CN111491911B - 通过非连续的生产过程合成2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸烷基酯和衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑乙酰基‑5,9,13‑三甲基十四碳‑4,8,12‑三烯酸烷基酯和2‑乙酰基‑9,13‑二甲基‑5‑亚甲基十四碳‑8,12‑二烯酸烷基酯以及6,10,14‑三甲基十五碳‑5,9,13‑三烯‑2‑酮和10,14‑二甲基‑6‑亚甲基十五碳‑9,13‑二烯‑2‑5‑酮和6,10,14‑三甲基十五碳‑2‑酮的制备。

Description

通过非连续的生产过程合成2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四 碳-4,8,12-三烯酸烷基酯和衍生物
技术领域
本发明涉及2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸烷基酯和2-乙酰基-9,13-二甲基-5-亚甲基十四碳-8,12-二烯酸烷基酯以及6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-二烯-2-酮和6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的制备。
背景技术
6,10,14-三甲基十五碳-2-酮(＝六氢法尼基丙酮)是一种分别用来合成维生素E的重要中间体或起始原料的化合物。
已知的制备6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的途径由6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(＝法尼基丙酮)和/或其双键位置异构体(如10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-二烯-2-酮)的氢化组成。
存在多种合成6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮的途径。这些途径之一始于β-法尼烯。β-法尼烯是一种天然存在的化合物。关于β-法尼烯生物合成技术的最新进展已使得对该途径的兴趣增加了。
CN 105859534 A公开了一种在连续反应器中使用铑配合物和磺化的三苯基膦从β-法尼烯合成6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-二烯-2-酮的连续方法。然而，反应时间相当长，并且使用非常高的反应温度。已经观察到在较高的温度下选择性明显降低，这主要是由于β-法尼烯的二聚反应。因此，该方法对于工业和大规模生产而言仅引起非常有限的兴趣。
WO 2016/165959 A1公开了在完全湍动的搅拌条件下(雷诺数Re大于10000)使用三(3-磺酰苯基)膦三钠盐(＝TPPTS)和铑配合物从β-法尼烯合成6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-二烯-2-酮的非连续的方法。
EP 0044771 A1也公开了使用三(3-磺酰苯基)膦三钠盐(＝TPPTS)和铑配合物从β-法尼烯合成2-乙酰基-9,13-二甲基-5-亚甲基十四碳-8,12-二烯酸甲基酯和2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯的方法。
由于任何成本方面的重要性，业界持续显示出对在工业规模上改进产品合成工艺的需求和兴趣。
因此，需要更经济高效的合成方案，其涉及大容量、低催化剂负载和降低反应时间的可能性，并有较高的反应产率。
发明内容
因此，本发明要解决的问题是提高从β-法尼烯合成2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸烷基酯和2-乙酰基-9,13-二甲基-5-亚甲基十四碳-8,12-二烯酸烷基酯以及6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-二烯-2-酮和6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的吸引力。
尤其要指出，本发明实现了一种经济高效的方法。这尤其可以通过以下来实现：一方面使用非连续的方法，并且另一方面使用式(IV-a)或(IV-b)的单磺化三苯膦或二磺化三苯膦的水溶性膦盐。令人吃惊的是，与现有技术文献中使用的三磺化三苯基膦盐相比，通过使用这些水溶性膦盐，可以以高产率实现显著更快的反应。
