JP2003081965A - 非天然型ハロゲン化糖のアノマー選択的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】一般式（１）に示される非天然型ハロゲン化糖
の立体選択的な合成法を提供する。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して、酸素原子または硫
黄原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表わし、Ｗは水酸基
の保護基を表す。）で表されるハロゲン化非天然型糖の
α体またはβ体の一方を種晶添加により選択的に晶析さ
せることを特徴とするハロゲン化非天然型糖のアノマー
選択的な製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】天然型及び非天然型ヌクレオ
シドは、抗ウイルス性、制癌性、免疫調節性、抗生物質
活性を有する重要な化合物である。これらのヌクレオシ
ドは、アノマー位の配置の違いによって、生物学的活性
の差が生ずることが知られており、立体選択的な合成法
が非常に重要になる。本発明は、２’、３’−ジデオキ
シヌクレオシド類似体の３’−ヘテロ置換された化合物
群に対して、重要な中間体である一般式（１）に示され
るハロゲン化非天然型糖のアノマー選択的な合成法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般式（１）［化２］

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して、酸素
原子または硫黄原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表わ
し、Ｗは水酸基の保護基を表す。）に示されるような、
１，３−オキサチオラン、１，３−ジオキソラン、１，
３−ジチオラン構造を含有するハロゲン化非天然型糖の
立体選択的な合成法は知られていない。ハロゲン化非天
然型糖の合成を例示すると、特表２０００−５０１７１
４公報等に記載される２−ベンジルオキシメチル−４−
ヨード−１，３−ジオキソランが挙げられるが、アノマ
ー位混合物として与えられている。このように、ハロゲ
ン化非天然型糖は、立体選択的な合成法が重要となる非
天然型ヌクレオシドの中間体となりうるものにかかわら
ず、立体選択的な合成法が皆無であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式
（１）に示されるハロゲン化非天然型糖の立体選択的な
合成法を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決する手段】比較例に挙げられるように、ハ
ロゲン化非天然型糖を晶析しない場合は、α体とβ体の
混合物（比較例１にあるようにα体とβ体の比率は、
１：１から２：１程度）を与えてしまい立体選択的な合
成は困難である。そこで、立体選択的な製造法を鋭意検
討した結果、驚くべきことに種晶を添加し晶析させるこ
とで、所望するハロゲン化非天然型糖のα体またはβ体
の一方を選択的に製造する方法を見出した。

【０００７】また、本法では、目的とするハロゲン化非
天然型糖を、濾過だけという簡便な操作により単離でき
るので、減圧濃縮などの操作が不要であり工業的製法に
適している。

【０００８】すなわち、本発明は以下のとおりである。 ［１］一般式（１）［化３］

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して、酸素
原子または硫黄原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表わ
し、Ｗは水酸基の保護基を表す。）で表されるハロゲン
化非天然型糖のα体またはβ体の一方を種晶添加により
選択的に晶析させることを特徴とするハロゲン化非天然
型糖のアノマー選択的な製造方法、[２]ＸとＹがともに
酸素原子である請求項１記載の製造法、[３]Ｗが無置換
または置換芳香族アシル基である[１]または[２]に記載
の製造法、[４]Ｗが４−ニトロベンゾイル基である[１]
または[２]に記載の製造法、[５]Ｚが塩素原子である
[１]〜[４]の何れか一項に記載の製造法である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明で使用される原料は、一般
式（２）［化４］

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して、酸素
原子または硫黄原子を表し、Ｗは水酸基の保護基を表
し、Ｒは水素原子、アルキル基、アルケニル基、または
アシル基を表す。）で表されるものであり、たとえばＷ
Ｏ００／４７７５９、特開２０００−１２８７８７、Ｕ
Ｓ５８１７６６７、ＷＯ９２／１８５１７等に記載され
ている公知の方法によって合成することができる。

【００１４】アノマー位（一般式（２）で、ＯＲを有す
る炭素）の立体構造は、α体とβ体の混合物、もしく
は、α体またはβ体のいずれか一方のみでもよい。本発
明の製造法においては、生成するハロゲン化糖（１）の
アノマー選択性は、原料（２）の立体構造とは関係な
く、用いる種晶の立体に依存する。

