JP2020147600A - 調節卵巣刺激のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
た。卵巣刺激のための現在認可されている組換えFSH(rFSH)生成物、フォリトロピンアルファ(GONAL−F、Merck Serono/EMD Serono)およびフォリトロピンベータ(PUREGON/FOLLISTIM、MSD/Schering−Plough)などは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株由来である。現在、商業的に入手可能であるヒト細胞株からのrFSH生成物はない。
で含む。十分周知のとおり、モノ−シアリル化グリカン構造はシアル酸残基1個を保有する:ジ−シアリル化グリカン構造はシアル酸残基2個を保有する;トリ−シアリル化グリカン構造はシアル酸残基3個を保有する;テトラ−シアリル化グリカン構造はシアル酸残基4個を保有する。本明細書において、用語「X%モノ−シアリル化」、「X%ジ−シアリル化」、「X%トリ−シアリル化」または「X%テトラ−シアリル化」などは(それぞれ)モノ−、ジ、トリまたはテトラシアリル化されたFSH上のグリカン構造の数を意味し、任意の方法でシアリル化される(シアル酸を保有する)FSH上のグリカン構造の総数の百分率(X%)として表される。したがって、句「30〜36%トリ−シアリル化グリカン構造」は、シアル酸残基を保有する(すなわち、シアリル化された)FSH上のグリカン構造の総数のうち、これらのグリカン構造の30〜36%がトリシアリル化されている(シアル酸残基3個を保有する)ことを意味する。本出願人らは、特定の量のテトラ−シアリル化グリカン構造(上に記載の第PCT/GB2009/000978号に開示のrFSH生成物例のものとは異なる)を有するFSHが現在市販されている組換えFSH生成物よりも著しく有効であることを驚くべきことに発見した。本出願人らの生成物のアミノ酸配列は天然配列であり、天然ヒトFSHおよび既存のCHO−由来rFSH生成物と同一である。しかし本出願人らは、α2,3およびα2,6−結合シアル酸の両方の混合物および/またはテトラ−シアリル化グリカン構造の特定の量を有する、ヒト由来組換えFSH生成物(すなわち、ヒト細胞株において生成または発現された、例えばヒト細胞株を工学的に操作することによって作られた組換えFSH)が、(例えば、個別化された)COSプロトコールにおいて利用される場合に特に有効である場合があることを見出した。
る患者に用量を投与するステップを含む。一実施形態では、生成物は、15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は5から12μg、例えば7から12μg、例えば8.7から10μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは9から10μgのヒト由来組換えFSH)の(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および15〜24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。別の実施形態では、生成物は、25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は5から12μg、例えば6から9μg、例えば7から8μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは7.3から8μgのヒト由来組換えFSH)の(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。別の実施形態では、生成物は、≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は5から11μg、例えば6.3から7μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは6から7μgのヒト由来組換えFSH)の(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。
における不妊症治療での使用のための卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む生成物(例えば、医薬組成物)が提供される。好ましくは、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含む。一実施形態では、生成物は、15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は、患者の体重1kgあたり0.14から0.19μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは0.15から0.16μgのヒト由来組換えFSH)の(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。別の実施形態では、生成物は、25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は、患者の体重1kgあたり0.11から0.14μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは0.12から0.13μgのヒト由来組換えFSH)の(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。さらなる実施形態では、生成物は、≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者における不妊症治療での使用のためであり、生成物は患者の体重1kgあたり0.10〜0.11μgのヒト由来組換えFSHの(例えば、一日)用量または等量での投与用である。本実施形態では、不妊症治療は、患者の血清AMHレベルを判定するステップ(例えば、測定するステップ)、および≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含みうる。好ましくは、FSHは、組換えFSH(「rFSH」または「recFSH」)である。好ましくは、FSHは、ヒト細胞株由来組換えFSHである。用量は、OHSSの危険性を最小化しながら有効な応答を提供する。
