JP2006206883A - アレイを使用したポリマー合成装置並びに方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリマー鎖を形成するためのポリマー合成法および装置(20)が開示され、該装置は各々液状試薬(24)のタンク(23)に連結されたノズル(22)をもつヘッドアセンブリー(21)と、反応ウエル(26)を有するベースアセンブリー(25)とを含む。該ノズル(22)の上流側の該共通のチャンバー(31)への入口(70)および該ノズル(22)の下流側の該共通のチャンバー(31)からの出口(71)が、該共通のチャンバー(31)から、該試薬により放出される有害な煙霧を掃気する。圧力調節デバイス(82)が設けられ、これは、該反応ウエル(26)に及ぼされる圧力と該オリフィス(74)の出口(80)に及ぼされる圧力との間の差圧を、該差圧が予め定められた値を越えた場合に、該試薬溶液(76)を追い出すように制御する。
【選択図】図1
Description
遺伝子プローブアッセイは、遺伝相談、組織適合性検査および分子生物学的研究を包含する様々な目的のために利用されている。例えば、ある個体をテストして、該個体がハンチントン病または嚢胞性線維症に関連する遺伝子を保持しているか否かを知ることができる。遺伝子プローブアッセイのもう一つの用途は、組織移植の前に適合性を判定すること、および法医学的目的で組織または血液サンプルを一致させることを含む。最後に、分子生物学的研究において、これらのアッセイは様々な種由来の遺伝子の相同性を探究するために、また例えばポリメラーゼ連鎖反応(pcr) におけるように、核酸またはアミノ酸配列の一部のみが公知である遺伝子のクローニングのために、広範に利用されている。
該遺伝子プローブアッセイ以外にも、オリゴヌクレオチドの幾つかの他の用途がある。例えば、特定の配列をもつ一本鎖オリゴヌクレオチドの形成を、極めて安定なトリプレックスDNA 構造を形成する際に利用できる。他の用途は、成分5'−ホスフェートオリゴヌクレオチドと連結または接合することによる、合成遺伝子およびプラスミドベクターの直接的構築を包含する。
より重要な限界は、全ての試薬が共通のマニホルド通路を介して送り込まれることにある。従って、ただ1種の試薬またはその組み合わせを、同時に選択されたカラムに投入することができるに過ぎない。例えば、試薬「テトラゾール」をカラム1に投入し、一方で特定のアミダイト(amidite) 試薬を同時にカラム4に投入することはできない。更に、各独立の合成または反応のために、該共通のマニホルド通路およびこれに結合されたバルブ系を洗浄剤でフラッシングして、残留しているアミダイトまたは脱保護試薬が、不当にあるカラム内に投入されないようにする必要がある。この方法は、時間を浪費し、しかも作業コストを増大させる。
概して、関連技術は、一般的にヌクレオチド配列または特異的結合ペプチドのアミノ酸配列を決定するための、オリゴヌクレオチドまたはペプチドのアレイの合成に関する多数の工夫および情報を含んでいる。しかしながら、既存のまたは示唆された方法は限界があり、効果的な大規模の配列決定に必要とされる、極めて大きなアレイを有利にかつ高信頼度で大量生産するものではない。
本発明のもう一つの目的は、再現性よくかつ迅速に、オリゴヌクレオチドまたはペプチドのアレイを大量に調製するための、ポリマー合成装置および方法を提供することにある。
更に別の本発明の目的は、オリゴヌクレオチドのアレイを大量に調製するに際して、試薬の浪費を減ずる、ポリマーの合成装置および方法を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、節減されたコストにて、オリゴヌクレオチドのアレイを大量に調製するための、ポリマーの合成装置および方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、耐久性があり、緻密で、維持が容易であり、かつ最小数の成分を含み、未熟練者による利用が容易であり、しかも経済的に製造できる、ポリマーアレイの合成装置および方法を提供することにある。
本発明のもう一つの局面においては、ポリマー合成装置が提供され、該装置は反応ウエルと該ウエル内に延びた少なくとも一つのオリフィスをもつベースアセンブリーを含む。少なくとも一つの固体担体を、その上でポリマー鎖を成長させかつこれを固定化するために、該ウエル中に配置する。該ウエル中の試薬溶液は、該固体担体および該固体担体に固定された該ポリマー鎖の少なくとも1種のポリマー構成単位と接触状態にある。更に、該ウエル内に配置された保持デバイスを含み、これは該固体担体が該オリフィスを通過するのを実質的に阻止するように形成され、かつそのような寸法が与えられている。該オリフィスは該ウエルへの入口および該ウエルからの出口をもち、しかも毛管液体封止を形成して、該試薬溶液を該ウエル内に維持し、その中でポリマー鎖が成長できるようなサイズおよび寸法をもつものである。該溶液を該ウエル内に維持するために、該反応ウエルに及ぼされた第一のガス圧と、該オリフィス出口に及ぼされた第二のガス圧との間の差圧は、予め決められた値未満でなければならない。最後に、該差圧を、これが該所定の値を越えた場合に、該試薬溶液が該オリフィスを介して該ウエルから追い出されるように制御するために、圧力調節デバイスが設けられている。
