JPWO2009125841A1

JPWO2009125841A1 - ５−メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法

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Publication number: JPWO2009125841A1
Application number: JP2010507283A
Authority: JP
Inventors: 達典佐藤; 徹也川島; 敏男三輪; 一豊道慶; 千琴藤本
Original assignee: Hamari Chemicals Ltd
Current assignee: Hamari Chemicals Ltd
Priority date: 2008-04-10
Filing date: 2009-04-10
Publication date: 2011-08-04
Anticipated expiration: 2029-04-10
Also published as: EP2277878B1; EP2277878A4; US8445669B2; EP2277878A1; JP5485140B2; US20110054164A1; WO2009125841A1

Abstract

本発明は、医薬として有用な２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを効率的にかつ工業的有利に製造する方法であり、具体的には、下記式で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法を提供する。（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して又はＲ１とＲ２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ６はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）

Description

本発明は、医薬品として有用なエチニルチミジン化合物の製造方法に関し、さらに詳しくは２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法に関する。

２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（２’，３’−Didehydro−３’−Deoxy−４’−Ethynylthymidine）は、下記式（１）：

で示される化合物（以下、化合物（１）またはＴＫＤと略称する。）であり、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor；ＮＲＴＩ）のひとつである。前記化合物（１）は、エイズ発症の予防薬として有用な医薬化合物であり、現在市販されている類似医薬品stavudine（２’，３’−Didehydro−３’−Deoxythymidine；ｄ４Ｔともいう）より優れた活性を示すことが知られている。

現在までに化合物（１）の合成法として、大きく分類して下記する３種類の合成法が報告されている。ただし、光学的に純粋な化合物（１）を合成しているのは第１および第２の合成法であり、第３の方法はラセミ体の合成法であるため、実質上は２種類の方法のみである。
最初に報告された第１の合成法は、下記スキームに示すように、チミジンを出発物質として４’，５’−不飽和誘導体とし、続いて、４’，５’−エポキシ化合物または４’，５’−ビスアシルオキシ化合物を合成し、それらにエチニル基を有する有機アルミニウム化合物を反応させて付加体に変換後、さらに２’，３’−不飽和結合を導入して化合物（１）とするルートである（非特許文献１、２、３および特許文献１、２）。

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）

第２のルートは、下記スキームに示すように、同じくチミジンを出発物質として嵩高いジメトキシトリチル基（ＤＭＴ基）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ基）、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ基）等の保護基の付け替えによって４’位にヒドロキシメチル基を導入し、５’位のヒドロキシ基の選択的保護を行う。次いで４’位のヒドロキシメチル基をホルミル基に酸化し、続いてＷｉｔｔｉｇ反応によってクロロエテニル基へ変換する。その後、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）で処理することによりエチニル基へと導くことにより、４’位に立体選択的にエチニル基を導入して、最後に２’，３’−不飽和結合を導入して化合物（１）とするルートである（特許文献１および２）。

（式中、記号は特許文献１または２に記載されたものと同一意味を有する。）

第３のルートは、下記スキームに示すように、酢酸イソプロピルを出発物質として数工程を経てケトエステルとし、これに臭化エチニルマグネシウムを反応させてプロパルギルアルコールに変換後、エステル基のアルデヒドへの還元反応とそれに続くラクトール環形成を経由してフラノース誘導体とし、これとシリル化したチミンと縮合してヌクレオシドとし（α−およびβ−アノマーの１：１混合物）、続いて目的のβ−アノマーを分離した後、最後に２’，３’−不飽和結合を導入してラセミ体の化合物［Ｉ］とするルートである（非特許文献４）。

（式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、Ａｃはアセチル基を表す。）

しかしながら、上記の方法では、原料が高価でコスト面から工業化が困難である、危険性または毒性が問題となる化合物等を大量に使用する、結晶化しにくいシリル基を保護基として用いる中間体が容易に単離精製できない等の問題が生じていた。

米国特許第２００４／０１６７０９６号公報特開２００６−５２８９７２号公報

K. Haraguchi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.13, 3775-3777 (2003). K. Haraguchi et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, Vol.24, 343-347 (2005). K. Haraguchi et al., J. Org. Chem., Vol.71, 4433-4438 (2006). A. Maddaford et al., Synthesis、 1378-1384 (2007).

本発明は、化学合成された２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを効率的にかつ工業的有利に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、本発明の製造方法は安価な５−メチルウリジンを出発原料とし、エポキシド等の大量に取扱う上で危険性、毒性等が問題となる化合物または反応剤を使用せず、製造方法を構成する各工程も高収率で進行し、さらに中間体における５’位および６’位のヒドロキシ基の識別過程も簡便で、工程の目的物が立体異性を含むとき、反応が立体化学的に高選択的に進行することを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）：

で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法であって、以下の工程１〜１０ａを含むことを特徴とする製造方法、
［工程１］下記式（２）：

で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基を選択的に保護し、下記式（３）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程２］上記式（３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（４）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程３］上記式（４）で示される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、還元して、下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程４］上記式（５）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（６）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有し、Ｒ^３はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得たのち、前記式（６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（７）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一意味を有し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得て、次いで前記式（７）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（８）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程５］上記式（８）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（９）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程６］上記式（９）で示される化合物をウィッティヒ反応に付して、下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程７］上記式（１０）で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程８］上記式（１１）で示される化合物とカルボン酸オルトエステルとをエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物で処理して、下記式（１２）：

（式中、Ｒ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程９］上記式（１２）で示される化合物を還元的脱離反応に付すことにより、下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；および
［工程１０ａ］ハロゲン化シランまたはルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸性を有する金属の配位子となる化合物の存在下、上記式（１３）で示される化合物を塩基で処理して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程。
［２］以下の工程１〜１３を含むことを特徴とする式（１）：

で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法。
［工程１］下記式（２）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１０ｂ］上記式（１３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１４）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１１ａ］上記式（１４）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（１５）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有し、Ｒ^６はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１２］上記式（１５）で示される化合物を塩基で処理して、下記式（１６）：

（式中、Ｒ^６は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；および
［工程１３］上記式（１６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程。
［３］以下の工程１〜１１ｂを含むことを特徴とする式（１）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１１ｂ］上記式（１４）で示される化合物を塩基で処理して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程、
［４］Ｒ^６がトリチル基またはテトラヒドロピラニル基である前記［３］記載の製造方法、
［５］Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、アセタール型保護基を形成している前記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法、
［６］アセタール型保護基がシクロヘキシリデンである前記［５］記載の製造方法、
［７］Ｒ^３がトリチル基である前記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法、
［８］Ｒ^４がピバロイル基である前記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法、
［９］Ｘが塩素原子である前記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法、
［１０］Ｒ^５がアセチル基である前記［１］〜［９］のいずれかに記載の製造方法、
［１１］Ｙが臭素原子である前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法、
［１２］下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物、
［１３］下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物、
［１４］Ｒ^４が炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、アシル型保護基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、アシル基、トリチル型保護基、アセタール型保護基、シリル基型保護基、炭素数２〜１３の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、または炭素数７〜２０の置換基を有していてもよいアラルキル基である前記［１２］または［１３］記載の化合物、
［１５］Ｒ^４がピバロイル基である前記［１２］または［１３］記載の化合物、
［１６］Ｘが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基である前記［１２］〜［１５］のいずれかに記載の化合物、
［１７］Ｘが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である前記［１２］〜［１５］のいずれかに記載の化合物、
［１８］下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物、
［１９］Ｒ^４が炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、アシル型保護基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、アシル基、トリチル型保護基、アセタール型保護基、シリル基型保護基、炭素数２〜１３の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、または炭素数７〜２０の置換基を有していてもよいアラルキル基である前記［１８］記載の化合物、
［２０］Ｒ^４がピバロイル基、トリチル基またはテトラヒドロピラニル基である前記［１８］記載の化合物、
［２１］Ｘが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基である前記［１８］〜［２０］のいずれかに記載の化合物、
［２２］Ｘが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である前記［１８］〜［２０］のいずれかに記載の化合物、
［２３］下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｍはナトリウム原子またはカリウム原子を表す。）
で示される化合物、
に関する。

本発明は、化学合成された２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを、大量合成には不向きなカラムクロマトグラフィー等の精製法を適用することなく高純度で効率良く合成できるという、工業的有利な２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法またはその方法で使用する中間体を提供する。

本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法に関するものである。

Ｒ^１およびＲ^２で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えばメトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデン、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ベンジリデンアセタール等のアセタール型保護基；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、メチルチオメチル基、２，２−トリクロロエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、メトキシメチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等のアシル基；ジメトキシトリチル（以下、ＤＭＴと略記する。）、トリチル（以下、Ｔｒと略記する。）等のトリチル型保護基；ピバロイル、トリフェニルアセチル等のアシル型保護基；トリメチルシリル、トリエチルシリル（以下、ＴＥＳと略記する。）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（以下、ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳと略記する。）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（以下、ＴＢＤＰＳと略記する。）またはトリイソプロピルシリル（以下、ＴＩＰＳと略記する。）等のシリル型保護基；ジメチルシリレン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）シリレン等のシリレン型保護基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２〜１３、好ましくは炭素数２〜７の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−ナフチルプロピル等の炭素数７〜２０、好ましくは炭素数７〜１５の置換基を有していてもよいアラルキル基等が好ましい例として挙げられ、これら従来十分に確立された公知のものが便宜に用いられる。
Ｒ^１およびＲ^２としては、反応の立体選択性の観点から、Ｒ^１とＲ^２が一体となった場合であるメトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデン、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ベンジリデンアセタール等の環状アセタール型保護基が好ましく、特にイソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基が好ましい。
Ｒ^３で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、メチルチオメチル基、２，２−トリクロロエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、メトキシメチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等のアシル基；ＤＭＴ、Ｔｒ等のトリチル型保護基；ピバロイル、トリフェニルアセチル等のアシル型保護基；トリメチルシリル、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳまたはＴＩＰＳ等のシリル型保護基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２〜１３、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−ナフチルプロピル等の炭素数７〜２０、好ましくは炭素数７〜１５の置換基を有していてもよいアラルキル基等が好ましい例として挙げられ、これら従来十分に確立された公知のものが便宜に用いられる。
Ｒ^４で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、メチルチオメチル基、２，２−トリクロロエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、メトキシメチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等のアシル基；ＤＭＴ、Ｔｒ等のトリチル型保護基；テトラヒドロピラニル（以下、ＴＨＰと略記する。）基またはテトラヒドロフラニル基等の環構造を有するアセタール型保護基；ピバロイル、トリフェニルアセチル等のアシル型保護基；トリメチルシリル、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳまたはＴＩＰＳ等のシリル型保護基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２〜１３、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−ナフチルプロピル等の炭素数７〜２０、好ましくは炭素数７〜１５の置換基を有していてもよいアラルキル基等が好ましい例として挙げられ、これら従来十分に確立された公知のものが便宜に用いられる。