本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
发明详述
第一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法
Figure BDA0002545359990000021
该方法通过使式(II)化合物与式(III)化合物以非连续的过程在i)或ii)的存在下并且在水和有机溶剂存在下反应来实现，
Figure BDA0002545359990000031
i)铑配合物和(IV-a)或(IV-b)式的水溶性膦盐的混合物
ii)由铑配合物与(IV-a)或(IV-b)式的水溶性膦盐反应获得的铑配合物
Figure BDA0002545359990000032
所述有机溶剂选自由C1-C5醇、C1-C5醇的烷基醚、C2-C6烷二醇、C2-C6烷二醇的单烷基醚、C2-C6烷二醇的二烷基醚、C1-C5羧酸或二酸的酯、内酯和内酰胺组成的组；
其中
残基R1代表C1-10-烷基，优选地代表C1-5-烷基，更优选地代表甲基；
n代表1-4的值，优选地代表1；
Mn+代表带电荷+n的有机或无机阳离子，优选地代表碱金属离子，最优选地代表Na+；
其中式(I)中的虚线表示位于两个指示位置之一处的碳-碳双键。
为了清楚起见，本文中使用的一些术语定义如下：
在本文中，“Cx-y-烷基”基团是包含x至y个碳原子的烷基，即例如C1-3-烷基是包含1至3个碳原子的烷基。该烷基可以是直链的或支链的。例如-CH(CH3)-CH2-CH3被认为是C4-烷基。
“Cx-y-亚烷基”基团是包含x至y个碳原子的亚烷基，即例如C1-3-亚烷基是包含1至3个碳原子的亚烷基。亚烷基可以是直链或支链的。例如，-CH2-CH2-CH2-和-CH(CH3)-CH2-和-C(CH2-CH3)-和-C(CH3)2-都被认为是C3-亚烷基。
在本文中，如果在多个式中存在相同的基团或符号标签，则在一个具体式的上下文中对所述基团或符号所作的定义也适用于包含相同的这种标签的其他式。
本发明的关键是上述的反应是非连续的过程。这意味着该方法可以分批或半分批执行。与以连续的方式添加起始原料并且产物连续离开反应容器的连续方法不同，分批方法包括在反应器中添加反应参与物，并且仅在反应发生后将完全反应混合物从反应器中取出。在半分批方法中，随时间推移将一种或多种试剂添加到反应容器中，并且仅在反应发生后将完全反应混合物从反应器中取出。
分批和半分批方法的优点是，可以用标准的、经济高效的设备以经济高效的方式生产大量的式(I)化合物。由于反应时间是关键要素之一，因此对于大量的低成本生产来说，重要的是反应速率高。现已发现，本文的方法恰恰显示出这种优点。
已经表明，在该反应的连续方法中，特别是使用微流动反应器时，有必要提高温度以提高转化率。然而，这样做，反应的选择性(即特异地形成式(I)化合物)显著降低。选择性降低的结果是，在反应产物中可以发现更大量的二聚产物。与此截然不同，本发明允许在非常低的温度下以非常高的转化率并且同时以非常高的选择性合成式(I)化合物。特别是，二聚产物的量最小。
在上述方法中，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应
Figure BDA0002545359990000051
式(II)化合物，也被称为β-法尼烯，是一种自然存在的化合物，而且是可商购的。
式(III)化合物是β-酮酯。合适的β-酮酯可以通过本领域技术人员已知的方法合成，并且也是可商购的。
式(II)化合物与式(III)化合物以非连续的过程在i)或ii)的存在下并且在水和有机溶剂存在下反应，
i)铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐的混合物
ii)由铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐反应获得的铑配合物
Figure BDA0002545359990000052
Figure BDA0002545359990000061
所述有机溶剂选自由C1-C5醇、C1-C5醇的烷基醚、C2-C6烷二醇、C2-C6烷二醇的单烷基醚、C2-C6烷二醇的二烷基醚、C1-C5羧酸或二酸的酯、内酯和内酰胺组成的组。
对于该反应，铑配合物是必须的。该铑配合物可以原位形成(见上文变体i))或事先制备并照原样添加(见上文变体ii))。
