JP2002241390A

JP2002241390A - Ｌ型核酸誘導体およびその合成法

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Publication number: JP2002241390A
Application number: JP2001365022A
Authority: JP
Inventors: Hajime Iizuka; 肇飯塚; Kazuhiko Togashi; 和彦富樫; Tsuneshi Suzuki; 鈴木　　常司
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2002-08-28
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: US7125983B2; CN1478096A; JP2006232861A; EP1348712B1; DE60144573D1; EP1348712A1; WO2002044194A1; CN102241720B; JP3942414B2; CN102241720A; US20040063926A1; CN100368422C; EP1348712A4

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｌ型の核酸誘導体を医薬品として工業的に製造
を行っていくためには、新しい効率的な合成法が必要で
あった。【解決手段】工業的に容易に入手することのできる数少
ないＬ型糖である、Ｌ−アラビノースを原料にして、Ｌ
型核酸誘導体を短工程かつ工業的に製造可能な方法を提
供すること、さらに、さまざまなＬ型核酸誘導体を製造
するために有用な合成中間体を提供すること。【効果】新規で有用な合成中間体である２、２’―アン
ヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを
製造する新しい方法を見出した。さらに、２、２’―ア
ンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン
からＬ−チミジンを製造する新しい方法を見出した。ま
た、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロシク
ロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中間体である
Ｌ−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方
法を見出した。以上により、これまで困難であったさま
ざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なＬ型核酸誘導体の新規な合成法とその合成中間体に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】天然に存在する核酸は、DNAやRNAの構成
成分であり、その骨格が多くの医薬品として利用されて
きた。天然に存在する核酸はD型の立体配置であるた
め、これまでの医薬品はD型の誘導体が用いられてき
た。しかし、近年、非天然型であるL型の核酸誘導体の効
果が見出され、盛んに開発が行われている。たとえば、
Ｌ−ＦＭＡＵ（１−（２’−ｄｅｏｘｙ−２’−ｆｌ
ｕｏｒｏ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙ
ｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ）、あるいはＬｄＴ（１−（β−
Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎ
ｅ、あるいはＬ−ｄＣ誘導体（１−（２’−ｄｅｏｘ
ｙ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙ
ｔｉｄｉｎｅ誘導体）などを用いた臨床試験が行なわれ
ており、その合成法も研究されている。しかし、Ｌ型核
酸誘導体を製造するには、その基本骨格である、Ｌ型の
糖を原料として必要とするが、Ｌ型の糖あるいは誘導体
は、天然にはほとんど存在していない。Ｌ−アラビノー
スが数少ない天然に存在するＬ型糖であり、工業的にも
入手することができる。そのため、一般的にはＬ型核酸
誘導体を合成するには、Ｌ−アラビノースが原料とされ
てきた。

【０００３】たとえば、Ｌ−ＦＭＡＵの場合、Ｎｕｃｌ
ｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１８
（２），１８７−１９５（１９９９）に記載されている
ように、Ｌ−アラビノースから対応するＬ型糖部分
（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌ−１−ｂｒｏｍｏ
−２−ｄｅｏｘｙ−２−ｆｌｕｏｒｏ−β−Ｌ−ａｒａ
ｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｅ）を合成し、さらにシリル化
されたチミンと反応させ、脱保護することで目的物を取
得している。しかし、Ｌ型糖部分の合成工程が１２工程
であり、製造方法全体として全14工程と非常に長いこ
と、クロム酸酸化など工業的に困難な工程が含まれてい
ることが課題として残されている。また、ＬｄＴとＬ−
ｄＣ誘導体の合成では、Ｌ型糖部分（１−ｃｈｌｏｒｏ
−３，５−ｄｉ−Ｏ−（ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｙ
ｌ）−２−ｄｅｏｘｙ−Ｌ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓ
ｅ）を、同様にシリル化されたチミンと反応させること
で目的物を取得している。そのＬ型糖部分は、Ｎｕｃｌ
ｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１８
（１１），２３５６（１９９９）にあるように、Ｌ−ア
ラビノースから合成をおこなっているが、合成工程が９
工程であり、同様に製造方法全体で全11工程と長いこ
と、デオキシ化工程において、水素化ナトリウムおよび
二硫化炭素、ヨウ化メチル、ジフェニルシランなどを用
いており、工業的規模で製造を行うには安全面、コスト
面で課題が残されている。

【０００４】一方、これまでのＤ型核酸誘導体の合成法
研究により確立された方法を応用するということが考え
られる。例えば、さまざまなＤ−チミジン誘導体に展開
できる重要な合成中間体として、２、２’―アンヒドロ
−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体が
知られている。その合成法で実用に耐えるレベルにある
ものは、Ｄ−リボース誘導体とチミン誘導体を反応さ
せ、２’−ヒドロキシチミジンとした後、環化して２、
２’―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン誘導体を得るものである。しかし、Ｌ型核酸
の合成に応用する場合、原料として必要になるＬ−リボ
ースが天然にほとんど存在せず、容易に入手できないた
め、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフ
ラノシル）チミン誘導体の合成には応用できない。ま
た、Ｄ−アラビノースを原料とした合成法として例えば
以下の方法が知られている。（１）アラビノアミノオキサゾリンとα−ブロモメチル
アクリル酸エステルとから得られるアラビノアミノオキ
サゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステル付加体
を、カリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して２、２’
―アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チ
ミンを得る方法（特開平６−９２９８８号公報）。（２）アラビノアミノオキサゾリンとβ−ブロモメタク
リル酸メチルとをトリエチルアミン−ジエチルアミノピ
リジン存在下で反応させ、２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成す
る方法（特開平２−５９５９８号公報）。（３）アラビノアミノオキサゾリンの水酸基をｔ−ブチ
ルジメチルシリル基のような有機珪素化合物で保護した
後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成した付加体に
対して二酸化マンガンやジクロロジシアノキノンにより
脱水素化反応を行って、２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン誘導体を合成す
る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０（１０）、３０
９７（１９９５））。

【０００５】しかしながら、上記方法（１）は、Ｄ−ア
ラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル
酸エステル付加体のエステル部分が加水分解された化合
物が、かなりの量生成するため収率が低く、上記方法
（２）は反応時間が非常に長く且つ低収率であり、また
上記方法（３）では水酸基の保護や特殊な脱水素化剤が
必要である、等の課題を有し、いずれも工業的に実用の
レベルに達していなかった。すなわち、Ｌ型の核酸誘導
体を医薬品として工業的に製造を行っていくためには、
新しい効率的な合成法が必要であった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に入
手することのできる数少ないＬ型糖である、Ｌ−アラビ
ノースを原料にして、Ｌ型核酸誘導体を短工程かつ工業
的に製造可能な方法を提供することである。さらに、さ
まざまなＬ型核酸誘導体を製造するために有用な合成中
間体を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、L−アラ
ビノースを原料とし、Ｌ型核酸誘導体の製造法を開発す
べく鋭意研究を重ねた結果、L−アラビノースから容易
に誘導できるＬ−アラビノアミノオキサゾリンにアクリ
ル酸誘導体を反応させ、式（５）で表される、さまざま
のＬ型核酸誘導体の合成に利用できる有用な合成中間体
の２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラ
ノシル）チミンを製造する新しい方法を見出した。さら
に、２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフ
ラノシル）チミンをハロゲン化、脱ハロゲン化すること
でＬ−チミジン誘導体を製造する新しい方法を見出し
た。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒド
ロシクロウリジン誘導体を経由して、さまざまのＬ型核
酸誘導体の合成に利用できる有用な合成中間体であるＬ
−２’−デオキシリボース誘導体を製造する新しい方法
を見出した。

