JP2005528450A - ビニル芳香族化合物を調製するプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、ビニル芳香族化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、パラジウム触媒下でアリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬とリン酸ビニルとを反応させる工程を包含する。本発明はまた、リン酸ビニルを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルとエノール化可能なケトンとを反応させる工程を包含する。
Description
(関連する出願への相互参照)
適用されない。
適用されない。
(連邦政府によって後援された研究または開発の下になされた発明に対する権利に関する陳述)
適用されない。
適用されない。
(コンパクトディスク上に提示される「配列表」、表、またはコンピュータープログラム配列の添付物)
適用されない。
適用されない。
(発明の分野)
本発明は、一般に、ビニル芳香族化合物を調製することに関する。より詳細には、本発明は、ビニル基が、エノール化し得るアルデヒドまたはケトン由来であり、かつ芳香族基が、アリール金属試薬由来であるビニル芳香族化合物を調製することに関する。本発明はまた、ビニル化合物を調製するためのカップリング反応における使用のための、エノール化可能なケトンからリン酸ビニルを調製することに関する。ビニル芳香族化合物は、化学的中間体および薬学的に活性な化合物として価値がある。例えば、ビニル芳香族化合物であるナフォキシジンは、ビニルの二重結合の水素化を経由して、別のエストロゲンレセプターモジュレーターであるラソフォキシフェンに変換され得るエストロゲンレセプターモジュレーターである。
本発明は、一般に、ビニル芳香族化合物を調製することに関する。より詳細には、本発明は、ビニル基が、エノール化し得るアルデヒドまたはケトン由来であり、かつ芳香族基が、アリール金属試薬由来であるビニル芳香族化合物を調製することに関する。本発明はまた、ビニル化合物を調製するためのカップリング反応における使用のための、エノール化可能なケトンからリン酸ビニルを調製することに関する。ビニル芳香族化合物は、化学的中間体および薬学的に活性な化合物として価値がある。例えば、ビニル芳香族化合物であるナフォキシジンは、ビニルの二重結合の水素化を経由して、別のエストロゲンレセプターモジュレーターであるラソフォキシフェンに変換され得るエストロゲンレセプターモジュレーターである。
(発明の背景)
ビニル芳香族化合物の調製のための古典的方法は、カルボニル基に隣接する炭素上に水素を保持するアルデヒドまたはケトンのアリール金属試薬との反応であり、酸性加水分解に際し、まずアルコールを、次に、酸で触媒される脱水和によりビニル芳香族化合物を形成する。これは、スキーム1の上の経路に図示され、ここでは、このアリール金属試薬は、アリールGrignard試薬であり、そしてここで、R、R’、R’’は、各々水素またはヒドロカルビル基であり、Arは芳香族基であり、そしてXはハライドである。このアルデヒドまたはケトンとアリール金属試薬反応体との間で起こり得る反応の代替的な様式は、アルデヒドまたはケトンの単純α−脱プロトン化であり、エノラートおよびプロトン化芳香族基を形成する。加水分解に際し、このエノラートは、アルデヒドまたはケトンの出発物質に戻る。これは、スキーム1中の下の経路に図示される。
ビニル芳香族化合物の調製のための古典的方法は、カルボニル基に隣接する炭素上に水素を保持するアルデヒドまたはケトンのアリール金属試薬との反応であり、酸性加水分解に際し、まずアルコールを、次に、酸で触媒される脱水和によりビニル芳香族化合物を形成する。これは、スキーム1の上の経路に図示され、ここでは、このアリール金属試薬は、アリールGrignard試薬であり、そしてここで、R、R’、R’’は、各々水素またはヒドロカルビル基であり、Arは芳香族基であり、そしてXはハライドである。このアルデヒドまたはケトンとアリール金属試薬反応体との間で起こり得る反応の代替的な様式は、アルデヒドまたはケトンの単純α−脱プロトン化であり、エノラートおよびプロトン化芳香族基を形成する。加水分解に際し、このエノラートは、アルデヒドまたはケトンの出発物質に戻る。これは、スキーム1中の下の経路に図示される。
Lednicerら、J.Med.Chem.Soc.第9巻(1966)、172〜176頁、およびLednicerら、J.Med.Chem.Soc.第10巻(1967)、78〜84頁は、対応する2−アリール−1−テトラロン化合物のアリールGrignard試薬との反応を経由して、ナフォキシジンを含む、特定の1,2−ジアリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製を開示している。Lednicerらは、J.Med.Chem.Soc.第12巻(1969)、881〜885頁において、後に、「この系の核[1,2−ジアリール−3,4−ジヒドロナフタレン]は、通常、適切な2−アリール−1−テトラロンの1位に出現するアリール基のGrignard試薬との縮合により調製された。この反応における収率は、Grignard試薬によるケトンの大規模なエノール化に起因して乏しくなる傾向にあった;大量の非反応のケトンが特徴的に回収された」と記述している。
米国特許第5,552,412号は、1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンである1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物から、ナフォキシジン(1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレンの調製を開示している。(この特許では、それは、代替の名前1−{2−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)フェノキシ]エチル}ピロリジンで指定されている)。この1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンは、過剰の4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニルセリウム試薬(n−ブチルリチウムおよび塩化セリウムで逐次的に処理することによって対応する臭化アリール調製される)を、−78℃で組み合わせた6−メトキシ−1−テトラロンと反応し、そして室温まで暖め、そして次に産物の混合物を酸性にすることにより調製された。試案を確実にする際に、57%収率で所望の1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンの単離の前に34%の6−メトキシ−1−テトラロンが回収された(21欄のステップAを参照のこと)。
アルデヒドおよびケトンは、それらのエノラートのリン酸化によりリン酸ビニルに変換され得る。リン酸化のためのエノラートを生成するために代表的に用いられた塩基は、アミン(例えば、トリエチルアミン)、アミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)、アルコキシド(例えば、カリウムt−ブトキシド)、および塩基性塩(例えば、炭酸カリウム)を含む。
リン酸ビニルは、ビニル化合物を調製するためのカップリング反応における試薬として用いられている。Fugamiら、Chem.Lett.(1987)、2203〜2206頁は、Pd(PPh3)4によって提供されるパラジウム触媒の存在下、フェニルリチウムまたはフェニルGrignard試薬およびLi2MnCl4から実行され、ビニルベンゼン化合物を与える、特定のリン酸ビニルのトリフェニルマンガン試薬との反応を開示している。Nanら、Tetrahedron Letters、第40巻(1999)、3321〜3324頁は、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、シクロヘキセニル芳香族化合物を与える、リン酸シクロヘキセニルのアリールホウ酸試薬との反応を開示する。Sahlbergら、Tetrahedron Letters、第24巻(1983)、5137〜5138頁、およびSofiaら、J.Org.Chem.、第64巻(1999)、1745〜1749頁は、各々、特定のホスフィン連結ニッケル触媒の存在下、2−フェニル−1,3−ジエン化合物(α−ビニル−ビニルベンゼン化合物)を与える、特定の1,3−ジエン−2−オールリン酸のGrignard試薬との反応を開示する。Wuら、J.Org.Chem.、第66巻(2001)、7875〜7878頁は、ニッケルまたはパラジウム触媒の存在下、4−アルキルまたは4−アリール置換クマリンを与える、4−ジエチル−ホスホノオキシクマリンのアリキルまたはアリール亜鉛試薬との反応を開示する。
