JP2005527612A5 - - Google Patents
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アリールはたとえば6〜10個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環構造を意味する。たとえば、アリールはナフチル、フェニル、または所望により置換されていてもよいフェニル、好ましくは式(k):
[式中、R13、R14およびR15は各々独立にH;ハロゲン;1以上のハロゲン、ヒドロキシ、またはC1−4アルコキシにより所望により置換されていてもよい、または1個のオキシもしくは1以上の酸素原子が任意に挿入されていてもよいC1−8アルキル;C1−8アルコキシ;C2−8アルケニル;C2−8アルキニル;C1−8アルキルチオ;C1−8アルキルスルホニル;C1−8アルキルスルフィニル;フェニルC1−6アルキル;フェニルC1−6アルコキシ;ハロゲン、CF3、C1−4アルキルおよび/またはC1−4アルコキシにより所望により置換されていてもよいフェニルである。環Aが一置換されている場合、その置換基は好ましくはパラ位にある。
式Iの化合物は遊離形態または塩形態、たとえば無機酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩など)、有機酸との塩(酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩など)で存在してよく、(h)基が存在し、R9またはR10が−OHであるとき、(h)基も塩形態、たとえばアンモニウム塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムなどの金属との塩、またはその混合物として存在してもよい。水和物または溶媒和物形態の、式Iの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。
式IIの化合物のヒドロキシおよびアミノ保護基、ならびに/またはR’4またはR’5基の除去は便宜には、たとえば水酸化バリウムなどの水酸化物を用い、たとえば塩基性媒体中、たとえば加水分解によるなど、当技術分野で公知の方法にしたがって行うことができる。これはまた、たとえばJ. Org. Chem., 1998, 63, 2375-2377に開示されているように、たとえばPearlmanの触媒の存在下、水素化分解により行うこともできる。式IIの化合物が遊離型の式(h’)の残基である場合、そのヒドロキシおよびアミノ保護基の除去は酸性媒体中で行ってもよい。
実施例5:1−[4’−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−ビフェニル−4イル]−エタノン−O−アリル−オキシム
ステップA:2−アセチルアミノ−2−(2−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−エチル)−マロン酸ジエチルエステル
無水エタノール(50mL)に水素化ナトリウム(15mmol)を加える。この得られたナトリウムエトキシド溶液に2−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル(15mmol)を一度に加える。得られた混合物を室温で30分間攪拌する。次に、エタノール(10mL)中、4’−フェニル−2−ブロモアセトフェノン(10mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で12時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水に溶解する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を除去した後、粗物質を、EtOAc/ヘキサン(1/3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.28 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 6H); MS: (ES+): 412.2 (M+1)+
無水エタノール(50mL)に水素化ナトリウム(15mmol)を加える。この得られたナトリウムエトキシド溶液に2−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル(15mmol)を一度に加える。得られた混合物を室温で30分間攪拌する。次に、エタノール(10mL)中、4’−フェニル−2−ブロモアセトフェノン(10mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で12時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水に溶解する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を除去した後、粗物質を、EtOAc/ヘキサン(1/3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.28 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 6H); MS: (ES+): 412.2 (M+1)+
実施例40:2−アミノ−2−{2−[4’−(5−プロピル−イソキサゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−エチル}−プロパン−1,3−ジオール
ステップA:4−[2−(4−ブロモフェニル)ビニル]−4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール
乾燥THF(25mL)中、(4−ブロモベンジル)トリフェニル−ホスホニウムブロミド(6mmol)の懸濁液にNaH(6mmol)を少量ずつ加える。室温で30分間攪拌した後、THF(10mL)中、4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルバルデヒド(当技術分野で周知の化学法を用い、スキーム3にしたがって製造)(5mmol)を一度に加える。この混合物を室温で12時間攪拌する。濃縮後、残渣をEtOAc/ヘキサン(1/5)(100mL)で処理し、固体を濾過する。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(1/5)によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が無色のオイルとして得られる。MS:
(ES+): 410.1 (M+1)+.
乾燥THF(25mL)中、(4−ブロモベンジル)トリフェニル−ホスホニウムブロミド(6mmol)の懸濁液にNaH(6mmol)を少量ずつ加える。室温で30分間攪拌した後、THF(10mL)中、4−(t−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルバルデヒド(当技術分野で周知の化学法を用い、スキーム3にしたがって製造)(5mmol)を一度に加える。この混合物を室温で12時間攪拌する。濃縮後、残渣をEtOAc/ヘキサン(1/5)(100mL)で処理し、固体を濾過する。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(1/5)によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が無色のオイルとして得られる。MS:
(ES+): 410.1 (M+1)+.
