BR112020012080B1 - Síntese de 2-acetil-5,9,13-trimetiltetradeca-4,8,12-trienoatos de alquila e derivados por um processo de produção não contínuo - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a um processo de fabricação de 2-acetil-5,9,13- trimetiltetradeca-4,8,12-trienoatos de alquila e 2-acetil-9,13-dimetil-5-metilenotetradeca-8,12-dienoato de alquila, bem como de 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona e 10,14-dimetil-6- metilenopentadeca-9,13-dien-2-ona e 6,10,14-trimetilpentadecan-2-ona.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere à fabricação de 2- acetil-5,9,13-trimetiltetradeca-4,8,12-trienoatos de alquila e 2-acetil-9,13-dimetil-5-metilenotetradeca-8,12- dienoato de alquila, bem como de 6,10,14-trimetilpentadeca- 5,9,13-trien-2-ona e 10,14-dimetil-6-metilenopentadeca- 9,13-dien-2-ona e 6,10,14-trimetilpentadecan-2-ona.

Antecedentes da invenção

[0002] 6,10,14 -trimetilpentadecan-2-ona (= hexa- hidrofarnesil acetona) é um composto que é um intermediário importante, ou material de partida, respectivamente, para a síntese de vitamina E.

[0003] Uma via conhecida para a obtenção de 6,10,14- trimetilpentadecan-2-ona consiste na hidrogenação de 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona (= farnesil acetona) e/ou regioisômeros de ligação dupla desta, como 10,14-dimetil-6-metilenopentadeca-9,13-dien-2-ona.

[0004] Existem várias vias para a síntese de 6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona. Uma dessas vias se inicia a partir do beta-farneseno. O beta-farneseno é um composto que existe na natureza. Desenvolvimentos recentes na síntese biotecnológica do beta-farneseno aumentaram o interesse nessa rota.

[0005] O documento CN 105859534 A divulga um processo contínuo para a síntese de 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13- trien-2-ona e 10,14-dimetil-6-metilenopentadeca-9,13-dien- 2-ona a partir do beta-farneseno usando complexos de ródio e trifenilfosfinas sulfonadas em um reator contínuo. O tempo de reação, no entanto, é bastante longo e são usadas temperaturas de reação muito altas. Foi observado que a seletividade, claramente, diminui significativamente a temperaturas mais altas, o que é devido principalmente às reações de dimerização do beta-farneseno. Como consequência, esse processo é de interesse muito limitado para um processo industrial e de larga escala.

[0006] O documento WO 2016/165959 A1 divulga um processo descontínuo sob agitação em condições de agitação totalmente turbulentas (número de Reynolds Re superior a 10.000) para a síntese de 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona e 10,14-dimetil-6-metilenopentadeca-9,13-dien-2-ona a partir de beta-farneseno usando tris(3-sulfonatofenil)fosfina trissódica (= TPPTS) e um complexo de ródio.

[0007] O documento EP 0 044 771 A1 divulga também o uso de tris(3-sulfonatofenil)fosfina trissódica (= TPPTS) e um complexo de ródio) para a síntese de metil-2-acetil-9,13- dimetil-5-metilenotetradeca-8,12-dienoato e metil-2-acetil- 5,9,13-trimetiltetradeca-4,8,12-trienoato a partir de beta- farneseno.

[0008] Devido à importância de quaisquer aspectos de custo, a indústria tem uma constante necessidade e interesse em melhorar a síntese de produtos em escala industrial.

[0009] Portanto, existe a necessidade de uma síntese de elevado custo-benefício, envolvendo possibilidades para volumes elevados, baixas cargas de catalisador e tempos de reação reduzidos com, no entanto, altos rendimentos de reação.

Sumário da invenção

[0010] Portanto, o problema a ser resolvido pela presente invenção é aumentar a atratividade da síntese de 2-acetil- 5,9,13-trimetiltetradeca-4,8,12-trienoatos de alquila e 2- acetil-9,13-dimetil-5-metilenotetradeca-8,12-dienoato de alquila, bem como 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2- ona e 10,14-dimetil-6-metilenopentadeca-9,13-dien-2-ona e 6,10,14-trimetilpentadecan-2-ona a partir de beta-farneseno.