【０００８】すなわち本発明には以下の各態様が含まれ
る。

【０００９】（１）Ｌ−チミジンの製造方法であっ
て、ａ）式（１）

【００１０】

【化４７】

【００１１】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ンに、式（２）

【００１２】

【化４８】

【００１３】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘ
は塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体
を反応させて式（３）

【００１４】

【化４９】

【００１５】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表さ
れるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する
工程と、ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体に塩基を作用させて、式（４）

【００１６】

【化５０】

【００１７】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を合成する工程と、ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を異性化させ、式（５）

【００１８】

【化５１】

【００１９】で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成する工程
と、ｄ）式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの、ハロゲン化
させてからの保護化、保護化してからのハロゲン化また
は保護化と同時に行われるハロゲン化により、式（６）

【００２０】

【化５２】

【００２１】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水
酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体
を合成する工程と、ｅ）式（６）で表される化合物を脱ハロゲン化すること
により、式（７）

【００２２】

【化５３】

【００２３】（R２、R３は前記と同義を示す。）で表さ
れるＬ−チミジン誘導体を合成する工程と、ｆ）式（７）で表される化合物を脱保護化することによ
り、Ｌ−チミジンを合成する工程と、を有することを特
徴とするＬ−チミジンの製造方法。

【００２４】（２）２、２’―アンヒドロ−１−（β
−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法であっ
て、ａ）式（１）

【００２５】

【化５４】

【００２６】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ンに、式（２）

【００２７】

【化５５】

【００２８】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘ
は塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体
を反応させて式（３）

【００２９】

【化５６】

【００３０】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表さ
れるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する
工程と、ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体に塩基を作用させて、式（４）

【００３１】

【化５７】

【００３２】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を合成する工程と、ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を異性化させ、式（５）

【００３３】

【化５８】

【００３４】で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成する工程
と、を有することを特徴とする２、２’―アンヒドロ−
１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方
法。

【００３５】（３）Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン
誘導体の製造方法であって、式（１）

【００３６】

【化５９】

【００３７】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ンに、式（２）

【００３８】

【化６０】

【００３９】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘ
は塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体
を反応させて式（３）

【００４０】

【化６１】

【００４１】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表さ
れるＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する
工程と、を有することを特徴とするＬ−アラビノアミノ
オキサゾリン誘導体の製造方法。

【００４２】（４）式（３）

【００４３】

【化６２】

【００４４】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘ
は塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミ
ノオキサゾリン誘導体。

【００４５】（５）Ｌ−２、２’−アンヒドロ核酸誘
導体の製造方法であって、式（３）

【００４６】

【化６３】

【００４７】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘ
は塩素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミ
ノオキサゾリン誘導体に塩基を作用させて、式（４）

【００４８】

【化６４】

【００４９】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を合成することを特徴とするＬ−２、２’−アン
ヒドロ核酸誘導体の製造方法。

【００５０】（６）式（４）

【００５１】

【化６５】

【００５２】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体。

【００５３】（７）２、２’―アンヒドロ−１−（β
−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの製造方法であっ
て、式（４）

【００５４】

【化６６】

【００５５】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を異性化させ、式（５）

【００５６】

【化６７】

【００５７】で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンを合成すること
を特徴とする２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−ア
ラビノフラノシル）チミンの製造方法。

【００５８】（８）式（５）

【００５９】

【化６８】

【００６０】で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミン。

【００６１】（９）２’位がハロゲン化されたＬ−チ
ミジン誘導体の製造方法であって、式（５）

【００６２】

【化６９】

【００６３】で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンをハロゲン化さ
せてから保護化する方法、保護化してからハロゲン化さ
せる方法および保護化と同時にハロゲン化させる方法の
いずれかの方法により、式（６）

【００６４】

【化７０】

【００６５】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水
酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を
合成することを特徴とする２’位がハロゲン化されたＬ
−チミジン誘導体の製造方法。

【００６６】（１０）式（６）

【００６７】

【化７１】

【００６８】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水
酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
される２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体。

【００６９】（１１）Ｌ−チミジン誘導体の製造方法
であって、式（６）

【００７０】

【化７２】

【００７１】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水
酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（７）

【００７２】

【化７３】

【００７３】（R２、R３は前記と同義を示す。）で表さ
れるＬ−チミジン誘導体を合成する工程を有することを
特徴とするＬ−チミジン誘導体の製造方法。

【００７４】（１２）式（７）

【００７５】

【化７４】

【００７６】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水
酸基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
されるＬ−チミジン誘導体。

【００７７】（１３）Ｌ−２−デオキシリボース誘導
体の製造方法であって、Ｉ．式（１）

【００７８】

【化７５】

【００７９】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式
（８）

【００８０】

【化７６】

【００８１】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１
−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリ
ジンを合成する工程と、 II．式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１
−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリ
ジンを保護化することで、式（９）

【００８２】

【化７７】

【００８３】（式中Ｒ２、Ｒ３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程
と、 III．式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−
５、６−ジヒドロウリジン誘導体をハロゲン化すること
により、式（１０）

【００８４】

【化７８】

【００８５】（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示
す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、
６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、 IV．式（１０）で表される化合物を、脱ハロゲン化する
方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護
してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に
脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、式
（１１）

【００８６】

【化７９】

【００８７】（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素
原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−
２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合
成する工程と、Ｖ．式（１１）で表される化合物を分解反応することに
より、式（１２）

【００８８】

【化８０】

【００８９】（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、
Ｒ６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表される
Ｌ−２−デオキシリボース誘導体を得る工程と、を有す
ることを特徴とするＬ−２−デオキシリボース誘導体の
製造方法。

【００９０】（１４）Ｌ−２、２’−アンヒドロ−
５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、Ｉ．式（１）

【００９１】

【化８１】

【００９２】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ンに低級アルキルアクリル酸エステルを反応させ、式
（８）

【００９３】

【化８２】

【００９４】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１
−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリ
ジンを合成する工程と、 II．式（８）で表される化合物を保護化することで式
（９）

【００９５】

【化８３】

【００９６】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程
と、を有することを特徴とするＬ−２、２’−アンヒド
ロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。

【００９７】（１５）式（９）

【００９８】

【化８４】

【００９９】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。

【０１００】（１６）２’位がハロゲン化されたＬ−
５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、
式（９）

【０１０１】

【化８５】

【０１０２】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表される化合物をハロゲン化す
ることにより、式（１０）

【０１０３】

【化８６】

【０１０４】（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示
す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６
−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特徴とする
２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジ
ン誘導体の製造方法。

【０１０５】（１７）式（１０）

【０１０６】

【化８７】

【０１０７】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表される２’位がハロゲン化さ
れたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。

【０１０８】（１８）Ｌ−２’−デオキシ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式（１
０）

【０１０９】

【化８８】

【０１１０】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸
基の保護基を示す。）で表される化合物を脱ハロゲン化
する方法、脱ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱
保護してから脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同
時に脱ハロゲン化させる方法のいずれかの方法により、
式（１１）

【０１１１】

【化８９】

【０１１２】（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素
原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−
２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合
成することを特徴とするＬ−２’−デオキシ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。

【０１１３】（１９）式（１１）

【０１１４】

【化９０】

【０１１５】（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原
子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−
２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。

【０１１６】（２０）Ｌ−２−デオキシリボース誘導
体の製造方法であって、式（１１）

【０１１７】

【化９１】

【０１１８】（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素
原子あるいは水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−
２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を分
解反応することにより、式（１２）