ポリマー合成のもう一つの方法が、ポリマー構成単位を、液状試薬中の、ポリマー鎖を成長させかつ固定するための少なくとも一つの固体担体に連続的に添加することにより、ポリマー鎖を製造するために提供される。この方法は、A)液状試薬を、適当なサイズのオリフィスをもつ該反応ウエルに、少なくとも一つの固体担体および該固体担体に固定された該ポリマー鎖の少なくとも1種のポリマー構成単位と接触状態で投入する工程と、該ウエル内の試薬溶液を保持するための毛管液体封止を形成して、該固体担体上でのポリマー鎖の成長を可能とする工程を含む。この方法の次の工程は、B)該反応ウエルに第一のガス圧を、該第一のガス圧と該オリフィスの出口に及ぼされる第二のガス圧との間の差圧が、該毛管液体封止を凌駕し、かつ該オリフィスを通して該ウエルからの該試薬溶液を追い出すのに必要な所定の値を越えるように印加することを含む。
第1図は、本発明に従って組み立てられた、ポリマー合成用のアレイ装置の分解斜視平面図である。
第2図は、嵌込まれたノズル端部を示す、第1図のポリマー合成用のアレイ装置のヘッドアセンブリーを示す斜視底面図である。
第3図は、第1図のポリマー合成用アレイ装置の、断面図で示された斜視側面図であり、該共通のチャンバーを介する、不活性ガス流の掃気作用を説明する図である。
第4図は、第1図のポリマー合成用アレイ装置の、断面図で示された正面図であり、フレームアセンブリーに旋回可能に搭載されたヘッドアセンブリーを説明する図である。
第5図は、実質的に第3図のライン5-5 に沿ってとった、本発明のポリマー合成用アレイ装置の、断面図で示された拡大側面図であって、該液状試薬溶液と対応するフリットと、オリフィスとの間に形成される該毛管液体封止を示す図である。
第6図は、実質的に第3図のライン6-6 に沿ってとった、本発明のポリマー合成用アレイ装置の断面図で示された、拡大側面図であり、気球封止ガスケットを示している。
第7図は、本発明のポリマー合成用アレイ装置の該ヘッドアセンブリーに搭載された放出アセンブリーの、拡大された模式的斜視平面図である。
第8Aおよび8B図は、それぞれ実施例1で作成したオリゴヌクレオチドNo. 14および15の毛管電気泳動実験の結果を示す図である。
第2および6図に示したように、各チューブ44の遠方の端部はノズル22を形成し、該ノズルは、以前はそうでなかったが、横方向に配置されたスロット50内に延び、該スロットはヘッドプレート47の底部表面51内に形成される。従って、各独立したノズル22は、相対的滑動運動中に、ベース滑動プレート33の上部面52を妨害しないように嵌込まれている。更に、各ノズルのスロット50内への独立した延びは、該ノズルから試薬を放出した後に、該ノズル端部に蓄積された残留液状試薬の除去または棄却を促進する。
ガスケットの下端部64とベース上部面52との間の封止は気密封止である必要がないことを理解するであろう。この封止ガスケットの主な機能は、該反応チャンバーから酸素を排除することにある。従って、通常合成中の全期間を通じて、共通チャンバー31内を、大気圧よりも僅かに大きくて、漏洩を生ずるはずの該ガス流が外方向に向かうような、最小の正の圧力を維持することが重要である。この最小の正の圧力差は、一般的に約1/100psi〜約1/10 psiである。
該チャンバーを介する該ガス流のために、酸および水分に敏感なホスホラミドは、該脱保護剤およびキャッピング剤の上流側に配置され、拡散ガスバリヤーを形成し、これは掃気効果を最大とする。従って、第3図に示すように、該ホスホラミドは、ガス入口70に近接したノズル22から分配され、一方キャッピング剤、洗浄剤および脱保護剤は、該ホスホラミド分配ノズルの下流側の、ガス入口71近傍に位置するノズルから分配される。
以下の実施例は上記本発明の利用法をより十分に説明するのに役立ち、また本発明の様々な局面を実施するための最良の態様を示すためのものである。この実施例は本発明の真の範囲を何等限定するものではなく、寧ろ本発明を例示する目的で与えられるものである。オリゴヌクレオチド合成のあらゆる方法が本発明において利用可能であるものと理解すべきである。
一般的合成手順はオリゴヌクレオチド合成のホスホラミダイトおよびハイドロジェンホスホネート法に従う。例えば、オリゴヌクレオチドおよびアナログズ(Oligonucleotides and Analogues): アプラクティカルアプローチ(A Practical Approach), F. エクシュタイン(Eckstein)編, IRL プレス,オックスフォードユニバーシティー; オリゴヌクレオチドシンセシス(Oligonucleotide Synthesis):アプラクティカルアプローチ(A Practical Approach), ゲイト(Gait)編, IRL プレス,ワシントンD.C.; および米国特許第4,458,066 号、同第4,500,707 号および同第5,047,524 号に概説された方法に従う。これら全てを本発明の参考とする。本発明においては、他のオリゴヌクレオチド合成法も利用できるものと理解すべきである。