[0011] Foi particularmente demonstrado que a presente invenção proporciona um processo economicamente eficiente. Isso pode ser alcançado, particularmente, pelo uso de um processo não contínuo por um lado, e por outro lado pelo uso de um sal de fosfina de trifenilfosfinas mono ou dissulfonadas solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b). Surpreendentemente, foi verificado que, pelo uso desses sais de fosfina solúveis em água, é possível obter uma reação significativamente mais rápida com um rendimento alto, em comparação com os respectivos sais de trifenilfosfina trissulfonados utilizados nos documentos do estado da técnica.

[0012] Outros aspectos da invenção são a matéria de reivindicações independentes adicionais. Modalidades particularmente preferidas são a matéria de reivindicações dependentes.

Descrição detalhada da invenção

[0013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para fabricar um composto da fórmula (I) reagindo-se um composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (III) em um processo não contínuo na presença de ou i) uma mistura de um complexo de ródio e sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) ou ii) um complexo de ródio obtido a partir de uma reação de um complexo de ródio e um sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) e na presença de água e um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C5 álcoois, éteres alquílicos de C1-C5 álcoois, C2- C6alcanodióis, monoalquil éteres de C2-C6 alcanodióis, dialquil éteres de C2-C6 alcanodióis, ésteres de ácidos ou diácidos C1-C5-carboxílicos, lactonas e lactamas; em que o resíduo R1 representa um grupo C1-10-alquila, de preferência, um grupo C1-5-alquila, mais de preferência, um grupo metila; n representa um valor de 1-4, de preferência 1; Mn+ significa um cátion orgânico ou inorgânico de carga +n, de preferência, um íon de metal alcalino, mais de preferência, Na+ em que a linha pontilhada na fórmula (I) indica uma ligação dupla carbono-carbono que está localizada em uma das duas posições indicadas.

[0014] Po r uma questão de clareza, alguns termos usados no presente documento são definidos como a seguir:

[0015] No presente documento, um grupo “Cx-y-alquila” é um grupo alquila que compreende x a y átomos de carbono, isto é, por exemplo, um grupo C1-3-alquila é um grupo alquila que compreende 1 a 3 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, -CH(CH3)-CH2-CH3 é considerado como um grupo C4-alquila.

[0016] Um grupo “Cx-y-alquileno” é um grupo alquileno que compreende x a y átomos de carbono, isto é, por exemplo, um grupo C1-3-alquileno é um grupo alquileno que compreende 1 a 3 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, -CH2-CH2-CH2- e -CH(CH3)-CH2- e - C(CH2-CH3)- e -C(CH3)2- são todos considerados como grupos C3- alquileno.

[0017] No caso estarem presentes legendas idênticas para símbolos ou grupos em várias fórmulas no presente documento, a definição do dito grupo ou símbolo feita no contexto de uma fórmula específica também se aplica a outras fórmulas que compreendem a mesma dita legenda.

[0018] É es sencial da invenção que a reação acima seja um processo não contínuo. Isso significa que o processo é realizado em bateladas ou semi-bateladas. Em contraste com um processo contínuo, em que os materiais de partida são adicionados de maneira contínua e o produto sai do vaso de reação continuamente, um processo em bateladas compreende a adição de parceiros de reação em um reator e, somente após a reação ter ocorrido, a mistura de reação completa é retirada do reator. Em um processo em semi-batelada, um ou mais reagentes são adicionados ao longo do tempo ao vaso de reação e somente após a reação ter ocorrido a mistura de reação completa é retirada do reator.

[0019] Os processos em batelada e semi-batelada têm a vantagem de que grandes volumes do composto da fórmula (I) podem ser produzidos de forma economicamente eficiente (baixo custo) e com equipamento econômico padrão. Como o tempo de reação é um dos elementos-chave para a produção de grandes volumes a baixo custo, é importante que a taxa de reação seja alta. Foi verificado que o presente processo apresenta exatamente essa vantagem.

[0020] Foi demonstrado que em processos contínuos para esta reação, particularmente usando reatores de micro-fluxo, é necessário aumentar a temperatura para aumentar a conversão. No entanto, ao fazê-lo, a seletividade da reação, isto é, a formação específica do composto da fórmula (I) diminui significativamente. Como resultado dessa redução na seletividade, quantidades maiores de produtos de dimerização podem ser encontradas no produto da reação. Ao contrário, a presente invenção permite a síntese do composto da fórmula (I) a temperaturas muito baixas com uma conversão muito alta e, ao mesmo tempo, com uma seletividade muito alta. Particularmente, a quantidade de produtos de dimerização é mínima.

[0021] No processo acima, o composto da fórmula (II) é reagido com o composto da fórmula (III

[0022] O composto da fórmula (II), também conhecido como beta-farneseno, é um composto de ocorrência natural e está disponível comercialmente.