【０１１９】

【化９２】

【０１２０】（式中Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ
６は水素、メチル基、エチル基を示す。）で表されるＬ
−２−デオキシリボース誘導体を得ることを特徴とする
Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。

【０１２１】

【発明の実施の形態】以下、本発明についてさらに詳細
に説明する。

【０１２２】低級アルキル基、低級アルコキシ基などの
「低級」とは、例えば炭素数１〜４のものが例示でき
る。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等
の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。

【０１２３】工程ｂ）などで用いる塩基とは、アルカリ
金属アルコキシド、炭酸アルカリ金属塩、重炭酸アルカ
リ金属塩、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属水素化
物、アルカリ金属、有機塩基及び塩基性イオン交換樹脂
等で、工程ｂ）における式（３）の化合物から式（４）
の化合物への閉環反応を生じさせる機能を有するもので
あり、これらから選択した化合物を工程ｂ）に用いるこ
とができる。

【０１２４】水酸基の保護基とは、加水素分解、加水分
解、光分解などの化学的方法によって除去される保護基
を指す。そのような基としては、ホルミル基、アシル
基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル
基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル
基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシ
カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げら
れる。

【０１２５】脂肪族アシル基としては、アルキルカルボ
ニル基またはハロゲン置換された低級アルキルカルボニ
ル基が挙げられる。

【０１２６】アルキルカルボニル基の具体例として、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソ
バレリル基、オクタノイル基、ノニルカルボニル基、デ
シルカルボニル基、３−メチルノニルカルボニル基、８
−メチルノニルカルボニル基、３−エチルオクチルカル
ボニル基、３，７−ジメチルオクチルカルボニル基、ウ
ンデシルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、トリデ
シルカルボニル基、テトラデシルカルボニル基、ペンタ
デシルカルボニル基、ヘキサデシルカルボニル基、１−
メチルペンタデシルカルボニル基、１４−メチルペンタ
デシルカルボニル基、１３，１３−ジメチルテトラデシ
ルカルボニル基、ヘプタデシルカルボニル基、１５−メ
チルヘキサデシルカルボニル基、オクタデシルカルボニ
ル基などを例示することができる。

【０１２７】ハロゲン置換された低級アルキルカルボニ
ル基の具体例として、クロロアセチル基、ジクロロアセ
チル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル
基などを例示することができる。

【０１２８】芳香族アシル基としては、アリールカルボ
ニル基、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基、低
級アルキル化アリールカルボニル基、低級アルコキシア
リールカルボニル基、ニトロ化アリールカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、ア
リール化アリールカルボニル基を挙げることができる。

【０１２９】アリールカルボニル基の具体例として、ベ
ンゾイル基、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基など
を例示することができる。

【０１３０】ハロゲン置換されたアリールカルボニル基
の具体例として、２−フルオロベンゾイル基、３−フル
オロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−ク
ロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロ
ロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモ
ベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２，４−ジク
ロロベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、
３，４−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベン
ゾイル基などを例示することができる。

【０１３１】低級アルキル化アリールカルボニル基の具
体例として、２−トルオイル基、３−トルオイル基、４
−トルオイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基
などを例示することができる。

【０１３２】低級アルコキシアリールカルボニル基の具
体例として、２−アニソイル基、３−アニソイル基、４
−アニソイル基などを例示することができる。

【０１３３】ニトロ化アリールカルボニル基の具体例と
して、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル
基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾ
イル基などを例示することができる。

【０１３４】低級アルコキシカルボニル化アリールカル
ボニル基の具体例として、２−（メトキシカルボニル）
ベンゾイル基などを、アリール化アリールカルボニル基
の具体例として、４−フェニルベンゾイル基などを例示
することができる。

【０１３５】シリル基としては、低級アルキルシリル
基、アリール基で置換された低級アルキルシリル基を挙
げることができる。

【０１３６】低級アルキルシリル基の具体例として、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピル
ジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基を例示することができる。

【０１３７】アリール基で置換された低級アルキルシリ
ル基の具体例として、ジフェニルメチルシリル基、ジフ
ェニルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基などを
例示することができる。

【０１３８】アラルキル基としては、ベンジル基、α−
ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基のようなアリール基で
置換された低級アルキル基などのアラルキル基を挙げる
ことができる。更に、アラルキル基は置換されていても
良く、置換アラルキル基としては、例えば、低級アルキ
ル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基で置
換されたアラルキル基、ニトロ基で置換されたアラルキ
ル基、ハロゲン置換されたアラルキル基、シアノ基で置
換されたアラルキル基を挙げることができる。

【０１３９】これらの具体的な基を例示すると、２−メ
チルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベ
ンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、２−メ
トキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メト
キシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベ
ンジル基、４−ニトロベンジル基、２−クロロベンジル
基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２
−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロ
モベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベン
ジル基、４−シアノベンジル基などが挙げられる。

【０１４０】アラルキルオキシカルボニル基としては、
低級アルキル基で置換されたアラルキルオキシカルボニ
ル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基、ニトロ基で置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基、ハロゲン置換されたアラルキルオキシカ
ルボニル基、シアノ基で置換されたアラルキルオキシカ
ルボニル基を挙げることができる。

【０１４１】これらの具体例として、２−メチルベンジ
ルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカル
ボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、
２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル基、
２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジ
ルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、２
−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベン
ジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、
３−シアノベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベ
ンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。

【０１４２】アルコキシカルボニル基としては、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアルコキシ
カルボニル化合物、アルキルシリル基で置換されたアル
コキシカルボニル基を挙げることができる。

【０１４３】低級アルコキシカルボニル基の具体例とし
て、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基などを例示することができる。

【０１４４】ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル
基の具体例として、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基を、低級アルキルシリル基で置換されたアル
コキシカルボニル基の具体例として、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル基などを例示することができ
る。

【０１４５】アルキル基としては、先に挙げた低級アル
キル基を挙げることができる。このアルキル基はさらに
置換されたものでもよい。置換アルキル基としては、例
えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メト
キシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの低
級アルキル基を有するアルコキシ基で置換された低級ア
ルキル基のようなアルコキシアルキル基；及び２，２，
２−トリクロロエチル基のようなハロゲンで置換された
低級アルキル基のなどのハロゲン化アルキル基；などが
挙げられる。

【０１４６】これらの中で、好ましくは、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、アラルキル基であり、さらに好ま
しくは、アセチル基、ベンゾイル基、４−トルオイル
基、４−クロロベンゾイル基、トリチル基、ジメトキシ
トリチル基、またはベンジル基である。

【０１４７】ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、
フッ素などを挙げることができる。

【０１４８】以下に詳細に各反応について記載するが、
反応液から目的物の単離は、通常の分離精製手段、例え
ば抽出、濃縮、結晶化、中和、濾過、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって行うこ
とができる。反応溶媒は、特に指定しない限り、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン
性溶媒およびベンゼン、トルエン、キシレン、１、２−
ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリ
ジノン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒を単独
あるいは２種以上混合して使用することができる。反応
温度は特に限定されるものではないが、−２０℃から用
いる溶媒の還流温度までで行うことができる。

【０１４９】まず、本発明において、式（１）で表され
るＬ−β−アラビノアミノオキサゾリンは、公知である
Ｄ−β−アラビノアミノオキサゾリンの合成方法（J.Or
g.Chem., 41(10), 1828, (1976).）を応用し、入手容易
なＬ−アラビノースとシアナミドを塩基存在下で反応さ
せることにより容易に合成できる。