Takaiら、Tetrahedron Letters、第21巻(1980)、2531〜2534頁;Takaiら、Bull.Chem.Soc.Jpn.、第57巻(1984)、108〜115頁;Fukamiyaら、Chem.Ind.(London)、第17巻(1981)、606〜607頁;Satoら、Tetrahedron Letters、第22巻(1981)、1609〜1612頁;Asaoら、Synthesis(1990)、382〜386頁;およびAlderdiceら、Can.J.Chem.、第71巻(1993)、1955〜1963頁は、すべてにおいて、パラジウム、ニッケル、または銅触媒の存在下、ビニル−アルキル、−アルケニル、または−アルキニル化合物を与える、特定のリン酸ビニルの、トリアルキル−、トリアルケニル−、またはトリアルキニル−アルミニウム試薬との反応を開示する。Hayashiら、Synthesis(1981)、1001〜1003頁;Armstrongら、Can.J.Chem.、第60巻(1982)、673〜675頁;およびDanishefskyら、J.Am.Chem.Soc.、第110巻(1988)、8129〜8133頁は、すべてにおいて、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、アリルトリメチルシラン化合物を与える、特定のリン酸ビニルの、トリメチルシリルメチルマグネシウムハライド試薬との反応を開示する。Okudaら、Tetrahedron Letters、第24巻(1983)、2015〜2018頁は、パラジウム触媒の存在下、ビニルシラン化合物を与える、特定のリン酸ビニルの、フェニルジメチルシリル−アルミニウムおよび−マグネシウム試薬との反応を開示する。
Hayashiら、Tetrahedron Letters、第22巻(1981)4449〜4452頁は、ニッケル触媒の存在下、アルキル−アリール化合物およびビアリール化合物をそれぞれ与える、リン酸アリールのアルキルまたはアリールGrignard試薬との反応を開示する。
(発明の目的)
本発明の目的は、ビニル芳香族化合物の調製のための有効かつ効率的なプロセスを提供することである。本発明のさらなる目的は、芳香族基を提供するためのアリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬を用いることと組み合わせ、ビニル基を提供するためにエノール化可能なアルデヒドおよびケトンを用い得るようなプロセスを提供することである。本発明の別の目的は、ビニル化合物を調製するためのカップリング反応における使用のために、エノール化可能なケトンからリン酸ビニルを調製するためのプロセスを提供することである。
本発明の目的は、ビニル芳香族化合物の調製のための有効かつ効率的なプロセスを提供することである。本発明のさらなる目的は、芳香族基を提供するためのアリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬を用いることと組み合わせ、ビニル基を提供するためにエノール化可能なアルデヒドおよびケトンを用い得るようなプロセスを提供することである。本発明の別の目的は、ビニル化合物を調製するためのカップリング反応における使用のために、エノール化可能なケトンからリン酸ビニルを調製するためのプロセスを提供することである。
本発明のさらなる目的は、1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製のための有益なプロセスを提供することである。本発明の特有の目的は、1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンおよびナフォキシジンの調製のための有益なプロセスを提供することである。本発明のその他の目的および利点は、本明細書を読む際に当業者に明らかとなる。
(発明の要旨)
一般的な意味で、本発明は、ビニル芳香族化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬を、パラジウム触媒の存在下、リン酸ビニルと反応する工程を包含する。
一般的な意味で、本発明は、ビニル芳香族化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬を、パラジウム触媒の存在下、リン酸ビニルと反応する工程を包含する。
本発明はまた、リン酸ビニルを調製するためのプロセスを提供し、カルボニル基に隣接する炭素上に水素を保持するケトン(すなわち、エノール化可能なケトン)を、立体障害のあるGrignard試薬およびハロリン酸ジエステルと反応する工程を包含する。このように生成されたリン酸ビニルは、分離または単離なくして、アリール金属試薬とのカップリング反応に直接使用するために適切である。本発明の1つの実施形態では、このように生成されたリン酸ビニルは、パラジウム触媒の存在下、アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬と反応し、ビニル芳香族化合物を生成する。
1つの実施形態では、本発明は、1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製のためのプロセスを提供し、パラジウム触媒の存在下、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルリン酸化合物を、アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択されるアリール金属試薬と反応する工程を包含する。このような1つの実施形態では、この3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルリン酸化合物は、1−テトラロン化合物を、立体障害のあるGrignard試薬およびハロリン酸ジエステルと反応することにより生成される。より特有の実施形態では、本発明は、1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンを調製するためのプロセスを提供し、パラジウム触媒の存在下、4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニルマグネシウムハライド試薬を、6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルリン酸と反応する工程を包含する。1つのこのような実施形態では、この6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルリン酸は、6−メトキシ−1−テトラロンを、立体障害のあるGrignard試薬およびクロロホスフェートジエステル(chorophosphate diester)と反応することにより生成される。
(発明の詳細な説明)
そうでないことが陳述されなければ、本明細書および請求項で用いられる以下の用語は、以下で与えられる意味を有する:
本明細書で用いる用語「処理する」、「接触する」、「反応する」は、示された産物および/または所望の産物を生成するために、適切な条件下で2つ以上の試薬を添加すること、または混合することを意味する。示された産物および/または所望の産物を生成する反応は、必ずしも初期に添加された2つの試薬の組み合わせから直接生じる必要がなくてもよい、即ち、示された産物および/または所望の産物の形成に最終的に至る混合物中で生成される1つ以上の中間体が存在し得ることを認識すべきである。「副反応」は、所望の産物の産生に最終的に至らない反応である。
そうでないことが陳述されなければ、本明細書および請求項で用いられる以下の用語は、以下で与えられる意味を有する:
本明細書で用いる用語「処理する」、「接触する」、「反応する」は、示された産物および/または所望の産物を生成するために、適切な条件下で2つ以上の試薬を添加すること、または混合することを意味する。示された産物および/または所望の産物を生成する反応は、必ずしも初期に添加された2つの試薬の組み合わせから直接生じる必要がなくてもよい、即ち、示された産物および/または所望の産物の形成に最終的に至る混合物中で生成される1つ以上の中間体が存在し得ることを認識すべきである。「副反応」は、所望の産物の産生に最終的に至らない反応である。
「アルキル」は、接頭語で示される炭素原子の数を有する、直線状の飽和一価炭化水素ラジカルまたは分岐した飽和一価単価水素ラジカルまたは環状一価炭化水素ラジカルである。例えば、(C1−C6)アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むことを意味する。本明細書における定義(例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキルオキシ)の各々について、アルキル部分中の主鎖炭素原子の数を示す接頭辞が含まれていないとき、そのラジカルまたは部分は、12以下の主鎖炭素原子を有する。二価アルキルラジカルは、接頭辞に示される炭素原子の数を有する直線状飽和二価炭化水素ラジカルまたは分岐飽和二価炭化水素ラジカルをいう。例えば、二価(C1−C6)アルキルは、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。
「アルケニル」は、接頭辞に示される炭素原子の数を有し、そして少なくとも1つの二重結合を含む、直線状一価炭化水素ラジカルまたは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、(C2−C6)アルケニルは、エテニル、プロペニルなどを含むことを意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含み、そして接頭辞に示される数の炭素原子を有する直線状一価炭化水素ラジカルまたは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、(C2−C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、または「ヘテロアラルキルオキシ」は、ラジカル−OR、ここで、Rが、それぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであって、本明細書で規定されるように、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−2−イルメトキシなどを意味する。