[0023] O composto da fórmula (III) é um beta-ceto éster. Beta-ceto ésteres adequados podem ser sintetizados por métodos conhecidos por um técnico no assunto e também estão disponíveis comercialmente.

[0024] O composto da fórmula (II) é reagido com o composto da fórmula (III) em um processo não contínuo na presença de ou i) uma mistura de um complexo de ródio e sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV- b) ou ii) um complexo de ródio obtido a partir de uma reação de um complexo de ródio e um sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV- b) e e na presença de água e um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C5 álcoois, éteres alquílicos de C1-C5 álcoois, C2-C6 alcanodióis, monoalquil éteres de C2-C6 alcanodióis, dialquil éteres de C2-C6 alcanodióis, ésteres de ácidos ou diácidos C1-C5 carboxílicos, lactonas e lactamas.

[0025] Para esta reação, é necessário um complexo de ródio. Esse complexo de ródio pode ser formado in situ (ver variante i) acima) ou preparado previamente e adicionado como tal (ver variante ii) acima).

[0026] Detalhes do complexo de ródio e do sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) e sua síntese são conhecidos dos documentos EP 0 044 771 A1, EP 0 441 708 A1 e US 4.621.165.

[0027] O complexo de ródio preferido é um complexo de ródio (I) coordenando dois alquenos ou um dieno, particularmente ciclo-octa-1,5-dieno ou norbornadieno, como ligante.

[0028] Foi demonstrado que o complexo de ródio [Rh(COD)X]2 é particularmente adequado para a finalidade da invenção, em que COD significa ciclo-octa-1,5-dieno e X é um haleto, de preferência Cl. O complexo de ródio mais preferido é [Rh(COD)Cl]2.

[0029] O sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IVa) ou (IV-b) pode ser sintetizado de acordo com o método fornecido no documento EP 0 107 006 A1.

[0030] O sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IVa) é o sal (m-sulfonatofenil)difenilfosfina e o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-b) é o sal bis(m- sulfonatofenil)fenilfosfina. Portanto, esse sal de fosfina possui um ou dois grupos sulfonato (SO3-). Em outras palavras, nem todos os três anéis fenílicos da trifenilfosfina são sulfonados, como é o caso, por exemplo, no sal trissódico de tris(3-sulfofenil)fosfina (= tris(3- sulfonatofenil)fosfina trissódica = TPPTS), como é conhecido nos documentos do estado da técnica.

[0031] Mn+ significa um cátion orgânico ou inorgânico de carga +n, de preferência, um íon de metal alcalino, mais de preferência, Na+.

[0032] Portanto, o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) preferido é uma (m- sulfonatofenil)difenilfosfina sódica (= trifenilfosfina monossulfonato de sódio = TPPMS) e o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-b) preferido é bis(3- sulfonatofenil)fenilfosfina dissódica (= trifenilfosfina dissulfonato dissódico = TPPDS).

[0033] Constatamos que o composto da fórmula (IV-a), particularmente TPPMS, e da fórmula (IV-b), particularmente TPPDS, apresenta uma reação significativamente mais rápida em comparação com o respectivo sal de fosfina trissulfonada solúvel em água (como TPPTS). No entanto, o alto rendimento e a seletividade são mantidos. Foi demonstrado que essas vantagens são particularmente pronunciadas quando o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a), de preferência TPPMS, é usado.

[0034] Portanto, o composto da fórmula (IV-a), de preferência TPPMS, é o sal de fosfina solúvel em água preferido nesta invenção.

[0035] A reação acima de um composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (III) realizada na presença de água e de um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C5 álcoois, éteres alquílicos de C1-C5 álcoois, C2-C6 alcanodióis, monoalquil éteres de C2-C6 alcanodióis, dialquil éteres de C2-C6 alcanodióis, ésteres de ácidos ou diácidos C1-C5 carboxílicos, lactonas e lactamas.

[0036] Particularmente adequados como C2-C6 alcanodióis são etilenoglicol, propilenoglicóis, polietilenoglicóis (PEG), como PEG-200 ou PEG-600, e polipropilenoglicóis (PPG).

[0037] Particularmente adequado como monoalquil éteres de C2-C6 alcanodióis, particularmente mono-C1-C4 alqui éteres de etilenoglicol, propilenoglicóis, polietilenoglicóis (PEG), como PEG-200 ou PEG-600, e polipropilenoglicóis (PPG).