Ｘで示される「脱離基」としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基；例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基；例えばメチルチオ、エチルチオ等の炭素数１〜４のアルキルチオ基；例えばメチルスルフィニル等の炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基；例えばメチルスルホニル等の炭素数１〜４のアルキルスルホニル基；例えばフェニルチオ、ｐ−ニトロフェニルチオ等のニトロ等で１〜２個置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリールチオ基；例えばベンジルチオ、ｐ−ニトロベンジルチオ等の置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルチオ基；例えばベンジルスルフィニル、ｐ−ニトロベンジルスルフィニル等の置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルスルフィニル基；例えばベンジルスルホニル、ｐ−ニトロベンジルスルホニル等の置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルスルホニル基；例えば２−ピリジルチオ、２−ベンゾチアゾリルチオ等の複素環チオ基；例えば２−ピリジルスルフィニル等の複素環スルフィニル基；例えば２−ピリジルスルホニル等の複素環スルホニル基等が好ましい例として挙げられ、これら従来十分に確立された公知のものが便宜に用いられる。
Ｒ^５で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基が特に好ましい例として挙げられる。
Ｒ^６で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、メチルチオメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシメチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基；ＤＭＴ、Ｔｒ等のトリチル型保護基；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基またはテトラヒドロフラニル基等の環構造を有するアセタール型保護基；トリメチルシリル、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳまたはＴＩＰＳ等のシリル型保護基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−ナフチルプロピル等の炭素数７〜２０、好ましくは炭素数７〜１５の置換基を有していてもよいアラルキル基等が好ましい例として挙げられ、これら従来十分に確立された公知のものが便宜に用いられる。
Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
前記置換基は、各工程の反応を阻害しない限りどのようなものでもよいが、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、またはフルオロ基等のハロゲン原子；クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロエチル基、またはトリフルオロメチル基等の炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基；ニトロ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ペンチル基、イソヘキシル基、またはｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、またはｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；シアノ基；フェノキシ基；アミノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、またはペンタノイルアミノ基等の炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；水酸基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、またはｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボキシル基；フェノキシカルボニル基；メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、またはｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等の炭素数２〜６のアルキルアミノカルボニル基；フェニルアミノカルボニル基；メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、ｎ−ブチルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、またはｎ−ヘキシルアミノスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキルアミノスルホニル基；ビニル基またはアリル基等の炭素数２〜６のアルケニル基等が好ましい例として挙げられる。

本発明の製造方法は、下記反応スキームに従って、進行するものと考えられる。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ^３およびＲ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ^５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ^６はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
本発明の製造方法の第一の態様は、下記反応スキームで示される製造方法である。

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
以下、本発明の第一の態様における各工程を説明する。なお、本発明に係る化合物の位置番号は通常のヌクレオシドに準拠するが、各位置番号を明記するために、下記式で示す。

［工程１］
本発明の原料である下記式（２）：

で示される５−メチルウリジン（以下、化合物（２）と略称する。）は、例えば、特開２００２−３４５４９７号公報または特開２００２−９５４９４号公報記載の方法に準じて合成することができる。また、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販品を入手できる。

工程１において、化合物（２）の２’位および３’位のヒドロキシ基を保護基で選択的に保護することにより、式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と略称する。）を得ることができる。具体的には、好ましくは酸触媒の存在下、化合物（２）と、保護基導入剤とを縮合反応に付すことにより化合物（３）が得られる。
前記酸触媒としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（pyridinium p-toluenesulfonate；以下、ＰＰＴＳと略称する。）等が挙げられる。酸触媒の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常０．０１〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。
前記保護基導入剤としては、塩化アセチル、塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロイル）、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−ニトロベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリド等もしくは、これら塩化物が臭化物、ヨウ化物である酸ハロゲン化物；メトキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジルクロリド等のハロゲン化アルキル化合物；ベンズアルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン化合物；トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルジクロリド等のシリル化合物；オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル等のカルボン酸オルトエステル；アセトンジメチルアセタール、アセトンジエチルアセタール、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、シクロヘキサノンジメチルアセタール、シクロペンタノンジメチルアセタール、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等のアセタール化合物等が好ましい例として挙げられる。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（２）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１．５〜１２重量倍程度である。
反応温度は通常−２０〜１２０℃程度、好ましくは４０〜８０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。工程１において得られる化合物（３）としては、例えば式（３−１）：

で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチルウリジン等が挙げられる。

［工程２］
工程２において、化合物（３）の５’位のヒドロキシ基を酸化して、式（４）で示される化合物（以下、化合物（４）と略称する。）を得ることができる。具体的には、例えば、溶媒中において、化合物（３）と酸化剤を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
前記酸化剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、プロマニル、１，４−ジフェノキノン、テトラメチルジフェノキノン、テトラシアノキノジメタン、テトラシアノエチレン、塩化チオニル等の有機酸化剤；過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル等の有機過酸化物；四酢酸鉛、三酢酸タリウム、セリウム（ＩＶ）、五酸化バナジウム、マグネシウムモノペルオキシフタル酸、パーオキシモノ硫酸カリウム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドである。前記酸化剤を用いる場合、酸化剤とともに活性化剤を用いるのが好ましい。
前記活性化剤としては、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣ・ＨＣｌと略称する。）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドのカルボジイミド化合物；酢酸クロリド、酢酸ブロミド、酢酸アイオダイド、プロピオン酸クロリド、酪酸クロリド、酪酸ブロミド等のカルボン酸ハロゲン化物；三酸化硫黄アミン錯体（例えば、ピリジン・三酸化硫黄（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｓｕｌｆｕｒｔｒｉｏｘｉｄｅ）等）、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）錯体等の三酸化硫黄誘導体；塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ＰＰＴＳ等が挙げられ、ＷＳＣ・ＨＣｌまたはＰＰＴＳが好ましい。前記活性化剤は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。酸化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。活性化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、例えばケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記他の溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いる場合、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が溶媒を兼ねて使用でき、酸化反応を妨げない限り、ジメチルスルホキシドの他に上記の溶媒を１種以上混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（３）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１．５〜１２重量倍程度である。
反応温度は通常−７０〜８０℃程度、好ましくは２０〜６０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。
工程２において得られる化合物（４）としては、例えば式（４−１）：

で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチルウリジン５’−アルデヒド等が挙げられる。

［工程３］
工程３において、化合物（４）の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、好ましくは還元剤を用いて、４’位のホルミル基を還元して、式（５）で示される化合物（以下、化合物（５）と略称する。）を得ることができる。具体的には、好ましくは溶媒中において、ホルマリンの存在下、化合物（４）を塩基で処理し、化合物（４）の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、好ましくはヒドリド還元剤により４’位のホルミル基を還元することにより行うことができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、ピリジン等の三級アミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜１５モル程度、好ましくは１〜８モル程度である。
前記ホルマリンの使用量は、化合物（４）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１．５〜１２重量倍程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（４）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１．５〜１２重量倍程度である。
塩基処理時の温度は通常−２０〜８０℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。塩基処理の時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。
前記ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
還元反応の温度は通常−７０〜８０℃程度、好ましくは−１０〜３０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。工程３において得られる化合物（５）としては、例えば式（５−１）：

で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン等が挙げられる。
工程３において得られる化合物（５）は所望により、下記の精製処理に付して精製することができる。

精製処理において、上記工程３で得られる化合物（５）をそのナトリウム塩またはカリウム塩に変換することで、化合物（５）に含まれる不純物を除去し、純度の高い化合物（５）を得ることができる。
具体的には、溶媒中において、化合物（５）と、例えば、（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩基とを接触させ、化合物（５）のナトリウム塩またはカリウム塩を得ることができる。
アルカリ金属塩基の使用量は化合物（５）１モルに対して、アルカリ金属塩基が通常０．３〜５モル程度、好ましくは０．８〜１．５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、エステル溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等)、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）等が挙げられる。中でもケトン溶媒またはニトリル化合物、エステル溶媒が好ましく、アセトニトリル、アセトン、または酢酸イソプロピルがより好ましい。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物（５）に対して通常１〜３０重量倍程度、好ましくは５〜１５重量倍程度である。
反応温度は通常１０〜６０℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０秒間〜１２時間程度、好ましくは１分間〜２時間程度で終了する。