【０１５０】式（２）で表されるアクリル酸誘導体は、
一般に原料として入手が可能であるが、α−ヒドロキシ
メチルアクリル酸エステルをクロル化、ｐ−トルエンス
ルホニル化、メタンスルホニル化することでも容易に合
成可能である。エステルを構成するＲ１としては低級ア
ルキル基が用いられる。低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等を使用することができる。

【０１５１】式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオ
キサゾリン誘導体は、式（１）で表されるＬ−β−アラ
ビノアミノオキサゾリンと式（２）で表されるアクリル
酸誘導体を溶媒中に反応させて得ることができる。反応
には、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えることも
できる。

【０１５２】式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ核酸誘導体は、式（３）で表されるＬ−アラビノア
ミノオキサゾリン誘導体を、溶媒中、塩基存在下に閉環
反応させて得ることができる。塩基の具体例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウ
ム等の無機塩基、ナトリウムメトキド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキド、およびピリジン、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ＤＢＵ等の有機塩基、アンバーライトIRＡ４
００等の塩基性樹脂等を使用することができる。反応に
は、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えることもで
きる。

【０１５３】式（５）で表される２、２’―アンヒドロ
−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンは、式
（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体
を溶媒中に金属触媒、酸、塩基、光照射などによって異
性化させて得ることができる。また、式（３）で表され
るＬ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体から、式
（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体
を取出さずに直接合成することができる。金属触媒とは
異性化を促進するものであれば特に限定されないが、遷
移金属触媒が好ましい。遷移金属のなかでもさらに好ま
しくは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられる。
それらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化された
形態や配位子の付いた形態でも同様に用いることができ
る。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性炭、ア
ルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いることがで
きる。また、反応は水素雰囲気下あるいは不活性ガス雰
囲気下、あるいは空気雰囲気下に行うことができる。反
応には、ハイドロキノンなどの重合防止剤を加えること
もできる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸およびアンバーライト１５等の酸性樹
脂等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、ナト
リウムメトキド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等のアルカリ金属アルコキド、およびピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ＤＢＵ等の
有機塩基、アンバーライトIRＡ４００等の塩基性樹脂等
を使用することができる。

【０１５４】式（６）で表される２’位がハロゲン化さ
れたＬ−チミジン誘導体は、式（５）で表される２、
２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシ
ル）チミンを溶媒中にハロゲン化させてから保護化する
方法、保護化しさらにハロゲン化させる方法及び保護化
と同時にハロゲン化させる方法のいずれかの方法により
得ることができる。ハロゲン化剤としては、臭化水素
酸、塩酸、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジン塩酸塩、ア
ルキルアンモニウムハライド、臭素化ナトリウム等のハ
ロゲン化物が挙げられる。保護基としては、前述した加
水素分解、加水分解、光分解などの化学的方法によって
除去される一般的な保護基を用いることができるが、好
ましくは、ホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル
基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好まし
くは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、
シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル
基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基が挙げられる。保護化と同時にハ
ロゲン化する場合、保護基Ｒに対応するハロゲン化物Ｒ
−Ｘを用いることで行うことができる。Ｒ−Ｘとして、
脂肪族アシルクロリド、脂肪族アシルブロミド、芳香族
アシルクロリド、芳香族アシルブロミド、アラルキルク
ロリド、アラルキルブロミド等が挙げられる。すなわ
ち、アセチルクロリド、アセチルブロミドなどを用いる
ことで、アセチル化と同時にハロゲン化を行うことがで
き、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミドなどを用
いることで、ベンゾイル化と同時にハロゲン化を行うこ
とができる。ハロゲン化試薬の当量は、特に限定される
ものではないが、式（５）で表される２、２’―アンヒ
ドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンに対
して１．１当量から１０当量が好ましい。

【０１５５】式（７）で表されるＬ−チミジン誘導体
は、式（６）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−
チミジン誘導体を溶媒中に、脱ハロゲン化することで得
ることができる。脱ハロゲン化する方法としては、遷移
金属触媒での水素添加による方法や金属水素化物による
方法やＡＩＢＮの様なラジカル開始剤存在下、トリブチ
ルスズハイドライド等の有機スズ化合物やジフェニルシ
ラン等の有機珪素化合物による還元方法が用いられる。
遷移金属触媒での水素添加による方法では、水素圧は、
常圧〜４．９０５ＭＰａの範囲であればよく、好ましく
は０．０９８１ＭＰａ〜２．９４３ＭＰａの範囲であ
る。また、塩基存在下、あるいは非存在下に反応を行う
ことができる。触媒として、遷移金属触媒のなかでも好
ましくは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられ
る。それらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化さ
れた形態や配位子の付いた形態でも同様に用いることが
できる。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性
炭、アルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いるこ
とができるが、特にパラジウム系触媒が好ましい。触媒
は化合物に対して１％〜1００％（重量／重量）の量で
使用すればよく、好ましくは１〜５０％（重量／重量）
である。塩基としては、反応を阻害せず、脱酸剤として
機能すれば特に限定はないが、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジメチルアニリン等の有機塩基や水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

【０１５６】式（７）で表されるＬ−２’−チミジン誘
導体からＬ−チミジンの合成は、式（７）の保護基であ
るＲ２、Ｒ３を脱保護する一般的な方法により行うこと
ができる。すなわち、加水素分解、加水分解、光分解な
どの化学的方法によって除去することができる。

【０１５７】式（８）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジヒ
ドロウリジンは、公知の方法（J.Org.Chem., 37(21), 3
290,(1972).）を応用し、式（１）で表されるＬ−アラ
ビノアミノオキサゾリンにアクリル酸エステルを反応さ
せて得ることができる。

【０１５８】式（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒ
ドロ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式（８）で
表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビ
ノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンの水酸基
を、一般的な保護基で保護することにより得ることがで
きる。保護基としては、前述した加水素分解、加水分
解、光分解などの化学的方法によって除去される一般的
な保護基を用いることができるが、好ましくは、ホルミ
ル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル
基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル
基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アル
コキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル
基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基が挙げられる。

【０１５９】式（１０）で表される２’位がハロゲン化
されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式
（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体を、溶媒中にハロゲン化させる
ことにより得ることができる。あるいは式（８）で表さ
れるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラビノフ
ラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを保護化と同時
にハロゲン化させて得ることができる。ハロゲン化剤と
しては、臭化水素酸、塩酸、ピリジン臭化水素酸塩、ピ
リジン塩酸塩、アルキルアンモニウムハライド、臭素化
ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。保護基とし
ては、前述した加水素分解、加水分解、光分解などの化
学的方法によって除去される一般的な保護基を用いるこ
とができる。保護化と同時にハロゲン化する場合、保護
基Ｒに対応するハロゲン化物Ｒ−Ｘを用いることで行う
ことができる。Ｒ−Ｘとして、脂肪族アシルクロリド、
脂肪族アシルブロミド、芳香族アシルクロリド、芳香族
アシルブロミド、アラルキルクロリド、アラルキルブロ
ミド等が挙げられる。すなわち、アセチルクロリド、ア
セチルブロミドなどを用いることで、アセチル化と同時
にハロゲン化を行うことができ、ベンゾイルクロリド、
ベンゾイルブロミドなどを用いることで、ベンゾイル化
と同時にハロゲン化を行うことができる。ハロゲン化試
薬の当量は、特に限定されるものではないが、２、２’
−アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）−
５、６−ジヒドロウリジン誘導体に対して１．１当量か
ら１０当量が好ましい。

【０１６０】式（１１）で表される２’−デオキシ−β
−Ｌ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体は、式（１０）
で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒ
ドロウリジン誘導体を溶媒中に、脱ハロゲン化すること
で得ることができる。