a) 5'位置において保護されている第一のヌクレオチドを、固体担体(通常は調節された多孔度をもつガラス(CPG) との誘導体とするか、あるいは予備誘導体化によって得る。
b) 該第一のヌクレオチドの糖残基を、トリクロロアセティック−メチレンクロリド酸を使用して、脱保護または脱トリチル化する。これは着色生成物を与え、該生成物により反応進行を追跡できる。
c) 保護された燐、糖および塩基の残基をもつ第二のヌクレオチドを、通常テトラゾール触媒の存在下で、該成長中の鎖に添加する。
d) 未反応の第一のヌクレオチドを、無水酢酸およびN-メチルイミダゾールを使用してキャッピングして、永続的誤差を回避する。
e) 該ホスファイトトリエステルを、ヨウ素試薬を使用して酸化して、より安定なホスフェートトリエステルを形成する。
f) 該オリゴヌクレオチドの所定の長さに応じて必要とされるだけ、この方法を繰り返す。
g) 通常は高温にてアンモニア水を使用して、該固体担体の開裂を時間単位の期間に渡り実施する。
番号 配列
1 AAG TCT TGG ACT TAG AAG CC
2 GGG TCA CTT CTT TGT TTT CG
3 CCT TTA CTT TTC GGT CAA GG
4 TGA CTG GTA GGT CCA CTG CA
5 ACC TCA CTT CGG TAA CTT AAA
6 CCA AAT TTT GAG GTA ACC ACT T
7 GTG CTA TCC GGG ACA CCA
8 GGA AGA TCC ACG AGT CGT TT
9 CGT CCA CCT CTT CTT TGA AGA
10 TGG TAG TAA TCC TAC CGT CT
11 GCG AAG GTC TAC TCT CGT C
12 GTT CAG AGT AAG GAG TCG TGG
13 GTG GAA CCA TAG ACA ACC ACA TAT
14 TTG TTC ATC TTT GTG TAG GGT AC
15 AGA AAA GTC ACG GTC ACA CT
段階数 段階 体積(λ) 時間(秒)
1 Deblock (脱保護) 125
2 Wait (待機) 5
3 Drain (排液) 15
4 Wash (洗浄) 200
5 Drain (排液) 15
6 Wash (洗浄) 300
7 Drain (排液) 20
8 Wash (洗浄) 200
9 Drain (排液) 20
10 Couple(カップリング)
11 Couple(カップリング)
12 Wait (待機) 150
13 Drain (排液) 10
14 Wash (洗浄) 200
15 Drain (排液) 15
16 Cap (キャッピング)
17 Wait (待機) 40
18 Drain (排液) 10
19 Wash (洗浄) 200
20 Drain (排液) 15
21 Oxidize (酸化) 40
22 Wait (待機) 10
23 Drain (排液) 300
24 Wash (洗浄) 20
25 Drain (排液) 200
26 Wash (洗浄) 20
27 Drain (排液)
試薬 濃度 流量 モル過剰量
アセトニトリル 220 λ/sec
トリクロロアセティック− 125 λ/sec
メチレンクロリド酸
テトラゾール 0.45M 210 λ/sec 250
無水酢酸 210 λ/sec 500
N-メチルイミダゾール 210 λ/sec 500
ヨウ素 210 λ/sec 150
ホスホラミダイト 0.1M 210 λ/sec
該ノズルバルブタンクを、アルゴンでフラッシングし、次いで空気および水の混入を防止すべく加圧輸送により、供給ボトルからの新鮮な試薬で満たした。このバルブタンクを、次に該コンフィギュレーション圧(4psi)まで加圧した。次いで、各試薬に対してパージ位置にある該滑動プレートにより、少量の液体を分配することにより、ノズルチューブを充填した。
次いで、この装置をオートマチック(AUTOmatic) モードに切り換えて、実際の合成を開始した。該装置を該第一、第二および最終サイクル中に停止して、比色分析のために、該DEBLOCK トリチル生成物の採取を可能とした。これは、下部真空/排液チャンバー内の第二の96−ウエルのマイクロタイタープレートを、該合成プレートの毛管出口先端部直下にずらすことにより実施した。490 nmにおける脱トリチル化溶液の光学密度を、プレートリーダーを使用して読み取った。この第一のサイクルに対する値はウエル中に入れられたCPG の量を裏付け、また該第二のサイクルと該最終のサイクルとの比較は、該合成カップリング効率の算出を可能とした。該最終サイクルの値は、またアンモニア開裂により側鎖の脱保護後に得られるであろうオリゴヌクレオチドの量をも示した。
