JP2005515974A - 卵胞形成のためのゴナドドロピン - Google Patents
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Abstract
Description
特別にはARTと結びついた、排卵誘発及びCOHにおいて使用するためのゴナドトロピン調製物を提供することが本発明の目的である。
2,3−シアリルトランスフェラーゼの存在下で、シアル酸供与体とFSHを反応させるステップ;
組換えFSHの発現のための好適な細胞タイプを選択するステップ;
高レベルのシアル酸付加に好都合な条件下でFSHを発現する、好ましくは組換え体である細胞を培養するステップ;及び
クロマトグラフィー技術を用いて、高いZ−数を有するFSHイソフォームを単離するステップ、
から選ばれるステップを含む。
驚くべきことに、発明者らは高度にシアル酸付加されたFSHイソフォームが、よりシアル酸付加の少ないイソフォームよりもヒト患者における卵胞形成の刺激において高い有効性を有することを発見した。本発明のFSH調製物の使用は、同じ又はより良い臨床結果を達成するためにより低い総投与量のFSHを使用することを可能とする。
AI=2Pジ+3Pトリ+4Pテトラ
に従ってAIを計算するのに使用されることができる。ここで、AIはアンテナ性指数及びPジ、 Pトリ及び Pテトラはジ−、トリ−及びテトラ−分枝型それぞれの総炭化水素のパーセンテージである。痕跡量の他の成分(例えば、モノ−アンテナ型)が存在するかも知れないが、AI値には顕著に影響しない。
Z=P'モノ+2P'ジ+3P'トリ+4P'テトラ
に従ってZ−数を計算するのに使用されることができる。ここで、ZはZ−数、そしてP'モノ、P'ジ、P'トリ及びP'テトラは1−、2−、3−及び4−価にそれぞれ荷電した総炭化水素のパーセンテージである。
βサブユニット内:E4N,A70N、L73N、V78N、G100N、Y103N、F19N/I21T、L37N/Y39T、D41N/A43T、E55N/A43T、E59N/V61T及びR97N/L99T;
αサブユニット内:E9N、F17T、F17N、R67N、V68T、E56N、H83N、及びF33N/R35T;
ここで、Aはアラニン、Dはアスパラギン酸、Eはグルタミン酸、Fはフェニルアラニン、Gはグリシン、Hはヒスチジン、Iはイソロイシン、Lはロイシン、Nはアスパラギン、Rはアルギニン、Tはトレオニン、Vはバリン、Yはチロシン、そして“E4N”という表記は4位のグルタミン酸(E)をアスパラギン(N)で置換することを表す。配列の番号付けについては、ヒトFSHアルファのアミノ酸配列は、図5又は配列番号:1中に示された成熟した配列に従って番号付けされる。ヒトFSHベータのアミノ酸配列は、図6又は配列番号:2中に示された成熟した配列にしたがって番号付けされる。
Z−数の決定
グリカンマッピングが糖タンパク質のZ−数の決定を可能とする。
・カラムはGlycoSep(登録商標)Cカラム、4.6×100mm、ポリマーでコーティングしたジビニルベンゼンレジンを充填した(5m)
・移動相は0.4ml/分の流速を有する:
移動相A:アセトニトリル(クロマトグラフィー等級)
移動相B:500mM、酢酸アンモニウム、pH4.5
移動相C:超純水
・検出は励起波長:330nm及び発光波長:420nmにセットした蛍光光度計による;
・溶出は以下の溶出条件下で行う:
初期条件:20%A相、80%C相
リニアグラジエント相B(毎分0.25%)で5〜21分、20%A相で一定
リニアグラジエント相B(毎分0.525%)で21〜61分、20%A相で一定
・カラムを30±2℃の温度で保持する。
Z=P’モノ+2P’ジ+3P’トリ+4P’テトラ
アンテナ性指数(AI)の決定
グリカンをヒドラジン分解によってペプチド骨格から遊離させ、そして実施例1において詳述したように、2−アミノベンズアミド(2−AB)を用いて蛍光標識した。
・カラムはGlycoSep(登録商標)Rカラム;
・移動相は0.7ml/分の流速を有した
溶出液A:50mM酢酸アンモニウム、pH6.0;
溶出液B:8%アセトニトリルを含む、50mM酢酸アンモニウム、pH6.0;
・検出は励起波長=330nm;発光波長=420nmにセットした蛍光光度計によった。
・カラム温度:30℃。
時間=0(分) 55%A;45%B
時間=15(分) 55%A;45%B
時間=70(分) 0%A;100%B
時間=75(分) 0%A;100%B
時間=76(分) 55%A;45%B
AI=2Pジ+3Pトリ+4Pテトラ
を用いて計算する。ここで、AIはアンテナ性指数、そしてPジ、Pトリ及びPテトラはそれぞれ2−、3−及び4−分枝型である総炭化水素のパーセンテージである。
シアル酸付加の程度に基づくFSHの分画への分離
DEAE−セファロースFF上の陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して、組換えFSHを酸性及び塩基性の分画に分離した。
・使用したカラムは、DEAE−セファロースFF樹脂を充填した、実験室規模の精製(およそ60mgバルクタンパク質)のためのφ1.6×20cm(XK Pharmacia又はこれと同等のもの)、及びより大きな規模の精製のためのφ3.4×40cm(Vantadge Amicon又はこれと同等のもの)であり;