【０１６１】この段階で必要に応じて脱保護を行っても
よい。

【０１６２】脱ハロゲン化する方法としては、遷移金属
触媒での水素添加による方法や金属水素化物による方法
やＡＩＢＮの様なラジカル開始剤存在下、トリブチルス
ズハイドライド等の有機スズ化合物やジフェニルシラン
等の有機珪素化合物による還元方法が用いられる。遷移
金属触媒での水素添加による方法では、水素圧は、常圧
〜４．９０５ＭＰａの範囲であればよく、好ましくは
０．０９８１ＭＰａ〜２．９４３ＭＰａの範囲である。
また、塩基存在下、あるいは非存在下に反応を行うこと
ができる。触媒として、遷移金属触媒のなかでも好まし
くは、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、などがあげられる。そ
れらの遷移金属は、酸化物や塩化物などの酸化された形
態や配位子の付いた形態でも同様に用いることができ
る。それらの金属触媒は、そのままあるいは活性炭、ア
ルミナ、シリカなどに担持させた形態で用いることがで
きるが、特にパラジウム系触媒が好ましい。触媒は化合
物に対して１％〜1００％（重量／重量）の量で使用す
ればよく、好ましくは１〜５０％（重量／重量）であ
る。反応温度は特に限定されるものではないが、０℃か
ら還流温度までがよい。塩基としては、反応を阻害せ
ず、脱酸剤として機能すれば特に限定はないが、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基
や水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

【０１６３】式（１２）で表されるＬ−２’−デオキシ
リボース誘導体は、式（１１）で表されるＬ−２’−デ
オキシ−β−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の５、６
−ジヒドロウリジン環を分解することで得ることができ
る。分解反応には、酸を用いることが好ましく、酸とし
て塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸および
アンバーライト１５等の酸性樹脂等が挙げられる。混合
溶媒の場合、反応は相間移動触媒の存在下にて行っても
よい。使用される相間移動触媒としては、例えばトリエ
チルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルアンモ
ニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、
テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアン
モニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチル
アンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイ
ドロジェンサルファイト等の第４級アンモニウム塩等、
１８−クラウンー６−エーテル、１２−クラウンー６−
エーテル、ジベンゾ−２４−クラウン−８−エーテル、
ジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８−エーテル等の
クラウンエーテル等が挙げられる。

【０１６４】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものでない。

【０１６５】（実施例１）Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン−α−クロロメチルア
クリル酸エステル付加体の製造 α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル（10g、76.8mmo
l）に塩化チオニル（10.6g、89.1mmol）を氷冷下滴下
し、３０分攪拌後90℃にて２時間反応させた。反応終了
後、低沸化合物を減圧除去し、未精製のα―クロロメチ
ルアクリル酸エチル（11.8g）を得た。次いで、Ｌ−ア
ラビノアミノオキサゾリン（11.8ｇ、64.0mmol）をジメ
チルアセトアミド（80ｍｌ）に懸濁し、α―クロロメチ
ルアクリル酸エチル(11.8g)を氷冷下滴下した。室温に
て４時間反応させたのち、溶媒を減圧下にて濃縮除去し
た。得られた残留物にイソプロパノール(100ml)を加
え、室温下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、イ
ソプロパノール（10ml）で洗浄後、減圧乾燥することに
より題記化合物（12.5g、60.5％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:182-183℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.25(t,3H,J=7Hz),3.30-
3.44(m,2H),4.07-4.48(m,6H),5.22(s,1H),5.29(d,1H,J=
6Hz),5.89(d,1H,J=6Hz),6.06(s,1H),6.12(s,1H),6.31
(s,1H),6.97(br,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3412, 3228, 1698, 1611, 1526, 130
0, 1272, 1148, 1085, 1000, 965, 845, 648。

【０１６６】（実施例２）Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン
−５−エキソメチレン体の製造実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−
α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（2g、6.20
mmol)を水（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノン
（50mg）および無水炭酸ナトリウム（0.9ｇ、8.49mmo
l）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、希塩酸で中
和したのち溶媒を濃縮除去した。得られた残留物をメタ
ノール（２０ml）に溶解し、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロ
ホルム／メタノール）で精製することにより題記化合物
（0.187ｇ、12.6％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:173-174℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:3.22-3.36(m,2H),3.99-
4.03(m,1H),4.28-4.41(m,3H),5.00-5.08(m,2H),5.56-5.
58(m,1H),5.81-5.87(m,2H),6.05-6.06(m,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3427, 1619, 1492, 1449, 1405, 131
1, 1154, 1088, 1059, 1025, 992, 960, 787。

【０１６７】（実施例３）２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノ
シル）チミンの製造実施例１で得られたＬ−アラビノアミノオキサゾリン−
α−クロロメチルアクリル酸エステル付加体（10.5g、3
2.6mmol）を水（105ｍｌ）に溶解し、氷冷下ヒドロキノ
ン（526mg）および無水炭酸ナトリウム（5.18ｇ、48.9m
mol）を加え１５時間攪拌した。反応終了後、酢酸にて
中和し、実施例２で得られたＬ−２、２’−アンヒドロ
−５、６−ジヒドロウリジン−５−エキソメチレン体を
含む水溶液（１２．２ｇ、86.9%）を得た。次いで５％
パラジウムアルミナ（1.05g）を水（52.6g）に懸濁し、
水素雰囲気下、上記水溶液を８０℃にて滴下し、１時間
反応させた。触媒を濾別後、溶媒を濃縮除去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液：クロロホルム／メタノール）で精製することにより
題記化合物（5.86ｇ、86.6％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:227℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.79(d,1H,J=1.2Hz),3.1
3-3.19(m,1H),3.23-3.30(m,1H),4.05-4.07(m,1H),4.37
(br,1H),4.96(t,1H,J=5.1Hz),5.17(d,1H,J=5.6Hz), 5.8
7(d,1H,J=2.9Hz),6.29(d,1H,J=5.6Hz),7.74(d,1H,J=1.2
Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1:3407, 1668, 1618, 1556, 1492, 137
8, 1268, 1240, 1158, 1095, 1061, 994, 943, 910, 80
0。

【０１６８】（実施例４）Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−チミジ
ンの製造２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノ
シル）チミン（9.81ｇ、40.8mmol）を酢酸エチル（287
ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（39.6ｍｌ）に懸濁
し、室温下アセチルブロミド（18.0ｇ、14.6mmol）を加
え、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチ
ル（287ml）および飽和重曹水（100ml）を加え分液後、
得られた有機相を飽和食塩水（100ml）で２回洗浄し
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にエタノ
ール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。生成し
た結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、減圧乾
燥することにより題記化合物（12.9g、78.0％）を得
た。得られた題記化合物の分析結果 mp:131℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.81(d,3H,J=1Hz),2.09
(s,3H),2.14(s,3H),4.24-4.34(m,3H),4.97-5.00(m,1H),
5.26-5.28(m,1H),6.15(d,1H,J=7.8Hz),7.53(d,1H,J=1.2
Hz), 11.5(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3272, 1744, 1719, 1683, 1457, 137
8, 1289, 1234, 1154, 1077, 1037, 876, 805, 626, 42
2。