[0038] Particularmente adequado como dialquil éteres de C2-C6 alcanodióis, particularmente di-C1-C4 alquil éteres de etilenoglicol, propilenoglicóis, polietilenoglicóis (PEG), como PEG-200 ou PEG-600 e polipropilenoglicóis (PPG).

[0039] É preferido que a proporção molar do complexo de ródio para o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IVa) ou (IV-b) seja 3 - 50, de preferência 5 - 40, mais de preferência 10 - 25.

[0040] É adicionalmente preferido que a proporção molar do composto da fórmula (III) para o composto da fórmula (II) seja 1 - 5, de preferência 1,2 - 3, mais de preferência 1,7 - 2,5.

[0041] A proporção molar do complexo de ródio, de preferência, é usada em uma concentração entre 0,01 - 0,5 % em mol, de preferência 0,01 - 0,05 % em mol, em relação à quantidade do composto da fórmula (II).

[0042] A reação do composto da fórmula (II) e de um composto da fórmula (III), de preferência, é realizada na presença de água e um álcool, particularmente etanol, em uma proporção de volume de água para álcool de 5:1 - 1:10, particularmente 2:1 - 1:4, de preferência 1,5:1 - 1:2.

[0043] O processo acima produz o composto da fórmula (I).

[0044] A linha pontilhada na fórmula (I) indica uma ligação dupla carbono-carbono que está localizada em uma das duas posições indicadas.

[0045] Em outras palavras, a fórmula deste composto (I), mostrada acima, é uma representação esquemática das duas fórmulas a seguir (I-a) e (I-b)

[0046] Tipi camente, o processo de fabricação produz uma mistura dos compostos da fórmula (I-a) e (I-b). Uma separação de tal mistura nos isômeros individuais da fórmula (I-a) e (I-b) geralmente é possível usando técnicas de separação adequadas, mas muito difícil de alcançar. No entanto, considerando que o composto da fórmula (I) pode ser transformado em um composto da fórmula (V) que, por sua vez, de preferência é hidrogenado em uma etapa d) a um composto da fórmula (VI), conforme descrito mais adiante neste documento, um isolamento dos dois isômeros, ou seja, fórmula (I-a) e (I-b), não é necessário, pois a ligação dupla carbono-carbono em questão é hidrogenada e ambos os isômeros produzem o mesmo produto por hidrogenação, ou seja, o composto da fórmula (VI)

[0047] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para fabricar um composto da formula que compreende as etapas de a) fabricar um composto da fórmula (I) de acordo com um processo conforme descrito acima em grande detalhe; b) descarboxilar o composto da fórmula (I) obtido na etapa a) na presença de água para produzir um composto da fórmula (V).

[0048] O composto da fórmula (I) pode ser isolado após a etapa a) ou pode ser diretamente transformado no composto da fórmula (V) na etapa b).

[0049] A etapa de descarboxilação b) pode ser realizada com ou sem uma base.

[0050] Se a etapa de descarboxilação b) for realizada na presença de uma base, as bases adequadas são, particularmente, hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinoterrosos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinoterrosos, fosfatos de metais alcalinos ou alcanolatos de metais alcalinos de C1-C6-alcanóis. É dada preferência ao uso de hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, fosfatos de metais alcalinos, como Na3PO4 ou K3PO4 ou alcanolatos de metais alcalinos como metóxido de sódio, etóxido de sódio, propóxido de sódio, butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou butóxido de potássio como base.

[0051] É dada particular preferência ao uso de carbonato de sódio, carbonato de potássio e fosfato de sódio. É dada uma preferência muito particular ao uso de carbonato de sódio.

[0052] Em uma modalidade específica, a etapa b) é realizada na presença de carbonato de sódio.

[0053] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para fabricar um composto da fórmula (VI) que compreende as etapas de c) fabricar um composto da fórmula (V) de acordo com um processo conforme descrito acima em grande detalhe; d) hidrogenar o composto da fórmula (VI) obtido na etapa c) para produzir um composto da fórmula (VI).

[0054] Em outras palavras, o processo acima compreende as etapas de a) fabricar um composto da fórmula (I) de acordo com um processo conforme descrito acima em grande detalhe; b) descarboxilar o composto da fórmula (I) obtido na etapa a) na presença de água para produzir um composto da fórmula (V) e d) hidrogenar o composto da fórmula (VI) obtido na etapa c) para produzir um composto da fórmula (VI).