式(IV-a)或(IV-b)的铑配合物和水溶性膦盐及其合成的详细信息可从EP0044771 A1、EP 0441708 A1和US 4,621,165中获知。
优选的铑配合物是与两个烯烃或二烯配体配位的铑(I)配合物，特别是与环辛-1,5-二烯或降冰片二烯配体配位的铑(I)配合物。
已经表明，铑配合物[Rh(COD)X]2特别适合于本发明的目的，其中COD代表环辛-1,5-二烯，X是卤素，优选Cl。最优选的铑配合物是[Rh(COD)Cl]2。
式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐可以按照EP 0107006 A1中给出的方法合成。
式(IV-a)的水溶性膦盐是(间磺酰苯基)二苯基膦盐，并且式(IV-b)的水溶性膦盐是双(间磺酰苯基)苯基膦盐。因此，这种膦盐具有一个或两个磺酰(SO3 -)基团。换句话说，并非三苯基膦的所有三个苯环都像如现有技术文件中已知的例如在三(3-磺基苯基)膦三钠盐(＝三(3-磺酰苯基)膦三钠＝TPPTS)中的情况那样被磺化，。
Mn+代表带电荷+n的有机或无机阳离子，优选地代表碱金属离子，最优选地代表Na+。
因此，优选的式(IV-a)的水溶性膦盐是(间磺酰苯基)二苯基膦钠(＝三苯基膦单磺酸钠＝TPPMS)而且优选的式(IV-b)的水溶性膦盐是双(3-磺酰苯基)苯基膦二钠(＝三苯基膦二磺酸二钠＝TPPDS)。
我们已经发现，与相应的水溶性三磺化膦盐(例如TPPTS)相比，式(IV-a)化合物(特别是TPPMS)和式(IV-b)化合物(特别是TPPDS)显示出明显更快的反应。尽管如此，仍然保持了高的产率和选择性。研究表明，当使用式(IV-a)的水溶性膦盐、优选地TPPMS时，这些优势尤为明显。
因此，式(IV-a)化合物，特别是TPPMS，是本发明中优选的水溶性膦盐。
式(II)化合物和式(III)化合物的上述反应在水和有机溶剂存在的情况下进行，所述有机溶剂选自由C1-C5醇、C1-C5醇的烷基醚、C2-C6烷二醇、C2-C6烷二醇的单烷基醚、C2-C6烷二醇的二烷基醚、C1-C5羧酸或二酸的酯、内酯和内酰胺组成的组。
特别适合作为C2-C6烷二醇的是乙二醇、丙二醇、诸如PEG-200或PEG-600的聚乙二醇(PEG)以及聚丙二醇(PPG)。
特别适合作为C2-C6烷二醇的单烷基醚的是乙二醇、丙二醇、诸如PEG-200或PEG-600的聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的单C1-C4烷基醚。
特别适合作为C2-C6烷二醇的二烷基醚的是乙二醇、丙二醇、诸如PEG-200或PEG-600的聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的二C1-C4烷基醚。
优选的是，铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐的摩尔比为3-50，优选地5-40，更优选地10-25。
进一步优选的是，式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1-5，优选地1.2-3，更优选地1.7-2.5。
相对于式(II)化合物的量，使用的铑配合物的摩尔比优选为0.01-0.5mol％、优选地0.01-0.05mol％的浓度。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应优选地在存在水和醇(尤其是乙醇)的情况下进行，其中水与醇的体积比为5:1-1:10，特别是2:1-1:4，优选是1.5:1-1:2。
以上方法得到式(I)化合物。
Figure BDA0002545359990000081
式(I)中的虚线表示位于两个所示位置之一处的是碳-碳双键。
换句话说，上文所示的这种化合物(I)的式为以下两个式(I-a)和(I-b)的示意图。
Figure BDA0002545359990000082
通常，这种制备方法产生的是式(I-a)和(I-b)化合物的混合物。将这种混合物分离成式(I-a)和(I-b)的各个异构体一般可以通过使用合适的分离技术，但是很难成功实现。然而，考虑到式(I)化合物可以转化为式(V)化合物，然后式(V)化合物优选地在步骤d)中被氢化为式(VI)化合物，如本文稍后所述，分离这两种异构体(即式(I-a)和(I-b))不是必需的，因为所讨论的碳-碳双键已被氢化，并且两种异构体在氢化时会产生相同的产物，即式(VI)化合物。
Figure BDA0002545359990000083
Figure BDA0002545359990000091
