘導体および許容されるその塩。
12. 【請求項１２】 一般式（８）のＲ５とＲ６が水素原子
    である請求項１０記載の２'−アルコキシ−Ｌ−シチジ
    ン誘導体および許容されるその塩。