「アリール」は、6〜10の環原子の単環または二環芳香族炭化水素ラジカルを意味し、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノおよびヘテロアルキルから選択される、1〜4の好ましくは、1、2、または3の、置換基で独立に置換されている。より詳細には、この用語アリールは、制限されずに、フェニル、ビフェニル、1−ナフチル、および2−ナフチル、およびそれらの誘導体を含む。
「アラルキル」は、アリール基がアルキル基に結合し、この組み合わせがアルキル部分により分子の残りに結合しているラジカルをいう。アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチルなどである。
「ヘテロアルキル」は、本明細書で規定されるように、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、チオアルコキシなどから独立に選択される1、2または3の置換基をもつアルキルラジカルを意味し、ヘテロアルキルラジカルの分子の残りの部分への結合の点は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子によると理解される。
「ヘテロアリール」は、N、O、またはSから選択される1、2または3の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1つの芳香族環を有する5〜12の環原子の単環または二環ラジカルを意味し、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上にあると理解される。このヘテロアリール環は、必要に応じて、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヘテロアルキルから選択される1〜4の、好ましくは1または2つの置換基で独立に置換されている。より詳細には、この用語ヘテロアリールは、制限されないで、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体を含む。
一般的な意味で、本発明は、式Iのアルデヒドまたはケトンから、式IIのリン酸ビニルを経由する、式IIIのビニル芳香族化合物の調製の方法を提供する。
式I、II、およびIII中のR1は、水素(アルデヒドについて)またはヒドロカルビル基(ケトンについて)である。式I、II、およびIII中のR2およびR3は、独立に、水素、ヒドロカルビル基ヒドロカルビル、または本発明の反応化学を妨害しない任意の置換基であり得る。R1、R2、およびR3のための適切なヒドロカルビルは、非環、環、および複素環ヒドロカルビル基を含み、飽和および不飽和ヒドロカルビル基を含み、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルケニル、およびアルキニル、およびそれらの組み合わせを含み、そして、必要に応じて、本発明の反応化学を妨害しない1つ以上の置換基で置換され得る。R1、R2、およびR3の組み合わせは、1つ以上の環状構造中に一緒に結合され得る。
式II中のAr1は、必要に応じて、上記で規定されたような、置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。
R2およびR3のため、R1、R2、およびR3のヒドロカルビル基上の置換基のため、およびアリール基またはヘテロアリール基Ar1上の置換基のための適切な置換基は、反応化学を妨害しない置換基である。式IIのリン酸ビニルは、それがまた反応することを意図しなければ、上記アリール金属試薬に対して反応性である任意のその他の置換基を含むべきではない。当業者は、(例えば、アリールマグネシウム試薬またはアリールリチウム試薬)およびその他の特異的反応条件、試薬の選択に依存して異なり得る適切な置換基および非適切な置換基を認識する。適切な置換基は、例示すれば、アルコキシ、アリールオキシ、三級アミノ、およびハロを含む。しかし、式Iのアルデヒドまたはケトンは、代表的には、それがまた反応することを意図されなければ、任意の他のケトンまたはアルデヒド置換基はない。
リン酸ビニルは、対応するアルデヒドまたはケトンの、式XP(=O)(ORP 2)、ここでXはハライド(好ましくはクロライドまたはブロミド、そして最も好ましくはクロライド、そしてRPは、上記で規定のもの)であるハロリン酸ジエステルとの、塩基の存在下での反応により調製され得る。リン酸ビニルの調製のための適切な塩基は、当該分野で公知であり、そしてアミン(例えば、トリエチルアミン)、アミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)、アルコキシド(例えば、カリウムt−ブトキシド)、および塩基性の塩(例えば、炭酸カリウム)を含む。このような塩基を用いて調製されたリン酸ビニルは、好ましくは、芳香族ビニル化合物を形成するためのアリール金属試薬とのその反応の前に、中和された塩基同時産物(例えば、トリエチルアミンからのトリエチルアンモニウムクロライド、アルコキシドからのアルコール)から分離されるべきである。このような中和塩基は、活性水素を含み、なおこのリン酸ビニルとともに存在する場合、当量のアリール金属試薬をクエンチし得、アリール−水素化合物に戻る。
本発明は、塩基に対して立体障害のあるGrignard試薬を用い、ケトンをハロリン酸ジエステルと反応することにより、リン酸ビニルを調製するためのプロセスを提供する。このGrignard試薬の立体障害は、ケトンへの付加により反応する(スキーム1中の上の経路)その能力を実質的に妨害し、そしてそれによって、その反応を、ケトンを脱α−プロトン化およびエノール化するようにする(スキーム1中の下の経路)。そのように形成されたエノラートは、次いで、ハロリン酸と反応し、リン酸ビニルを形成する。立体障害のあるGrignard試薬の中和形態は、活性水素の代わりに、新たな不活性C−H結合を含むので、得られるリン酸ビニルは、任意の分離または単離なくして、アリール金属試薬とのカップリング反応に直接使用するために適切である。
適切な立体障害のあるGrignard試薬は、式R4MgXを有し、ここで、R4は、立体障害のあるヒドロカルビル基であり、そしてXは、ハライドであり、好ましくは、クロリドまたはブロミドである。本発明の目的で、Grignard試薬の「立体障害のある」性質は、リン酸化のために優先的に脱プロトン化され、そしてエノール化される、特定のケトンに関して機能的に定義される。従って、そのカルボニル基の周りでより低い立体障害を有するケトンは、Grignard試薬がそのケトンを優先的に脱プロトンおよびエノール化する目的で、そのR4ヒドロカルビル基においてより大きい立体障害を有するGrignard試薬を必要とする。そしてその逆もまた事実である。代表的に、アルデヒドは、塩基の代わりにGrignard試薬を使用してそのリン酸ビニルが調製されるために十分には、そのカルボニル基の周りで立体障害が無いので、特定のケトンについては、これは、慣用的なリン酸化実験(例えば、実施例において記載されるようなもの)によって決定され得る。好ましくは、Grignard試薬の立体障害は、特定のケトンからリン酸ビニルを少なくとも75%の収率、そしてより好ましくは、少なくとも90%の収率を提供するために十分である。
一般に、立体障害のあるGrignard試薬におけるR4ヒドロカルビル基は、第二級アルキル基(例えばイソプロピル)、第三級アルキル基(例えば、第三級ブチル)、およびオルトアルキル置換されたアリール基、好ましくは、オルト,オルト−ジアルキル置換されたアリール基(例えば、メシチルおよび2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル)から選択される。メシチルGrignard試薬は、一般に、ほとんどのケトンについて好ましい。
立体障害のあるGrignard試薬を使用する、ハロホスフェートジエステルでの、ケトンのリン酸化反応は、溶媒なしでかまたは反応に対して不活性なさらなる溶媒を用いて、実施され得る。反応に対して不活性な溶媒とは、反応物またはその反応の生成物と反応せず、触媒と不利に反応しない、溶媒系を意味する。用語溶媒系とは、単一の溶媒または2種以上の溶媒の混合物が使用され得ることを示すために使用される。代表的な溶媒は、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン);脂肪族炭化水素(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン);ジアルキルエーテル;ならびに環状エーテル、ならびにこれらの混合物である。使用される溶媒系は、試薬の完全な溶液をもたらす必要はない。溶媒系における好ましい溶媒は、エーテル溶媒であり、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ダイグライム、ジブチルダイグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。溶媒系は、無水であることが一般に好ましい。
