JP2005532319A5

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Publication number: JP2005532319A5
Application number: JP2004503481A
Authority: JP
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2023-05-08

Claims

一般式ＩＶ：

［式中、
Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^Ｈ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^Ｈ−、−Ｓ−および−Ｓｅ−から選ばれ；
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ^３は、−Ｒ^Ｈ、−Ｎ_３、−ＮＲ^ＨＲ^Ｈ＊、−ＮＲ^ＨＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ＊、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ＨＲ^Ｈ＊、−ＯＲ^Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^Ｈ、−ＳＲ^Ｈ、−ＳＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ、およびトリ(Ｃ_１〜６−アルキル／アリール)シリルオキシから選ばれ；
Ｒ^ＨおよびＲ^Ｈ＊は各々独立して、水素、場合により置換されたＣ_１〜６−アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたアリール−Ｃ_１〜６−アルキルから選ばれ；
Ａ^４およびＡ^５は独立して、Ｃ_１〜６−アルキレンから選ばれ；そして、
Ｒ^５は、ヨード；ブロモ；クロロ；場合により１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシ；場合によりニトロ、ハロゲンもしくはＣ_１〜６−アルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ；または、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルから選ばれる］
で示されるＬＮＡアナログの製造方法であって、
該方法は、一般式Ｉ：

［式中、
Ｘ、Ｂ、Ｒ^３、Ａ^４およびＡ^５は、上で定義する通りであり；
Ｒ^２は、ヨード；場合により１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシ；場合によりニトロ、ハロゲンもしくはＣ_１〜６−アルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ；または、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルから選ばれるか；あるいは、
Ｒ^３およびＲ^２は一緒になってエポキシドを形成し得て；そして、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、上記のＲ^５について定義する通りである］
で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、⁻Ｎ_３、⁻ＮＲ^ＨＲ^Ｈ＊、⁻ＳＲ^Ｈ、⁻⁻Ｓ、⁻ＳｅＲ^Ｈ、⁻⁻Ｓｅ、⁻ＮＲ^ＨＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ＊、⁻ＳＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ、または有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ^２を置換し；そして、
Ｃ２^’およびＣ４^’位の間での閉環を達成して式ＩＶのＬＮＡアナログを得る、
工程を含む、該製造方法；
あるいは、
一般式ＶＩＩＩ：

で示されるＬＮＡアナログの製造方法であって、
該方法は、一般式ＩＸ：

で示される中間体を、求核体（これは、ハロゲン、⁻Ｎ_３、⁻ＮＲ^ＨＲ^Ｈ＊、⁻ＯＲ^Ｈ、⁻ＯＨ、⁻ＳＲ^Ｈ、⁻⁻Ｓ、⁻ＳｅＲ^Ｈ、⁻⁻Ｓｅ、⁻ＮＲ^ＨＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ＊、⁻ＳＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ、または有機金属ヒドロカルビル基から選ばれる）を用いて処理してＲ^２を置換し；そして、
Ｃ２^’およびＣ４^’位の間での閉環を達成して、式ＶＩＩＩのＬＮＡアナログを得る、
工程を含み、
上記式中、Ｘ、Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ^４およびＡ^５は上で定義する通りであり、Ｚは−ＣＨ_２−、−ＮＲ^Ｈ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓｅ−から選ばれる、該製造方法。
Ｒ^２は、場合により１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシ；場合によりニトロ、ハロゲンもしくはＣ_１〜６−アルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ；または、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルから選ばれ；
Ｒ^３は、場合により置換されたアリール(Ｃ_１〜６−アルキル)オキシであり；そして、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、場合により１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシ；場合によりニトロ、ハロゲンもしくはＣ_１〜６−アルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ；または、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルから選ばれる、
請求項１記載の方法。
Ａ^４およびＡ^５はメチレンである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
Ｒ^４およびＲ^５は同一である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
Ｘは−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、および６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ^２は、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシから選ばれ；
Ｒ^３は、ベンジルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、場合により１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルスルホニルオキシ；場合によりニトロ、ハロゲンもしくはＣ_１〜６−アルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアリールスルホニルオキシ；または、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ_１〜６−アルキルから選ばれる、
請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロロ−α−トルエンスルホニルオキシ、オルト−トルエンスルホニルオキシ、メタ−トルエンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、パラ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、オルト−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、またはパラ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選ばれる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
中間体は、式ＩＩＩ：