上記の精製処理に続いて、自体公知の方法（例えば、塩析、濾過、洗浄、乾燥等）を行なうことで純度の高い化合物（５）の結晶を得ることができる。これら一連の操作は、常圧、減圧、加圧あるいは空気中、不活性ガス中いずれの場合においても実施可能である。
上記ナトリウム塩またはカリウム塩を経由した精製工程を行うことで、化合物（５）に含まれる不純物が効率よく除去され、高純度の化合物（５）が得られる。
上記工程３−１で除去される不純物としては、例えば下記式（３−２）で示されるＣＭＴＥ（２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−（メチルチオメチル）ウリジン）等が挙げられる。

［工程４］
工程４において、化合物（５）の６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、式（６）で示される化合物（以下、化合物（６）と略称する。）を得たのち、前記化合物（６）の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、式（７）で示される化合物（以下、化合物（７）と略称する。）を得て、次いで化合物（７）の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、式（８）で示される化合物（以下、化合物（８）と略称する。）を得ることができる。以下、工程４をさらに３つに分けて詳細に説明する。
［工程４−１］
化合物（５）における６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、式（６）で示される化合物（以下、化合物（６）と略称する。）を得る。具体的には、好ましくは塩基触媒の存在下、化合物（５）と保護基導入剤とを縮合反応に付すことにより化合物（６）が得られる。
前記塩基触媒としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ；以下、ＤＭＡＰと略称する。）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３，５−コリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン等が挙げられる。塩基触媒の使用量は、化合物（５）１モルに対して通常０．０１〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。また、前記反応において補助塩基を存在させてもよい。前記塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、ピリジン等の三級アミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
前記保護基導入剤としては、クロロトリフェニルメタン（塩化トリチル）、ブロモトリフェニルメタン等のハロゲン化トリフェニルメタン等が好ましい例として挙げられる。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（５）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。
反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは５〜２０時間程度で終了する。工程４−１において得られる化合物（６）としては、例えば式（６−１）：

（式中、Ｔｒはトリチル基を表す。）
で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン等が挙げられる。

［工程４−２］
前記化合物（６）の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、式（７）で示される化合物（以下、化合物（７）と略称する。）を得る。具体的には、好ましくは塩基触媒の存在下、化合物（６）と保護基導入剤とを縮合反応に付すことにより化合物（７）が得られる。
前記保護基導入剤としては、塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロイル）、トリメチル酢酸無水物等のアシル化剤等が好ましい例として挙げられる。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（５）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは２〜１５重量倍程度である。
反応温度は通常−２０〜１００℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは２〜８時間程度で終了する。工程４−２において得られる化合物（７）としては、例えば式（７−１）：

（式中、Ｔｒは前記と同一意味を有し、Ｐｉｖはピバロイル基を表す。）
で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン等が挙げられる。

［工程４−３］
化合物（７）の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去（脱保護）して、式（８）で示される化合物（以下、化合物（８）と略称する。）を得ることができる。
化合物（７）における６’位のヒドロキシ基の保護基の除去（脱保護）反応は、その保護基の種類に応じて、酸による方法、または接触還元による方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸としては、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。上記酸による方法の場合において溶媒を使用する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトンまたは塩化メチレン等を単一、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（７）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。化合物（７）における６’位のヒドロキシ基の保護基の脱保護は、とりわけｐ−トルエンスルホン酸による方法が好ましい。
前記脱保護の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。前記脱保護の反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３〜２０時間程度で終了する。工程４−３において得られる化合物（８）としては、例えば式（８−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン等が挙げられる。

［工程５］
工程５において、化合物（８）の６’位のヒドロキシ基を酸化して、式（９）で示される化合物（以下、化合物（９）と略称する。）を得ることができる。具体的には、例えば、溶媒中において、化合物（８）と酸化剤を混合することによって行うことができる。各試料の添加順序は特に限定はない。
前記酸化剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、クロラニル、プロマニル、１，４−ジフェノキノン、テトラメチルジフェノキノン、テトラシアノキノジメタン、テトラシアノエチレン、塩化チオニル等の有機酸化剤；過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル等の有機過酸化物；四酢酸鉛、三酢酸タリウム、セリウム（ＩＶ）、五酸化バナジウム、マグネシウムモノペルオキシフタル酸、パーオキシモノ硫酸カリウム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドである。前記酸化剤を用いる場合、酸化剤とともに活性化剤を用いるのが好ましい。
前記活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣ・ＨＣｌと略称する。）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドのカルボジイミド化合物；酢酸クロリド、酢酸ブロミド、酢酸アイオダイド、プロピオン酸クロリド、酪酸クロミド、酪酸ブロミド等のカルボン酸ハロゲン化物；三酸化硫黄アミン錯体（例えば、ピリジン・三酸化硫黄（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｓｕｌｆｕｒｔｒｉｏｘｉｄｅ）等）、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）錯体等の三酸化硫黄誘導体；塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、ＰＰＴＳ、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等が挙げられ、ＷＳＣ・ＨＣｌまたはＰＰＴＳが好ましい。前記活性化剤は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。酸化剤の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。活性化剤の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、例えばケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記他の溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いる場合、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が溶媒を兼ねて使用でき、酸化反応を妨げない限り、ジメチルスルホキシドの他に上記の溶媒を１種以上混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（８）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは２〜３０重量倍程度である。
反応温度は通常−７０〜１００℃程度、好ましくは２０〜６０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。工程５において得られる化合物（９）としては、例えば式（９−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ホルミル−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン等が挙げられる。
工程５において得られる化合物（９）は所望により、下記の精製処理に付して精製することができる。

精製処理において、上記工程５で得られる化合物（９）を亜硫酸水素イオン付加物に変換することで、化合物（９）に含まれる不純物を除去し、純度の高い化合物（９）を得ることができる。
具体的には、溶媒中において、化合物（９）と、例えば、亜硫酸水素ナトリウムとを接触させ、化合物（９）の亜硫酸水素イオン付加物の生成を経ることで純度の高い化合物（９）を得ることができる。
亜硫酸水素ナトリウムの使用量は化合物（９）１モルに対して、亜硫酸水素ナトリウムが通常１〜２０モル程度、好ましくは２〜５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、ＤＭＥ等が挙げられる中でもＤＭＦが好ましい。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物（９）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１０〜５０重量倍程度である。
反応温度は通常１０〜５０℃程度、好ましくは２０〜４０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分間〜２４時間程度、好ましくは３０分間〜４時間程度で終了する。

上記の精製処理に続いて、自体公知の方法（例えば、濾過、洗浄、乾燥等）を行なうことで純度の高い化合物（９）の結晶を得ることができる。これら一連の操作は、常圧、減圧、加圧あるいは空気中、不活性ガス中いずれの場合においても実施可能である。
上記亜硫酸水素イオン付加物を経由した精製工程を行うことで、化合物（９）に含まれる不純物が効率よく除去され、高純度の化合物（９）が得られる。
上記工程５−１で除去される不純物としては、例えば下記式（９−２）：

で示されるｅｐｉ−ＣＰＡ（２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−４’−Ｃ−[（ピバロイルオキシ）メチル]ウリジン５’−アルデヒド）、または、下記式（８−２）：

で示されるＣＰＴＥ（２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−４’−Ｃ−［（メチルチオメチル）オキシメチル］−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン）等が挙げられる。

［工程６］
工程６において、化合物（９）をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付して、式（１０）で示される化合物（以下、化合物（１０）と略称する。）を得ることができる。具体的には、例えば、溶媒中において、ホスホニウム塩を塩基で処理して、得られるアルキリデンホスホランと化合物（９）とをウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことによって行うことができる。
工程６におけるホスホニウム塩としては、例えば、クロロメチルトリブチルホスホニウムクロリド、クロロメチルトリエチルホスホニウムクロリド、クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、クロロメチルトリフェノキシホスホニウムクロリド、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が好ましい例として挙げられ、とりわけ好ましくは、クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリドである。ホスホニウム塩の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
工程６における塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム等が好ましい例として挙げられる。塩基の使用量は、ホスホニウム塩と等モル程度が好ましい。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（９）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは５〜５０重量倍程度である。
反応温度は通常−７０〜１００℃程度、好ましくは−５０〜−１０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜４時間程度で終了する。工程６において得られる化合物（１０）としては、例えば式（１０−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン等が挙げられる。

［工程７］
工程７において、化合物（１０）の２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去（脱保護）して、式（１１）で示される化合物（以下、化合物（１１）と略称する。）を得ることができる。
化合物（１０）における２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基の除去（脱保護）反応は、その保護基の種類に応じて、酸あるいは塩基による方法、または接触還元による方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸としては、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトンまたは塩化メチレン等を単一、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（１０）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは２５〜９０重量倍程度である。また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。化合物（１０）における２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基の脱保護は、酸、とりわけ塩酸による方法が好ましい。
前記脱保護の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは０〜４０℃程度である。前記脱保護の反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。工程７において得られる化合物（１１）としては、例えば式（１１−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン等が挙げられる。