ハロホスフェートジエステル、ケトン、および立体傷害のあるGrignard試薬の比は、変動し得る。いずれかの反応物が、限界反応物であり得、そしてこの選択は、他の問題点(例えば、提供するためにどちらがより高価な反応物であるか、未反応の過剰の試薬のどちらの生成物が、ビニル芳香族生成物からより容易に分離されるか、または、リン酸ビニルがアリール金属試薬とのカップリング反応において直接使用される場合は、どちらの未反応の過剰の試薬が、引き続くカップリング反応においてより容易に耐えるか)に応じ得る。一般に、ハロホスフェートジエステル対ケトンの当量比は、0.5:1〜2:1の範囲である。代表的な実施形態において、この比は、1:1〜1.5:1の範囲内である。リン酸ビニルが、分離も単離も全くなしで、アリール金属試薬とのカップリング反応において直接使用される場合、ケトンに対して適度に過剰なハロホスフェートジエステルが、しばしば、ケトンの実質的に完全な転換を提供するために好ましいが、最小量のみの未反応ハロホスフェートジエステルが、引き続くカップリング反応に入る。一般に、立体障害のあるGrignard試薬対ケトンの当量比は、0.5:1〜2:1の範囲内である。代表的な実施形態において、この比は、1:1〜1.5:1の範囲内である。代表的に、ケトンに対して適度に過剰な立体障害のあるGrignard試薬が、しばしば、ケトンの実質的に完全な転換を提供するために好ましい。
代表的な実施形態において、リン酸化反応は、約0℃〜100℃の温度で適切に実施されるが、いくつかの実施形態においては、より高い温度が使用され得る。
リン酸化反応の成分の添加の順序は、変動し得る。全ての反応成分が、反応が起こる温度より低い温度で、任意の順序で混合され得、次いで、反応温度まで加熱され得る。あるいは、1つ以上の成分が、所望の反応温度にある他の成分の混合物に添加され得る。立体障害のあるGrignard試薬を最後に添加して、クロロホスフェートの非存在下でのエノール化の副反応を回避することが、一般的に好ましい。任意の特定の実施形態についての、好ましい順序および様式は、反応の実施と化学的操作の問題点との両方を考慮して、慣用的な実験によって決定され得る。
ビニル芳香族化合物は、リン酸ビニル化合物を、アリール金属試薬(アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択される)と、パラジウム触媒の存在下で反応させることによって、調製される。適切なアリールマグネシウム試薬は、アリールマグネシウム塩、ジアリールマグネシウム化合物、またはこれらの混合物からなる群より選択される。アリールマグネシウム塩は、一般式Ar1MgYを有し、ここで、Ar1は、必要に応じて置換された、上で定義されるようなアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてYは、無機塩アニオンまたは有機塩アニオンである。好ましいアリールマグネシウム塩は、一般式Ar1MgXのアリールマグネシウムハライド(アリールGrignard試薬としてもまた公知)であり、ここで、Xは、ハライドアニオンである。特に好ましいものは、アリールマグネシウムクロリド試薬およびアリールマグネシウムブロミド試薬である。ジアリールマグネシウム化合物は、一般式Ar1 2Mgを有する。アリールマグネシウムハライドおよびジアリールマグネシウム化合物は、当該分野において公知の方法によって、アリールハライドおよびマグネシウムから調製され得る。
適切なアリールリチウム試薬は、一般式Ar1Liのアリールリチウム化合物であり、ここで、Ar1は、上で定義される通りである。アリールリチウム化合物は、当該分野において公知の方法によって調製され得る。
1つの実施形態において、本発明は、式IVの1−テトラロン化合物から、式Vの3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェート化合物を介して、式VIの1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製のための方法を提供する。
式IV、VおよびVIにおけるWは、1−テトラロン環系(式IV)または3,4−ジヒドロナフタレン環系(式VおよびVI)の5位、6位、7位、または8位の1つ以上における置換基(本発明の反応化学を妨害しない置換基から選択される)である。これらは、当業者に公知であり、そして慣用的な実験によって決定され得る。適切な置換基の例は、上記R2およびR3と同じである。式IV、V、VIにおける下付添え字nは、0〜4の整数である。好ましくは、n=1であり、そして最も好ましくは、置換基Wは、環系の6位にある。特に好ましい置換基Wは、メトキシである。n=0の場合、置換基Wは、この式中に存在しない。nが1より大きい場合、W置換基は、同じであっても異なってもよく、そして互いに独立して選択される。
式IVおよびVにおけるZは、1−テトラロン環系(式IV)または3,4−ジヒドロナフタレン環系(式VおよびVI)の2位、3位または4位のうちの1つ以上における置換基であり、そして上記でWについて定義される。下付添え字mは、0〜3の整数であり、好ましくは、0または1である。m=0の場合、置換基Zは、この式中に存在しない。m=1の場合、この置換基は、好ましくは、この環系の2位にある。2位における特に好ましい置換基は、上で定義されたようなアリール基およびヘテロアリール基であり、そして最も好ましくは、フェニルである。mが1より大きい場合、Z置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして互いに独立して選択される。
1つのこのような実施形態において、本発明は、1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン(式IX)を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]フェニルマグネシウムハライド(式VIII、ここで、Xは、上で定義される通りである)を、6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフチル−1−イルホスフェート化合物(式VII、ここで、RPは、上で定義される通りである)を、パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を包含する。6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフチル−1−イルホスフェート化合物は、6−メトキシ−1−テトラロンから生成され得る。
配位子対触媒金属の適切かつ最適な比は、多数の他のパラメーター(配位子の同一性、触媒の濃度、反応温度、反応物の反応性、溶媒などが挙げられる)に依存し、そして慣用的な実験によって、容易に決定され得る。代表的に、配位子対触媒金属の比は、1:1〜4:1の範囲内である。しかし、反応混合物中の配位子の量は、触媒金属に結合し得る最大比を超え得る。
活性触媒は、その反応混合物への導入より前に調製され得るか、または反応混合物中で生成され得る。反応物中の活性触媒は、パラジウム(0)触媒であると考えられる。活性触媒は、予め形成された、配位子を結合させたパラジウム(0)化合物(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))によって提供され得るか、または溶液中(反応混合物に対してエキソサイチュまたはインサイチュのいずれか)の、適切な配位子を適切なパラジウム(0)供給源(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))と混合することによって、提供され得る。触媒がパラジウム(II)化合物またはパラジウム(II)塩によって提供される場合、活性触媒は、パラジウム(II)化合物またはパラジウム(II)塩の、反応混合物に対してエキソサイチュまたはインサイチュのいずれかでの還元によって、生成されると考えられる。一般に、アリール金属試薬は、パラジウム(II)を還元して、インサイチュで活性触媒を生成し得る。このことは、慣用的な実験によって決定され得る。パラジウム(II)供給源からの、活性触媒のエキソサイチュでの生成のために適切な還元剤は、当該分野において公知であり、そしてオルガノマグネシウムハライド試薬(例えば、メチルマグネシウムハライド)および種々の水素化物試薬(例えば、二水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウム)が挙げられる。好ましくは、パラジウム(II)は、その還元の前に、配位子と混合される。パラジウム(II)は、予め形成された、配位子を結合されたパラジウム(II)化合物(例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))として提供され得るか、または溶液中で、適切な配位子を適切なパラジウム(II)化合物(例えば、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II))または塩と混合することによって、提供され得る。適切なパラジウム(II)塩としては、一般式PdY’2を有する塩が挙げられ、ここで、Y’は、無機塩アニオンまたは有機塩アニオンである。好ましいパラジウム(II)塩としては、クロリド、ブロミド、カルボン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩)、およびアセチルアセトネートが挙げられる。一般に、無水パラジウム塩が好ましい。
アリール金属試薬の、リン酸ビニルとのカップリング反応は、溶媒なしで、または反応に対して不活性な溶媒を添加して、実施され得る。反応に対して不活性な溶媒とは、反応物またはその反応の生成物と反応せず、触媒と不利に反応しない、溶媒系を意味する。用語溶媒系とは、単一の溶媒または2種以上の溶媒の混合物が使用され得ることを示すために使用される。代表的な溶媒は、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン);脂肪族炭化水素(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン);ジアルキルエーテル;ならびに環状エーテル、ならびにこれらの混合物である。使用される溶媒系は、試薬の完全な溶液をもたらす必要はない。溶媒系における好ましい溶媒は、エーテル溶媒であり、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ダイグライム、ジブチルダイグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。溶媒系は、無水であることが一般に好ましい。
