JP2000505054A

JP2000505054A - 非対称置換ビフェニル類の製造方法

Info

Publication number: JP2000505054A
Application number: JP9515320A
Authority: JP
Inventors: コーラー・ベアンド; ランガー・マンフレッド; モザンドル・トーマス
Original assignee: グレートレイクスケミカルコンスタンツゲーエムベーハー
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-24
Publication date: 2000-04-25
Also published as: EP0883603A1; AU2227097A; CA2246354A1; DE19607135C1; HRP970107A2; ZA971599B; WO1997030970A1; US6121480A

Abstract

(57)【要約】一般式（II）のアリール・グリニャール化合物（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌまたは４−フェニルメトキシ；Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、置換基Ｒを有する芳香族環はさらなる置換基を有するものであってもよい）と、ブロモベンゾニトリル（置換基を有するものであってもよい）を、１０−１００℃で、当該グリニャール化合物を少なくとも３０分以上かけて徐々に添加するパラジウム触媒カップリングを包含する一般式（Ｉ）の非対称置換ビフェニル類

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称：非対称置換ビフェニル類の製造方法本発明は非対称置換ビフェニルカルボニトリル類の製造方法に関する。ある種のアンギオテンシンIIインヒビター類は、その分子の一部としてビフェニル残基を含む。これら薬学的に活性な物質の合成には、出発原料または中間物質として非対称的に置換されたビフェニル類を使用する必要があり、それらの物質から目的分子の最終的な合成を行うことができる。したがって非対称置換ビフェニル類を合成するための簡単かつ信頼性の高い方法で、経済的な全体プロセス中に効果的に組み込むことができる方法が必要とされている。これは特に高い選択性と高い収率を要求することになる。こうした点においてシアノ基を有するビフェニル誘導体には特別な重要性がある。非対称置換ビフェニル−およびビアリール化合物類はまた、液晶化合物および電気光学的要素の一部、特に非線形光学要素として使用するのに好適である。非対称置換シアノビフェニル類の合成用として従来示唆されている方法は、有機−ホウ素、亜鉛または錫化合物とブロモベンゾニトリル類の反応である［Ｊ．ＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍ．３９０（１９９０）３８９−３９８］。アリール・グリニャール化合物とヨウ素置換ベンゾニトリルのパラジウム触媒カップリングについてもすでに記述がある。４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリルを合成する方法も開示されており［欧州特許ＥＰ５６６４６８Ａ］、そこでは触媒としてマンガン塩の存在下でハロベンゾニトリルをハロゲン化４ −メチルフェニルーマグネシウムで処理する。これらの方法ではパラジウム触媒作用の下では極めて低い収率となり、大いに改善の余地があることを示唆している。たとえば、欧州特許・ＥＰ５６６４６８Ａの出願人は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、６５℃で６時間、２.２当量の臭化４−メチルフェニルマグネシウムを２−ブロモベンゾニトリルと反応させた場合の収率がわずか１％であることを認めている。この研究においては、それらの反応物はすべて同時に混合されている。理論的には、アリール・グリニャール化合物と電子吸引性のハロアリール化合物とのカップリングは、望まれるビアリール・カップリング生成物を高い選択性と高い収率で生成することが期待される［Ｊ．ＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍ．３９０（１９９０）３８９−３９８、特に３９１頁表１参照］。現在の技術水準においては、グリニャール試薬の付加に際してグリニャール試薬が反応するアリールハロゲン化物の炭素−ハロゲン結合は基質分子中に存在すると思われるその他すべての電子受容体よりもかなり反応性が高いことが必要である。実際面ではこうしたことを配慮しなければならないため、もし高い選択性と高い収率を達成しようとする場合には、ブロモベンゾニトリルをカップリング相手として使用することができなくなる。本発明は非対称置換シアノビフェニルおよびシアノビアリール化合物を高い選択性と高い収率で合成するための簡単に実施できる方法を包含する。本発明のさらなる目的は、ビフェニルまたはビアリール構造を組み込んだ化合物を得るための一般的な方法も可能にすることにある。特に、非対称置換シアノビフェニル化合物の高度に選択的、簡単かつ経済的な合成は、アンギオテンシンIIインヒビターなどの目的分子の簡単な合成を可能にすることになる。本発明者らは、アリール・グリニャール化合物の溶液をブロモベンゾニトリルおよび適切なパラジウム錯体触媒を含む反応溶液に徐々に添加（すなわち比較的長い時問スケールで添加）すれば、ビフェニルカルボニトリルの形成の主反応を伴うカップリングが起きることを発見した。反応物を一時にすべて混合する場合に起きる主反応、すなわちニトリル基へのグリニャール化合物の付加は、この手段によりほぼすべて抑制される。イミン類（および加水分解後のベンゾフェノン類）の生成はほとんど認められない。本法で得られる高い選択性は、ほぼ完全に所望のビフェニルカルボニトリルだけを生成することになるが、これは現在の知識をベースとした場合には驚異的なことである。本発明の方法のさらなる利点としては、簡単さ、物質の損失回避、および高収率がある。本発明は、下記一般式、［式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または４−フェニルメトキシ基を意味し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する（ただし置換基Ｒを有する環はさらなる置換基を有するものであってもよい）］で表されるアリール・グリニャール化合物とブロモベンゾニトリル（置換基を有するものであってもよい）とを温度１０−１００℃でパラジウム−触媒カップリング反応させることにより下記一般式、（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または４−フェニルメトキシ基を意味する）で表される非対称置換ビフェニル類を合成する方法において、当該グリニャール化合物を少なくとも３０分間以上かけて徐々に添加し、かつパラジウム触媒をブロモベンゾニトリルに対して０.１から２０.０％モルの濃度で添加することを特徴とする方法を提供するものである。本発明の方法において“徐々に添加する”ことの効果は、反応物が混合によって互いに直ちに接触することがなく、ブロモベンゾニトリルに対するグリニャール化合物の添加が制御されて長い時間スケールにわたって行われるということである。