［工程８］
工程８において、化合物（１１）とカルボン酸オルトエステルとをエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物で処理して、式（１２）で示される化合物（以下、化合物（１２）と略称する。）を得ることができる。具体的には、好ましくは、化合物（１１）とカルボン酸オルトエステルとを酸の存在下にエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物または酸無水物存在下にハロゲン化水素・カルボン酸（溶液）で処理して、化合物（１２）を得ることができる。
工程８におけるカルボン酸オルトエステルとしては、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル等が好ましい例として挙げられる。カルボン酸オルトエステルの使用量は、化合物（１１）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
工程８における酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸のいずれでも良いが、好ましくは酢酸である。酸の使用量は、化合物（１１）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１〜６重量倍程度である。
エステル交換反応に用いる溶媒としては、前記の酸が溶媒を兼ねてもよく、また、当該反応を阻害しないものであれば他の溶媒も好ましく用いられることができる。他の溶媒としては、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１１）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１〜６重量倍程度、さらに好ましくは１〜４重量倍程度である。
エステル交換反応の反応時間は、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度である。エステル交換反応時の温度は、通常０〜１００℃程度、好ましくは４０〜８０℃程度である。
工程８における酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸等のカルボン酸無水物；ピロリン酸、五酸化二リン等のリン酸無水物等が好ましい例として挙げられる。
工程８における酸ハロゲン化物の例としては、臭化アセチル、塩化アセチル、安息香酸ブロミド（臭化ベンゾイル）、安息香酸クロリド（塩化ベンゾイル）、アクリル酸ブロミド、アクリル酸クロリド、メタクリル酸ブロミド、メタクリル酸クロリド、プロピオール酸ブロミド、プロピオール酸クロリド、ピリジンカルボン酸ブロミド、ピリジンカルボン酸クロリド等が好ましい例として挙げられる。酸ハロゲン化物の使用量としては、化合物（１１）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
工程８におけるハロゲン化水素・カルボン酸（溶液）の例としては、例えば、臭化水素・酢酸、臭化水素・プロピオン酸、塩化水素・酢酸等が挙げられ、臭化水素・酢酸が好ましい。臭化水素・酢酸の使用量としては、化合物（１１）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
酸ハロゲン化物または酸無水物存在下にハロゲン化水素・カルボン酸（溶液）で処理する際に用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１１）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましく３〜２４重量倍程度、さらに好ましくは４〜１６重量倍程度である。
酸ハロゲン化物での処理時間は、通常１〜１００時間程度、好ましくは２３〜９２時間程度である。酸ハロゲン化物での処理温度は、通常０〜１００℃程度、好ましくは３０〜７０℃程度である。工程８において得られる化合物（１２）としては、例えば式（１２−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−３’−Ｏ−アセチル−２’−α−ブロモ−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン等が挙げられる。

［工程９］
工程９において、化合物（１２）を還元的脱離反応に付すことにより、式（１３）で示される化合物（以下、化合物（１３）と略称する。）を得ることができる。具体的には、好ましくは、溶媒中において、金属と金属活性化剤を反応に付したのち、化合物（１２）を混合することによって行うことができる。
工程９における金属としては、例えばカリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉄、ニッケル、スズまたは亜鉛−銅の合金等が好ましい例として挙げられ、さらに好ましくは亜鉛または亜鉛−銅の合金である。金属の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
金属活性化剤としては、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、希塩酸、硫酸銅五水和物、ヨウ素等が挙げられる。金属活性化剤の使用量は、金属１モルに対して、通常０．０１〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１２）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。
反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは２０〜６０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは１〜４時間程度で終了する。工程８において得られる化合物（１３）としては、例えば式（１３−１）：

（式中、Ｐｉｖは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ピバロイルチミジン等が挙げられる。

［工程１０ａ］
工程１０において、ハロゲン化シランまたはルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸性を有する金属（例えば、リチウム、マグネシウム、チタン、亜鉛等のルイス酸と成り得る金属）の配位子となる化合物の存在下、化合物（１３）を塩基で処理したのち、好ましくはさらにアルカリ溶液で処理して、化合物（１）を得ることができる。
工程１０におけるハロゲン化シランとしては、ハロゲン化トリ炭化水素シラン等が好ましい例として挙げられる。ハロゲン化トリ炭化水素シランとしては、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシラン、クロロフェニルジメチルシラン、クロロジフェニルメチルシラン等のハロゲン化アリールジアルキシシラン、ハロゲン化アルキルジアリールシラン、ハロゲン化トリアリールシラン等が挙げられる。また、ハロゲン化シランのハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、塩素が好ましい。ハロゲン化シランの使用量は、化合物（１３）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。工程１０におけるルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸性を有する金属の配位子となる化合物としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）等が好ましい例として挙げられる。
工程１０における好適な塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１３）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１３）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１０〜９０重量倍程度である。
反応温度は通常−７０〜１００℃程度、好ましくは−５０〜−１０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは２〜１０時間程度で終了する。
前記塩基で処理したのち、必要に応じて、さらにアルカリ溶液で処理する。
工程１０におけるアルカリ溶液としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等）等の水溶液が好ましい例として挙げられる。
アルカリ溶液の使用量は、化合物（１３）１モルに対して、通常１０〜５０モル程度、好ましくは１０〜３０モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ＤＭＳＯ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１３）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは１５〜６５重量倍程度である。
アルカリ溶液で処理する際の温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは０〜４０℃程度である。処理時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは１〜４時間程度で終了する。

上記のアルカリ溶液による処理に続いて、公知の方法により、カラム精製、再結晶等を行ってもよく、それ自体公知の方法（例えば、濾過、洗浄、乾燥等）を行なうことで２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの結晶を得ることができる。また、結晶化の際に、適宜酸や塩基を加えて、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの薬理学的に許容しうる塩の結晶を得ることができる。これら一連の操作は、常圧、減圧、加圧あるいは空気中、不活性ガス中いずれの場合においても実施可能である。

本発明の製造方法の第二の態様は、下記反応スキームで示される製造方法である。

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
以下、本発明の第二の態様における各工程を説明する。

［工程１０ｂ］
工程１〜９は、上記と同様にして行うことができる。工程１０ｂにおいて、上記工程９で得られた化合物（１３）の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去（脱保護）して、式（１４）で示される化合物（以下、化合物（１４）と略称する。）を得ることができる。
化合物（１３）における５’位のヒドロキシ基の保護基の除去（脱保護）反応は、その保護基の種類に応じて、酸あるいは塩基による方法、または接触還元による方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸としては、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトンまたは塩化メチレン等を単一、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（１３）に対して、通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。化合物（１３）の５’位のヒドロキシ基の保護基の脱保護は、酸、とりわけ塩酸による方法が好ましい。
前記脱保護の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。前記脱保護の反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは１〜４時間程度で終了する。工程１０ｂにおいて得られる化合物（１４）としては、例えば式（１４−１）：

で示される（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン等が挙げられる。

［工程１１ａ］
工程１１ａにおいて、化合物（１４）の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、式（１５）で示される化合物（以下、化合物（１５）と略称する。）を得ることができる。具体的には、好ましくは酸または塩基触媒の存在下、化合物（１４）と保護基導入剤とを縮合反応に付すことにより化合物（１５）が得られる。
前記酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ等が挙げられる。前記塩基触媒としては、ＤＭＡＰ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３，５−コリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン等が挙げられる。酸または塩基触媒の使用量は、化合物（１４）１モルに対して通常０．０１〜１モル程度、好ましくは０．０１〜０．５モル程度である。また、前記反応において補助塩基を存在させてもよい。前記補助塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、ピリジン等の三級アミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。補助塩基の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
前記保護基導入剤としては、ハロゲン化トリフェニルメタン（例えば、クロロトリフェニルメタン（塩化トリチル）、ブロモトリフェニルメタン等）、ジヒドロピラン等が好ましい例として挙げられる。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１４）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。
反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは６０〜１００℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは５〜２０時間程度で終了する。工程１１において得られる化合物（１５）としては、例えば式（１５−１）：

（式中、Ｔｒは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチルチミジン等が挙げられる。

［工程１２］
工程１２において、化合物（１５）を塩基で処理して、式（１６）で示される化合物（以下、化合物（１６）と略称する。）を得ることができる。
工程１２における好適な塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１５）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
反応溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば好ましく用いられ、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、ＤＭＳＯ等が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（１５）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは５〜５０重量倍程度である。
反応温度は通常−７０〜１００℃程度、好ましくは−５０〜−１０℃程度である。反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３０分〜２時間程度で終了する。工程１２において得られる化合物（１６）としては、例えば式（１６−１）：

（式中、Ｔｒは前記と同一意味を有する。）
で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−Ｃ−エチニル−５’−Ｏ−トリチルチミジン等が挙げられる。

［工程１３］
工程１３において、得られる化合物（１６）の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去（脱保護）して、化合物（１）を得ることができる。
化合物（１６）における５’位のヒドロキシ基の保護基の除去（脱保護）反応は、その保護基の種類に応じて、酸による方法、または接触還元による方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸としては、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。上記酸による方法の場合において溶媒を使用する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトンまたは塩化メチレン等を単一、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（１６）に対して通常１〜１００重量倍程度、好ましくは３〜３０重量倍程度である。また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。化合物（１６）における５’位のヒドロキシ基の保護基の脱保護は、とりわけｐ−トルエンスルホン酸による方法が好ましい。
前記脱保護の反応温度は通常０〜１００℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度である。前記脱保護の反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分〜２４時間程度、好ましくは３〜１２時間程度で終了する。

上記の脱保護処理に続いて、公知の方法により、カラム精製、再結晶等を行ってもよく、それ自体公知の方法（例えば、濾過、洗浄、乾燥等）を行なうことで２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの結晶を得ることができる。また、結晶化の際に、適宜酸や塩基を加えて、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの薬理学的に許容しうる塩の結晶を得ることができる。これら一連の操作は、常圧、減圧、加圧あるいは空気中、不活性ガス中いずれの場合においても実施可能である。