・移動相は150〜250cm/時間の流速で
平衡化緩衝液1:2Mトリス−塩酸緩衝液 pH7.0±0.1;
平衡化緩衝液2:25mMトリス−塩酸緩衝液 pH7.0±0.1、
伝導率2.15±1.5mS/cm;
溶出緩衝液1:25mMトリス緩衝液 pH7.0±0.1、35mM塩化ナトリウム、伝導率5.8±0.4mS/cm(この緩衝液はより塩基性のイソフォームを溶出する。);
溶出緩衝液2:25mMトリス緩衝液 pH7.0±0.1、150mM塩化ナトリウム、伝導率18.3±0.5mS/cm(この緩衝液はより酸性のイソフォームを溶出する。);
再生溶液:0.5M 水酸化ナトリウム、1M 塩化ナトリウム
保存溶液:10mM 水酸化ナトリウム
・カラムを23±3℃または5±3℃に保持した。
凍結rhFSHバルクを5±3℃で融解した。融解が完了した後、溶液(276.4nmにおける吸光度で推定した、1mlの樹脂あたり3〜4mgのrhFSH)を、2Mトリス−塩酸緩衝液 pH7.0±0.1で以下の比率で希釈した:緩衝液1及びrhFSHバルクが79。トリス−塩酸の最終濃度は25mMであった。塩酸1MでpHを7.0±0.1に調整した。
FSHイソフォームを比較する臨床試験
2の実験的rhFSHバッチのボランティアに対する相対的有効性を評価した。
アンテナ性指数(AI)に基づく、FSHの分画への分離
HPLC又はコンカナバリンA(Con−A)誘導体化セファロースによるアフィニティークロマトグラフィーを用いて、通常より高いアンテナ性指数を有するFSH調製物を単離することができる。
シアリルトランスフェラーゼによる“シアリルブースティング”
組換えヒトFSH(“出発物質”;10mg)を4.3mg/mlの濃度で緩衝液(0.1M HEPES,pH7.5)に溶解した。この溶液へ、100mU/mlの濃度となるまで組換えラットシアリルトランスフェラーゼ(ST3Gal III)を添加し、そしてシアル酸供与体としてシチジン−5’−モノホスフェート−N−アセチルノイラミン酸(CMP−NeuAc)を20mMの濃度で添加する。代わりに、シアル酸供与体はCMP−シアリックアシッドシンテターゼの存在下で20mM NeuAc及び2mM CMPを用いてin situで産生することができる。反応を37℃で24時間インキュベートする。実施例3に記載の技術を用いてシアル酸が濃縮された分画を単離する。
FSH突然変異体の産生
ヒトFSHのα−及びβ−サブユニットのcDNAをpDONRベクター(Invitrogen)中へサブクローニングした。N結合型グリコシル化部位をFSHのα−およびβ−サブユニットへ導入するために、QuikChange (登録商標) Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)を使用した。QuikChange (登録商標)システムは、所望の突然変異を含む2の合成オリゴヌクレオチドプライマーを利用する。N結合型グリコシル化部位を導入するために、以下のオリゴヌクレオチドの対を使用した:V78NのためのCC TTG TAT ACA TAC CCA AAC GCC ACC CAG TGT CAC 及びGTG ACA CTG GGT GGC GTT TGG GTA TGT ATA CAA GG、A70NのためのGC TGT GCT CAC CAT AAC GAT TCC TTG TAT ACA TAC C 及び GGT ATG TAT ACA AGG AAT CGT TAT GGT GAG CAC AGC、D41N/A43Tのための GAT CTG GTG TAT AAG AAC CCA ACT AGG CCC AAA ATC CA及び TGG ATT TTG GGC CTA GTT GGG TTC TTA TAC ACC AGA TC、G100NのためのTGT ACT GTG CGA GGC CTG AAC CCC AGC TAC TGC TCC 及び GGA GCA GTA GCT GGG GTT CAG GCC TCG CAC AGT ACA、E56NのためのG AAC GTC ACC TCA AAC TCC ACT TGC TG 及びCA GCA AGT GGA GTT TGA GGT GAC GTT C、及びF17TのためのCAG GAA AAC CCA ACC TTC TCC CAG CC 及び GG CTG GGA GAA GGT TGG GTT TTC CTG。突然変異体cDNAのDNA配列はABI PRISM BigDye Terminator v3.0 Ready Reaction Cycle Sequencing Kit による分析と続くABI PRISM 310 Genetic Analyzerによる分析を使用して確認した。
Claims (39)
- FSH調製物であって、該調製物のZ−数が少なくとも約200である、前記調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約210である、請求項1に記載のFSH調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約220である、請求項1に記載のFSH調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約230である、請求項1に記載のFSH調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約240である、請求項1に記載のFSH調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約250である、請求項1に記載のFSH調製物。