另一方面，本发明涉及制备式(V)化合物的方法。
Figure BDA0002545359990000092
包括以下步骤
a)根据上面已经详细描述的方法制备式(I)化合物；
b)在水存在的情况下，将步骤a)中获得的式(I)化合物脱羧，得到式(V)化合物。
可以在步骤a)之后分离式(I)化合物，或者可以通过步骤b)将式(I)化合物直接转化为式(V)化合物。
脱羧步骤b)可以在有碱或没有碱的情况下进行。
如果脱羧步骤b)在碱的存在下进行，则合适的碱特别是碱金属和碱土金属的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸氢盐，碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱金属的磷酸盐或C1-C6-烷醇的碱金属烷醇化物。优选使用，如下作为碱：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，例如Na3PO4或K3PO4；或碱金属烷醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或丁醇钾。
特别优选地使用碳酸钠、碳酸钾和磷酸钠。非常特别优选地使用碳酸钠。
在一个具体实施方式中，步骤b)是在碳酸钠存在下进行的。
另一方面，本发明涉及制备式(VI)化合物的方法
Figure BDA0002545359990000093
包括以下步骤
c)根据上面已经详细描述的方法制备式(V)化合物；
d)将步骤c)中获得的式(VI)化合物氢化以产生式(VI)化合物。
换句话说，上述方法包括以下步骤
a)根据上面已经详细描述的方法制备式(I)化合物；
b)在水存在的情况下，将步骤a)中获得的式(I)化合物脱羧，得到式(V)化合物；以及
d)将步骤c)中获得的式(VI)化合物氢化以产生式(VI)化合物。
将式(VI)化合物氢化为式(VI)化合物的步骤d)典型通过在氢化催化剂的存在下与分子氢反应来进行。氢化催化剂优选地为贵金属催化剂。
合适的氢化催化剂是负载的钯催化剂。合适的载体包括许多材料，例如氧化铝、陶瓷载体材料或碳或石墨。这些催化剂的载体材料是本领域技术人员已知的，并且通常以细碎形式使用，可以任选将其压制成珠粒。特别优选使用碳，特别是活性炭，作为载体材料。同样，优选使用氧化铝作为载体材料。非常特别优选使用碳载钯。
特别优选的是选自由碳载钯、二氧化硅(SiO2)载钯、TiO2载钯和氧化铝(Al2O3)载钯组成的组的氢化催化剂。
步骤d)中的氢化优选地在压力下进行，特别是在1至20bar之间的压力下进行，更优选地在1至6bar之间的压力下进行。
所述反应以良好的产率、转化率和选择性提供所期望的化合物，即式(VI)化合物。如果需要的话，式(VI)化合物可以通过萃取、色谱、蒸馏和本领域技术人员已知的其它技术在氢化步骤d)之后从反应混合物中分离和纯化。
该反应有利地根据Rhone-Poulenc专利US 4,460,786和US 4,621,165中所述的方法进行，其全部内容通过引用结合于此。
实施例
以下实验将进一步说明本发明。
在非连续的方法中合成式(I-Me)化合物
Figure BDA0002545359990000111
在氩气气氛下，装有氩气入口、磁力搅拌器、油浴和温度计的350毫升4颈烧瓶中装入溶于表1中所示的溶剂体系(20mL)中的相应摩尔量的表1中所给出的(间磺酰基苯基)二苯基膦钠(＝三苯基膦单磺酸钠＝TPPMS)或双(3-磺酰基苯基)苯基膦二钠(＝三苯基膦二磺酸二钠＝TPPDS)或三(3-磺酰基苯基)膦三钠盐(＝三(3-磺酰基苯基)膦三钠＝TPPTS)(用于比较)。然后加入相应量的表1中所示的氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸钠(0.3mol％)，形成均匀的橙黄色溶液。随后，加入乙酰乙酸甲酯(MAA)(相对于BFN，2.5当量)和反式-β-法尼烯(BFN，48.2mmol，d＝0.83g/mL，通过GC测得98.2％，1.0当量)。将两相反应混合物搅拌并加热至回流(内部温度为77-87℃，具体取决于溶剂体系；例如，参考6(仅水)，内部温度保持在80℃)表1中所示的时间。然后将混合物冷却至23℃。
对于表1的无水实例(参考4，参考5，参考7)加入己烷(80mL)和水(20mL)中，分离出上层己烷相，并用己烷(40mL)萃取水相。将合并的上层单极性相真空浓缩(40℃，150至40mbar)，得到式(I-Me)的粗化合物。表1中指示了转化率、选择性和产率。