本発明の製造方法の第三の態様は、下記反応スキームで示される製造方法である。

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
以下、本発明の第三の態様における各工程を説明する。

［工程１１ｂ］
工程１〜１０ｂは、上記と同様にして行うことができる。工程１１ｂにおいて、上記工程１０ｂで得られた化合物（１４）を塩基で処理して、式（１）で示される化合物を得ることができる。
化合物（１４）との反応に用いる塩基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムやｔｅｒｔ−ブトキシカリウムである。塩基の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１．２〜２．５モル程度である。
前記反応に用いる反応溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）単独、もしくはＤＭＳＯおよびその他の溶媒との混合溶媒である。混合溶媒としては、例えばニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、エーテル溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）、芳香族系有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等）等とＤＭＳＯの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（１４）に対して通常１〜５０重量倍程度、好ましくは５〜１０重量倍程度である。
前記反応温度は通常０〜４５℃程度、好ましくは５〜２５℃程度である。前記反応時間は特に限定されないが、上記温度範囲において、通常１０分間〜２４時間程度、好ましくは３０分間〜４時間程度で終了する。

上記の処理に続いて、公知の方法により、カラム精製、再結晶等を行ってもよく、それ自体公知の方法（例えば、濾過、洗浄、乾燥等）を行なうことで２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの結晶を得ることができる。また、結晶化の際に、適宜酸や塩基を加えて、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの薬理学的に許容しうる塩の結晶を得ることができる。これら一連の操作は、常圧、減圧、加圧あるいは空気中、不活性ガス中いずれの場合においても実施可能である。

上述した本発明の製造方法の第一の態様〜第三の態様のいずれの方法によっても本発明の目的物である２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを製造できるが、中でも第三の態様の製造方法がより操作性が良く、緩和な条件下において高収率で２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得られる点で好ましい。

以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造（第一の態様）
以下の工程１〜１０ａによって、表記化合物を合成した。
［工程１］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチルウリジン（化合物（３−１））の合成
５−メチルウリジン（３１．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた。シクロヘキサノンジメチルアセタール（３６．４ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ）（４．５６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分還流した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。減圧下で、ＴＨＦを留去して反応処理液を濃縮し、炭酸カリウム（５．００ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。ヘプタン（６×１５０ｍＬ）でメタノール層を洗浄した。２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でｐＨ７．５に調整し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。全有機層を硫酸マグネシウム（１５．０ｇ）で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮すると表記化合物（３−１）（３７．２ｇ，９２％）が油状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．２８−１．８０（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．５８［２Ｈ，ｂｒ（ＡＢＸ−ｌｉｋｅ），５’−Ｈ_２］，４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４’−Ｈ），４．７６（１Ｈ，ＭｐａｒｔｏｆＡＭＮＸ，Ｊ_ＭＮ＝６．４Ｈｚ，Ｊ_ＡＭ＝３．７Ｈｚ，３’−Ｈ），４．８９（１Ｈ，ＮｐａｒｔｏｆＡＭＮＸ，Ｊ_ＭＮ＝６．４Ｈｚ，Ｊ_ＮＸ＝２．９Ｈｚ，２’−Ｈ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｔ−ｌｉｋｅ，５’−ＯＨ），５．８４［１Ｈ，ｄ（ＸｐａｒｔｏｆＡＮＭＸｓｙｓｔｅｍ），Ｊ＝２．９Ｈｚ，１’−Ｈ］，７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．９（５−Ｍｅ），２３．１（ＣＨ_２），２３．５（ＣＨ_２），２４．４（ＣＨ_２），３４．２（ＣＨ_２），３６．５（ＣＨ_２），６１．２（５’−Ｃ），８０．０（３’−Ｃ），８２．９（２’−Ｃ），８６．２（４’−Ｃ），９０．５（１’−ＣＨ），１０９．４（５−Ｃ），１１３．６（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１３７．４（６−Ｃ），１５０．３（２−Ｃ），ａｎｄ１６３．６（４−Ｃ）．

［工程２］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチルウリジン５’−アルデヒド（化合物（４−１））の合成
化合物（３−１）（３７．２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３７０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）（８４．３５ｇ，４４０ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（２７．６４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷浴冷却下、水（７００ｍＬ）を加えた。塩化ナトリウム（１４０ｇ）を加えて溶解した後、酢酸エチル（６×５００ｍＬ）で抽出した。全有機層を減圧下に濃縮して、表記化合物（４−１）の粗生成物（７４．８ｇ）が油状物質として得られた。本化合物は、不安定であるため精製することなくそのまま次の工程に用いた。

［工程３］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））の合成
工程２で得られた化合物（４−１）の粗生成物（７４．８ｇ）に３７（ｗ／ｗ）％ホルマリン（１６０ｍＬ）、トリエチルアミン（１６０ｍＬ）および臭化マグネシウム・六水和物（８６．４３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分撹拌した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、氷浴で冷却下、２Ｎ塩酸（４２０ｍＬ）、続いて６Ｎ塩酸（６７ｍＬ）を加え、ｐＨ５とした。分層し、水層を酢酸エチル（３ｘ３７０ｍＬ）で抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１９０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム（１８．６ｇ）で乾燥、ろ過後、減圧下に濃縮すると油状残渣物質（４８．６ｇ）が得られた。
水素化ホウ素ナトリウム（８．３２ｇ，２２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１９０ｍＬ）に懸濁し、氷浴冷却下、上記残渣物質（４８．６ｇ）のエタノール（１９０ｍＬ）溶液を、３０分間掛けて滴下した。氷浴冷却下、３０分間撹拌後、酢酸（１２ｍＬ）を加え、ｐＨ７とした。水（１８０ｍＬ）を加えて攪拌後、酢酸エチル（２×３７０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム（１８．６ｇ）で乾燥してろ過した後、減圧下に濃縮すると油状残渣物（３６．３ｇ）が得られた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５００ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製すると表記化合物（５−１）（２４．９２ｇ，５−メチルウリジンからの収率：５６％）が無色アモルファス状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．３０−１．８０（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．４６−３．６９（４Ｈ，ｍ，５’− ａｎｄ６’−Ｈ_２），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），４．７７（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝０Ｈｚ，３’−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝４．２Ｈｚ，２’−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１’−Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３３（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １２．１（５−Ｍｅ），２３．１（ＣＨ_２），２３．５（ＣＨ_２），２４．４（ＣＨ_２），３４．０（ＣＨ_２），３６．１（ＣＨ_２），６０．７ａｎｄ６２．８（ｂｏｔｈＣＨ_２，５’− ａｎｄ６’−Ｃ），８１．１（３’−Ｃ），８３．２（２’−Ｃ），８８．４（４’−Ｃ），８９．１（１’−Ｃ），１０９．５（５−Ｃ），１１３．５（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１３６．９（６−Ｃ），１５０．５（２−Ｃ），ａｎｄ１６３．６（４−Ｃ）．

［ナトリウム塩を経由した精製処理（その１）］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））のナトリウム塩の合成

工程３で得られた化合物（５−１）（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、室温にて２８％ナトリウムメトキシド(ｓｏｄｉｕｍｍｅｔｈｏｘｉｄｅ)のメタノール溶液（７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄後、室温にて１２時間風乾すると精製された化合物（５−１）のナトリウム塩（１１４ｍｇ，収率：７１％）が白色結晶性物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．２８−１．７６（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ，５’−ａｎｄ６’−Ｈ_２），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），４．７９（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝０Ｈｚ，３’−Ｈ），４．９４（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝４．５Ｈｚ，２’−Ｈ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１’−Ｈ），ａｎｄ７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ，６−Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４１８，２９３７，２８６０，１６６２，１６１１，１５１９，１４６６，１４４９，１３６８，１０９８，１０７２．

［カリウム塩を経由した精製処理］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））のカリウム塩の合成

工程３で得られた化合物（５−１）（９．７５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１９５ｍＬ）溶液に、撹拌下、室温にてＫＯＨ−メタノール溶液［ＫＯＨ（１．４８ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解］を添加した。同温にて１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄後、４０℃にて１６時間減圧乾燥すると精製された化合物（５−１）のカリウム塩（９．１０ｇ，収率：８５％）が白色結晶性物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．２４−１．７６（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．６７（３Ｈ，ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄｄ，５−Ｍｅ），３．４０−３．６５（４Ｈ，ｍ，５’− ａｎｄ６’−Ｈ_２），４．５−６．０（２Ｈ，ｂｒ，２ｘＯＨ），４．８０（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝０Ｈｚ，３’−Ｈ），４．９８（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．２Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝４．２Ｈｚ，２’−Ｈ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１’−Ｈ），ａｎｄ７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ，６−Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４０７，２９３６，２８６０，１６６３，１６１１，１５２０，１４６５，１４４９，１３６８，１０９９，１０７２．

［ナトリウム塩を経由した精製処理（その２）］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））のナトリウム塩を経由した２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））の精製

工程３の水素化ホウ素ナトリウム還元反応後の濃縮水溶液（１７１ｍＬ，ｎｅｔ化合物（５−１）１４．５ｇ含有）に酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）を添加して固形物を溶解した後（有機層９５ｍＬ及び水層１５６ｍＬからなる２層溶液系）、室温にて撹拌下、３ＮＮａＯＨ水溶液（２４．５ｍＬ）を加えてｐＨ１０．０とした。水層を分取した後、有機層に新たに水（２０ｍＬ）を添加して３ＮＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えてｐＨ１０．５とした。再度、水層を分取した後、有機層に新たに水（２０ｍＬ）を添加して３ＮＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えてｐＨ１０．５とした。水層を分取した後、全水層を合わせて６Ｎ塩酸（１６ｍＬ）を加えてｐＨ７．５に調整し、続いて塩化ナトリウム（３０ｇ）を溶解して塩析した。これを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出して有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した後、全有機層を塩化ナトリウム水溶液［ＮａＣｌ（６．０ｇ）を水（２０ｍＬ）に溶解して調製］で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮すると高純度の化合物（５−１）（３３．６ｇ，ｎｅｔ化合物（５−１）１２．２ｇ含有）が得られた。得られた化合物（５−１）の純度は７７．６３％であった。精製前と精製後の化合物（５−１）のＨＰＬＣ分析結果を表１に示す。