[0055] A etapa d) de hidrogenar o composto da fórmula (VI) no composto da fórmula (VI) é tipicamente realizada por uma reação com hidrogênio molecular na presença de um catalisador de hidrogenação. O catalisador de hidrogenação é, de preferência, catalisador de metal nobre.

[0056] Catalisadores de hidrogenação adequados são catalisadores de paládio suportados. Suportes adequados incluem muitos materiais, por exemplo, óxido de alumínio, materiais de suporte cerâmicos ou carbono ou grafite. Os materiais de suporte para esses catalisadores são conhecidos por técnicos no assunto e geralmente são usados na forma finamente dividida, que pode, opcionalmente, ser comprimida para produzir péletes. É dada particular preferência ao uso de carbono, em particular carvão ativado, como material de suporte. Também é dada preferência ao uso de óxido de alumínio como material de suporte. É dada uma preferência muito particular ao uso de paládio em carbono.

[0057] Particularmente preferido é um catalisador de hidrogenação selecionado a partir do grupo que consiste em paládio em carbono, paládio em sílica (SiO2), paládio em TiO2 e paládio em óxido de alumínio (Al2O3).

[0058] A hidrogenação na etapa d), de preferência, é realizada sob pressão, particularmente sob uma pressão entre 1 e 20 bar, mais de preferência entre 1 e 6 bar.

[0059] A dita reação fornece o composto desejado, isto é, o composto da fórmula (VI), com bom rendimento, conversão e seletividade. O composto da fórmula (VI) pode ser isolado e purificado, se necessário, a partir da mistura de reação após a etapa de hidrogenação d) por meio extração, cromatografia, destilação e outras técnicas conhecidas dos técnicos no assunto.

[0060] Est a reação é vantajosamente realizada de acordo com os métodos descritos nas patentes de Rhône-Poulenc US 4.460.786 e US 4.621.165, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.

Exemplos

[0061] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes experimentos. Síntese do composto da fórmula (I-Me) em um processo não contínuo

[0062] Um balão de 4 gargalos de 350 ml equipado com entrada de argônio, agitador magnético, banho de óleo e termômetro foi carregado com a respectiva quantidade molar de (m-sulfonatofenil)difenilfosfina sódica (= trifenilfosfina monossulfonato de sódio = TPPMS) ou bis(3- sulfonatofenil)fenilfosfina dissódica (= trifenilfosfina dissulfato dissódico = TPPDS) ou sal trissódico de tris(3- sulfofenil)fosfina (= tris(3-sulfonatofenil)fosfina trissódica = TPPTS) (para comparação), conforme indicado na tabela 1, que foi dissolvida no sistema de solvente (20 ml) conforme indicado na tabela 1, sob uma atmosfera de argônio. Em seguida, a quantidade respectiva de dímero de cloro(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I), como indicado na tabela 1, e carbonato de sódio (0,3 mol %) foi adicionada formando uma solução homogênea amarelo-laranja. Subsequentemente, foram adicionados acetoacetato de metila (MAA) (2,5 equivalentes em relação a BFN) e trans-β-farneseno (BFN, 48,2 mmol, d = 0,83 g/ml, 98,2 % por GC, 1,0 equiv.). A mistura de reação bifásica foi agitada e aquecida sob refluxo (temperatura interna de 77-87 °C, dependendo do sistema de solvente; por exemplo, Ref. 6 (somente água), a temperatura interna foi mantida a 80 °C) durante o tempo indicado na tabela 1. A mistura foi então resfriada para 23 °C.

[0063] Para os exemplos sem água da tabela 1 (Ref.4, Ref.5, Ref.7) em hexano (80 ml) e água (20 ml) foram adicionados, a fase superior em hexano foi separada e a fase aquosa foi extraída com hexano (40 ml). As fases unipolares superiores combinadas foram concentradas em vácuo (40 °C, 150 a 40 mbar), proporcionando o composto bruto da fórmula (I-Me). A conversão, seletividade e rendimento são indicados na tabela 1.

[0064] Para todos os outros exemplos da tabela 1, foi adicionado hexano (50 ml). Após 2 minutos de agitação, as fases foram separadas e a fase polar inferior de H2O/álcool foi extraída com hexano (25 ml). As fases superiores não polares combinadas foram concentradas em vácuo (40 °C, 150 a 40 mbar), proporcionando o composto bruto da fórmula (I- Me). A conversão, seletividade e rendimento são indicados na tabela 1.