对于表1的所有其他实例，加入己烷(50mL)。搅拌2分钟后，分离各相，并用己烷(25mL)萃取下部的极性H2O/醇相。将合并的上层非极性相真空浓缩(40℃，150至40mbar)，得到式(I-Me)的粗化合物。表1中指示了转化率、选择性和产率。
式(I-Me)化合物(两种异构体(参见虚线)的混合物)的识别已通过1H NMR和13CNMR谱验证：
1H NMR(异构体的混合物,比例
Figure BDA0002545359990000112
55:45,300MHz,氯仿-d)δ1.51(br s,1.3H),1.52(br s,4.7H),1.56(s,1.3H),1.60(d,J＝1.3Hz,3H),1.85-2.09(m,9.1H),2.14(s,1.3H),2.15(s,1.7H),2.48(t,J＝7.4Hz,0.9H),3.38(m,1H),3.64(s,1H),3.64,(s,1.3H),3.66(s,1.7H),4.66(br s,0.55H),4.70(br s,0.55H),4.93-5.07(m,2.45H)ppm。
13C NMR(异构体的混合物,比例
Figure BDA0002545359990000122
55:45,75MHz,氯仿-d)δ15.86,15.89,15.95,17.55,25.55,26.03,26.09,26.37,26.59,26.64,26.85,28.88,29.03,33.54,35.57,39.57,39.59,52.14,52.20,58.72,59.46,110.19,119.51,123.67,123.74,124.22,131.09,135.03,135.20,138.40,147.73,169.88,170.07,202.72,202.74ppm。
Figure BDA0002545359990000121
Figure BDA0002545359990000131
表格1.反应细节和结果.
1PS/BFN＝膦盐与反式β-法尼烯的摩尔比(以mol％表示)
2Rh/BFN＝[Rh(COD)Cl]2与反式β-法尼烯的摩尔比(以mol％表示)
3v/v＝溶剂体系A/B中溶剂A与溶剂B的体积比
4rt＝反应时间(以小时表示)
5conv.＝BFN的转化率(通过GC(气相色谱法)确定的相对面积％)
6sel.＝式(I-Me)化合物形成的选择性(通过GC)
7产率被报告为式(I-Me)和(V)化合物的总和，并且是通过qNMR测定的。
n.d.＝未确定。
参考1-参考3和1-4的表1的结果比较表明，使用TPPMS的反应比使用TPPTS时的反应明显更快(更高的转化率)。这也可以通过图1看出来。实施例5和6表明TPPMS和TPPDS如此有效，即使在膦盐中浓度仅有一半的情况下，该反应在23小时后仍然显示出与TPPTS相比更高的转化率(参考3)。反应以非常高的选择性发生。实施例7-10表明水与不同醇(甲醇、乙醇、异丙醇以及1-丁醇)的混合物导致类似的快速反应(和高转化率)。当醇与另一种溶剂结合使用时(参考4)或只有醇(参考5)或水(参考6)单独使用时，反应显著较慢(转化率较低)并且对所期望的产物的选择性较小。
实施例11与参考7和参考8的结果比较表明，如果单独使用醇或水的任一者，则反应明显较慢。最后，实施例12和13的比较表明，醇/水的体积比＝1:1具有比相应体积比为10:1更快的转化。
式(V)化合物的合成
在装有氩气入口、磁力搅拌器、油浴、短程李比希冷凝器和温度计的500mL烧瓶中装入式(I-Me)的粗化合物(如上所合成)(271.8g，670mmol，通过qNMR测定纯度为
Figure BDA0002545359990000132
79.0wt.％，包含一些MAA)。在85℃(油浴温度)和15至1毫巴下，历时6小时从混合物中蒸馏出MAA。蒸馏残余物由234g浓缩的式(I-Me)的粗化合物组成，其为无色油状物(660mmol，通过qNMR测得90.4wt.％，产率为98.5％)。
在装有氩气入口、磁力搅拌器、油浴、温度计注射泵、隔膜和迪安-斯达克分水器的500mL 4颈圆底烧瓶中装入229g的式(I-Me)的这种经浓缩的粗制粗化合物(646mmol)并加热至180℃内部温度(190℃油浴)。随后，用注射泵将去离子水(18.1mL，1.01mol，1.56当量)在6.5h内注入底物表面下方。通过GC监测反应进程。加完后一小时，将反应冷却至室温。将反应混合物转移至分液漏斗中，并用己烷(50mL)稀释。用去离子水(2×100mL)萃取混合物。合并的水相用己烷(50mL)萃取。然后将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空中(45℃/200至40mbar)浓缩，得到式(V)的粗化合物，其为澄清的浅黄色油[184.9g，641mmol，通过qNMR测定以异构体的总和的纯度为91.0％，式(I-Me)化合物的产率为97.8％]。式(V)化合物(两种异构体的混合物(参见虚线))的识别已通过1H NMR验证：