アリール金属試薬とリン酸ビニルとの比は、変動し得る。いずれかの試薬が制限反応物となり得、この選択は、他の考慮事項(例えば、どちらがより提供することに費用のかかる試薬であるのか、およびどちらの未反応の超過の試薬の産物が、より容易にビニル芳香族産物から分離されるのか)に応答し得る。一般的に、リン酸ビニルのモル当量のアリール金属試薬の比は、0.5:1〜2:1の範囲である。(1モルのジアリールマグネシウム試薬が、アリールマグネシウム試薬の2当量として計数される)。代表的な実施形態において、この比は、1:1〜1.5:1の範囲である。リン酸ビニルよりもアリール金属試薬を適度に超過させることは、しばしば、非選択的にアリール金属試薬を除去する副反応(例えば、ビアリールカップリング)を代償するために好ましい。
アリール金属試薬とリン酸ビニルとのカップリング反応において、パラジウム触媒が、触媒量で存在し、反応物に関する化学量をより低いものとする。反応されるべきリン酸ビニルに対する触媒のモル比は、変動し得るが、約1:10以下の触媒比であるべきである。リン酸ビニルに対する触媒の最小量は、特定の触媒組成物、反応されるべき特定のリン酸ビニルおよびアリール金属試薬、反応温度、溶液中の反応物および触媒の濃度、ならびに反応を完了するために許容される最大時間に依存する。代表的な実施形態において、リン酸ビニルに対するパラジウム触媒の適切なモル比は、1:10,000〜1:10の範囲である。
代表的な実施形態において、カップリング反応は、より高い温度がいくつかの実施形態において使用され得るが、適切には、約20℃〜100℃の温度で行われる。
カップリング反応成分の添加の順序は、変動し得る。全ての反応成分が、任意の順序で、反応が起きる温度よりも下の温度で混合され得、次いで、反応温度まで加熱され得る。あるいは、成分の1つ以上が、所望の反応温度である他の成分の混合物に添加され得る。プロセスのより大きな規模での実施のために、一般的に、添加速度による反応の発熱放出を制御するために、アリール金属試薬またはリン酸ビニルのいずれかを、所望の反応温度の他の成分の混合物に、段階的に添加することが好ましい。任意の特定の実施形態についての好ましい添加順序および添加様式は、反応性能および化学操作についての考慮事項の両方を考慮して、日常的な実験によって決定され得る。
ビニル芳香族化合物は、公知の方法によって、反応混合物から分離され得るし、回収され得る。
(発明の実施例)
さらなる説明をすることなく、当業者は、前述の記載を使用して、完全な程度まで本発明を利用しえることが考えられる。以下の特定の実施例は、単に本発明を例示することを意図し、いかなる様式でも本開示の範囲、および特許請求の範囲の範囲を制限することを意図しない。
さらなる説明をすることなく、当業者は、前述の記載を使用して、完全な程度まで本発明を利用しえることが考えられる。以下の特定の実施例は、単に本発明を例示することを意図し、いかなる様式でも本開示の範囲、および特許請求の範囲の範囲を制限することを意図しない。
(実施例1)
この実施例は、ホスフィン配位子を含むパラジウム触媒の存在下で、ケトン誘導リン酸ビニルをアリールマグネシウムと反応させ、ビニル芳香族化合物を生成する、本発明のプロセスを示す。
この実施例は、ホスフィン配位子を含むパラジウム触媒の存在下で、ケトン誘導リン酸ビニルをアリールマグネシウムと反応させ、ビニル芳香族化合物を生成する、本発明のプロセスを示す。
0.330g(1.00mmol)の1−シクロ−1−イルジフェニルホスフェート(参考文献:J.Org.Chem.52巻(1987)、4185−41980ページ)、0.092g(0.50mmol)のトリデカン(内部GC標準)、および7mg(0.01mmol)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのTHF(2mL)溶液を65℃まで加熱し、THF中2.08M フェニルマグネシウムクロライドの0.60mL(1.25mmol)を滴下して処理した。65℃で1時間加熱した後で、サンプルを反応液から取り出し、エーテルと1M クエン酸ナトリウム水溶液の混合物中にクエンチした。GC(ガスクロマトグラフィー)による有機層の分析により、0.81mmolの1−フェニル−1−シクロヘキセン(1−シクロヘキセン−1−イルジフェニルホスフェートについてフェニルホスフェート81%の化学収量)および0.02mmol(2%)の未反応の1−シクロヘキセン−1−イルジフェニルホスフェートの存在が示された。
(比較実施例1)
この比較実施例は、触媒の非存在下での、リン酸ビニルのアリールマグネシウム試薬との反応を示す。
この比較実施例は、触媒の非存在下での、リン酸ビニルのアリールマグネシウム試薬との反応を示す。
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを省くことを除いて、手順は、実施例1と同一であった。GC分析は、0.42mmol(42%)未反応1−シアノヘキセン−1−イルジフェニルホスフェート、0.20mmol(20%)シクロヘキサノン、0.18mmol(18%)1−シクロヘキセン−1−イルジフェニルホスファイト、0.22mmolトリフェニルホスフィンオキシドを示し、1−フェニル−1−シクロヘキセンは検出可能でなかった。
(実施例2)
この実施例は、アルデヒド誘導体化リン酸ビニルが、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下でアリールマグネシウム試薬と反応して、ビニル芳香族化合物(この実施例において、スチルベンを生成する本発明のプロセスを示す。
この実施例は、アルデヒド誘導体化リン酸ビニルが、パラジウム触媒(ホスフィン配位子を含む)の存在下でアリールマグネシウム試薬と反応して、ビニル芳香族化合物(この実施例において、スチルベンを生成する本発明のプロセスを示す。
2−フェニルビニルジフェニルホスフェートを、20mL塩化メチレン中の4.6mL(22mmol)ジフェニルクロロホスフェートおよび3.6mL(24mmol)1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンの溶液を、2.6mL(20mmol)フェニルアセトアルデヒド(90%純度)で0℃で処理することによって、調製した。この溶液を0℃で6時間攪拌し、水およびエーテル(75mL、それぞれ)の混合物に注ぎ、そして有機相を、0.1N HCl(50mL、それぞれ)で2回抽出し、次いで、ブライン(25mL)で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。Kugelrohr装置を使用する蒸留(225℃/0.1トル)によって、E異性体およびZ異性体のほぼ等しい混合物として6.4gの2−フェニルビニルジフェニルホスフェート(90%収率)を得た。
2mL THF中の0.704g(2.00mmol)のジフェニル2−フェニルリン酸ビニル(E/Z混合物)、0.24mL(1.0mmol)トリデセン(内部GC標準)、および14mg(0.01mmol)ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの溶液を、室温で、THF中の2.50mL(2.50mmol)1.00Mフェニルマグネシウムクロリドで処理した。室温で1時間攪拌後、サンプルを反応物から引き抜き、そしてエーテルおよび水性1Mクエン酸ナトリウムの混合物でクエンチした。GCによる有機相の分析は、0.5mmolトランス−スチルベン(25%収率)、0.17mmolシス−スチルベン(9%収率)、および0.14mmol(7%)未反応2−フェニルビニルジフェニルホスフェートの存在を示した。
(実施例3〜8)
これらの実施例は、エノール化可能ケトンが、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルと反応して、リン酸ビニルを生成する本発明のプロセスを示す。
これらの実施例は、エノール化可能ケトンが、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルと反応して、リン酸ビニルを生成する本発明のプロセスを示す。
2.0mmolのテトラロンの溶液(0.27mLの1−テトラロン;0.26mLの2−テトラロン)および2mLのTHF中の0.46mL(2.2mmol)のジフェニルクロロホスフェートを0℃まで冷却し、そしてTHF中の2.04mmolのGrignard試薬(1.89mLの1.08Mメシチルマグネシウムブロミド;1.02mLの2.00Mイソプロピルマグネシウムクロリド;2.04mLの1.00M t−ブチルマグネシウムクロリド)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、そしてさらに30分間撹拌して室温まで温めた。トリデカン(0.24mL;1.0mmol;内部GC標準)を添加し、そしてサンプルを引抜き、そしてエーテルおよび1Mクエン酸ナトリウム水溶液の混合物中で加水分解した。有機相のGC分析は、テトラロンの変換を示し、そしてリン酸ビニル生成物(1−テトラロンからの3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルジフェニルホスフェート;2−テトラロンからの3,4−ジヒドロナフタレン−2−イルジフェニルホスフェート)の化学的収率を表1に示す。