表１中、ＲＲＴ（Ratio of retention time）はＨＰＬＣ上での相対保持時間を意味し、ukは、構造未知の不純物を意味する。

表１より、２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−５−メチルウリジン（化合物（５−１））のナトリウム塩を用いた精製工程によって、不純物の中でも大部分を占めるＣＭＴＥが効率よく除去され、高純度の化合物（５−１）が得られたことが分かる。

［工程４］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン（化合物（６−１））の合成
化合物（５−１）（３６８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９３μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）およびクロロトリフェニルメタン（塩化トリチル）（５５８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２５時間撹拌した。酢酸エチル（３．７ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）を加えて攪拌した後、有機層を分取後、水層を酢酸エチル（３．７ｍＬ）で再抽出した。全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下に濃縮すると粗化合物（６−１）の粗生成物（１．２３ｇ）が油状残渣物質として得られた（化合物（６−１）のＨＰＬＣ定量値：５４１ｍｇ，収率：８８％）。
（物性データ）
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン：
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１５−１．７０（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ，６’−Ｈ_２），３．６８（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝４．９Ｈｚ，ｏｎｅｏｆ５’−Ｈ_２），３．７５（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝４．９Ｈｚ，ｏｎｅｏｆ５’−Ｈ_２），４．８７（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．５Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝０Ｈｚ，３’−Ｈ），４．８７（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝６．５Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝２．９Ｈｚ，２’−Ｈ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５’−ＯＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１’−Ｈ），７．２０−７．４６（１５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １２．１（５−Ｍｅ），２３．１（ＣＨ_２），２３．３（ＣＨ_２），２４．３（ＣＨ_２），３３．９（ＣＨ_２），３５．６（ＣＨ_２），６２．８ａｎｄ６２．９（ｂｏｔｈＣＨ_２，５’−ａｎｄ６’−Ｃ），８０．９ａｎｄ８３．２（ｂｏｔｈＣＨ，２’−Ｃａｎｄ３’−Ｃ），８６．０ａｎｄ８７．７（ｂｏｔｈｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣ，４’−ＣａｎｄｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＴｒ），８８．７（１’−Ｃ），１０９．７（５−Ｃ），１１３．７（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１２６．９（ＡｒＣ），１２７．８（ＡｒＣ），１２８．２（ＡｒＣ），１３６．９（６−Ｃ），１４３．７（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＡｒＣ），１５０．４（２−Ｃ），ａｎｄ１６３．６（４−Ｃ）．

２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン化合物（化合物（７−１））の合成
化合物（６−１）（６１０．７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（６．１ｍＬ）溶液に塩化トリメチルアセチル（塩化ピバロイル）（２４６μＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。その後、室温にてメタノール（３５０μＬ）を加えて６時間撹拌した。酢酸エチル（９．２ｍＬ）を加えた後、氷浴冷却下、４Ｎ塩酸（８ｍＬ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、減圧下に濃縮すると油状残渣物（７９５ｍｇ）が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１５ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝３：２（ｖ／ｖ）→１：１（ｖ／ｖ））により精製すると、表記化合物（７−１）（６７９ｍｇ，収率：９８％）が油状物質として得られた。
（物性データ）
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイル−４’−Ｃ−［（トリチル）オキシメチル］ウリジン：
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．０１（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．１９−１．５９（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），２．９８ａｎｄ３．２１（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６’−Ｈ_２），４．２９ａｎｄ４．４３（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５’−Ｈ_２），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３’−Ｈ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２’−Ｈ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１’−Ｈ），７．２２−７．４５（１５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．８（５−Ｍｅ），２２．９（ＣＨ_２），２３．２（ＣＨ_２），２４．２（ＣＨ_２），２６．５（３ｘＭｅｏｆＰｖ），３３．５（ＣＨ_２），３４．９（ＣＨ_２），３８．１（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＰｖ），６１．９ａｎｄ６３．３（ｂｏｔｈＣＨ_２，５’−ａｎｄ６’−Ｃ），８１．５ａｎｄ８２．９（ｂｏｔｈＣＨ，２’−ａｎｄ３’−Ｃ），８５．５ａｎｄ８５．９（ｂｏｔｈｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣ，４’−ＣａｎｄｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＴｒ），８９．３（１’−Ｃ），１１０．０（５−Ｃ），１１４．３（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１２６．９（ＡｒＣ），１２７．８（ＡｒＣ），１２８．１（ＡｒＣ），１３７．４（６−Ｃ），１４３．５（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＡｒＣ），１５０．３（２−Ｃ），１６３．６（４−Ｃ），ａｎｄ１７６．７（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（８−１））の合成
化合物（７−１）（１．１８ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた後、減圧下にメタノールを留去した。酢酸エチル（２×１２ｍＬ）で抽出後、減圧下に濃縮して得られた油状残渣物質（１．３５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２０ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝５：４（ｖ／ｖ）→４：５（ｖ／ｖ））により精製して、表記化合物（８−１）（７０７ｍｇ，収率：９２％）が油状物質として得られた。
（物性データ）
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン：
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１５（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．２６−１．８１（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６’−Ｈ_２），４．１４ａｎｄ４．２３（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５’−Ｈ_２），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３’−Ｈ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６’−ＯＨ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２’−Ｈ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．８（５−Ｍｅ），２３．１（ＣＨ_２），２３．５（ＣＨ_２），２４．３（ＣＨ_２），２６．７（３ｘＭｅｏｆＰｖ），３３．６（ＣＨ_２），３５．４（ＣＨ_２），３８．２（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＰｖ），６０．１ａｎｄ６３．９（ｂｏｔｈＣＨ_２，５’−ａｎｄ６’−Ｃ），８１．０ａｎｄ８３．２（ｂｏｔｈＣＨ，２’−ａｎｄ３’−Ｃ），８６．６（４’−Ｃ），９０．０（１’−Ｃ），１０９．５（５−Ｃ），１１４．０（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１３７．０（６−Ｃ），１５０．３（２−Ｃ），１６３．６（４−Ｃ），ａｎｄ１７６．９（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

［工程５］２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ホルミル−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（９−１））の合成
化合物（８−１）（４．１１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に室温にてＷＳＣ（６．９６ｇ，３６．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２．２８ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加えて、同温で１．５時間撹拌した。トルエン（４１ｍＬ）を加えて攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）、１Ｎ塩酸（９ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、減圧下に濃縮すると表記化合物（９−１）（３．６９ｇ，収率：９０％）が無色アモルファス状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．０５（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．２５−１．６４（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），４．４８ａｎｄ４．５７（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５’−Ｈ_２），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３’−Ｈ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．７Ｈｚ，２’−Ｈ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１’−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），９．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），ａｎｄ１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．

［亜硫酸水素イオン付加物を経由した精製処理］
２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ホルミル−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（９−１））の亜硫酸水素イオン付加物を経由した２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ホルミル−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（９−１））の精製

工程５で得られた化合物（９−１）の再結晶母液を減圧下に濃縮することによって得られた、不溶性物質を含む低純度化合物（９−１）［２６７ｇ，ｎｅｔ化合物（９−１）４９．０ｇ（０．１０９ｍｏｌ）及び少量の酢酸エチル及びｎ−へプタン含有］をＤＭＦ（５９０ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル及びｎ−へプタンを減圧下にほぼ完全に留去した。これに、亜硫酸水素ナトリウム水溶液［ＮａＨＳＯ_３（３４．０ｇ，０．３２７ｍｏｌ）を水（５９０ｍＬ）に溶解して調製］を室温（３０℃以下）にて１２分かけて滴下した。同温にて３．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により原料の残存が認められたため（この段階でｐＨ４．９）、６Ｎ塩酸（１３．６ｍＬ）にてｐＨ３．０に調整後、さらに３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３４０ｍＬ）で２回洗浄した後、水層に塩化ナトリウム（１４７ｇ）を溶解し、トルエン（３４０ｍＬ）を添加して激しく撹拌下、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ）を加えてｐＨ９．４に調整した。３０分間撹拌後、ｐＨが下がらなかったため、６Ｎ塩酸でｐＨ９．０に調整した後、有機層を分取した。水層を４８％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）でｐＨ９．０に再調整した後、トルエン（３４０ｍＬ）でさらに２回抽出した。全有機層を水（３４０ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下に溶媒を留去すると黄色半固体（１５０ｇ）が得られた。これに酢酸エチル（２４５ｍＬ）を添加して７０℃〜８０℃の範囲にて加熱して均一溶液とした後、放冷を開始し、４０℃にてＣＰＡ種晶を接種して、さらに室温（３０℃以下）まで冷却した。同温にて１時間撹拌後、ｎ−ヘプタン（３６８ｍＬ）を添加してさらに１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２／１）混合溶媒（７５ｍＬ）で洗浄後、真空乾燥（５０℃，１２時間）すると高純度の化合物（９−１）（３３．４ｇ，６８．１％）が白色結晶性粉末として得られた。得られた化合物（９−１）の純度は８９．０７％であった。精製前と精製後の化合物（９−１）のＨＰＬＣ分析結果を表２に示す。

表２中、ＲＲＴ（Ratio of retention time）はＨＰＬＣ上での相対保持時間を意味し、ukは、構造未知の不純物を意味し、Ｎ．Ｄ．は検出不可を意味する。