A.インビトロ:個々のヒトS1P受容体に対する式Iの化合物の結合親和性は以下のアッセイで測定できる。
ヒトS1P受容体の、HEK293細胞への一時的トランスフェクション
EDG受容体およびGiタンパク質をクローニングし、等量の、EDG受容体の4種のcDNA、Gi−α、Gi−βおよびGi−γを混合し、これを用い、リン酸カルシウム沈殿法を用いて単層のHEK293細胞をトランスフェクトする(M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753)。要するに、25μgのDNAと0.25MのCaClを含むDNA混合物をHEPESで緩衝させた2mM Na2HPO4に加える。密集前の単層HEK293細胞を25mMクロロキンで阻害した後、この細胞にDNA沈殿物を適用する。4時間後、この単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、再び培地に置く(90% 1:1ダルベッコの改変必須培地(DMEM):F−12+10%ウシ胎児血清)。DNAを添加してから48〜72時間後、細胞を、氷上、10%スクロースを含むHMEバッファー(20mM HEPES、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH7.4)中で剥ぎ取ることで回収し、Dounceホモジナイザーを用いて粉砕する。800×gで遠心分離した後、上清を、スクロース不含有HMEで希釈し、100,000×gで1時間遠心分離する。得られたペレットを再びホモジナイズし、100,000×gでさらに1時間遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロース含有HMEに再懸濁させ、アリコートに分け、液体窒素に浸漬することにより急速凍結させる。この膜を70℃で保存する。タンパク質濃度はブラッドフォールドタンパク質アッセイにより分光光度的に測定する。
ヒトS1P受容体の、HEK293細胞への一時的トランスフェクション
EDG受容体およびGiタンパク質をクローニングし、等量の、EDG受容体の4種のcDNA、Gi−α、Gi−βおよびGi−γを混合し、これを用い、リン酸カルシウム沈殿法を用いて単層のHEK293細胞をトランスフェクトする(M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753)。要するに、25μgのDNAと0.25MのCaClを含むDNA混合物をHEPESで緩衝させた2mM Na2HPO4に加える。密集前の単層HEK293細胞を25mMクロロキンで阻害した後、この細胞にDNA沈殿物を適用する。4時間後、この単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、再び培地に置く(90% 1:1ダルベッコの改変必須培地(DMEM):F−12+10%ウシ胎児血清)。DNAを添加してから48〜72時間後、細胞を、氷上、10%スクロースを含むHMEバッファー(20mM HEPES、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH7.4)中で剥ぎ取ることで回収し、Dounceホモジナイザーを用いて粉砕する。800×gで遠心分離した後、上清を、スクロース不含有HMEで希釈し、100,000×gで1時間遠心分離する。得られたペレットを再びホモジナイズし、100,000×gでさらに1時間遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロース含有HMEに再懸濁させ、アリコートに分け、液体窒素に浸漬することにより急速凍結させる。この膜を70℃で保存する。タンパク質濃度はブラッドフォールドタンパク質アッセイにより分光光度的に測定する。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、たとえば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、たとえば、オカダ酸またはその誘導体である。
以上のことを踏まえ、本発明はさらに以下のような、さらなる態様を提供する。
5.治療上有効で無毒な量の式Iの化合物および少なくとも一種の第二の薬物、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で示されたものを、たとえば同時に、または逐次に共に投与することを含む、上記で定義される方法。
6.a)遊離形態または医薬上許容される塩の形態の本明細書で開示される式Iの化合物である第一の薬剤と、b)少なくとも一種の共働薬、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で開示されたものを含む医薬組合せ剤、たとえばキット。このキットは投与に関する使用説明書を含んでもよい。
5.治療上有効で無毒な量の式Iの化合物および少なくとも一種の第二の薬物、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で示されたものを、たとえば同時に、または逐次に共に投与することを含む、上記で定義される方法。
6.a)遊離形態または医薬上許容される塩の形態の本明細書で開示される式Iの化合物である第一の薬剤と、b)少なくとも一種の共働薬、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で開示されたものを含む医薬組合せ剤、たとえばキット。このキットは投与に関する使用説明書を含んでもよい。
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