2mLのTHF中の0.52mL(5.0mmol)のシクロヘキサノンおよび1.14mL(5.50mmol)のジフェニルクロロホスフェートの溶液を、THF中の15.6mL(7.0mmol)の0.45M 2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルマグネシウムブロミドで処理し、そして室温で24時間撹拌した。トリデカン(0.61mL;2.5mmol;内部GC標準)を添加し、そしてサンプルを引抜き、そしてエーテルと1Mクエン酸ナトリウム水溶液との混合物中で加水分解した。有機相のGC分析は、シクロヘキサノンの93%変換、および1−シクロヘキセン−1−イルジフェニルホスフェートの78%の化学的収率を示した。
(実施例10)
この実施例は、本発明のプロセスを例示し、ここで、1−テトラロンは、立体障害のあるGrignard試薬を用いて3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェートに変換され、そしてこのリン酸ビニルは、分離されることなく直接用いられ、パラジウム触媒の存在下でアリールマグネシウム試薬との反応により、1−アリール−3,4−ジヒドロ−ナフタレン化合物を生成する。
この実施例は、本発明のプロセスを例示し、ここで、1−テトラロンは、立体障害のあるGrignard試薬を用いて3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェートに変換され、そしてこのリン酸ビニルは、分離されることなく直接用いられ、パラジウム触媒の存在下でアリールマグネシウム試薬との反応により、1−アリール−3,4−ジヒドロ−ナフタレン化合物を生成する。
THF中の20.0mL(20.4mmol)の1.02Mメシチルマグネシウムブロミドを、4mLのTHF中の2.66mL(20.0mmol)の1−テトラロンおよび4.56mL(22.0mmol)のジフェニルクロロホスフェートの溶液に0℃で10〜15分に亘って添加した。この溶液を0℃で30分間撹拌して室温まで温め、そして次に、さらに30分撹拌した。この反応混合物を次いで0.140g(1mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで処理し、そして65゜まで温めた。THF中の11.5mL(24.0mmol)の2.08M フェニルマグネシウムクロリドを、溶媒を穏やかに環流しながら5〜10分に亘って添加した。65℃で30分間撹拌した後、この混合物を室温まで冷却し、そして3N HCl(30mL)およびペンタン(30mL)の混合物中に注いだ。相を分離し、そして水部分をペンタン(25mL)で抽出した。合わせた有機相を、3N HCl(15mL)、3N NaOH(2回、各回15mL)、およびブライン(20mL)で連続的に洗浄した。得られる有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして次にKugelrohr装置(オーブン温度=120〜150℃;0.1torr)を用いて蒸留し、3.51gの1−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(1−テトラロンに対して85%収率)を得た。
(実施例11)
本実施例は、2−テトラロンが、リン酸ビニルを介して、2−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物に変換されるプロセスを示す。
本実施例は、2−テトラロンが、リン酸ビニルを介して、2−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物に変換されるプロセスを示す。
2.64mL(20.0mmol)の2−テトラロンを1−テトラロンの代わりに使用したことを除いて、手順は実施例10と同じであった。Kugelrohr蒸留(オーブン温度=140〜170℃;0.1torr)により、3.76gの2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(2−テトラロンに対して91%の収率)が提供された。
(比較実施例2)
本実施例は、アリールマグネシウム試薬と2−テトラロンとの直接反応による、2−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製を示す。
本実施例は、アリールマグネシウム試薬と2−テトラロンとの直接反応による、2−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製を示す。
5mLのTHF中、1.32mL(10.0mmol)の2−テトラロンを、THF中、5.77mL(12.0mmol)2.08M フェニルマグネシウムクロリドの溶液に0℃で加えた。この混合物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。トリデカン(1.22mL;5.00mmol;内部GC標準)を加え、この混合物を0℃まで冷却し、10mLの6N HClを加えた。この混合物を65℃まで加熱し、4時間激しく攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈した。有機相のGC分析により、2.9mmolの2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(2−テトラロンに対して29%の収率)および4.6mmolの2−テトラロン(46%回収)の存在が示された。ケトンへのアリールマグネシウム試薬の付加からのベンジルアルコール中間体は、検出されなかった。このことは、ビニル芳香族に対するその脱水が、穏やかな酸処理によって完了したことを示す。
2−テトラロンの回収(46%)は、カルボニルへのアリール基の所望の付加が生じて、脱水後にビニル芳香族を提供することと競合して、アリールマグネシウム試薬によるエノール化へのその傾向を示す。対照的に、実施例11は、2−テトラロンがリン酸ビニルに変換されて、リン酸ビニルがパラジウム触媒の存在下でアリールマグネシウム試薬と反応される本発明のプロセスを介して、有意により高い収率のビニル芳香族化合物が2−テトラロンから得られることを実証する。
(実施例12)
本実施例は、2−インダノンがリン酸ビニルを介して2−アリール−インデン化合物に変換される本発明のプロセスを示す。
本実施例は、2−インダノンがリン酸ビニルを介して2−アリール−インデン化合物に変換される本発明のプロセスを示す。
2.64g(20.0mmol)2−インダノンを1−テトラロンの代わりに使用したことを除いて、手順は実施例10と同じであり、濃縮した有機相からの残渣を0℃で200mLの90:5:5のエタノール:イソプロパノール:メタノールから再結晶し、濾過し、乾燥して2.34gの2−フェニルインデンを得た(2−インダノンに対して61%の収率)。
(実施例13)
本実施例は、アリールリチウム試薬を使用して、3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェートから1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物を生成する本発明のプロセスを示す。
本実施例は、アリールリチウム試薬を使用して、3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェートから1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物を生成する本発明のプロセスを示す。
シクロヘキサン−エーテル中の6.45mL(12.0mmol)1.86M フェニルリチウムを、THF中のフェニルマグネシウムクロリドの代わりに使用したことを除いて、反応手順は、実施例10の半分のスケールで同じあった。65℃に加熱しながら30分間攪拌した後、トリデカン(1.22mL;5.00mmol;内部GC標準)をこの反応混合物に加え、サンプルを引き出して、1M クエン酸ナトリウム水溶液およびエーテルの混合物中で加水分解した。有機相のGC分析により、6.5mmolの1−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(1−テトラロンに基づいて65%の収率)の存在が示された。
(実施例14)
本実施例は、ビニルジアルキルホスフェートトリエステルを使用する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、ビニルジアリールホスフェートトリエステルを使用した。
本実施例は、ビニルジアルキルホスフェートトリエステルを使用する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、ビニルジアリールホスフェートトリエステルを使用した。
1.59mL(11.0mol)ジエチルクロロホスフェートをジフェニルクロロホスフェートの代わりに使用し、反応混合物を65℃で1時間攪拌したことを除いて、反応手順は実施例11の半分のスケールで同じであった。実施例13と同様に、反応サンプルのワークアップおよび分析により、7.6mmol 2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(2−テトラロンに対して76%の収率)の存在が示された。
(実施例15)
本実施例は、立体障害のあるアルキルGrignard試薬を使用してリン酸ビニルを形成する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、立体障害のあるオルソ−アルキルフェニルGrignard試薬を使用した。