次に、該アンモニア溶液を、マイクロプレートローターを備えたサバント210 スピードバク(Savant 210 Speed Vac)を使用して、蒸発乾固した。かくして得られたオリゴヌクレオチドペレットは、多くの配列決定用プライマーとしておよびPCR 用途において直接使用するのに十分に純粋であった。最後のトリチルアッセイにより予想されたオリゴヌクレオチドの量は、260 nmにおける光学密度により立証され、また該生成物の均一性はHPLCまたは毛管ゲル電気泳動法によってアッセイした。毛管電気泳動分析は、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems) 270A 装置を製造業者のプロトコールに従って実施した。上記実験で得たオリゴヌクレオチド14および15に対する結果をそれぞれ第8Aおよび8B図に示した。20−マーの20ナノモル規模での合成についての典型的な収量は2.5 OD(85 μg)であった。
Claims (71)
- 液体試薬中の固体担体に、ポリマー構成単位を連続的に添加することによりポリマー鎖を形成するための、ポリマー合成装置であって、
反応ウエルを含み、かつ該ウエル内に延びた少なくとも一つのオリフィスを有するベースアセンブリー、
該ウエル内に配置された少なくとも一つの固体担体、ここで該固体担体上でポリマー鎖を成長させかつこれに固定する、
該ウエル中で、該固体担体および該固体担体に固定された該ポリマー鎖の少なくとも1種のポリマー構成単位と接触状態にある試薬溶液、
該ウエル内に配置され、かつ該固体担体の該オリフィス内の通過を実質的に防止するように形成され、かつそのような寸法とされた保持手段、
該オリフィスが該ウエルへの入口とそこからの出口とを有し、かつ該ウエル中に該試薬溶液を維持するための毛管液体封止を形成するサイズと寸法とをもつものであって、該反応ウエル上にかかる第一のガス圧と、該オリフィス出口にかかる第二のガス圧との間の差圧が予め定められた値未満である場合に、該ウエル内でのポリマー鎖の成長を可能とし、および
該差圧が該予め定められた値を越えた場合に、該試薬溶液が該オリフィスを通して該ウエルから追い出されるように、該差圧を制御するための圧力調節デバイス、
を含むことを特徴とする上記ポリマー合成装置。
を含むことを特徴とする上記ポリマー合成装置。 - 該保持手段が、該ウエル内の、該一つのオリフィスと該支持構造との間に設けられたフィルタ部材を含む、請求の範囲第1項に記載のポリマー合成装置。
- 該フィルタ部材がガラス線維フリットで構成される、請求の範囲第2項に記載のポリマー合成装置。
- 該フィルタ部材と該オリフィスとが、該毛管液体封止を形成するように協働する、請求の範囲第2項に記載のポリマー合成装置。
- 更に、該ベースアセンブリーと協働して、内部に該反応ウエルを収容する上部チャンバーを形成する、上部チャンバー機構を含み、該調節デバイスが該上部チャンバーと連通して、該差圧を調節する、請求の範囲第1項に記載のポリマー合成装置。
- 該固体担体が調節された多孔度をもつガラス(CPG) によって与えられる、請求の範囲第1項に記載のポリマー合成装置。
- 該ポリマー鎖がオリゴヌクレオチドである、請求の範囲第1項に記載のポリマー合成装置。
- 更に、該ベースアセンブリーの底部表面と協働して、内部に該オリフィスを収容する底部チャンバーを形成する、底部チャンバー機構をも含み、該調節デバイスが該底部チャンバーと連通して、該差圧を調節する、請求の範囲第1項に記載のポリマー合成装置。
- 試薬溶液中にポリマー構成単位を連続的に添加することにより、ポリマー鎖を形成するためのポリマー合成装置であって、
一般的に隔置された関係で搭載された複数のノズルをもつヘッドアセンブリー、ここで各ノズルは液体試薬のタンクと接続されていて、これを通して制御放出される、
少なくとも一つの反応ウエルをもつベースアセンブリー、
該ヘッドアセンブリーおよび該ベースアセンブリーの少なくとも一方に接続されて、これらの間に相対的な移動を生じて、ポリマー鎖の合成のために、該反応ウエル内に液状試薬を投入するための整合位置に、該反応ウエルと選択された一つのノズルとを配置する輸送機構、および
該ヘッドアセンブリーと該ベースアセンブリーとの間に配置され、該反応ウエルおよび該ノズル両者を内部に収容する共通のチャンバーを形成する滑動封止、
を含むことを特徴とする、上記ポリマー合成装置。 - 該ノズル各々が、該ヘッドアセンブリーの実質的に平坦な底部表面近傍で終端しており、かつ
該ベースアセンブリーが該ヘッドの底部表面と対向する関係にある、実質的に平坦な上部表面を含む、
請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。 - 該滑動封止が、該ヘッドの底部表面および該ベースの上部表面の一方に固定された一端と、該ヘッドの底部表面および該ベースの上部表面の他方と滑動接触状態にある反対側端部とをもつ、気球封止により与えられる、請求の範囲第10項に記載のポリマー合成装置。