対照的に、即時添加の効果は、反応物が（たとえば）１０分より短い時間スケールで混合されるということである。本発明者らの研究が示すように、そうした方法は望ましい非対称置換ビフェニルカルボニトリルを高収率または高選択性で生成させることにはならない。“徐々に添加する”とは、（たとえば）グリニャール化合物を０.５から２当量のブロモベンゾニトリルに少なくとも３０分以上かけて添加することを意味する。この場合、添加時間を最適化するために簡単な実験が必要になるであろう。グリニャール化合物の添加時間は１−２４時間とすることができる。通常は４−１８時間の範囲、好ましくは８−１０時間である。いずれの場合でも、添加割合はイミン類やベンゾフェノン類の同時生成が最少になるように調節される。この添加時間はまた添加される触媒の量と性質によっても異なる。一連のパラジウム触媒がこの目的には好適である。一般に、この触媒の濃度は（ブロモベンゾニトリルに対して）０.１から２０.０％モル、好ましくは１.０から２.０％モルである。本発明に使用されるアリール・グリニャール化合物は下記の一般式を有する：式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または４−フェニルメトキシ基を意味し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。芳香族環はさらにグリニャール基の反応性に干渉しない限り、さらに置換基を有するものでもよい。特に、アセタールおよびアルキル基はこの反応には干渉しない。本発明において“アルキル基”とは基本的にどのような種類の置換または非置換の炭素数１−３０のアルキル基または炭素数３−２０のシクロアルキル基をも包含する。本発明者らの研究では、直鎖または分岐鎖のアルキル基は炭素数２５から３０のあたりを限度として使用することができることを示している。ブロモベンゾニトリルもまた上記の定義に即したその他の置換基を含むことができるが、自ずと望ましくない反応性または立体障害による制限が課せられる。所望の非対称置換ビフェニル類の収率は通常、従来技術の方法によるものよりも本発明の方法によるものの方が高い。上記のように実施される反応は、前述の合成ルートのほとんどのものとは対照的に補助的な塩基を全く必要としない。これは廃液の少ない、かつ単純なプロセスにつながる。本発明の本質的な点は、アリール・グリニャール化合物溶液をその他の成分を含む反応溶液に添加する時間の長さにあり、これが反応の方向に決定的な重要性を持つ。下記の表１に示されているように、２％（モル）の酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン触媒による臭化４−メトキシフェニルマグネシウムと４− ブロモベンゾニトリルとの反応において、反応物を即時に混合した場合は１対３の比率で４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−メトキシベンゾフェノンイミンの混合物を生成する［比較実施例２参照］。予想される通り、主反応はニトリル基に対するグリニャール化合物の付加である。反応生成物のスペクトルは、ビフェニルカルボニトリルが高い選択性で形成されるようになる数時間の添加時間までは、添加時間が長くなるほどビフェニル化合物をより多く生成する方向に動く。表１グリニャール化合物の添加時間に対する生成物比率^*a 注：［ａ］Ｔ＝２０−２５℃；テトラヒドロフラン；２％（モル比）Ｐｄ（ＯＡｃ）₂／２ＰＰｈ₃；グリニャール化合物の１.１当量［ｂ］ＨＰＬＣにより測定したＡ：Ｂ収率比。合計収率（Ａ＋Ｂ）は９０％以上好適な触媒としてはＰｄ（ＰＰｈ₃）₄などのすべてのＰｄ（０）錯体が含まれ、これらは本発明に関わる種類の反応（しばしばスズキまたはヘック・カップリングと呼ばれる）において触媒活性があるものとして知られている。触媒活性のあるＰｄ（０）化合物は、Ｐｄ（II）化合物からin situで作り出される。反応の好ましい実施方法においては、触媒活性のある化合物はＰｄＣｌ₂とトリフェニルホスフィンの混合物（モル比１：２）をグリニャール化合物の影響下で添加することによりin situで作り出される。添加する触媒の量は個々の反応系の要求条件により異なる。一般には、パラジウム化合物はベンゾニトリルに対するモル濃度で０.１％から２０％が添加される。触媒が大量になっても反応行程には悪影響は及ぼさないが、経済的見地からは望ましくない。一例として表２に臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウムと４−ブロモベンゾニトリルのカップリングにおける種々の触媒使用量を示す。表２触媒量に対する生成物比率^*a 注：［ａ］Ｔ＝６７−６９℃；テトラヒドロフラン；グリニャール化合物の添加時間（１.１当量）８−９時間。［ｂ］４−ブロモベンゾニトリルに対するモル％［ｃ］ＨＰＬＣにより測定されたＣとＤの収率比；（Ｃ＋Ｄ）の合計収率は９５％以上。グリニャール化合物に対して不活性の有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、非環式（鎖状）エーテルまたはアセタール類は、すべて反応媒体として好適である。テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は１０−１００℃の範囲である。好ましくは反応温度は２０−８０℃ の範囲にある。グリニャール化合物に対するブロモベンゾニトリルのモル比は好ましくは２：１から１：２であり、特に１：１から１：１.２の範囲においては高い収率と良好な品質の生成物を得ることができる。本明細書に述べた方法は置換基がいかなる位置（オルソ、メタまたはパラ）の非対称置換ビフェニルカルボニトリル類の合成も可能にする。グリニャール基に適合性のあるブロモベンゾニトリル上のすべての官能基は置換基として許容される。以下の例ではアルキル、ハロゲンおよびアルコキシ置換基を使用している。本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例１臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（１１２ｇ、１６％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１４ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０ .３５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、２０−２５℃で９時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９０％；４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−メトキシベンゾフェノンイミンの比率２０：１］水（２０ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン（１１０ｍｌ）で抽出する。不溶性物質をフィルターでろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。