本実施例は、立体障害のあるアルキルGrignard試薬を使用してリン酸ビニルを形成する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、立体障害のあるオルソ−アルキルフェニルGrignard試薬を使用した。
THF中の5.10mL(10.2mmol)2.00M イソプロピルマグネシウムクロリドをメシチルマグネシウムブロミドの代わりに使用したことを除いて、実施例11の半分のスケールで反応手順は同じであった。実施例13と同様に、反応サンプルのワークアップおよび分析により、8.1mmolの2−フェニル−3,4−ジヒドロナフタレン(2−テトラロンに対して81%の収率)の存在が示された。
(実施例16)
本実施例は、アリール金属試薬において別のアリール基を使用する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、フェニル基を使用した。
本実施例は、アリール金属試薬において別のアリール基を使用する、本発明のプロセスを示し、一方で、これまでの実施例は、フェニル基を使用した。
THF中の13.6mL(12.0mmol)0.88M p−トルイルマグネシウムブロミドをTHF中のフェニルマグネシウムブロミドの代わりに使用したことを除いて、実施例11の半分のスケールで反応手順は同じであった。実施例13と同様に、反応サンプルのワークアップおよび分析により、8.2mmol 2−(p−トルイル)−3,4−ジヒドロナフタレン(2−テトラロンに対して82%の収率)の存在が示された。
(実施例17)
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
1.74g(10.0mmol)2−フェニルシクロヘキサノンを2−テトラロンの代わりに使用したことを除いて、反応手順は実施例16と同じであった。65℃で1時間攪拌後、反応サンプルのワークアップおよび分析により、5.8mmol 1−(p−トルイル)−2−フェニルシクロヘキセン(2−フェニルシクロヘキサノンに対して58%の収率)の存在が示された。
(実施例18)
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
1.48mL(10.0mmol)1−フェニル−2−ブタノンを2−テトラロンの代わりに使用したことを除いて、反応手順は実施例16と同じであった。反応サンプルのワークアップおよび分析により、6.5mmol 1,2−ジフェニル−1−ブテン(E異性体であると推定される)(1−フェニル−2−ブタノンに対して65%の収率)の存在が示された。
(実施例19)
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
本実施例は、別のケトンを用いてそのリン酸ビニルを介する、本発明を示す。
0.88mL(10.0mmol)シクロペンタノンを2−テトラロンの代わりに使用し、メシチルマグネシウムブロミドとジフェニルクロロホスフェートとのその反応を−78℃で開始して、15分後に25℃まで温めたことを除いて、反応手順は実施例16と同じであった。その次の触媒カップリング反応からの反応サンプルのワークアップおよび分析により、5.8mmolの1−フェニルシクロペンテン(シクロペンタノンに対して58%の収率)の存在が示された。
(実施例20)
本実施例は、6−メトキシ−1−テトラロンからの1−{4−アルコキシフェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンの調製のための本発明のプロセスを示し、このプロセスは、その6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェート化合物への変換およびパラジウム触媒下での6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェート化合物と4−アルコキシフェニルマグネシウムハライドとの反応を介する。
本実施例は、6−メトキシ−1−テトラロンからの1−{4−アルコキシフェニル}−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンの調製のための本発明のプロセスを示し、このプロセスは、その6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェート化合物への変換およびパラジウム触媒下での6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルホスフェート化合物と4−アルコキシフェニルマグネシウムハライドとの反応を介する。
3.09g(17.5mmol)6−メトキシ−1−テトラロンのTHF(3mL)溶液を−10℃まで冷却し、続いて、THF中、5.17g(19.3mmol)ジフェニルクロロホスフェートおよび18.3mL(19.3mmol)1.05M 2−メシチルマグネシウムブロミドにより処理した。このGrignard試薬の付加の間の温度を10℃未満に維持した。(初期に得られるスラリーは、約4分の1のGrignardが添加された後に均質になった)。次いで、得られる6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルジフェニルホスフェートを室温まで温めて、0.074g(0.105mmol;0.6mol%)ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを固形のまま加えた。次いで、この混合物を過熱して還流し、19.3mmol 4−(2−ピロリジン−N−イル)エトキシフェニルマグネシウムブロミド(0.512g(21.1mmol)のMgおよび5.21gの対応するアリールブロミドから調製した)の1.30M THF溶液を、20分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに30分間還流しながら攪拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、反応混合物を、MTBE(メチルt−ブチルエーテル)および1M クエン酸ナトリウム水溶液(各々35mL)の混合物に注ぎ、この混合物を15分間激しく攪拌した。水相を混合物から排出し、残りの有機相を6N NaOH(35mL)で処理した。次いで、得られる混合物を50℃で3時間激しく攪拌し、次いで、室温まで冷却した。MTBEおよび水(各々35mL)をさらに加えて、形成されたエマルジョンを破壊した。水相を廃棄し、残りの有機相を3N HCl(10.5mL)で2回抽出した。合わせた酸性水性抽出液を15mLの水で希釈し、次いで、10mL クロロベンゼンで2回抽出した。合わせたクロロベンゼン抽出液を0.5N HCl(20mL)で2回抽出し、次いで、20mLのブラインで1回抽出した。次いで、有機相を大気圧での蒸留により濃縮し、合計9mLの蒸留物を回収した(この蒸留物のうち2mLは水であった)。蒸留ポット中の残りの溶液を攪拌しながらゆっくりと室温まで冷却し(約55℃、綿状の固体を溶液から分離した)、さらに0〜5℃間で冷却した。この混合物を0〜5℃で1時間維持し、固体を濾過によって回収し、少量のMTBEにより洗浄した。減圧下での乾燥により、5.39gの1−{4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレンの塩酸塩が白色固体として得られた(6−メトキシ−1−テトラロンに対して80%の収率)。
本明細書中に引用される全ての公開公報および特許出願は、個々の公開公報および特許出願の各々が参考として援用されることが具体的かつ個々に示されるように、本明細書中で参考として援用される。上述の発明は、理解を明瞭にする目的で、説明および例によって幾らか詳細に記載されているが、特定の変化および改変が、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることは、本発明の教示に従って当業者に対して容易に明らかである。
Claims (21)
- ビニル芳香族化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、パラジウム触媒の存在下、リン酸ビニルのビニル部分とアリール金属試薬のアリール部分との間のカップリングが生じるのに十分な条件下で、アリールマグネシウム試薬およびアリールリチウム試薬から選択される該アリール金属試薬と該リン酸ビニルとを接触させる工程を包含する、プロセス。
- 前記アリール金属試薬が、アリールマグネシウムハライドである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記パラジウム触媒がリン配位子を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記リン酸ビニルが、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルとエノール化可能なケトンとを反応させる工程を包含するプロセスによって調製される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記立体障害のあるGrignard試薬が、少なくとも75%の前記リン酸ビニル収率を提供するのに十分である、請求項4に記載のプロセス。
- 前記立体障害のあるGrignard試薬が、第2級アルキルGrignard試薬、第3級アルキルGrignard試薬およびオルソ−アルキル置換フェニルGrignard試薬からなる群より選択される、請求項4に記載のプロセス。