- 該対向する端部が、該チャンバー内の圧が増大した場合に、該対向する端部と、該ベースの上部表面および該ヘッドの底部表面の他方との間の封止の保全性が増大するように、該チャンバーの内部に向かって放射状に内側に、テーパーが付されている、請求の範囲第11項に記載のポリマー合成装置。
- 該封止の対向する端部が、該ベースの上部表面および該ヘッドの底部表面の他方と滑動接触状態にある、実質的に接着性をもたない皮膜または層を含む、請求の範囲第11項に記載のポリマー合成装置。
- 該皮膜または層がテフロン(登録商標)を含む、請求の範囲第11項に記載のポリマー合成装置。
- 該封止の対向する端部と滑動接触状態にある、該ベースの上部表面および該ヘッドの底部表面の他方が、その間に実質的に接着性をもたない皮膜または層を含む、請求の範囲第11項に記載のポリマー合成装置。
- 該皮膜または層がテフロン(登録商標)を含む、請求の範囲第15項に記載のポリマー合成装置。
- 該封止の一端が該ベースの底部表面に搭載され、かつ該封止の対向端部が該ベースの上部表面と滑動接触状態にある、請求の範囲第12項に記載のポリマー合成装置。
- 該輸送機構が、該ヘッドアセンブリーおよび該ベースアセンブリーの一方と動作可能に結合したステップモーターを含んでいて、該アセンブリーの移動性を増大する、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。
- 該輸送機構が、該ベースアセンブリーと動作可能に結合して、これを移動させる、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。
- 該輸送機構が、該ベースに動作可能に結合したステップモーターを含んでいて、該ノズルに相対的な、実質的に直線状の移動性を増大する、請求の範囲第19項に記載のポリマー合成装置。
- 該ベースアセンブリーが反応ウエルと該ウエル内に延びた少なくとも一つのオリフィスとを含み、該オリフィスが該ウエルへの入口とそこからの出口とを有し、かつ該ウエル中に該投入された液体試薬を維持するための毛管液体封止を形成するサイズと寸法とをもつものであって、該チャンバー内の第一のガス圧と、該オリフィス出口にかかる第二のガス圧との間の差圧が予め定められた値未満である場合に、該ウエル内でのポリマー鎖の成長が可能となる、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。
- 該差圧が該所定の値を越えた場合に、該液体試薬が該オリフィスを通して、該ウエルから追い出されるように、該差圧を調節するための圧力調節デバイスを更に含む、請求の範囲第21項に記載のポリマー合成装置。
- 該ウエル内に配置された少なくとも一つの固体担体と、ここで該固体担体上で該ポリマー鎖が成長し、かつこれに固定される、
該ウエル中に投入された該液体試薬が、該固体担体および該担体に固定された該ポリマー鎖の少なくとも1種のポリマー構成単位と接触状態にあり、かつ
該ウエル中に配置され、かつ固体担体の該オリフィスの通過を実質的に防止するために形成され、そのような寸法とされた保持手段と、
を含む、請求の範囲第22項に記載のポリマー合成装置。 - 該保持手段が、該ウエル内の、該一つのオリフィスと該支持構造との間に配置されたフィルタ部材を含む、請求の範囲第23項に記載のポリマー合成装置。
- 該圧力調節デバイスが、該ノズルの上流側に配置された、該共通のチャンバーへの入口と、該ノズルの下流側に配置された該共通チャンバーからの出口と、該入口に連結された加圧ガス源とを含み、該加圧ガス源が、該ガス源からのガスを、該チャンバーの上流側から該チャンバーの下流側までの該共通チャンバーを通って、該出口から出ていくように連続的に流動させて、該試薬によって放出される有害な煙霧を該チャンバーから掃気する、請求の範囲第21項に記載のポリマー合成装置。
- 該調節デバイスが、更に該出口に連結されたチャンバーバルブを含み、該バルブは該チャンバーからの該ガスの流出を制御して、該差圧を該予め定められた値以上に高めあるいは該差圧を該予め定められた値以下に下げる、請求の範囲第25項に記載のポリマー合成装置。
- 該入口および該出口が該ヘッドアセンブリーによって画成される、請求の範囲第25項に記載のポリマー合成装置。
- 該ベースアセンブリーが該ウエルを画成する上部表面および反対側を向いた底部表面を含み、該オリフィスが該底部表面から該上部表面までおよび該ウエル内に延びており、かつ該合成装置が更に
該ベース底部表面と協働して、内部に該オリフィスを収容する底部チャンバーを形成する底部チャンバー機構を含み、該調節デバイスが該底部チャンバーと連通していて、該差圧の調節用の真空を生成する、請求の範囲第22項に記載のポリマー合成装置。 - 該ノズル各々が、該ヘッドアセンブリーの実質的に平坦な底部表面に隣接して終端しており、
該ベースアセンブリーが該ヘッド底部表面と対向する関係にある、実質的に平坦な上部表面を含み、かつ