pmol/L以上の血清AMHを有する患者における不妊症治療での使用のためであってよく、生成物は2から9μg、例えば2.4から9μg(例えば、3.4から5.1μg)または2から5μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を含む。生成物は、5pmol/L以下の血清AMHを有する患者における不妊症治療での使用のための卵胞刺激ホルモン(FSH)を含むことができ、生成物は7.2から24μg、例えば10から15μg、例えば10.2から13.6μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を含む。生成物は、患者における不妊症治療での使用のためであってよく、生成物は4.8から18μg、例えば6から11μg、例えば6.8から10.2μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を含む。好ましくは、FSHは、組換えFSH(「rFSH」または「recFSH」)である。好ましくは、FSHはヒト細胞株由来組換えFSHである。
刺激のため)(における使用)用であってよい。
BMI<25kg/m2を有する対象、例えばBMI>20およびBMI<25kg/m2を有する対象における不妊症治療(および/または調節卵巣刺激のため)(における使用)用であってよい。
て十分周知のとおり)およびα2,6シアリル化は2,6位で、を意味する(同様に当技術分野において十分周知である)。したがって「総シアリル化の%がα2,3シアリル化であってよい」は、2,3位でシアリル化されているFSHに存在するシアル酸残基の総数の%を意味する。用語「総シアリル化の%がα2,6−シアリル化である」は、2,6位でシアリル化されているFSHに存在するシアル酸残基の総数の%を意味する。
し;「グリカンの40から55%、例えば42%から52%が末端GalNAcを含む(例えば保有する)」は、FSH糖タンパク質に付着しているグリカンの総数の40から55%、例えば42%から52%が末端GalNAcを含む/保有する、などを意味する。
例えばパッチ技術)、静脈内、筋肉内、皮下、槽内(intrasusternal)、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏剤もしくは滴下剤)またはバッカルもしくは鼻内噴霧用のための十分周知の組成物中に製剤されうる。典型的な組成物は、とりわけRemington’s Pharmaceutical Sciences 第15版(Matt Publishing Company、1975)、1405から1412頁および1461〜87頁、ならびにthe national formulary XIV 第14版(American Pharmaceutical Association、1975)に記載の水性溶液、塩および保存剤を含む非毒性賦形剤ならびに緩衝剤などの薬学的に許容される担体を含む。
−クレゾールが好ましいが;保存剤はこれらの例に決して限定されない。単回使用または複数回使用に製剤された生成物または組成物は、Na+−もしくはK+−塩またはこれらの組合せからなる群から選択される薬学的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩をさらに含みうる。好ましくは、塩は、Na+−塩、例えばNaClまたはNa2SO4である
。
および(b)対象が<15pmol/L(例えば、0.05pmol/Lから14.9pmol/L)の血清AMHレベルを有する場合、対象に10から14μg、例えば11から13μg、例えば12μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量もしくは等量を投与するステップ;または
対象が15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する場合、対象の体重1kgあたり0.14から0.19μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは0.15から0.16μgのヒト由来組換えFSH)の用量もしくは等量を対象に投与するステップ;または
対象が25から34.9pmol/Lpmol/Lの血清AMHレベルを有する場合、対象の体重1kgあたり0.11から0.14μgのヒト由来組換えFSH(好ましくは0.12から0.13μgのヒト由来組換えFSH)の用量もしくは等量を対象に投与するステップ;または
対象が≧35pmol/Lpmol/Lの血清AMHレベルを有する場合、対象の体重1kgあたり0.10から0.11μgのヒト由来組換えFSHの用量もしくは等量を対象に投与するステップを含む、不妊症の治療方法が提供される。
ヒトFSH
FiddesおよびGoodman.(1981)に従ってFSHアルファポリペプチドについての遺伝子のコード領域が用いられた。配列は、AH007338として寄託され、構築時はこのタンパク質配列の他の変種はなかった。配列は本明細書において配列番号1と称される。
α2,3−シアリルトランスフェラーゼ−KitagawaおよびPaulson(1994)に従ってベータ−ガラクトシドアルファ−2,3−シアリルトランスフェラーゼ4(α2,3−シアリルトランスフェラーゼ、ST3GAL4)についての遺伝子のコード領域が用いられた。配列はL23767として寄託され、本明細書において配列番号3と称される。