- 前記アリール金属試薬が、アリールマグネシウムハライドである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記パラジウム触媒がリン配位子を含む、請求項4に記載のプロセス。
- 請求項4に記載のプロセスであって、前記立体障害のあるGrignard試薬が、少なくとも75%の前記リン酸ビニル収率を提供するのに十分であり、かつ、第2級アルキルGrignard試薬、第3級アルキルGrignard試薬およびオルソ−アルキル置換フェニルGrignard試薬からなる群より選択され;前記アリール金属試薬が、アリールマグネシウムハライドであり;そして、前記パラジウム触媒がリン配位子を含む、プロセス。
- 前記ビニル芳香族化合物が、1−アリール−3,4−ジヒドロナフタレン化合物であり、前記リン酸ビニルが、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルホスフェート化合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アリール金属試薬が、アリールマグネシウムハライドである、請求項10に記載のプロセス。
- 前記パラジウム触媒が、リン配位子を含む、請求項10に記載のプロセス。
- 前記3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルホスフェート化合物が、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルと1−テトラロン化合物とを反応させることによって調製される、請求項10に記載のプロセス。
- リン酸ビニルの調製のためのプロセスであって、立体障害のあるGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルとエノール化可能なケトンとを反応させる工程を包含する、プロセス。
- 前記立体障害のあるGrignard試薬の立体障害が、少なくとも75%の前記リン酸ビニル収率を提供するのに十分である、請求項14に記載のプロセス。
- 前記立体障害のあるGrignard試薬が、第2級アルキルGrignard試薬、第3級アルキルGrignard試薬およびオルソ−アルキル置換フェニルGrignard試薬からなる群より選択される、請求項14に記載のプロセス。
- 1−(4−アルコキシフェニル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
(a)メシチルGrignard試薬およびハロホスフェートジエステルと6−メトキシ−1−テトラロンとを反応させて、6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルリン化合物を生成する工程;ならびに
(b)リン配位子を含むパラジウム触媒の存在下で、6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフト−1−イルリン化合物と4−アルコキシフェニルマグネシウムハライドとを反応させる工程、
を包含する、プロセス。 - 前記4−アルコキシ基が、4−[2−(ジアルキルアミノ)エトキシ]基である、請求項17に記載のプロセス。
- 前記4−[2−(ジアルキルアミノ)エトキシ]基が、4−[2−(ピロリジン−N−イル)エトキシ]基である、請求項18に記載のプロセス。
- 前記メシチルGrignard試薬が、メシチルマグネシウムブロミドである、請求項17に記載のプロセス。
- 前記ハロホスフェートジエステルが、ジフェニルクロロホスフェートおよびジエチルクロロホスフェートからなる群より選択される、請求項17に記載のプロセス。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08104652A (ja) * | 1994-10-05 | 1996-04-23 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換ベンゾシクロアルケン類の製造方法 |
JP2000505054A (ja) * | 1996-02-26 | 2000-04-25 | グレート レイクス ケミカル コンスタンツ ゲーエムベーハー | 非対称置換ビフェニル類の製造方法 |
JP2000239192A (ja) * | 1998-01-30 | 2000-09-05 | Tosoh Corp | スチレン誘導体の製造方法 |
JP2001322951A (ja) * | 2000-05-15 | 2001-11-20 | Mitsubishi Chemicals Corp | アルケン類の製造方法 |
JP2003055285A (ja) * | 2001-08-09 | 2003-02-26 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 4−tert−ブトキシ−4’−ハロゲノビフェニルおよびその製法、並びに4−ハロゲノ−4’−ヒドロキシビフェニルの製法 |
JP2003137819A (ja) * | 2001-10-31 | 2003-05-14 | Shiono Koryo Kk | トランス−1−{(1’e,3’z)−1’,3’−ヘキサジエニル}−2−ビニルシクロプロパンの両鏡像体の製造方法および該鏡像体を含有する香料組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
US5116830A (en) * | 1984-08-17 | 1992-05-26 | Sri International | Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses |
US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5602228A (en) * | 1995-06-06 | 1997-02-11 | Maxdem Incorporated | Nickel phosphate catalysts |
EP0819119B1 (en) * | 1996-01-16 | 2003-04-02 | Lumigen, Inc. | Compounds, compositions and methods for generating chemiluminescence with phosphatase enzymes |
CA2215856A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods |
CN1228072A (zh) * | 1997-04-15 | 1999-09-08 | 蒙特尔技术有限公司 | 2-芳基-取代茚的制备方法 |
US6103919A (en) * | 1998-07-07 | 2000-08-15 | Arteva North America S.A.R.L. | Catalytic system and method for coupling of aromatic compounds |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08104652A (ja) * | 1994-10-05 | 1996-04-23 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換ベンゾシクロアルケン類の製造方法 |
JP2000505054A (ja) * | 1996-02-26 | 2000-04-25 | グレート レイクス ケミカル コンスタンツ ゲーエムベーハー | 非対称置換ビフェニル類の製造方法 |
JP2000239192A (ja) * | 1998-01-30 | 2000-09-05 | Tosoh Corp | スチレン誘導体の製造方法 |
JP2001322951A (ja) * | 2000-05-15 | 2001-11-20 | Mitsubishi Chemicals Corp | アルケン類の製造方法 |
JP2003055285A (ja) * | 2001-08-09 | 2003-02-26 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 4−tert−ブトキシ−4’−ハロゲノビフェニルおよびその製法、並びに4−ハロゲノ−4’−ヒドロキシビフェニルの製法 |
JP2003137819A (ja) * | 2001-10-31 | 2003-05-14 | Shiono Koryo Kk | トランス−1−{(1’e,3’z)−1’,3’−ヘキサジエニル}−2−ビニルシクロプロパンの両鏡像体の製造方法および該鏡像体を含有する香料組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009058708, FUGAMI,K. et al., CHEMISTRY LETTERS, 1987, Vol.16, No.11, p.2203−2206 * |
JPN6009058709, URABE,H. et al., J.CHEM.SOC.,CHEM.COMMUN., 1993, No.21, p.1595−1597 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1754709A1 (en) | 2007-02-21 |
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EP1509484A2 (en) | 2005-03-02 |
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