［式中、
Ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれか１つにおいて定義する通りであり、そして、Ｒ^３は、−ＯＲ^Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈであって、Ｒ^Ｈは請求項１に定義する通りである］
を有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
中間体は、式Ｘ：

［式中、
Ｂ、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜８のいずれか１つにおいて定義する通りであり、そして、Ｒ^３は、−ＯＲ^Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈであって、Ｒ^Ｈは請求項１に定義する通りである］
を有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
Ｂは、アデニン、グアニン、２,６−ジアミノプリン、チミン、２−チオチミン、シトシン、メチルシトシン、ウラシル、５−フルオロシトシン、キサンチン、６−アミノプリン、２−アミノプリン、６−クロロ−２−アミノ−プリン、または６−クロロプリンから選ばれ；
Ｒ^３はベンジルオキシであり；そして、
Ｒ^４およびＲ^５は共にメチルスルホニルオキシである、
請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
求核体は、⁻Ｎ_３、⁻ＮＲ^ＨＲ^Ｈ＊、⁻ＳＲ^Ｈ、⁻⁻Ｓ、⁻ＮＲ^ＨＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈ＊、または⁻ＳＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈから選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｚは−Ｓ−である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
求核体はＮａ_２Ｓまたはチオ酢酸カリウムである、請求項１２記載の方法。
閉環は、極性の非プロトン性溶媒中の水酸化リチウムの影響下で達成する、請求項１３記載の方法。
Ｚは−ＮＨ−である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
求核体はアジ化ナトリウムである、請求項１５記載の方法。
閉環は、極性の非プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムおよびトリメチルホスファンの影響下で達成する、請求項１６記載の方法。
該製造は更に、Ｚが−ＮＨ−であるＬＮＡアナログを、該ＬＮＡアナログの溶液を、
還元剤およびＣ_１〜６−アルカナールまたは芳香族アルデヒドと反応させることによって、Ｚが−Ｎ(Ｃ_１〜６−アルキル)−またはＮ(アリール)であるＬＮＡアナログに；あるいは、
酸クロリドまたは酸無水物と反応させることによって、ＺがＮ(アシル)であるＬＮＡアナログに、
変換する工程を含む、請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ_１〜６−アルカナールがホルムアルデヒドであるか、または芳香族アルデヒドがベンズアルデヒド、ピレン−１−カルバルデヒドもしくはフタルイミドアセトアルデヒドであり、そして還元剤がＮａＢＣＮＨ_３であるか；あるいは、
酸クロリドが、塩化ベンゾイルまたはピレン−１−イルカルボニルクロリドである、
請求項１８記載に方法。
式Ｉ：

［式中、Ｘ、Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ^４およびＡ^５は請求項１〜１９のいずれか１つにおいて定義する通りである］
で示される化合物であって、
但し、
１−(３−アジド−３−デオキシ−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、および
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル)チミン、
からは選ばれない、該化合物。
一般式ＩＸ：

［式中、Ｘ、Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ^４およびＡ^５は請求項１〜１９のいずれか１つにおいて定義する通りである］
で示される化合物であって、
但し、
１−(３−Ｏ−ベンジル−２,５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−４−Ｃ−(メタンスルホニルオキシメチル)−β−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル)チミン
からは選ばれない、該化合物。
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：

［式中、Ｂ、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜２１のいずれか１つにおいて定義する通りであり、そして、Ｒ^３は−ＯＲ^Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈであって、Ｒ^Ｈは請求項１に定義する通りである］
を有する、請求項２０記載の方法。
中間体は、式Ｘ：

［式中、Ｂ、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜２２のいずれか１つにおいて定義する通りであり、そして、Ｒ^３は−ＯＲ^Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｈであって、Ｒ^Ｈは請求項１に定義する通りである］
を有する、請求項２１記載の方法。
式ＸＩ：

［式中、Ｒは、ベンゾイル、べンジル、ピリン−１−イルカルボニル、１−ピレン−１−イルメチル、および２−アミノエチルから選ばれる］
で示される化合物を含有する、オリゴヌクレオチド。
オリゴヌクレオチドは９−ｍｅｒであって、２個または３個の式ＸＩのＬＮＡモノマーを含む、請求項２４記載のオリゴヌクレオチド。