【０１６９】（実施例５）Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−チミジンの製造Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−チミジ
ン（12.6g、31.2mmol)をメタノール（332ｍｌ)に溶解
し、酢酸ナトリウム（3.16ｇ、38.5mmol）および５％パ
ラジウムアルミナ（1.26g）を加え、常圧下室温にて水
添反応を行った。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を減
圧下に溶媒を濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル
（568ml）を加え、飽和食塩水（100ml）で３回洗浄し
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物にイソプ
ロパノール(78.5ml)を加え、室温下1.5時間攪拌した。
生成した結晶を濾別し、エタノール（16ml）で洗浄後、
減圧乾燥することにより題記化合物（7.48g、73.5％）
を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:125-126℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.80(d,3H,J=0.7Hz),2.0
67(s,3H),2.069(s,3H),2.24-2.47(m,2H),4.13-4.27(m,3
H),5.17-5.20(m,1H),6.16-6.20(m,1H),7.50(d,1H,J=1.2
Hz), 11.4(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3041, 1736, 1671, 1476, 1377, 122
8, 1135, 1097, 1028, 952, 884, 764, 630, 563, 494,
413。

【０１７０】（実施例６）Ｌ−チミジンの製造Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−チミジン（7.15g、21.
9mmol）をメタノール（36ml）に溶解し、室温下8.4wt%
アンモニア／メタノール溶液を滴下し、６℃にて３日間
反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、得られた
残留物にエタノール(21ml)を加え、室温下1.5時間攪拌
した。生成した結晶を濾別し、エタノール（3ml）で２
回洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（4.95
g、93.4％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:184℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.77(d,3H,J=0.7Hz),2.0
3-2.13(m,2H),3.75-3.77(m,1H),4.22-4.26(m,1H),5.02-
5.05(m,1H),5.03(t,1H,J=5.1Hz),5.23(d,1H,J=4.4Hz),
6.17(t,1H,J=7Hz),7.70(d,1H,J=1.2Hz), 11.3(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3315, 3028, 1707, 1663, 1478, 143
6, 1318, 1275, 1122, 1099, 1067, 1011, 972, 853, 6
28, 471 （実施例７）Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン
の製造Ｌ−アミノオキサゾリン（2.93g、16.9mmol）、ヒドロ
キノン（147mg）、アクリル酸メチル（4.40g、51.0mmo
l）を50%含水エタノール（30ｍｌ）に懸濁し、９０℃に
て１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去
し、得られた残留物をエタノール（200ml）に溶解し、
活性炭処理を行った。得られたエタノール液を４ｍｌま
で濃縮し、室温にて一晩放置した。生成した結晶を濾別
し、エタノール（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することに
より題記化合物（3.74g、34.3％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:177-179℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:2.35-2.51(m,2H),3.21-
3.33(m,2H),3.46-3.60(m,2H),3.96-4.00(m,1H),4.29(s,
1H),5.01(s,1H),5.05(d,1H,J=5.6Hz),5.79(s,1H), 5.85
(d,1H,J=5.6Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1:3394, 2931, 1671, 1600, 1489, 136
7, 1264, 1140, 1039, 944, 878, 739, 575。

【０１７１】（実施例８）Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ
−５、６−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキ
ノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）
を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させ
た。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムア
ミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をジメ
チルホルムアミド(40ml)に溶解し、無水酢酸（8.5g、8
3.3mmol）およびピリジン（6.8g、86.0mmol）を加え、
５０℃にて１．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を
濃縮除去し、得られた残留物に酢酸エチル(20ml)を加
え、氷冷下１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、酢
酸エチル（１ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題
記化合物（5.2g、60.3％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:150-153℃¹ HNMR(CDCl3-ｄ₆,400MHz)δppm:2.11(s,3H),2.15(s,3
H),2.67(t,2H,J=7Hz),3.59-3.73(m,2H),4.04-4.08(m,1
H),4.34-4.44(m,2H),5.23(d,1H,J=6Hz),5.33-5.34(m,1
H), 5.86(d,1H,J=6Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1:3440, 1746, 1688, 1606, 1485, 146
0, 1366, 1232, 1134, 1098, 1049, 992, 734。

【０１７２】（実施例９）Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル− ２、
２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−アミノオキサゾリン（5.0g、28.7mmol）、ヒドロキ
ノン（100mg）、アクリル酸メチル（7.5g、87.0mmol）
を水（50ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて６時間反応させ
た。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、ジメチルホルムア
ミド(20ml)で２回共沸脱水した。得られた残留物をピリ
ジン(60ml)に溶解し、氷冷下ｐ−クロロ安息香酸クロリ
ド（11.1g、62.9mmol）を加え、室温にて２時間反応さ
せた。反応終了後、水(６0ml)を加え、室温にて１時間
攪拌した。生成した結晶を濾別し、メタノール（１0m
l）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（10.
2g、70.3％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:178-180℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:2.39-2.52(m,2H),3.51-
3.66(m,2H),4.41-4.42(m,2H),4.78-4.79(m,1H),5.63-5.
64(m,2H),6.02-6.04(m,1H),7.56-7.66(m,4H),7.93-8.04
(m,4H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3435, 1726, 1594, 1488, 1455, 140
3, 1364, 1274, 1093, 1043, 1016, 850, 760。

【０１７３】（実施例１０）Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６
−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２、２’−アンヒドロ
−５、６−ジヒドロウリジン（25.7g、85.6mmol）を酢
酸エチル（200ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（50
ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水素酢酸（33.9g、12
5mmol）を加え、80℃にて1時間反応させた。反応終了
後、酢酸エチル(200ml)を加え水（50ml）および飽和重
曹水（25ml）で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて
濃縮除去した。得られた残留物にエタノール(20ml)、ヘ
キサン（20ml）を加え、室温下１時間攪拌した。生成し
た結晶を濾別し、エタノール/ヘキサン混合溶媒（１：
１、10ml）で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合
物（26.5g、81.2％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:109-112℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:2.06(s,3H),2.14(s,3H),
2.58(t,2H,J=7Hz),3.31-3.61(m,2H),4.14-4.23(m,3H),
4.80-4.84(m,1H),5.18-5.20(m,1H),6.05(d,1H,J=9Hz),
10.5(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3448, 1742, 1655, 1484, 1449, 137
9, 1228, 1078, 1024。

【０１７４】（実施例１１）Ｌ−３’、５’−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２’−ブ
ロモ−５、６−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２、
２’−アンヒドロ−５、６−ジヒドロウリジン（17.2
g、34.0mmol）を酢酸エチル（120ｍｌ）およびジメチル
ホルムアミド（30ｍｌ）に懸濁し、室温で３０％臭化水
素酢酸（14.0g、51.9mmol）を滴下し、５時間反応させ
た。反応終了後、水（50ml）および飽和重曹水（25ml）
で２回洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて濃縮除去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により題記化合物（13.3ｇ、66.7％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:148-149℃¹ H-NMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm：2.55-2.59(m,2H),3.41
-3.47(m,2H),4.55-4.57(m,3H),5.02-5.05(m,1H),5.56-
5.58(m,1H),6.21(d,1H,J=8Hz),7.61-7.69(m,4H),7.99-
8.07(m,4H),10.52(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3242, 1728, 1594, 1488, 1446, 140
2, 1373, 1271, 1093, 1015, 850, 757, 685, 529 （実施例１２）Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、
６−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−ブロモ−５、６
−ジヒドロウリジン（10g、26.2mmol)を５０％含水メタ
ノール（150ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（6.3g、76.
8mmol）および５％パラジウム硫酸バリウム（2.5g）を
加えて、常圧下室温にて水添反応を行った。反応終了
後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に溶媒を濃縮した。濃
縮残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解し、飽和重曹水(50m
l)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し，得られた酢酸エチル溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃
縮除去することにより題記化合物（7.3g、88.7％）を得
た。得られた題記化合物の分析結果¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.99-2.06(m,1H,),2.30-
2.32(m,1H),2.50-2.89(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.02-4.
04(m,1H),4.10-4.18(m,2H),5.07-5.10(m,1H),6.11-6.15
(m,1H),10.3(s,1H) ＩＲ（neat）cm^-1:2974, 1718, 1488, 1449, 1374, 124
1, 1048, 881, 762。