1H NMR(异构体的混合物,比例
Figure BDA0002545359990000141
56:44,300MHz,氯仿-d)δ1.60(br s，6H),重叠1.57-1.63(m,1H),1.68(br d,J＝1.3Hz,3H),重叠1.67-1.79(m,1.2H),1.91-2.14(m,10H),重叠2.13(s,3H),2.19-2.32(m,0.9H),2.43(t,J＝7.4Hz,1.4H),4.69-4.77(m,1.1H),5.03-5.21(m,2.4H)ppm。
式(VI)化合物的合成
在1升的钢制高压釜中装入式(V)化合物(150g，通过qNMR测得为89.5％，512mmol)，并溶解在庚烷(150g)中。添加钯催化剂(5％在炭载体上，1.0g，0.47mmol，0.1mol％)。惰化后，将搅拌的悬浮液在环境压力下加热至60℃。随后，通过加压至10bar的H2开始反应。10小时后，将反应混合物冷却至室温。过滤反应混合物，并用少量庚烷洗涤过滤器。真空浓缩滤液，得到粗品6,10,14-三甲基十五碳-2-酮(式(VI)化合物(151.9g))。
使用配备有Vigreux柱(15cm)的蒸馏设备纯化146.8g的粗品6,10,14-三甲基十五碳-2-酮。在108℃/0.26mbar(在泵处测量真空)下收集主要馏分，得到纯化的6,10,14-三甲基十五碳-2-酮(129.4g，qNMR测得98.4％，474mmol，96％产率)。式(VI)化合物的识别已通过1H NMR验证：
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.84(d,J＝7.4Hz,3H),重叠0.86(d,J＝6.6Hz,3H),重叠0.87(d,J＝6.8Hz,6H),0.98-1.68(m,19H),2.14(s,3H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H)ppm。
以连续的方法合成式(I-Me)化合物(比较)
在另一系列实验中，在微流反应器中分别使用TPPTS和TPPMS作为水溶性膦盐的反应。
使用Syrris Asia微反应器装置，分别使用250μL和1000μL流动池进行流动式反应。使用两个输入流：β-法尼烯(纯)和[Rh(cod)Cl]2、膦配体、乙酰乙酸甲酯和碳酸钠在甲醇/水的混合物中的溶液。
TPPTS
在第一系列连续反应实验中，使用TPPTS作为膦盐在不同的温度和保留时间(如表2中所示)下进行反应：
使用的条件：Syrris Asia 250μL流动池，甲醇/水1:5(v/v，40mL)，15bar，MAA/BFN摩尔比＝2.3，[Rh(cod)Cl]2(0.4mol％)，TPPTS/Rh比为20:1，Na2CO3(0.25mol％)。
温度[℃] 保留时间[min] conv.5[％] sel.6[％] yield7[％]
参考9 90 13 3.1 0.4 0.4
参考10 110 13 9.8 5.5 5.5
参考11 130 13 21.9 14.7 14.7
表2.使用TPPTS作为膦盐的微反应器中的反应细节。
5conv.＝BFN的转化率(通过GC(气相色谱法)确定的面积％)
6sel.＝式(I-Me)化合物形成的选择性(通过GC)
7产率被报告为式(I-Me)和(V)化合物的总和，并且是通过GC-面积％确定的。
TPPMS
在第二系列连续反应实验中，使用TPPMS作为膦盐在不同的温度和保留时间(如表3中所示)下进行反应：
使用的条件：Syrris Asia 1000μL流动池，甲醇/水7.5:2.5(v/v，40mL)，19bar，MAA/BFN摩尔比＝1.7，[Rh(cod)Cl]2(0.6mol％)，TPPMS/Rh比为10:1，Na2CO3(1mol％)。
温度[℃] 保留时间[min] conv.5[％] sel.6[％]
参考12 90 7 5.3 97.1
参考13 90 13 16.0 96.8
参考14 90 20 20.0 96.3
参考15 110 3 18.1 95.5
参考16 110 7 44.3 93.5
参考17 110 13 88.3 88.4
参考18 110 20 96.3 88.6