この粗生成物をエタノールで再結晶し、４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（１２ｇ、７５％）を固形物（融点１０２−１０４℃）として得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：３.８５（ｓ,３Ｈ）、６.９９（ｄ,２Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７．６８（ｄ,２Ｈ）。実施例２臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（９１ｇ、１４％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０. ２５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.５８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、２０−２５℃で６時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ:合計収率＞９０％；４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ− ４'−メトキシベンゾフェノンイミンの比率５：１］。実施例３臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（９１ｇ、１４％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０. ２５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.５８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、２０−２５℃で２時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９０％；４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ− ４'−メトキシベンゾフェノンイミンの比率２：１］。実施例４臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウム（７５９ｇ、２５％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１０９ｇ）、塩化パラジウム（II）（４.２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）溶液中に、２０−２５℃で９時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（３４０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。トルエン（６８０ｍｌ）を加え、水相を８５℃で分離する。有機相を温間フィルターろ過する（８０−８５℃）。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９０％；４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−（フェニルメトキシ）ベンゾフェノンの比率１０：１］。トルエン（３４０ｍｌ）を留去する。室温まで冷却し、４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリル（融点１４６−１４８℃）を晶析させる（１１０ｇ、６４％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：５.１０（ｓ,２Ｈ）、７.０６（ｄ,２Ｈ）、７.３２−７.４７（ｍ,５Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.６２（ｄ, ２Ｈ）、７.６８（ｄ,２Ｈ）。実施例５臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウム（８０９ｇ、２７％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１２８ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.５０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１.５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）還流溶液中に、８時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４００ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。トルエン（８００ｍｌ）を加え、水相を８５℃で分離する。有機相を温間フィルターろ過する。[ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−（フェニルメトキシ）ベンゾフェノンの比率＞１００：１］。トルエン（４００ｍｌ）を留去する。室温まで冷却し、４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルを晶析させる（１７８ｇ、８９％）。実施例６臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウム（１０８ｇ、２１％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１３ｇ）、塩化パラジウム（II）（５１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）還流溶液中に、８時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する［ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−（フェニルメトキシ）ベンゾフェノンの比率＞１００：１］。実施例７臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウム（１０８ｇ、２１％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１３ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.２５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）還流溶液中に、９時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する［ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−（フェニルメトキシ）ベンゾフェノンの比率＞１００：１］。実施例８臭化４−（フェニルメトキシ）フェニルマグネシウム（１０８ｇ、２１％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１３ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.