CN104744538A - 一种替比夫定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替比夫定的制备方法，选用环己酮作为保护基团，降低了成本，同时由于环己酮造成的空间位阻较大，使反应有较强的专一性，通过二氯亚砜实现醇定位卤代，减少了纯化步骤，降低了三废排放。本发明制备工艺简单收率高，副作用低，生产周期相对较短，利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替比夫定的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎（简称乙型肝炎）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏炎性损害。目前临床的抗乙型肝炎病毒代表药物为干扰素和多种核苷类抗病毒药物如拉米夫定、泛昔洛韦、阿德福韦酯等。替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals 公司研发，2006年在瑞士以商品名Sebivor 上市。2007年中国药品食品监督管理局批准该药用于治疗慢性乙型肝炎病毒。替比夫定是FDA批准的第四个用于治疗慢性乙型肝炎的药物，临床上用于治疗成人慢性乙型肝炎、失代偿肝硬化，效果优于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一个较有开发前景的核苷类药物。替比夫定的化学名称为1-[（2S,4R,5S）-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮。结构如图1。
目前替比夫定有以下几种工艺路线：
1、以2-O-乙酰基-3,5-二-O-苯甲酰基-β-L-阿拉伯尿苷为起始原料，根据其2位酸性较强的性质，用水合肼单脱2位保护基，在利用自由基反应脱氧，碱基5位进行碘代，甲基化反应，脱去糖上保护基德替比夫定。该路线步骤较长，由于选用了尿嘧啶进行糖苷化反应，生成的核苷碱基需要进行甲基取代，较为复杂。
2.以5-甲基-L-尿苷为原料，先保护3,5羟基，2位羟基进行硫酰化，在自由基反应条件下脱氧，得到硅烷化-L-糖苷，脱除硅烷基保护基得替比夫定。该路线反应步骤简单，思路清晰，但由于硅烷化保护试剂昂贵，该路线目前难以工业化。
3、采用双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝锂还原2.2’-脱氧-5-甲基尿苷，生成2’-脱氧-β-L-核苷，但是由于还原试剂价格昂贵，工业化也难以展开。
本发明人通过筛选，选用环己酮作为保护基团，降低了成本，同时由于环己酮造成的空间位阻较大，使反应有较强的专一性。通过二氯亚砜实现醇定位卤代，提高了产率，副反应少，减少了纯化步骤，降低了三废排放。本发明制备工艺生产周期相对较短，利于规模化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种制备工艺简单，收率高，副作用低，生产周期相对较短，利于规模化生产的替比夫定的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明一种替比夫定的制备方法，其具体实施方案为：
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定的制备步骤为：
（1）准确量取2-脱氧-L-核糖于100ml三口瓶中，加入甲苯，搅拌溶解，加入10%稀盐酸搅拌，缓慢滴加丙酮，控制反应温度，搅拌反应，TLC检测反应进程；冷却至室温，滴加氯化亚砜，15-35分钟滴加完毕，控制温度，搅拌反应；冷却至室温，减压浓缩，得油状物，用丙酮溶解备用；
（2）准确量取胸嘧啶于100ml三口瓶中，加入吡啶，控制反应温度，搅拌溶解，待溶液澄清，滴加步骤（1）制备的丙酮溶液，控制反应温度，反应,TLC监测反应进程；减压浓缩，得土黄色固体；
（3）量取步骤（2）所得杜黄色固体于100ml三口瓶中，加入乙醇和氨水溶液，控制反应温度，搅拌反应，冷却析晶，过滤，干燥；
（4）将步骤（3）所得粗品加入50ml但口瓶中，加入乙醇，升温溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，搅拌1-5min，过滤，冷却析晶，过滤干燥，即得替比夫定。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入甲苯搅拌溶解温度为75-90℃。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入丙酮搅拌反应1-8h。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入氯化亚砜反应温度控制在45-50℃，搅拌反应1-5h。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（2）加入吡啶反应温度40-45℃。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（3）加入乙醇和氨水溶液后反应温度为30-60℃，搅拌反应1-5h。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（4）加入乙醇溶解温度为50-85℃。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）和（2）减压浓缩温度为40-60℃。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（3）和（4）冷却析晶温度为1-10℃。