該滑動封止が、該ヘッド底部表面および該ベースの上部表面の一方に固定された一端と、該ベースの上部表面および該ヘッド底部表面の他方と滑動接触状態にある対向する端部とを有する、気球封止により与えられる、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。 - 該対向端部が、該チャンバー内の圧が増大した場合に、該対向する端部と、該ベースの上部表面および該ヘッドの底部表面の他方との間の封止の保全性が増大するように、該チャンバーの内部に向かって放射状に内側に、テーパーが付されている、請求の範囲第29項に記載のポリマー合成装置。
- 該ノズル各々と連結された該タンクが、複数の独立した試薬タンクを含み、該タンクの各々が所定の様式で、各ノズルを介して該ウエルに選択的かつ連続的に投入すべき異なる試薬を含んでいる、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。
- 該輸送機構が、該ベースアセンブリーに動作可能に結合したステップモーターを含んでいて、該選択された試薬の投入のために、移動性を増大し、かつ該それぞれのノズルと該ウエルとを整合させる、請求の範囲第31項に記載のポリマー合成装置。
- 各ノズルが、チューブを介して該各タンクと連通しており、該チューブはこれらの間で連通可能に結合された通路を有し、
各チューブは、該通路と直列状のバルブアセンブリーを含んでいて、該液体試薬の該チューブを介する流動を調節する、請求の範囲第31項に記載のポリマー合成装置。 - 更に、該輸送機構および各バルブアセンブリーと動作可能に結合されて、該各ノズルに相対的な、該ウエルの制御された周期的移動を可能とし、かつ該液体試薬を該ウエルに投入することを可能とする、請求の範囲第33項に記載のポリマー合成装置。
- 該ノズルの上流側に位置する、該共通のチャンバーへの入口と、
該ノズルの下流側に位置する、該共通のチャンバーからの出口と、
該入口に連結された加圧ガス源と
を更に含み、該加圧ガス源が、ガスを、該チャンバーの上流側から該チャンバーの下流側までの該共通チャンバーを通って、該出口から出ていくように連続的に流動させて、該試薬によって放出される有害な煙霧を該チャンバーから掃気する、請求の範囲第31項に記載のポリマー合成装置。 - 該加圧ガスが不活性ガスである、請求の範囲第35項に記載のポリマー合成装置。
- 該不活性ガスがアルゴンである、請求の範囲第36項に記載のポリマー合成装置。
- 該連続的な流れがその流動中に実質的に層流となるように、該入口が十分な距離で該ノズルの上流側に位置している、請求の範囲第35項に記載のポリマー合成装置。
- 高い毒性をもつ該試薬を、該チャンバー上流から該チャンバー下流に整列するように、該独立の試薬タンクが該ノズルに連結されている、請求の範囲第38項に記載のポリマー合成装置。
- 該ベースアセンブリーがアレイ状に配列された複数のウエルを含み、かつ
該輸送機構が任意のノズルと任意の一つのウエルとを整合するように形成される、請求の範囲第31項に記載のポリマー合成装置。 - 該アレイが複数の隔置されたウエルの行および列によって与えられ、かつ
該ノズルが、該隔置されたウエルの行と列との間の間隔に実質的に等しい距離だけ隔置された、ノズル行および列を有するアレイ状に配列され、選択された試薬を同時に選択されたウエルに投入できる、請求の範囲第40項に記載のポリマー合成装置。 - 該輸送機構が、該ベースアセンブリーに動作可能に結合したステップモーターを含んでいて、該選択された試薬の投入用の各ノズルとの整合のために、該複数のウエル列と実質的に平行な通路に沿った該ウエルの直線状の移動性を増大する、請求の範囲第41項に記載のポリマー合成装置。
- 各ノズル行の各ノズルが、該複数の独立した試薬タンクの一つの試薬タンクに連結されている、請求の範囲第41項に記載のポリマー合成装置。
- 各ノズルが、通路を形成し、かつ該ノズルに結合した一端と、該試薬タンク内で終端している対向端部とを有するチューブを介して、該各試薬タンクと連通しており、かつ
各チューブが、該各通路と直列状のバルブアセンブリーを含んでいて、該チューブを通る該液体試薬の流動を制御する、請求の範囲第41項に記載のポリマー合成装置。 - 各該独立の試薬タンクが、各チューブを介して、該タンクから該液体試薬を追い出すように加圧される、請求の範囲第44項に記載のポリマー合成装置。
- 更に、該輸送機構および各バルブアセンブリーと動作可能に連結された制御手段を含んでいて、各該ノズルに相対的な、該ウエルの制御された周期的移動を可能とし、かつその中に該液体試薬を投入できる、請求の範囲第44項に記載のポリマー合成装置。
- 該ベースアセンブリーが反応ウエルのアレイと各ウエル内に延びた少なくとも一つの各オリフィスを含み、各オリフィスが該ウエルへの入口とそこからの出口とをもち、かつ選択されたウエル中に投入された液体試薬を維持するための毛管液体封止を形成するサイズと寸法とをもつものであって、該チャンバー内の第一のガス圧と、各オリフィス出口にかかる第二のガス圧との間の差圧が予め定められた値未満である場合に、該ウエル内でのポリマー鎖の成長が可能となる、請求の範囲第41項に記載のポリマー合成装置。