５１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）還流溶液中に、９時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する［ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−（フェニルメトキシ）ビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−（フェニルメトキシ）ベンゾフェノンの比率＞１００：１］。実施例９塩化４−メチルフェニルマグネシウム（６１０ｇ、２１％テトラヒドロフラン溶液）を、２−ブロモベンゾニトリル（１４０ｇ）、塩化パラジウム（II）（１ .４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４.０ｇ）のテトラヒドロフラン（３７５ｍｌ）還流溶液中に、８時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリル＞９５％、２−ブロモ−４'−メチルベンゾフェノンイミン＜０.２％］。室温まで冷却後、テトラヒドロフランを真空留去する。水（１００ｍｌ）とトルエン（3６０ｍｌ）を加える。水相を分離後、粗生成物を１１０−１１２℃／０.１ｍｂａｒで蒸留し、固形物として融点５０−５２℃の４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（１３１ｇ、８８％）を得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.４０（ｓ,３Ｈ）、７.３０（ｄ,２Ｈ）、７.３７−７.５２（ｍ,４Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ,１Ｈ）、７.７５（ｍ,１Ｈ）。実施例１０塩化４−メチルフェニルマグネシウム（１００ｇ、２０％テトラヒドロフラン溶液）を、２−ブロモベンゾニトリル（２２ｇ）、塩化パラジウム（II）（０. ２１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.６３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）還流溶液中に、２時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９０％；４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリルと２−ブロモ −４'−メチルベンゾフェノンの比率５：１］。実施例１１塩化４−メチルフェニルマグネシウム（１１１ｇ、１８％２−メチルテトラヒドロフラン溶液）を、２−ブロモベンゾニトリル（２２ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.２１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.６３ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）還流溶液中に、８時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、２−メチルテトラヒドロフランを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−メチルビフェニル− ２−カルボニトリルと２−ブロモ−４'−メチルベンゾフェノンの比率１０：１］。実施例１２塩化４−メチルフェニルマグネシウム（１００ｇ、２０％ジエトキシメタン溶液）を、２−ブロモベンゾニトリル（２２ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.２１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.６３ｇ）のジエトキシメタン（６０ｍｌ）還流溶液中に、９時間かけて滴下する。室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた後、ジエトキシメタンを真空留去する。エタノール（３０ｍｌ）と２５％塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を２時間還流する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９５％；４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリルと２−ブロモ−４'− メチルベンゾフェノンの比率約１００：１］。実施例１３塩化４−メチルフェニルマグネシウム（４９ｇ、２０％テトラヒドロフラン溶液）を、３−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）、酢酸パラジウム（II）（２.４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５.８ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）還流溶液中に、８時間かけて滴下する。室温まで冷却後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（３：１）（２００ｍｌ）に取り、水相を分離する。溶剤を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（キーゼルゲル６０；ｎ−ヘキサン／アセトン３：１）で精製し、固形物として融点５９− ６１℃の４'−メチルビフェニル−３−カルボニトリルを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.４１（ｓ,３Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ）、７.４６（ｄ,２Ｈ）、７.４９−７.６３（ｍ,２Ｈ）、７.７７−７.８５（ｍ,２Ｈ）。実施例１４塩化４−メチルフェニルマグネシウム（９８ｇ、２０％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.７８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２.３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）還流溶液中に、５時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率９１−９３％］。室温まで冷却後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（１：１）（２００ｍｌ）に取り、フィルターろ過する。水相を分離する。溶剤を留去し、粗生成物をエタノールで再結晶し、固形物として融点１０７−１０９℃の４'−メチルビフェニル−４−カルボニトリルを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.４１（ｓ,３Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ）、７.４９（ｄ,２Ｈ）、７.６６（ｄ,２Ｈ）、７.