- 上記Z−数が少なくとも約260である、請求項1に記載のFSH調製物。
- FSHを含む医薬組成物であって、該FSHが少なくとも約200のZ−数を有する、前記医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約210のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約220のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約230のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約240のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約250のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記FSHが少なくとも約260のZ−数を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 過排卵刺激における使用のための、請求項8〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 卵胞形成におけるFSH調製物の使用であって、該FSHが少なくとも約200のZ−数を有する、前記使用。
- 上記FSHが少なくとも約210のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約220のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約230のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約240のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約250のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約260のZ−数を有する、請求項16に記載の使用。
- 卵胞形成に使用するための薬物の製造におけるFSHの使用であって、該FSHが少なくとも約200のZ−数を有する、前記使用。
- 上記FSHが少なくとも約210のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約220のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約230のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約240のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約250のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 上記FSHが少なくとも約260のZ−数を有する、請求項23に記載の使用。
- 少なくとも約200のZ−数を有するFSH調製物の製造方法であって、2,3−シアリルトランスフェラーゼの存在下でFSHをシアル酸供与体と反応させるステップを含む、前記方法。
- 上記FSHが少なくとも約210のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記FSHが少なくとも約220のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記FSHが少なくとも約230のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記FSHが少なくとも約240のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記FSHが少なくとも約250のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記FSHが少なくとも約260のZ−数を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記シアル酸供与体がCMP-シアル酸である、請求項30〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 上記シアリルトランスフェラーゼがラットST3Gal IIIである、請求項30〜37のいずれか1項に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィーのステップを含む、少なくとも約200のZ−数を有するFSH調製物の製造方法。
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