- 該差圧が該予め定められた値を越えた場合に、該液体試薬が該オリフィスを介して該ウエルから追い出されるように、該差圧を制御するための圧力調節デバイスを更に含む、請求の範囲第47項に記載のポリマー合成装置。
- 該圧力調節デバイスが、該ノズルアレイの上流側に配置された、該共通のチャンバーへの入口と、該ノズルアレイの下流側に配置された該共通チャンバーからの出口と、該入口に連結された加圧ガス源とを含み、該加圧ガス源が、該ガス源からのガスを、該チャンバーの上流側から該チャンバーの下流側までの該共通チャンバーを通って、該出口から出ていくように連続的に流動させ、該試薬によって放出される有害な煙霧を該チャンバーから掃気する、請求の範囲第48項に記載のポリマー合成装置。
- 該調節デバイスが、更に該出口に連結されたチャンバーバルブを含み、該バルブは該チャンバーからの該ガスの流出を制御して、該差圧を該予め定められた値以上に高めあるいは該差圧を該予め定められた値以下に下げる、請求の範囲第49項に記載のポリマー合成装置。
- 該入口および該出口が該ヘッドアセンブリーにより画成される、請求の範囲第50項に記載のポリマー合成装置。
- 該連続流が該ノズルアレイの流動中に、実質的に層流となるように、該入口が、該共通のチャンバーを実質的に横切って延びている入口スロットにより与えられる、請求の範囲第51項に記載のポリマー合成装置。
- 該出口が、該共通のチャンバーを実質的に横切って延びた出口スロットにより与えられる、請求の範囲第52項に記載のポリマー合成装置。
- 該共通のチャンバーを封止する閉鎖位置と、該ノズルおよび該ウエルの横断を可能とする開放位置との間に、該ヘッドアセンブリーが旋回可能に搭載されている、フレームアセンブリーをも含む、請求の範囲第9項に記載のポリマー合成装置。
- 該ベースアセンブリーが該フレームアセンブリーに移動可能な状態で搭載され、かつ
該輸送機構が、該ベースアセンブリーに動作可能に結合したステップモーターを含んでいて、該それぞれのノズルと該ウエルとの移動性を高め、かつ該選択された試薬の投入用の該それぞれのノズルと該ウエルとを整合させる、請求の範囲第54項に記載のポリマー合成装置。 - 液状試薬中に連続的にポリマー構成単位を添加することにより、ポリマー鎖を形成するためのポリマー合成装置であって、
フレームアセンブリー、
該フレームアセンブリーに移動可能に搭載され、複数の隔置されたウエルの行および列として配列された反応ウエルのアレイを含むベースアセンブリー、ここで該各ウエルは、その中に延びた少なくとも一つの各オリフィスを有する、
該フレームアセンブリーに搭載され、かつ整合のために、該ウエルの行と列との間の間隔に実質的に等しい距離だけ隔置された、複数のノズルの行および列として配列されたノズルのアレイを有するヘッドアセンブリー、ここで各ノズルは、制御された放出のための、液状試薬のタンクと結合されている、
該ベースアセンブリーに結合されて、該ノズル列に実質的に平行な通路に沿って、該ヘッドアセンブリーに相対的に支持体を移動させ、反応ウエルの少なくとも一つの行を、投入するためのノズルの選択された行との整合位置に配置させて、ポリマー鎖の合成のために、液状試薬を選択された反応ウエルに同時に投入する輸送機構、
該ヘッドアセンブリーと該ベースアセンブリーとの間に配置され、かつ内部に該反応ウエル全ておよび該ノズル全てを収容して、共通のチャンバーを形成する滑動封止、
該ウエルオリフィス各々は、該選択されたウエル中に該選択された液状試薬を維持するための毛管液体封止を形成するサイズと寸法とをもつものであって、該チャンバー内の第一のガス圧と、各オリフィス出口にかかる第二のガス圧との間の差圧が予め定められた値未満である場合に、該ウエル内でのポリマー鎖の成長を可能とし、および
該差圧が該予め定められた値を越えた場合に、該液状試薬が各オリフィスを通して各ウエルから追い出されるように、該差圧を制御するための圧力調節デバイス、
を含むことを特徴とする上記ポリマー合成装置。 - 該滑動封止が、該ヘッドアセンブリーの底部表面に固定された一端と、該ベースアセンブリーの上部表面と滑動接触状態にある対向端部とを有する、気球封止により与えられる、請求の範囲第56項に記載のポリマー合成装置。
- 該輸送機構が該ベースアセンブリーに動作可能に接続されていて、該通路に沿った該反応ウエルの直線状の移動性を増大する、請求の範囲第57項に記載のポリマー合成装置。
- 各ノズル行のノズル各々が、該複数の独立した試薬タンクの一つの試薬タンクに接続されている、請求の範囲第58項に記載のポリマー合成装置。
- 各ノズルが、通路を形成し、かつ該ノズルに結合した一端と、該試薬タンク内で終端している対向端部とを有するチューブを介して、該各試薬タンクと連通しており、かつ