参考19 140 3 46.1 90.6
参考20 140 7 91.9 82.3
参考21 140 13 99.0 75.6
参考22 180 0 0.0 100
参考23 180 3 59.4 76.4
参考24 180 7 80.3 66.5
参考25 180 13 88.8 65.4
表3.使用TPPMS作为膦盐的微反应器中的反应细节
5conv.＝BFN的转化率(通过GC(气相色谱法)确定相对面积％)
6sel.＝式(I-Me)化合物形成的选择性(通过GC)
表2和3的结果表明，在连续反应中，可以实现要么高转化率和低选择性，要么低转化率和高选择性，如图2和3所示。
与表1的数据相比，很明显，采用非连续的过程，可以容易地实现转化率均高于90％，甚至高于95％，并且选择性高于90％，甚至高于92％，尤其高于95％。
此外，表2和3的数据还表明，对于以连续方法的反应，水溶性膦盐TPPMS优于TPPTS。

Claims (12)

1.制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0004145789000000011
所述方法通过使式(II)化合物与式(III)化合物以非连续的过程在i)或ii)的存在下并且在水和有机溶剂存在下反应来实现，
Figure FDA0004145789000000012
i)铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐的混合物
ii)由铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐反应获得的铑配合物
Figure FDA0004145789000000013
Figure FDA0004145789000000021
所使用的有机溶剂选自由C1-C5醇、C1-C5醇的烷基醚、C2-C6烷二醇、C2-C6烷二醇的单烷基醚、C2-C6烷二醇的二烷基醚、C1-C5羧酸或二酸的酯、内酯和内酰胺组成的组；
其中
残基R1代表C1-10-烷基；
n代表1-4的值；
Mn+代表带电荷+n的有机或无机阳离子；
其中式(I)中的虚线表示位于两个所示位置之一处的碳-碳双键。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶性膦盐具有式(IV-a)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述铑配合物是与两个烯烃或二烯配体配位的铑(I)配合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述铑配合物为[Rh(COD)X]2，其中COD代表环辛-1,5-二烯，X为卤素。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，铑配合物与式(IV-a)或(IV-b)的水溶性膦盐的摩尔比为3-50。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为1-5。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，相对于所述式(II)化合物的量，使用的所述铑配合物的摩尔比为0.01-0.5mol％的浓度。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应在水和醇存在下进行，水与醇的体积比为5:1-1:10。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，残基R1代表甲基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，水与醇的体积比为1.5:1-1:2。
11.制备式(V)化合物的方法
Figure FDA0004145789000000031
包括步骤：
a)根据权利要求1-10中任一项所述的方法制备式(I)化合物；
b)在水的存在下，将步骤a)中获得的式(I)化合物脱羧，得到式(V)化合物；
其特征在于式(V)中的虚线表示位于两个所示位置之一处的碳-碳双键。
12.制备式(VI)化合物的方法
Figure FDA0004145789000000032
包括步骤：
c)根据权利要求11所述的方法制备式(V)化合物；
d)将步骤c)中获得的式(VI)化合物氢化以产生式(VI)化合物。
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