[0065] A identidade do composto da fórmula (I-Me) (misturas de ambos os isômeros (ver linhas pontilhadas)) foi verificada por espectroscopia de 1H RMN e 13C RMN:

[0066] 1H RMN (mistura de isômeros, proporção ~55:45, 300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,51 (s l, 1,3 H), 1,52 (s l, 4,7 H), 1,56 (s, 1,3 H), 1,60 (d, J=1,3 Hz, 3 H), 1,85-2,09 (m, 9,1 H), 2,14 (s, 1,3 H), 2,15 (s, 1,7 H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 0,9 H), 3,38 (m, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,64, (s, 1,3 H), 3,66 (s, 1,7 H), 4,66 (s l, 0,55 H), 4,70 (s l, 0,55 H), 4,935,07 (m, 2,45 H) ppm.

[0067] 13C RMN (mistura de isômeros, proporção ~55:45, 75 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 15,86, 15,89, 15,95, 17,55, 25,55, 26,03, 26,09, 26,37, 26,59, 26,64, 26,85, 28,88, 29,03, 33,54, 35,57, 39,57, 39,59, 52,14, 52,20, 58,72, 59,46, 110,19, 119,51, 123,67, 123,74, 124,22, 131,09, 135,03, 135,20, 138,40, 147,73, 169,88, 170,07, 202,72, 202,74 ppm. Tabela 1. Detalhes e resultados de reação. 1 PS/BFN = proporção molar de sal de fosfina para trans-β-farneseno (em % em mol) 2 Rh/BFN = proporção molar de [Rh(COD)Cl]2 para trans-β-farneseno (em % em mol) 3 v/v = proporção em volume do solvente A para o solvente B no sistema de solvente A/B 4 rt = tempo de reação (em horas) 5 conv. = conversão de BFN (determinada como o % de área relativa por CG (cromatografia gasosa)) 6 sel. = seletividade da formação do composto da fórmula (I-Me) (por CG) 7 o rendimento é reportado como a soma do composto da fórmula (I-Me) e (V) e foi determinado por qRMN. n.d. = não determinado.

[0068] A comparação dos resultados da tabela 1 das Ref.1- Ref.3 e 1-4 mostra que a reação usando TPPMS é notavelmente mais rápida (maior conversão) do que quando é usado TPPTS. Isso também pode ser visualizado na figura 1. Os exemplos 5 e 6 mostram que TPPMS e TPPDS são tão eficientes que, mesmo com metade da concentração do sal de fosfina, a reação apresenta uma conversão mais alta após 23 horas em comparação com TPPTS (Ref.3). A reação ocorre com uma seletividade muito alta. Os exemplos 7-10 mostram que misturas de água com diferentes álcoois (metanol, etanol, iso-propanol e 1- butanol) resultam em reações rápidas semelhantes (e alta conversão). Quando o álcool é usado em combinação com outro solvente (Ref.4) ou é usado apenas álcool (Ref.5) ou apenas água (Ref.6), a reação é significativamente mais lenta (menor conversão) e menos seletiva para os produtos desejados.

[0069] A comparação dos resultados do exemplo 11 com os exemplos Ref.7 e Ref.8 mostra que, se o álcool ou a água são usados sozinhos, a reação é significativamente mais lenta. Finalmente, a comparação dos exemplos 12 e 13 mostra que uma proporção em volume de álcool/água = 1:1 tem conversão mais rápida do que uma respectiva proporção em volume de 10:1.

Síntese do composto da fórmula (V)

[0070] Um balão de 500 ml equipado com entrada de argônio, agitador magnético, banho de óleo, condensador Liebig curto e termômetro foi carregado com o composto bruto da fórmula (I-Me) (conforme sintetizado acima) (271,8 g, 670 mmol, ~79,0 % em peso de pureza por qRMN, contendo algum MAA). O MAA foi destilado da mistura durante 6 h a 85 °C (temperatura do banho de óleo) e 15 a 1 mbar. O resíduo da destilação consistiu em 234 g de composto bruto concentrado da fórmula (I-Me) como um óleo incolor (660 mmol, 90,4 % em peso por qRMN, 98,5 % de rendimento).