本发明所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（2）加入吡啶反应后所得溶液与步骤（1）制备的丙酮溶液控制反应温度1-50℃，反应1-4h。
本发明的有益效果：
1.制剂易得，生产周期短，生产成本低。
2.制备工艺简单，环境污染少。
3.收率高，副作用少。
附图说明：
图1：替比夫定化学结构式；
图2: 替比夫定中间体1的合成；
图3：替比夫定中间体2的合成；
图4: 替比夫定粗品的合成。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
实施例：
一、替比夫定中间体1的合成（图2）。
准确量取2.7g2-脱氧-L-核糖于100ml三口瓶中，加入50ml甲苯，升温80℃搅拌溶解。加入5ml10%稀盐酸搅拌，缓慢滴加3ml丙酮，控制反应温度，搅拌反应6h，TLC检测反应进程。冷却至室温，滴加5ml氯化亚砜，约20分钟滴加完毕，升温50℃搅拌反应5h。冷却至室温，50℃减压浓缩，得油状物。用15ml丙酮溶解备用。
二、替比夫定中间体2的合成（图3）。
准确量取胸嘧啶5g于100ml三口瓶中，加入50ml吡啶，控制反应温度45℃，搅拌溶解，带溶液澄清。滴加中间体1的丙酮溶液，控制反应温度＜50℃。反应4h,TLC监测反应进程。60℃减压浓缩，得土黄色固体6.7g,收率73.15%。
三、替比夫定粗品合成（图4）。
将所得中间体2，量取5g于100ml三口瓶中，加入50ml乙醇和5ml氨水溶液60℃搅拌反应3h，5℃冷却析晶，过滤，干燥，的粗品3.71g,收率77.21%。
四、替比夫定产品精制。
将所得粗品加入50ml但口瓶中，加入30ml乙醇升温60℃溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，搅拌3.min，过滤，冷却10℃析晶，过滤干燥的产品2.43g，收率68.81%.
Claims (10)
1.一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定的制备步骤为：
（1）准确量取2-脱氧-L-核糖于100ml三口瓶中，加入甲苯，搅拌溶解，加入10%稀盐酸搅拌，缓慢滴加丙酮，控制反应温度，搅拌反应，TLC检测反应进程；冷却至室温，滴加氯化亚砜，15-35分钟滴加完毕，控制温度，搅拌反应；冷却至室温，减压浓缩，得油状物，用丙酮溶解备用；
（2）准确量取胸嘧啶于100ml三口瓶中，加入吡啶，控制反应温度，搅拌溶解，待溶液澄清，滴加步骤（1）制备的丙酮溶液，控制反应温度，反应,TLC监测反应进程；减压浓缩，得土黄色固体；
（3）量取步骤（2）所得杜黄色固体于100ml三口瓶中，加入乙醇和氨水溶液，控制反应温度，搅拌反应，冷却析晶，过滤，干燥；
（4）将步骤（3）所得粗品加入50ml但口瓶中，加入乙醇，升温溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，搅拌1-5min，过滤，冷却析晶，过滤干燥，即得替比夫定。
2.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入甲苯搅拌溶解温度为75-90℃。
3.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入丙酮搅拌反应1-8h。
4.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）加入氯化亚砜反应温度控制在45-50℃，搅拌反应1-5h。
5.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（2）加入吡啶反应温度40-45℃。
6.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（3）加入乙醇和氨水溶液后反应温度为30-60℃，搅拌反应1-5h。
7.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（4）加入乙醇溶解温度为50-85℃。
8.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（1）和（2）减压浓缩温度为40-60℃。
9.根据权利要求1所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（3）和（4）冷却析晶温度为1-10℃。
10.根据权利要求5所述一种替比夫定的制备方法，其特征在于，该替比夫定制备步骤（2）加入吡啶反应后所得溶液与步骤（1）制备的丙酮溶液控制反应温度1-50℃，反应1-4h。
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