７１（ｄ,２Ｈ）。実施例１５臭化２−メチルフェニルマグネシウム（８２ｇ、３１％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.７８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２.３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）還流溶液中に、１１時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率９２−９４％］。室温まで冷却後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（３：１）（３００ｍｌ）に取り、水相を分離する。溶剤を留去し、粗生成物をｎ−ヘキサン／アセトン（３：１）を使用してキーゼルゲル６０のカラムクロマトグラフィで精製する。これにより２'−メチルビフェニル−４−カルボニトリルを油状物として得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.２５（ｓ,３Ｈ）、７.１０−７.３２（ｍ, ４Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.７１（ｄ,２Ｈ）。実施例１６臭化３−メトキシフェニルマグネシウム（９５ｇ、２９％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ）、塩化パラジウム（II）（０. ７８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２.３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）還流溶液中に、９時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率９０−９２％］。室温まで冷却後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（３：１）（３００ｍｌ）に取り、水相を分離する。溶剤を留去し、粗生成物をｎ−ヘキサン／アセトン（３：１）を使用してキーゼルゲル６０のカラムクロマトグラフィで精製する。これにより３'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルを油状物として得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：３.８７（ｓ,３Ｈ）、６.９４−６.９８（ｍ, １Ｈ）、７.１０（t,１Ｈ）、７.１４−７.１９（ｍ,１Ｈ）、７.４０（ｔ,１Ｈ）、７.６７（ｄ,２Ｈ）、７.７２（ｄ,２Ｈ）。実施例１７臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（２８０ｇ、１５％テトラヒドロフラン溶液）を、２−ブロモベンゾニトリル（３２ｇ）、塩化パラジウム（II）（１ .３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３.８ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）還流溶液中に、７時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ:収率９４−９５％］。室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン（２３０ｍｌ）で抽出する。不溶性物質をフィルターろ過し、溶剤を留去する。粗生成物をエタノールで再結晶し固形物として融点８２−８３℃の４'−メトキシビフェニル−２−カルボニトリルを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：３.９０（ｓ,３Ｈ）、７.０２（ｄ,２Ｈ）、７.３６−７.５２（ｍ,４Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ,１Ｈ）、７.７４（ｄ,１Ｈ）。実施例１８臭化４−オクチルオキシフェニルマグネシウム（１２４ｇ、２５％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１７ｇ）、塩化パラジウム（II ）（０.６８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２.０ｇ）のテトラヒドロフラン（1００ｍｌ）還流溶液中に、１０時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率９２−９４％］。室温まで冷却した後テトラヒドロフランを真空留去する。水（２０ｍｌ）とトルエン（１５０ｍｌ）を加え、混合物を温間ろ過する（８０− ５℃）。水相を分離し、溶剤を留去する。粗生成物をエタノール／ｎ−ヘキサンで再結晶し、固形物として４'−オクチルオキシビフェニル−４−カルボニトリルを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：０.８９（ｔ,３Ｈ）、１.２９−１.５０（ｍ, １０Ｈ）、１.８１（ｑｕｉｎｔ,２Ｈ）、４.００（ｔ,２Ｈ）、６.９９（ｄ,２Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.６３（ｄ,２Ｈ）、７.６８（ｄ, ２Ｈ）。実施例１９塩化４−クロロフェニルマグネシウム（１１４ｇ、１８％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ）、塩化パラジウム（II）（０. ７８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２.３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）還流溶液中に、７時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率７５−７９％］。室温まで冷却した後テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（１：１）（２００ｍｌ）に取り、ろ過する。水相を分離し、溶剤を留去する。粗生成物をイソプロパノール／エタノールで晶析し、固形物として融点１２８−１３０℃の４'−クロロビフェニル−４−カルボニトリルを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.４１（ｓ,３Ｈ）、７.４６（ｄ,２Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.７４（ｄ,２Ｈ）。実施例２０臭化２,５−ジメチルフェニルマグネシウム（８４ｇ、２０％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１６ｇ）、塩化パラジウム（II）（０.５７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１.７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）還流溶液中に、５時間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：収率９０−９５％］。