【００１５】ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を示す。

【００１６】また、水酸基の保護基における保護基と
は、加水素分解、加水分解、光分解のような化学的方法
によって除去される保護基を指す。そのような基として
は、ホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、ア
ラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、
ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル
基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ア
ラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基が挙げられる。

【００１７】脂肪族アシル基としては、アルキルカルボ
ニル基またはハロゲン置換された低級アルキルカルボニ
ル基が挙げられる。上記のアルキルカルボニル基の具体
例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレ
リル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノニルカル
ボニル基、デシルカルボニル基、３−メチルノニルカル
ボニル基、８−メチルノニルカルボニル基、３−エチル
オクチルカルボニル基、３，７−ジメチルオクチルカル
ボニル基、ウンデシルカルボニル基、ドデシルカルボニ
ル基、トリデシルカルボニル基、テトラデシルカルボニ
ル基、ペンタデシルカルボニル基、ヘキサデシルカルボ
ニル基、１−メチルペンタデシルカルボニル基、１４−
メチルペンタデシルカルボニル基、１３，１３−ジメチ
ルテトラデシルカルボニル基、ヘプタデシルカルボニル
基、１５−メチルヘキサデシルカルボニル基、オクタデ
シルカルボニル基などを例示することができる。また、
ハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基の具体例
として、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリ
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などを例示
することができる。

【００１８】芳香族アシル基としては、アリールカルボ
ニル基、また置換芳香族アシル基としてハロゲン置換さ
れたアリールカルボニル基、低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニ
トロ化アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニ
ル化アリールカルボニル基、アリール化アリールカルボ
ニル基を挙げることができる。上記のアリールカルボニ
ル基の具体例として、ベンゾイル基、α−ナフトイル
基、β−ナフトイル基などを例示することができる。ま
た、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基の具体例
として、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベン
ゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−クロロベン
ゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾ
イル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイ
ル基、４−ブロモベンゾイル基、２，４−ジクロロベン
ゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジ
クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基な
どを例示することができる。また、低級アルキル化アリ
ールカルボニル基の具体例として、２−トルオイル基、
３−トルオイル基、４−トルオイル基、２，４，６−ト
リメチルベンゾイル基などを例示することができる。さ
らに、低級アルコキシアリールカルボニル基の具体例と
して、２−アニソイル基、３−アニソイル基、４−アニ
ソイル基などを例示することができる。ニトロ化アリー
ルカルボニル基の具体例として、２−ニトロベンゾイル
基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル
基、３，５−ジニトロベンゾイル基などを例示すること
ができる。さらに、低級アルコキシカルボニル化アリー
ルカルボニル基の具体例として、２−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイル基などを例示することができる。アリ
ール化アリールカルボニル基の具体例として、４−フェ
ニルベンゾイル基などを例示することができる。

【００１９】シリル基としては、低級アルキルシリル
基、アリール基で置換された低級アルキルシリル基を挙
げることができる。低級アルキルシリル基の具体例とし
て、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基を例示することができる。アリール基で置
換された低級アルキルシリル基の具体例として、ジフェ
ニルメチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル
基、フェニルジイソプロピルシリル基などを例示するこ
とができる。

【００２０】アラルキル基としては、低級アルキル基で
置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基で置換され
たアラルキル基、ニトロ基で置換されたアラルキル基、
ハロゲン置換されたアラルキル基、シアノ基で置換され
たアラルキル基を挙げることができる。これらの具体的
な基を例示すると、２−メチルベンジル基、３−メチル
ベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリ
メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メト
キシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロ
ベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、
４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブ
ロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−シアノベ
ンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル
基などが挙げられる。

【００２１】アラルキルオキシカルボニル基としては、
低級アルキル基で置換されたアラルキルオキシカルボニ
ル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基、ニトロ基で置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基、ハロゲン置換されたアラルキルオキシカ
ルボニル基、シアノ基で置換されたアラルキルオキシカ
ルボニル基を挙げることができる。これらの具体例とし
て、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチ
ルベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオ
キシカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオ
キシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロ
ロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジル
オキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボ
ニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基などを
挙げることができる。