表２より、２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−４’−Ｃ−ホルミル−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（９−１））の亜硫酸水素イオン付加物を経由した精製工程によって、ｅｐｉ−ＣＰＡ、ＣＰＴＥ等の不純物が効率よく除去され、高純度の化合物（９−１）が得られたことが分かる。

［工程６］（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（１０−１））の合成
クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（８．５３ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）懸濁液を、−３０℃に冷却した後、ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１５．４ｍＬ，２４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。−３０℃で９０分間撹拌後、化合物（９−１）（３．６９ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を−３０℃にて滴下した。同温にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３７ｍＬ）を滴下した。ＴＨＦおよびヘキサンを減圧下に留去したのち、残渣液を酢酸エチル（２×３７ｍＬ）で抽出した。全有機層を減圧下に溶媒を留去すると、半固体状残渣物（８．２３ｇ）が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：９０ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）→１：１（ｖ／ｖ））により精製して、表記化合物（１０−１）（３．６５ｇ，収率：９２％）が白色粉末状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１３５（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．２６−１．８０（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ_２），１．７７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），４．２９ａｎｄ４．３７（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，５’−Ｈ_２），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３’−Ｈ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，２’−Ｈ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１’−Ｈ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．４６（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．９（５−Ｍｅ），２３．２（ＣＨ_２），２３．６（ＣＨ_２），２４．４（ＣＨ_２），２６．７（３ｘＭｅｏｆＰｖ），３４．０（ＣＨ_２），３５．４（ＣＨ_２），６５．７（５’−Ｃ），８１．５（３’−Ｃ），８２．８（２’−Ｃ），８６．８（４’−Ｃ），８９．９（１’−Ｃ），１０９．８（５−Ｃ），１１４．８（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＣｙＨ），１２０．２（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２７．９（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１３７．４（６−Ｃ），１５０．３（２−Ｃ），１６３．７（４−Ｃ），ａｎｄ１７７．０（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

［工程７］（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−５−メチル−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（１１−１））の合成
化合物（１０−１）（４８３．２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．０ｍＬ）溶液に室温にて濃塩酸（１０．５ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。氷冷後、反応液に２０（ｗ／ｗ）％水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）を添加し中和した後、メタノール及びＴＨＦを減圧下に留去した。残留液に水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて有機層を分取し、水層をさらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。全有機層を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１５ｇ，酢酸エチル）で精製して、表記化合物（１１−１）（３９１．４ｍｇ，収率：９７％）が白色アモルファス状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１６（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．７９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３’−Ｈ），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２’−Ｈ），４．２６ａｎｄ４．３３（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５’−Ｈ_２），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１’−Ｈ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３９（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．９（５−Ｍｅ），２６．８（３ｘＭｅｏｆＰｖ），６４．９（５’−Ｃ），７１．３ａｎｄ７２．０（ｂｏｔｈＣＨ，２’− ａｎｄ３’−Ｃ），８４．８（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣ，４’−Ｃ），８７．９（１’−Ｃ），１１０．０（５−Ｃ），１２０．０（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２８．３（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１３６．４（６−Ｃ），１５０．６（２−Ｃ），１６３．６（４−Ｃ），ａｎｄ１７７．１（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

［工程８］（Ｚ）−３’−Ｏ−アセチル−２’−α−ブロモ−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−５’−Ｏ−ピバロイルウリジン（化合物（１２−１））の合成
３１９ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ）の化合物（１１−１）を６４０μＬの酢酸に溶解し、５０℃に昇温後、オルト酢酸トリメチル１７５μＬ（１．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃で１時間撹拌した。反応液から酢酸を減圧留去し、２．６ｍＬのアセトニトリルを添加し５０℃に昇温した。１８９μＬ（２．００ｍｍｏｌ）の無水酢酸を添加後、８９μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の臭化アセチルを滴下し５０℃で４６時間撹拌した。反応液を氷冷し、６４０μＬの水を加え、１．８ｍＬの２０（ｗ／ｗ）％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ６．５に調製した。３ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して３４８ｍｇの化合物（１２−１）を得た（収率：８７％）。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１５（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５−Ｍｅ），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＭｅｏｆＡｃ），４．３９ａｎｄ４．４４（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，５’−Ｈ_２），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２’−Ｈ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３’−Ｈ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１’−Ｈ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．５７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １２．０（５−Ｍｅ），２０．４（ＭｅｏｆＡｃ），２６．７（３ｘＭｅｏｆＰｖ），４６．２（２’−Ｃ），６５．１（５’−Ｃ），７２．２（３’−Ｃ），８４．７（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣ，４’−Ｃ），８７．９（１’−Ｃ），１１０．８（５−Ｃ），１２１．９（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２６．９（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１３５．６（６−Ｃ），１５０．５（２−Ｃ），１６３．４（４−Ｃ），１６８．７（Ｃ＝ＯｏｆＡｃ），ａｎｄ１７６．９（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

［工程９］（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ピバロイルチミジン（化合物（１３−１））の合成
ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ（１３．４ｇ）を水（５０ｍＬ）に懸濁させて２０（ｗ／ｗ）％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．９に調整してＥＤＴＡ水溶液を得た。
亜鉛粉末（７７３ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１，２−ジブロモエタン（１０２μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。これを６０℃に昇温して３分間撹拌した。室温に冷却後、これに化合物（１２−１）（１．２０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌後、４０℃でさらに１時間撹拌した。酢酸エチル（１２ｍＬ）を加えて、氷冷後、上記ＥＤＴＡ水溶液（６ｍＬ）を添加した。水（１２ｍＬ）を加えて攪拌後、有機層を分取し、水層を酢酸エチル（１２ｍＬ）で再抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：８ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））で分離精製して、表記化合物（１３−１）（５６２ｍｇ，収率：６５％）が白色粉末状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １．１４（９Ｈ，ｓ，３ｘＭｅｏｆＰｖ），１．７８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５−Ｍｅ），４．２９ａｎｄ４．３４（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５’−Ｈ_２），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，３’−Ｈ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，２’−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．９（５−Ｍｅ），２６．７（３ｘＭｅｏｆＰｖ），６６．５（５’−Ｃ），８９．４（１’−Ｃ），９０．０（４’−Ｃ），１０９．７（５−Ｃ），１１９．５（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２６．９（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１３０．８ａｎｄ１３３．５（２’−ａｎｄ３’−Ｃ），１３５．６（６−Ｃ），１５０．６（２−Ｃ），１６３．６（４−Ｃ），１７６．９（Ｃ＝ＯｏｆＰｖ）．

［工程１０ａ］２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（化合物（１））の合成
化合物（１３−１）（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、−３０℃にてクロロトリメチルシラン（７７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（２４９μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。その後、再度２．０ＭＬＤＡ溶液（４９７μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して３時間撹拌した。さらに、−３０℃にてＬＤＡ溶液（２．０Ｍ，２４９μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して同温にて１時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて撹拌後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、４Ｎ塩酸でｐＨ６．０に調整した後、有機溶媒を減圧下に留去した。水性残渣液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１０ｇ，クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）にて精製するとＴＫＤ（２１ｍｇ，収率：２１％）が白色結晶性物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．６０（１Ｈ，ＡｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ_ＡＸ＝６．４Ｈｚ，ｏｎｅｏｆ５’−Ｈ_２），３．６７（１Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃＨ），３．６９（１Ｈ，ＢｐａｒｔｏｆＡＢＸ，Ｊ_ＡＢ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝５．７Ｈｚ，ｏｎｅｏｆ５’−Ｈ_２），５．４８（１Ｈ，ｂｒｔ−ｌｉｋｅ，５’−ＯＨ），６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，３’−Ｈ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，２’−Ｈ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３７（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １２．１（５−Ｍｅ），６５．７（５’−Ｃ），７７．３（ＨＣＣ−），８１．４（ＨＣＣ−），８６．５（４’−Ｃ），８８．９（１’−Ｃ），１０９．０（５−Ｃ），１２７．１（３’−Ｃ），１３５．５（２’−Ｃ），１３６．７（６−Ｃ），１５０．８（２−Ｃ，Ｃ＝Ｏ），１６３．８（４−Ｃ，Ｃ＝Ｏ）．

［実施例２］
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造（第二の態様）
工程１〜９は実施例１と同様に行い、続いて以下の工程１０ｂ〜１３を行い、表記化合物を合成した。

［工程１０ｂ］（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（化合物（１４−１））の合成
化合物（１３−１）（５６２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．６ｍＬ）懸濁液に、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を添加し、同温にて２時間撹拌した。４Ｎ塩酸（０．９ｍＬ）を添加し中和した後、メタノールを留去した。残留液に酢酸エチル（５．６ｍＬ）を加えて有機層を分取し、水層をさらに酢酸エチル（５．６ｍＬ）で抽出した。全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表記化合物（１４−１）（４３１ｍｇ，収率：９９％）が白色粉末状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．７２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．５５ａｎｄ３．７５（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，５’−Ｈ_２），５．３６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，３’−Ｈ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，２’−Ｈ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６−Ｈ），ａｎｄ１１．３１（１Ｈ，ｂｒ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １２．０（５−Ｍｅ），６４．３（５’−Ｃ），８８．７（１’−Ｃ），９２．９（４’−Ｃ），１０８．７（５−Ｃ），１１８．９（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２６．２（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１３１．６ａｎｄ１３４．６（２’− ａｎｄ３’−Ｃ），１３６．９（６−Ｃ），１５０．８（２−Ｃ），ａｎｄ１６３．７（４−Ｃ）．