【０１７５】（実施例1３）Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−Ｌ−５、
６−ジヒドロウリジン（7.0g、22.3mmol）をメタノール
（10ml）に溶解し、氷冷下2.0Ｎアンモニア／メタノー
ル溶液（75ml、150mmol）を加え、室温にて一晩放置し
た。溶媒を濃縮除去して得られた残留物を少量のメタノ
ールに溶解し、イソプロピルアルコールおよびイソプロ
ピルエーテルを加え１時間攪拌した。生成した結晶を濾
別し、メタノール/イソプロピルエーテル混合溶媒(1ml)
で洗浄後、減圧乾燥することにより題記化合物（3.95
g、65.5％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:136-138℃¹ H-NMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm：1.77-1.82 (m,1H),2.0
0-2.05(m,1H),2.48-2.52(m,2H),3.29-3.45(m,4H),3.59-
3.62(m,1H),4.10-4.13(m,1H),4.76-4.79(m,1H),5.12
(d,1H,J=4Hz),6.08-6.12(m,1H),10.20(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3412, 2920, 1696, 1484, 1443, 137
0, 1286, 1214, 1091, 1056。

【０１７６】（実施例１４）Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−
デオキシ−５、６−ジヒドロウリジンの製造Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5
g、2.17mmol）をピリジン(2.5ml)に溶解し、氷冷下ｐ−
クロロ安息香酸クロリド（0.80g、4.56mmol）を加え、
室温にて０．５時間反応させた。反応終了後、水(３ml)
を加え、室温にて０．５時間攪拌した。生成した結晶を
濾別し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒（１0ml）で洗浄
後、減圧乾燥することにより題記化合物（0.93g、85.0
％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:184-185℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:2.23-2.29(m,1H),2.43-
2.58(m,3H),3.36-3.42(m,2H),4.36-4.38(m,1H),4.50-4.
53(m,2H),5.48-5.51(m,1H),6.24-6.28(m,1H),7.42-7.64
(m,4H),7.93-8.03(m,4H), 10.3(s,1H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3430, 1721, 1594, 1488, 1448, 140
2, 1374, 1276, 1220, 1175, 1093, 1015, 852, 761, 6
87, 529。

【０１７７】（実施例１５）Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキ
シ−リボースの製造Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−
デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（1.65g、3.26mmo
l）を50℃にてジオキサン(18ml)に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（4.35g、22.9mmol）の水溶液（3.3ml）を
滴下した。５０℃にて6.5時間反応させた後、飽和重曹
水で中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。得られた有
機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を濃縮除去することにより題記化合物（0.88
g、65.4％）を得た。得られた題記化合物の分析結果¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:1.96-2.52(m,2H,),4.36-
4.54(m,3H),5.34-5.60(m,2H),6.45(d,1H,J=4.1Hz,1-O
H),6.69(d,1H,J=5.1Hz,1-OH),7.59-7.63(m,4H),7.95-8.
01(m,4H)。

【０１７８】（実施例１６）Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキ
シ−リボース−１−メチルエーテルの製造Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキ
シ−リボース（0.88g、2.17mmol）をメタノール(4.2ml)
に溶解し、４Ｎ塩酸/ジオキサン溶液（0.03ml）を加
え、室温にて１２時間反応させた。氷冷下、種晶を接種
した後、１時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、少量
のメタノールで洗浄後、減圧乾燥することにより題記化
合物（0.42g、49.2％）を得た。得られた題記化合物の分析結果 mp:173-174℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,400MHz)δppm:2.18-2.39(m,1H,),2.51-
2.55(m,1H),3.36(s,3H,1-OMe),3.43(s,3H,1-OMe),4.51-
4.64(m,3H),5.19-5.24(m,1H),5.39-5.62(m,1H,),7.39-
7.44(m,4H),7.94-8.04(m,4H) ＩＲ（KBr）cm^-1: 1724, 1594, 1489, 1403, 1275, 120
4, 1176, 1123, 1015, 936, 860, 761, 686,528。

【０１７９】（実施例１７）Ｌ−３、５−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキ
シ−リボース−１−メチルエーテルの製造Ｌ−３’、５’−ジ− ｐ−クロロベンゾイル−２’−
デオキシ−５、６−ジヒドロウリジン（0.5g、0.99mmo
l）を５０℃にてジオキサン(5.0ml)に溶解し、水（0.01
8g）およびメタノール（2ml）に溶解したメタンスルホ
ン酸（209mg、2.17mmol）を滴下し、３２時間攪拌し
た。飽和重曹水で中和後、溶媒を濃縮除去した。得られ
た残留物に水（5ml）を加え、酢酸エチル（10ml）で抽
出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した後、溶媒を濃縮除去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ることにより題記化合物（0.148g、35.3％）を得た。

【０１８０】ＮＭＲ、ＩＲスペクトル分析は実施例１7
と同一の化合物を示した。

【０１８１】（実施例１８）Ｌ−２−デオキシ−リボースの製造Ｌ−３’、５’−ジ−アセチル−２’−デオキシ−５、
６−ジヒドロウリジン（0.51g、1.64mmol）を水(3ml)に
溶解し、水酸化ナトリウム（0.3g、7.5mmol）を加え、
室温にて１時間反応させた。反応終了後、酸性樹脂であ
るアンバーライト120H⁺（3g）を加え１０分攪拌した。
樹脂を濾別して得られる水溶液に、氷冷下濃塩酸（0.17
g、1.59mmol）を滴下し、室温にて５時間反応させた。
反応終了後、塩基性樹脂であるアンバーライト400（3
g）を加え１０分攪拌した。樹脂を濾別後、水を濃縮除
去することにより題記化合物（0.10g、47.4％）を得
た。本２−デオキシ−Ｌ−リボース(0.1g、0.75mmol)を
メタノール(1.2ml)に溶解し、アニリン(0.47g、5.0mmo
l)を加えて氷冷下３時間攪拌した。生成した結晶を濾別
し、少量の冷メタノール／イソプロパノール混合溶媒に
て洗浄し、減圧下乾燥することでＬ−２−デオキシ−Ｎ
−フェニル−エリスロ−ペントフラノシルアミン（0.14
g、90%）を得た。本誘導体により構造確認を行った。

【０１８２】Ｌ−２−デオキシ−Ｎ−フェニル−エリス
ロ−ペントフラノシルアミン mp:168℃¹ HNMR(DMSO-ｄ₆,90MHz)δppm:1.65-1.92(m,2H),3.41-3.
82(m,4H),4.30-4.78(m,3H), 6.24-6.75(m,3H),6.95-7.1
5(m,2H) ＩＲ（KBr）cm^-1:3333, 3267, 2900, 1605, 1532, 149
9, 1445, 1378, 1343, 1309, 1259, 1175, 1151, 1087,
1067, 999, 973, 892, 829, 758, 723, 694。