室温まで冷却した後テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン／水（１：１）（２００ｍｌ）に取り、ろ過する。水相を分離し、溶剤を留去する。粗生成物をエタノールで晶析し、固形物として融点９６− ９７℃の３,２',５'−トリメチルビフェニル−４−カルボニトリルを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２.１９（ｓ,３Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）、６.９９（ｓ,１Ｈ）、７.０８−７.２５（ｍ,３Ｈ）、７.６２（ｄ,１Ｈ）。比較例１臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（７８ｇ、１５％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液中に、２０−２５℃で２時間かけて滴下する。水（２０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空留去する。残渣物をトルエン（１００ｍｌ）で抽出し、溶剤を真空留去する。ｎ−ヘキサン／アセトン（３：１）を使用してキーゼルゲル６０のカラムクロマトグラフィにより４−ブロモ−４'−メトキシベンゾフェノンイミン（３.５ｇ、３４％）を単離する。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：３.８４（ｓ,３Ｈ）、６.９３（ｄ,２Ｈ）、７.４１−７.６１（ｍ,６Ｈ）、９.５（ｓ,１Ｈ）。比較例２臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（９１ｇ、１４％テトラヒドロフラン溶液）を、４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０. ２５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.５８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液中に、２０−２５℃で３０秒間かけて滴下する。［ＨＰＬＣ：合計収率＞９０％、４'−メトキシビフェニル−４−カルボニトリルと４−ブロモ−４'−メトキシベンゾフェノンイミンの比率１：３］。これらの実施例から以下の結論を導き出すことができる：・無触媒反応においては、たとえベンゾニトリルを徐々に添加したとしても、競合するベンゾフェノンイミン生成物が主体となる［比較例１参照］。・徐々に添加するパラジウム触媒反応では、明らかに所望の生成物が主体となる［すべての実施例参照］。必要ならば、特定の反応成分に対してどの程度の触媒濃度が最も適切であるかを求めるために簡単な実験を実施するのがよい。ＰｄＣｌ₂／２ＰＰｈ₃などのパラジウムベース触媒の場合、添加時間６−１０時間での濃度限界はブロモベンゾニトリルをベースとして約０.４％モルである。これ以上の濃度では反応の方向は明白に望ましい生成物側に移行する。当然のことながら、選択する溶剤、反応物および反応温度に応じて、望ましい選択性および収率からずれが生じうる。しかしながら、これらの課題は、より高い触媒濃度やより長時間の添加時間を選択することにより調節することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者モザンドル・トーマスドイツ国Ｄ―78315 ラドルフツェル, インザイレンホッファー５

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式、［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または４−フェニルメトキシ基を意味する（ただし置換基Ｒを有する環はさらなる置換基を有するものであってもよい）］で表されるアリール・グリニャール化合物と置換基を有していてもよいブロモベンゾニトリルとを、温度１０−１００℃でパラジウム触媒カップリング反応させることにより下記一般式、（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または４−フェニルメトキシ基を意味する）で表される非対称置換ビフェニル類を製造する方法において、当該グリニャール化合物を少なくとも３０分間以上かけて徐々にブロモベンゾニトリルに添加し、かつパラジウム触媒を当該ベンゾニトリルに対して０.１から２０.０％モルの濃度で存在させることを特徴とする方法。２．グリニャール化合物の添加時間を１から２４時間とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．グリニャール化合物の添加時間を４から１８時間とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．グリニャール化合物の添加時間を８から１０時間とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。５．触媒濃度がブロモベンゾニトリルに対して１.０から２.０％モルであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の方法。６．Ｒが炭素数３０以下のアルキル基であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の方法。７．Ｒが炭素数２０以下のアルキル基であることを特徴とする請求項６に記載の方法。８．Ｒが直鎖または分岐鎖のアルキル基またはシクロアルキル基であることを特徴とする請求項１〜７に記載の方法。９．グリニャール化合物の芳香族環がさらにアセタール基またはアルキル基で置換されていることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の方法。１０．触媒がＰｄ（０）錯体であることを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載の方法。１１．Ｐｄ（０）錯体がＰｄ（ＰＰｈ₃）₄であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１２．反応が２０℃から８０℃の温度範囲で実施されることを特徴とする請求項１から１１のいずれかに記載の方法。１３．ブロモベンゾニトリルがさらにアルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲンまたは４−フェニルメトキシ基で置換されていることを特徴とする請求項１から１２のいずれかに記載の方法。１４．グリニャール化合物に対するブロモベンゾニトリルのモル比率が２：１から１：２の範囲であることを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載の方法。１５．グリニャール化合物に対するブロモベンゾニトリルのモル比率が１：１から１：１.２の範囲であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．請求項１に記載され、かつ実施例１から２０のいずれかを参照することで実質的に記述されていることに基づく方法。