［工程１１ａ］（Ｚ）−４’−Ｃ−（２−クロロエテニル）−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−５’−Ｏ−トリチルチミジン（化合物（１５−１））の合成
化合物（１４−１）（１９９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、８０℃にて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）およびクロロトリフェニルメタン（４８８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。氷浴冷却下、酢酸エチル（２．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、有機層を分取して、水層を酢酸エチル（２．０ｍＬ）で再抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物（９１０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１０ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））で分離精製して、表記化合物（１５−１）（３６９ｍｇ，収率：１００％）が淡黄色アモルファス状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．２２ａｎｄ３．３９（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５’−Ｈ_２），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，３’−Ｈ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣｌＣＨ＝ＣＨ−），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，２’−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．２３−７．４１（１６Ｈ，ｍ，６−ＨａｎｄＡｒＨ），ａｎｄ１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．１（５−Ｍｅ），６６．８（５’−Ｃ），８６．２（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＴｒ），８８．７（１’−Ｃ），９１．３（４’−Ｃ），１０９．５（５−Ｃ），１１９．０（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２６．２（ＣｌＨＣ＝ＣＨ−），１２７．０（ＡｒＣ），１２７．７（ＡｒＣ），１２８．２（ＡｒＣ），１３１．７ａｎｄ１３４．２（２’−ａｎｄ３’−Ｃ），１３５．５（６−Ｃ），１４３．０（ＡｒＣ），１５０．６（２−Ｃ），ａｎｄ１６３．５（４−Ｃ）．

［工程１２］２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−Ｃ−エチニル−５’−Ｏ−トリチルチミジン（化合物（１６−１））の合成
化合物（１５−１）（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、−４０℃にてブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，７１２μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。ＴＨＦおよびヘキサンを減圧下に留去した後、残渣液を酢酸エチル（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下に溶媒を留去し、得られた粗生成物（１９０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６ｇ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））により精製して、表記化合物（１６−１）（１２６ｍｇ，収率：９０％）が淡黄色アモルファス状物質として得られた。
（物性データ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５−Ｍｅ），３．２１ａｎｄ３．３２（１Ｈｅａｃｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５’−Ｈ_２），３．７０（１Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃＨ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，３’−Ｈ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，２’−Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．３Ｈｚ，１’−Ｈ），７．１４（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６−Ｈ），７．２５−７．４２（１５Ｈ，ｍ，ＡｒＨｏｆＴｒ），ａｎｄ１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，３−Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ １１．１（５−Ｍｅ），６７．９（５’−Ｃ），７７．１（ＨＣＣ−），７９．０（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙＣｏｆＴｒ），８０．９（ＨＣＣ−），８６．３（４’−Ｃ），８９．０（１’−Ｃ），１０９．７（５−Ｃ），１２６．３（３’−Ｃ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．８（ＡｒＣ），１２８．２（ＡｒＣ），１３５．１ａｎｄ１３５．３（２’− ａｎｄ６−Ｃ），１４２．８（ＡｒＣ），１５０．５（２−Ｃ），１６３．４（４−Ｃ）．

［工程１３］２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（化合物（１））の合成
化合物（１６−１）（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた後、減圧下にメタノールを留去した。酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出後、減圧下に濃縮して得られた油状残渣物質（５１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３ｇ，クロロホルム：メタノール＝１９：１（ｖ／ｖ））により精製して、ＴＫＤ（２４ｍｇ，収率：９６％）が白色結晶性物質として得られた。

［実施例３］
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造（第三の態様）
工程１〜１０ｂは実施例２と同様に行い、続いて以下の工程１１ｂを行い、表記化合物を合成した。

［工程１１ｂ］２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（化合物（１））の合成
化合物（１４−１）（２．４５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、撹拌下、室温にてtｅｒｔ−ブトキシナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（９９３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。室温にて４０分間撹拌した後、６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を添加して中和し、続いて塩化ナトリウム水溶液［ＮａＣｌ（３６．９ｇ）を水（１２３ｍＬ）に溶解して調製］を添加した。この反応処理液を酢酸エチル（４９ｍＬ）で６回抽出後、全有機層を塩化ナトリウム水溶液［ＮａＣｌ（３．６９ｇ）を水（１２．３ｍＬ）に溶解して調製］で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、結晶が析出し始めるまで溶媒を留去した。室温で３０分間撹拌した後、トルエン（６１ｍＬ）を添加して６５℃以上に加熱して６５℃〜７８．１℃の範囲にて３０分間撹拌した後、再度、室温（３０℃以下）に冷却して１時間撹拌した。析出した結晶をろ取して、酢酸エチル（１ｍＬ）−トルエン（５ｍＬ）混合溶媒で洗浄後、室温にて１２時間風乾するとＴＫＤ（１．８８ｇ、収率：８８％）が淡褐色結晶性物質として得られた。

以上の結果から、本発明の製造方法により、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを効率的に製造できることが確認された。

本発明によれば、医薬として有用な２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを効率的にかつ工業的有利に製造する方法を提供することができる。

Claims

以下の工程１〜１０ａを含むことを特徴とする式（１）：

で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法。
［工程１］下記式（２）：

で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基を選択的に保護し、下記式（３）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程２］上記式（３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（４）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程３］上記式（４）で示される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、還元して、下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程４］上記式（５）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（６）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有し、Ｒ^３はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得たのち、前記式（６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（７）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一意味を有し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得て、次いで前記式（７）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（８）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程５］上記式（８）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（９）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程６］上記式（９）で示される化合物をウィッティヒ反応に付して、下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程７］上記式（１０）で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程８］上記式（１１）で示される化合物とカルボン酸オルトエステルとをエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物で処理して、下記式（１２）：

（式中、Ｒ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程９］上記式（１２）で示される化合物を還元的脱離反応に付すことにより、下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；および
［工程１０ａ］ハロゲン化シランまたはルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸性を有する金属の配位子となる化合物の存在下、上記式（１３）で示される化合物を塩基で処理して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程。
以下の工程１〜１３を含むことを特徴とする式（１）：

で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法。
［工程１］下記式（２）：

で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基を選択的に保護し、下記式（３）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程２］上記式（３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（４）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程３］上記式（４）で示される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、還元して、下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程４］上記式（５）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（６）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有し、Ｒ^３はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得たのち、前記式（６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（７）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一意味を有し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得て、次いで前記式（７）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（８）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程５］上記式（８）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（９）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程６］上記式（９）で示される化合物をウィッティヒ反応に付して、下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程７］上記式（１０）で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程８］上記式（１１）で示される化合物とカルボン酸オルトエステルとをエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物で処理して、下記式（１２）：

（式中、Ｒ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程９］上記式（１２）で示される化合物を還元的脱離反応に付すことにより、下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１０ｂ］上記式（１３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１４）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１１ａ］上記式（１４）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（１５）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有し、Ｒ^６はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１２］上記式（１５）で示される化合物を塩基で処理して、下記式（１６）：

（式中、Ｒ^６は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；および
［工程１３］上記式（１６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程。
以下の工程１〜１１ｂを含むことを特徴とする式（１）：

で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンの製造方法。
［工程１］下記式（２）：

で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基を選択的に保護し、下記式（３）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程２］上記式（３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（４）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程３］上記式（４）で示される化合物の４’位にヒドロキシメチル基を導入したのち、還元して、下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程４］上記式（５）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（６）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有し、Ｒ^３はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得たのち、前記式（６）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基を選択的に保護して、下記式（７）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同一意味を有し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表す。）
で示される化合物を得て、次いで前記式（７）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（８）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程５］上記式（８）で示される化合物の６’位のヒドロキシ基を酸化して、下記式（９）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程６］上記式（９）で示される化合物をウィッティヒ反応に付して、下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程７］上記式（１０）で示される化合物の２’位および３’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程８］上記式（１１）で示される化合物とカルボン酸オルトエステルとをエステル交換反応に付したのち、酸ハロゲン化物で処理して、下記式（１２）：

（式中、Ｒ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^５はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を得る工程；
［工程９］上記式（１２）で示される化合物を還元的脱離反応に付すことにより、下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４およびＸは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１０ｂ］上記式（１３）で示される化合物の５’位のヒドロキシ基の保護基を選択的に除去して、下記式（１４）：

（式中、Ｘは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る工程；
［工程１１ｂ］上記式（１４）で示される化合物を塩基で処理して、上記式（１）で示される２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジンを得る工程。
Ｒ^６がトリチル基またはテトラヒドロピラニル基である請求項２記載の製造方法。
Ｒ^１およびＲ^２が一体となって、アセタール型保護基を形成している請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
アセタール型保護基がシクロヘキシリデンである請求項５記載の製造方法。
Ｒ^３がトリチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^４がピバロイル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
Ｘが塩素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^５がアセチル基である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
Ｙが臭素原子である請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
下記式（１０）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物。
下記式（１１）：

（式中、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物。
Ｒ^４が炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、アシル型保護基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、アシル基、トリチル型保護基、アセタール型保護基、シリル基型保護基、炭素数２〜１３の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、または炭素数７〜２０の置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項１２または１３記載の化合物。
Ｒ^４がピバロイル基である請求項１２または１３記載の化合物。
Ｘが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基である請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
下記式（１３）：

（式中、Ｒ^４はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で示される化合物。
Ｒ^４が炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、アシル型保護基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、アシル基、トリチル型保護基、アセタール型保護基、シリル基型保護基、炭素数２〜１３の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、または炭素数７〜２０の置換基を有していてもよいアラルキル基である請求項１８記載の化合物。
Ｒ^４がピバロイル基、トリチル基またはテトラヒドロピラニル基である請求項１８記載の化合物。
Ｘが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基である請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
下記式（５）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して又はＲ^１とＲ^２が一体となって、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ｍはナトリウム原子またはカリウム原子を表す。）
で示される化合物。