【００２２】アルコキシカルボニル基としては、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアルコキシ
カルボニル化合物、アルキルシリル基で置換されたアル
コキシカルボニル基を挙げることができる。低級アルコ
キシカルボニル基の具体例として、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを例示するこ
とができる。ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル
基の具体例として、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基を、低級アルキルシリル基で置換されたアル
コキシカルボニル基の具体例として、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル基などを例示することができ
る。

【００２３】アルキル基としては、メトキシメチル基、
エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキ
シエトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基、
２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化ア
ルキル基、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナ
フチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメ
チル基のようなアリール基で置換された低級アルキル基
が挙げられる。

【００２４】これらの中で、好ましくは芳香族アシル基
であり、さらに好ましくは、４−ニトロベンゾイル基で
ある。

【００２５】使用するハロゲン化剤としては、通常、天
然型及び非天然型糖をハロゲン化する際に利用するもの
でよく、特に限定されることはない。具体的には、塩化
水素、臭化水素等のハロゲン化水素であり、臭化オキサ
リル、塩化オキサリル、塩化アセチル、臭化アセチル、
塩化プロピオニル、ホスゲン等の酸ハロゲン化合物であ
り、塩化トリメチルシランやヨウ化トリメチルシラン等
のハロゲン化トリアルキルシランであり、三塩化リン、
オキシ塩化リン等のハロゲン化リンであり、塩化チオニ
ル、塩化スルフリル、四塩化チタン等の無機ハロゲン化
物等が挙げられる。使用する形態としては、前記したハ
ロゲン化剤をそのまま使用しても良く、酸ハロゲン化合
物とジメチルホルムアミドを反応させたビルスマイヤー
型試薬の形態にして良く、ハロゲン化水素以外のハロゲ
ン化剤に、メタノール、エタノール、水等を反応させて
反応系内にハロゲン化水素を発生させて使用しても良
い。使用する当量は、１当量以上あれば限定されること
はないが、反応速度や経済観点から３当量以上１５当量
以下が望ましい。

【００２６】使用する溶媒に関しては、非プロトン性溶
媒であれば限定されることはない。具体的には、ヘキサ
ン、ヘプタンやシクロヘキサン等の飽和炭化水素系溶
媒、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン系溶媒、
ジエチルエーテルやジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。また、非プロトン性溶媒の２
種以上を混合してもよい。

【００２７】反応温度に関しては、−７８℃以上溶媒の
沸点以下であり、好ましくは、−１０℃以上５０℃以下
である。

【００２８】

【実施例】以下に実施例により、本発明を更に詳細に示
すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２９】［比較例１］ ２R−ベンゾイルオキシメチル−４（R，S）−クロロ−
１，３−ジオキソランの合成 ２R−ベンゾイルオキシメチル−４（R，S）−アセトキ
シ−１，３−ジオキソラン（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ≒３／
２）２６６ｍｇにジエチルエーテル５ｍｌを加え、さら
に４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を滴下した。
室温で１６時間攪拌したが、反応液は均一のままであっ
た。その後、減圧濃縮して、1H NMRで分析するとｔｒａ
ｎｓ／ｃｉｓ≒２／１の異性体混合物であった。

【００３０】［実施例１］ ２R−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４S−ク
ロロ−１，３−ジオキソランの合成［化５］

【００３１】

【化５】

【００３２】（１−１）２R−ベンジルオキシメチル−
４（R，S）−アセトキシ−１，３−ジオキソラン（ｔｒ
ａｎｓ／ｃｉｓ≒２／１）２１ｇのメタノール（３５０
ｍｌ）溶液に、１０％の含水Ｐｄカーボン粉末２．１ｇ
を加えて、水素気流下で反応した。反応終了後、Ｐｄカ
ーボン粉末を除去した後に、減圧濃縮を行った。さら
に、トルエンを加えて、共沸脱水を行った。得られた化
合物は、２R−ヒドロキシメチル−４−（R，S）−アセ
トキシ−１，３−ジオキソランであり、これ以上精製す
ることなく次の反応に用いた。