【０１８３】

【発明の効果】新規で有用な合成中間体である２、２’
―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チ
ミンを製造する新しい方法を見出した。さらに、２、
２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノシ
ル）チミンからＬ−チミジンを製造する新しい方法を見
出した。また、Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−ジ
ヒドロシクロウリジン誘導体を経由して、有用な合成中
間体であるＬ−２’−デオキシリボース誘導体を製造す
る新しい方法を見出した。以上により、これまで困難で
あったさまざまのＬ型核酸誘導体の合成が可能となっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者鈴木常司千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社内Ｆターム(参考） 4C057 BB05 CC02 CC03 DD01 FF03 LL10 LL19 4C086 AA03 EA04 MA01 MA04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｌ−チミジンの製造方法であって、ａ）式（１）【化１】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式
（２）【化２】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて
式（３）【化３】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラ
ビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体に塩基を作用させて、式（４）【化４】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成
する工程と、ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を異性化させ、式（５）【化５】で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル）チミンを合成する工程と、ｄ）式（５）で表される２、２’―アンヒドロ−１−
（β−Ｌ−アラビノフラノシル）チミンの、ハロゲン化
させてからの保護化、保護化してからのハロゲン化また
は保護化と同時に行われるハロゲン化により、式（６）【化６】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基
を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位
がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を合成する工
程と、ｅ）式（６）で表される化合物を脱ハロゲン化すること
により、式（７）【化７】（Ｒ２、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表されるＬ−チ
ミジン誘導体を合成する工程と、ｆ）式（７）で表される化合物を脱保護化することによ
り、Ｌ−チミジンを合成する工程と、を有することを特
徴とするＬ−チミジンの製造方法。
【請求項２】２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−
アラビノフラノシル）チミンの製造方法であって、ａ）式（１）【化８】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式
（２）【化９】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて
式（３）【化１０】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラ
ビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、ｂ）式（３）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体に塩基を作用させて、式（４）【化１１】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成
する工程と、ｃ）式（４）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸
誘導体を異性化させ、式（５）【化１２】で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル）チミンを合成する工程と、を有するこ
とを特徴とする２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−
アラビノフラノシル）チミンの製造方法。
【請求項３】Ｌ−アラビノアミノオキサゾリン誘導体
の製造方法であって、式（１）【化１３】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに、式
（２）【化１４】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基を表す。）で表されるアクリル酸誘導体を反応させて
式（３）【化１５】（式中、Ｘ、Ｒ１は同義を表す。）で表されるＬ−アラ
ビノアミノオキサゾリン誘導体を合成する工程と、を有
することを特徴とするＬ−アラビノアミノオキサゾリン
誘導体の製造方法。
【請求項４】式（３）【化１６】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体。
【請求項５】Ｌ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体の
製造方法であって、式（３）【化１７】（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基を表す。）で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリ
ン誘導体に塩基を作用させて、式（４）【化１８】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を合成
することを特徴とするＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘
導体の製造方法。
【請求項６】式（４）【化１９】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体。
【請求項７】２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−
アラビノフラノシル）チミンの製造方法であって、式
（４）【化２０】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ核酸誘導体を異性
化させ、式（５）【化２１】で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル）チミンを合成することを特徴とする
２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラビノフラノ
シル）チミンの製造方法。
【請求項８】式（５）【化２２】で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル）チミン。
【請求項９】２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン
誘導体の製造方法であって、式（５）【化２３】で表される２、２’―アンヒドロ−１−（β−Ｌ−アラ
ビノフラノシル）チミンをハロゲン化させてから保護化
する方法、保護化してからハロゲン化させる方法および
保護化と同時にハロゲン化させる方法のいずれかの方法
により、式（６）【化２４】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基
を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位
がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体を合成すること
を特徴とする２’位がハロゲン化されたＬ−チミジン誘
導体の製造方法。
【請求項１０】式（６）【化２５】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基
を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される２’位
がハロゲン化されたＬ−チミジン誘導体。
【請求項１１】Ｌ−チミジン誘導体の製造方法であっ
て、式（６）【化２６】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基
を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
を脱ハロゲン化することにより、式（７）【化２７】（R２、R３は前記と同義を示す。）で表されるＬ−チミ
ジン誘導体を合成する工程を有することを特徴とするＬ
−チミジン誘導体の製造方法。
【請求項１２】式（７）【化２８】（式中、Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基
を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表されるＬ−チ
ミジン誘導体。
【請求項１３】Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製
造方法であって、Ｉ．式（１）【化２９】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アル
キルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）【化３０】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラ
ビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成す
る工程と、II．式（８）で表されるＬ−２、２’−アン
ヒドロ−１−（β−アラビノフラノシル）−５、６−ジ
ヒドロウリジンを保護化することで、式（９）【化３１】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６
−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、III．式
（９）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体をハロゲン化することにより、
式（１０）【化３２】（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される
２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリ
ジン誘導体を合成する工程と、IV．式（１０）で表され
る化合物を、脱ハロゲン化する方法、脱ハロゲン化させ
てから脱保護する方法、脱保護してから脱ハロゲン化さ
せる方法および脱保護と同時に脱ハロゲン化させる方法
のいずれかの方法により、式（１１）【化３３】（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水
酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ
−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、
Ｖ．式（１１）で表される化合物を分解反応することに
より、式（１２）【化３４】（式中、R４、R５は前記と同義であり、R６は水素、メ
チル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキ
シリボース誘導体を得る工程と、を有することを特徴と
するＬ−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。
【請求項１４】Ｌ−２、２’−アンヒドロ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、Ｉ．式
（１）【化３５】で表されるＬ−アラビノアミノオキサゾリンに低級アル
キルアクリル酸エステルを反応させ、式（８）【化３６】で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−１−（β−アラ
ビノフラノシル）−５、６−ジヒドロウリジンを合成す
る工程と、II．式（８）で表される化合物を保護化する
ことで式（９）【化３７】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６
−ジヒドロウリジン誘導体を合成する工程と、を有する
ことを特徴とするＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６−
ジヒドロウリジン誘導体の製造方法。
【請求項１５】式（９）【化３８】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表されるＬ−２、２’−アンヒドロ−５、６
−ジヒドロウリジン誘導体。
【請求項１６】２’位がハロゲン化されたＬ−５、６
−ジヒドロウリジン誘導体の製造方法であって、式
（９）【化３９】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表される化合物をハロゲン化することによ
り、式（１０）【化４０】（式中R２、R３、Ｙは前記と同義を示す。）で表される
２’位がハロゲン化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジ
ン誘導体を合成することを特徴とする２’位がハロゲン
化されたＬ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体の製造方
法。
【請求項１７】式（１０）【化４１】（式中Ｒ２、R３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表される２’位がハロゲン化されたＬ−５、
６−ジヒドロウリジン誘導体。
【請求項１８】Ｌ−２’−デオキシ−５、６−ジヒド
ロウリジン誘導体の製造方法であって、式（１０）【化４２】（式中Ｒ２、Ｒ３は独立してそれぞれ水酸基の保護基を
示す。）で表される化合物を脱ハロゲン化する方法、脱
ハロゲン化させてから脱保護する方法、脱保護してから
脱ハロゲン化させる方法および脱保護と同時に脱ハロゲ
ン化させる方法のいずれかの方法により、式（１１）【化４３】（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水
酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ
−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を合成することを特
徴とするＬ−２’−デオキシ−５、６−ジヒドロウリジ
ン誘導体の製造方法。
【請求項１９】式（１１）【化４４】（式中R４、R５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水
酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキシ
−５、６−ジヒドロウリジン誘導体。
【請求項２０】Ｌ−２−デオキシリボース誘導体の製
造方法であって、式（１１）【化４５】（式中Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは
水酸基の保護基を示す。）で表されるＬ−２’−デオキ
シ−５、６−ジヒドロウリジン誘導体を分解反応するこ
とにより、式（１２）【化４６】（式中Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６は水素、メ
チル基、エチル基を示す。）で表されるＬ−２−デオキ
シリボース誘導体を得ることを特徴とするＬ−２−デオ
キシリボース誘導体の製造方法。