[0071] Um balão de fundo redondo com 4 gargalos de 500 ml, equipado com entrada de argônio, agitador magnético, banho de óleo, termômetro, bomba de seringa, septo e separador Dean-Stark foi carregado com 229 g desse composto bruto concentrado da fórmula (I-Me) (646 mmol) e aquecido a 180 °C de temperatura interna (banho de óleo a 190 °C). Posteriormente, água desionizada (18,1 ml, 1,01 mol, 1,56 equiv.) foi dosada com uma bomba de seringa abaixo da superfície do substrato durante 6,5 h. O progresso da reação foi monitorado por CG. Uma hora após a adição completa, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e diluída com hexano (50 ml). A mistura foi extraída com água desionizada (2x 100 ml). As fases aquosas combinadas foram extraídas com hexanos (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram então secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo (45 °C/200 a 40 mbar), proporcionando o composto bruto da fórmula (V) como um óleo límpido amarelo claro [184,9 g, 641 mmol, 91,0 % de pureza por qRMN como soma dos isômeros, rendimento de 97,8 % a partir do composto da fórmula (I-Me)]. A identidade do composto da fórmula (V) (mistura de ambos os isômeros (ver linhas pontilhadas)) foi verificada por 1H RMN:

[0072] 1H RMN (mistura de isômeros, proporção ~56:44, 300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,60 (s l, 6 H), sobreposto por 1,571,63 (m, 1 H), 1,68 (d l, J = 1,3 Hz, 3 H), sobreposto por 1,67-1,79 (m, 1,2 H), 1,91-2,14 (m, 10 H), sobreposto por 2,13 (s, 3 H), 2,19-2,32 (m, 0,9 H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 1,4 H), 4,69-4,77 (m, 1,1 H), 5,03-5,21 (m, 2,4 H) ppm.

Síntese do composto da fórmula (VI)

[0073] Uma autoclave de aço de 1 l foi carregada com o composto da fórmula (V) (150 g, 89,5 % por qRMN, 512 mmol) e dissolvido em heptano (150 g). Foi adicionado catalisador de Pd (5 % em carvão vegetal, 1,0 g, 0,47 mmol, 0,1 % em mol). Após a inertização, a suspensão agitada foi aquecida a 60 °C em pressão ambiente. Subsequentemente, a reação foi iniciada pressurizando a 10 bar de H2. Após 10 h, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtro lavado com pouco heptano. O filtrado foi concentrado em vácuo, proporcionando 6,10,14- trimetilpentadecan-2-ona bruta (composto da fórmula (VI) (151,9 g)).

[0074] 146,8 g da 6,10,14-trimetilpentadecan-2-ona bruta foram purificados usando um aparelho de destilação equipado com uma coluna Vigreux (15 cm). A fração principal foi coletada a 108 °C/0,26 mbar (vácuo medido na bomba), resultando em 6,10,14-trimetilpentadecan-2-ona purificada (129,4 g, 98,4 % por qRMN, 474 mmol, 96 % de rendimento). A identidade do composto da fórmula (VI) foi verificada por 1H RMN:

[0075] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,84 (d, J = 7,4 Hz, 3 H), sobreposto por 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), sobreposto por 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,98 - 1,68 (m, 19 H), 2,14 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) ppm.

Síntese do composto da fórmula (I-Me) em um processo contínuo (comparação)

[0076] Em uma série adicional de experimentos, a reação usando TPPTS, respectivamente TPPMS como sal de fosfina solúvel em água, foi realizada em um reator de micro-fluxo.

[0077] Foi usado um microrreator Syrris Asia para realizar as reações em fluxo usando células de fluxo de 250 μl e 1000 μl, respectivamente. Duas correntes de entrada foram aplicadas: β-farneseno (puro) e uma solução de [Rh(cod)Cl]2, ligante de fosfina, acetoacetato de metila e carbonato de sódio em uma mistura de MeOH/água.

TPPTS

[0078] Na primeira série de experimentos de reação contínua, a reação foi realizada em diferentes temperaturas e tempos de residência (conforme indicado na tabela 2) usando TPPTS como sal de fosfina:

[0079] Condições usadas: Célula de fluxo Syrris Asia de 250 μl, MeOH/água 1:5 (v/v, 40 ml), 15 bar, proporção molar de MAA/BFN = 2,3, [Rh(cod)Cl]2 (0,4 % em mol), proporção de TPPTS/Rh 20:1, Na2CO3 (0,25 % em mol). Tabela 2. Detalhes da reação em um microrreator usando TPPTS como sal de fosfina. 5 conv. = conversão de BFN (determinada como o % de área por CG (cromatografia gasosa)) 6 sel. = seletividade da formação do composto da fórmula (I-Me) (por CG) 7 o rendimento é reportado como a soma do composto da fórmula (I-Me) e (V) e foi determinado pelo % de área por CG.