【００３３】前記の２R−ヒドロキシメチル−４（R，
S）−アセトキシ−１，３−ジオキソランに、ピリジン
２０ｍｌとＴＨＦ３００ｍｌを加えて、氷冷した。これ
に、４−ニトロベンゾイルクロリド １８．７ｇのＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、周囲温
度まで昇温して、５時間反応した。反応終了後、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。減圧濃縮後、カラムクロマトにて精製して、２R−
（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４（Ｒ，S）
−アセトキシ−１，３−ジオキソラン２３．６ｇ（ｔｒ
ａｎｓ／ｃｉｓ≒３／２）を得た。（収率９０％） 1H NMR(CDCl₃,TMS:異性体混合物) 2.04ppm（3H, s :mi
nor）, 2.12(3H, s :major), 4.0-4.3(2H, m), 4.49(2
H, m :major), 4.52(2H, dd, J = 1.7, 3.9Hz :mino
r）, 5.48(1H, m :minor）, 5.56(1H, m, :major), 6.4
0(1H, m, :minor）,6.46(1H, m :major), 8.2-8.3(4H,
m) AMCI-MS m/z 252 ［M-OAc］⁺ （１−２）２R−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチ
ル）−４（Ｒ，S）−アセトキシ−１，３−ジオキソラ
ン９ｇに、イソプロピルエーテル５０ｍｌと種晶（２R
−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４S−クロ
ロ−１，３−ジオキソラン）０．１ｇを加え、塩酸ガス
の吹きこみを開始した。塩酸ガス（約１０ｇ）の吹きこ
み終了後、周囲温度にして２時間反応した。析出物を濾
取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥
し、白色固体である表題の化合物６．４ｇを得た。（収
率 ７７％） 1H NMR(CDCl₃,TMS) 4.25 (1H, dd, J=3.7, 9.8Hz), 4.4
8 (1H, d, J=9.8Hz), 4.64 (2H, dd, J=1.5, 3.7Hz),
5.51 (1H, t, J=3.7Hz), 6.27 (1H, d, J=3.7Hz),8.29
(4H, s). 融点 98.1−99.0℃ [α_D]²⁹ -56.72°(c 1.01, CH₂Cl₂)

【００３４】［実施例２］ ２R−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４R−ク
ロロ−１，３−ジオキソランの合成［化６］

【００３５】

【化６】

【００３６】実施例１の（１−１）で合成した２R−
（ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４（Ｒ，S）
−アセトキシ−１，３−ジオキソラン５．４ｇにイソプ
ロピルエーテル３０ｍｌと種晶（２R−（ｐ−ニトロベ
ンゾイルオキシメチル）−４R−クロロ−１，３−ジオ
キソラン）９０ｍｇを加え、実施例１の（１−２）と同
様に反応し、白色固体である表題の化合物３．７ｇを得
た。（収率 ７４％） 1H NMR(CDCl₃,TMS) 4.32 (1H, dd, J=1.9, 9.5Hz), 4.4
2 (1H, dd, J=4.1, 9.5Hz), 4.54 (2H, d, J=3.7Hz),
5.69 (1H, t, J=3.7Hz), 6.34 (1H, dd, J=1.8, 4.1H
z), 8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 8.30 (2H, d, J=9.0Hz).

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、所望のハロゲン化非天
然型糖をアノマー選択的に、かつ、工業的規模で製造で
きる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して、酸素原子または硫
   黄原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表わし、Ｗは水酸基
   の保護基を表す。）で表されるハロゲン化非天然型糖の
   α体またはβ体の一方を種晶添加により選択的に晶析さ
   せることを特徴とするハロゲン化非天然型糖のアノマー
   選択的な製造方法。
2. 【請求項２】 ＸとＹがともに酸素原子である請求項１
   記載の製造法。
3. 【請求項３】 Ｗが無置換または置換芳香族アシル基で
   ある請求項１または２に記載の製造法。
4. 【請求項４】 Ｗが４−ニトロベンゾイル基である請求
   項１または２に記載の製造法。
5. 【請求項５】 Ｚが塩素原子である請求項１〜４の何れ
   か一項に記載の製造法。