各チューブが、該各通路と直列状のバルブアセンブリーを含んでいて、該チューブを通る該液体試薬の流動を制御する、請求の範囲第59項に記載のポリマー合成装置。 - 該圧力調節デバイスが、該ノズルアレイの上流側に配置された、該共通のチャンバーへの入口と、該ノズルアレイの下流側に配置された該共通チャンバーからの出口と、該入口に連結された加圧ガス源とを含み、該加圧ガス源が、該ガス源からのガスを、該チャンバーの上流側から該チャンバーの下流側までの該共通チャンバーを通って、該出口から出ていくように連続的に流動させ、該試薬によって放出される有害な煙霧を該チャンバーから掃気する、請求の範囲第60項に記載のポリマー合成装置。
- 該調節デバイスが、更に該出口に連結されたチャンバーバルブを含み、該バルブは該チャンバーからの該ガスの流出を制御して、該差圧を該予め定められた値以上に高めあるいは該差圧を該予め定められた値以下に下げる、請求の範囲第61項に記載のポリマー合成装置。
- 少なくとも一つの固体担体に、該担体上でポリマー鎖を成長させかつこれを固定化するために、連続的にポリマー構成単位を添加することによりポリマー鎖を形成するための合成法であって、
A) 少なくとも一つの固体担体および該固体担体に固定された該ポリマー鎖の少なくとも1種のポリマー構成単位と接触状態で、反応ウエル中に液状試薬を投入する工程、ここで該ウエルは該ウエル内に延びた少なくとも一つのオリフィスを有し、かつ該ウエル中に該試薬溶液を維持するための毛管液体封止を形成するサイズおよび寸法を有していて、該固体担体上でのポリマー鎖の成長を可能とする、
B) 該反応ウエルに第一のガス圧を印加する工程、ここで該第一のガス圧と該オリフィスの出口に及ぼされる第二のガス圧との間の差圧は、該毛管液体封止を凌駕し、かつ該オリフィスを通して該ウエルから該試薬溶液を追い出すのに必要とされる予め定められた値を越える、
を含むことを特徴とする、上記合成方法。 - 更に、圧力調節デバイスを通して該差圧を調節して、該差圧を該予め定められた値以上に上げるか、あるいは該差圧を該予め定められた値以下に下げる工程をも含む、請求の範囲第63項に記載のポリマー鎖を形成するための合成方法。
- 更に該工程AおよびBを繰り返して、ポリマー構成単位の少なくとも一つの連続した連鎖を形成する、請求の範囲第63項に記載のポリマー鎖を形成するための合成方法。
- 該予め定められた値が約1/100psi〜約1/10 psiの範囲にある、請求の範囲第63項に記載のポリマー鎖を形成するための合成方法。
- ポリマー構成単位を合成装置に連続的に添加することにより、該装置内でポリマー鎖を合成する方法であって、該合成装置が、各々制御された放出を行うための液状試薬のタンクに連結され、一般的に隔置された関係で搭載された複数のノズルをもつヘッドアセンブリーと、少なくとも一つの反応ウエルをもつベースアセンブリーと、該ヘッドアセンブリーと該ベースアセンブリーとの間に配置されて、これらの間の相対的な移動を可能とし、かつ該反応ウエルおよび該ノズル両者を内部に収容して共通のチャンバーを形成する滑動封止とを含み、かつ該方法が以下の諸工程:
A) 該反応ウエルと選択された一つのノズルとを、輸送機構を介して整合させる工程、ここで該輸送機構は該ヘッドアセンブリーおよび該ベースアセンブリーの少なくとも一方と連結されて、該ウエルと該ノズルとの間の相対的な移動を生じる、
B) 該試薬タンクから、該一つのノズルを介して、該ウエルに液状試薬を投入して、ポリマー鎖の合成を可能とする工程、
C) 該共通のチャンバーから、該共通チャンバーへの入口に結合され、かつ該ノズルの上流側に位置する加圧ガス源からのガス通路を介して、該試薬から放出される有害な煙霧を掃気し、かつ該ノズルの下流側に位置する該共通のチャンバーからの出口から追い出す工程、
を含むことを特徴とする上記ポリマー鎖の合成法。 - 更に、以下の工程:
D) 該共通のチャンバーに第一のガス圧を印加することにより、該ウエル内に延びたオリフィスを通して、該ウエルから、該投入された液体試薬を追い出す工程、
をも含み、ここで該第一のガス圧と、該オリフィスの出口に及ぼされる第二のガス圧との間の差圧は、該ウエル内に該液体試薬を保持するために、該液体試薬とオリフィスとの間に形成された、毛管液体封止を凌駕するのに必要とされる予め定められた値を越える、請求の範囲第67項に記載のポリマー鎖の合成法。 - 更に、上記工程A〜Dを繰り返して、ポリマー構成単位の少なくとも一つの連続する連鎖を形成する工程を含む、請求の範囲第68項に記載のポリマー鎖の合成法。
- 該追い出し工程が、第一のガス圧を該予め定められた値を越える程度まで高めることによって、該チャンバーの出口を介する該ガスの流出を制御することにより達成される、請求の範囲第68項に記載のポリマー鎖の合成法。
- 該制御工程を、該チャンバーの出口に連結されていて、該ガスの通過を制御するチャンバーバルブによって達成する、請求の範囲第70項に記載のポリマー鎖の合成法。
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