TPPMS

[0080] Na segunda série de experimentos de reação contínua, a reação foi realizada em diferentes temperaturas e tempos de residência (conforme indicado na tabela 3) usando TPPMS como sal de fosfina:

[0081] Condições usadas: Célula de fluxo Syrris Asia de 1000 μl, MeOH/água 7,5:2,5 (v/v, 40 ml), 19 bar, proporção molar de MAA/BFN = 1,7, [Rh(cod)Cl]2 (0,6 % em mol), proporção de TPPMS/Rh 10:1, Na2CO3 (1 % em mol). Tabela 3. Detalhes da reação em um microrreator usando TPPMS como sal de fosfina. 5 conv. = conversão de BFN (determinada como o % de área relativa por CG (cromatografia gasosa)) 6 sel. = seletividade da formação do composto da fórmula (I-Me) (por CG)

[0082] Os resultados nas tabelas 2 e 3 mostram que em uma reação contínua é possível obter alta conversão e baixa seletividade ou baixa conversão e alta seletividade, conforme visualizado nas figuras 2 e 3.

[0083] Comparando com os dados da tabela 1, é óbvio que com o processo não contínuo podem ser facilmente alcançadas conversões superiores a 90 %, superiores mesmo a 95 % e seletividades superiores a 90 %, superiores mesmo a 92 %, particularmente superiores a 95 %.

[0084] Além disso, os dados das tabelas 2 e 3 também mostram que para a reação em um processo contínuo o sal de fosfina solúvel em água TPPMS é vantajoso em relação ao TPPTS.

Claims (10)

1. Processo caracterizado por ser para fabricar um composto da fórmula (I) reagindo-se um composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (III) em um processo não contínuo na presença de i) uma mistura de um complexo de ródio e sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) ou ii) um complexo de ródio obtido a partir de uma reação de um complexo de ródio e um sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) e na presença de água e um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C5 álcoois, éteres alquílicos de C1-C5 álcoois, C2-C6 alcanodióis, monoalquil éteres de C2-C6 alcanodióis, dialquil éteres de C2-C6 alcanodióis, ésteres de ácidos ou diácidos C1-C5-carboxílicos, lactonas e lactamas; em que o resíduo R1 representa um grupo C1-10-alquila, de preferência, um grupo C1-5-alquila, mais de preferência, um grupo metila; n representa um valor de 1-4, de preferência 1; Mn+ significa um cátion orgânico ou inorgânico de carga +n, de preferência, um íon de metal alcalino, mais de preferência, Na+ em que a linha pontilhada na fórmula (I) indica uma ligação dupla carbono-carbono que está localizada em uma das duas posições indicadas.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de fosfina solúvel em água é da fórmula (IV-a).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o complexo de ródio é um complexo de ródio (I) coordenando dois alcenos ou um dieno, particularmente ciclo-octa-1,5-dieno ou norbornadieno, como ligante.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o complexo de ródio é [Rh(COD)X]2, em que COD significa ciclo-octa-1,5-dieno e X é um haleto, de preferência Cl.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a proporção molar do complexo de ródio para o sal de fosfina solúvel em água da fórmula (IV-a) ou (IV-b) é 3 - 50, de preferência 5 - 40, mais de preferência 10 - 25.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a proporção molar do composto da fórmula (III) para o composto da fórmula (II) é 1 - 5, de preferência 1,2 - 3, mais de preferência 1,7 - 2,5.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a proporção molar do complexo de ródio é usada em uma concentração entre 0,01 - 0,5 % em mol, de preferência 0,01 a 0,05 % em mol, com relação à quantidade de composto da fórmula (II).

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (III) é realizada na presença de água e um álcool, particularmente etanol, em uma proporção de volume de água para álcool de 5:1 - 1:10, particularmente 2:1 - 1:4, de preferência 1,5:1 - 1:2.

9. Processo para fabricar um composto da fórmula (V) caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) fabricar um composto da fórmula (I) de acordo com um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; b) descarboxilar o composto da fórmula (I) obtido na etapa a) na presença de água para produzir um composto da fórmula (V); em que a linha pontilhada na fórmula (V) indica uma ligação dupla carbono-carbono que está localizada em uma das duas posições indicadas.

10. Processo para fabricar um composto da fórmula (VI) caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de c) fabricar um composto da fórmula (V) de acordo com um processo conforme definido na reivindicação 9; d) hidrogenar o composto da fórmula (VI) obtido na etapa c) para produzir um composto da fórmula (VI).