FSH発現ベクターの構築
FSHアルファポリペプチド(AH007338、配列番号1)およびFSHベータポリペプチド(NM_003032、配列番号2)のコード配列をそれぞれFSHa−fwおよびFSHa−revならびにFSHb−fwおよびFSHb−recのプライマー組合せを用いてPCRによって増幅した。
FSHa-fw 5'-CCAGGATCCGCCACCATGGATTACTACAGAAAAATATGC-3'(配列番号9)
FSHa-rev 5'-GGATGGCTAGCTTAAGATTTGTGATAATAAC-3'(配列番号10)
FSHb-fw 5'-CCAGGCGCGCCACCATGAAGACACTCCAGTTTTTC-3'(配列番号11)
FSHb-rev 5'-CCGGGTTAACTTATTATTCTTTCATTTCACCAAAGG-3'(配列番号12)
ST3発現ベクターの構築
ベータ−ガラクトシドアルファ−2,3−シアリルトランスフェラーゼ4(ST3、L23767、配列番号3)のコード配列を2,3STfwおよび2,3STrevのプライマー組合せを用いてPCRによって増幅した。
2,3STfw 5'-CCAGGATCCGCCACCATGTGTCCTGCAGGCTGGAAGC-3'(配列番号13)
2,3STrev 5'-TTTTTTTCTTAAGTCAGAAGGACGTGAGGTTCTTG-3'(配列番号14)
ST6発現ベクターの構築
ベータ−ガラクトサミドアルファ−2,6−シアリルトランスフェラーゼ1(ST6、NM_003032、配列番号4)のコード配列を2,6STfwおよび2,6STrevのプライマー組合せを用いてPCRによって増幅した。
2,6STfw 5'-CCAGGATCCGCCACCATGATTCACACCAACCTGAAG-3'(配列番号15)
2,6STrev 5'-TTTTTTTCTTAAGTTAGCAGTGAATGGTCCGG-3'(配列番号16)
PER.C6(登録商標)細胞内でのpFSHα+βの安定発現。形質移入単離およびクローンのスクリーニング。
FSHを生成しているPER.C6(登録商標)クローンを、単一のプラスミドからFSHの両ポリペプチド鎖を発現させることによって作製した(実施例1を参照されたい)。
シアリル化のレベルは、α2,3−シアリルトランスフェラーゼを過剰発現する細胞において増加している。FSH発現PER.C6(登録商標)細胞でのpST3の安定発現;形質移入単離およびクローンのスクリーニング。
高度にシアリル化されたFSHを生成しているPER.C6(登録商標)クローンを、FSHの両ポリペプチド鎖を既に発現しているPER.C6(登録商標)細胞(実施例4から)において別のプラスミド(実施例2)からα2,3シアリルトランスフェラーゼを発現させることによって作製した。実施例4に記載のとおりPER.C6(登録商標)細胞から生成されたクローンを、生産性、良好な増殖プロファイル、機能性タンパク質の生成、およびいくつかのシアリル化を有する生成FSHを含むそれらの特徴について選択した。安定クローンを実施例4に既に記載のとおり作製した。クローンを単離し、増殖させ、アッセイした。α2,3−シアリルトランスフェラーゼクローンを無血清培地および懸濁条件に適応させた。
生成および精製の概要
無血清培地中に懸濁で培養したPER.C6(登録商標)細胞においてFSHを生成するための手順を開発した。手順を下に記載し、いくつかのFSH−生成PER.C6(登録商標)細胞株に適用する。
に入れ、100rpm、37℃、5%CO2で振盪した。細胞密度>細胞1x106個/mlに達した後、細胞を細胞密度、細胞0.2または0.3×106個/mlに継代培養し
、振盪フラスコ中、37°C、5%CO2および100rpmでさらに培養した。
PRO(JRH Biosciences)に細胞を移植した。細胞をExcell 525中で最初に細胞>1x106個/mlまで培養し、次いで5分間、1000rpmで
遠沈し、次にVPRO培地+6mM L−グルタミン中に密度、細胞1x106個/ml
で懸濁した。次いで細胞を振盪フラスコで7〜10日間、37℃、5%CO2および10
0rpmで培養した。この期間中、細胞を密度、細胞>107個/mlに増殖させた。培
養培地を細胞生存率が低下し始めた後に回収した。細胞を5分間、1000rpmで遠沈し、上清をFSHの定量化および精製のために用いた。FSHの濃度を、ELISA(DRG EIA 1288)を用いて判定した。
α2,3およびα2,6シアル酸の相対量の定量化
精製rFSH(実施例6)上のα2,3およびα2,6シアル酸の相対的百分率量を周知の技術を用いて測定した。
モノ、ジ、トリおよびテトラシアリル化グリカン構造相対量の定量化
精製rFSH(実施例6)から抽出したグリカン上のモノ、ジ、トリおよびテトラシアリル化構造の相対百分率量を周知の技術を用いて測定した。
精製rFSH(実施例6の方法によって生成された)の試料9個から抽出された精製rFSH上のα2,6シアル酸の相対百分率量を周知の技術を用いて測定した。
FE999049の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および免疫原性をGONAL−Fと比較して調査する複数回投与研究
調査対象母集団
一日用量14.6μgのFE999049(本発明による組成物、実施例6により生成された)または16.5μgのGonal−Fを7日間受けた合計48名(各薬物について24名)の健康な女性。
FE999049およびGONAL−Fの複数回投与は、安全であり、有害事象(AEs)、生命徴候、ECG、臨床検査測定および理学的診察による評価のとおり一般に良好に忍容された。重大な有害事象または死亡は、研究中に生じなかった。
7日間のFE999049およびGONAL−Fの投与後、次回の注射の直前に評価し
たFSH濃度値は増加しており、6〜7日後に定常状態レベルに達したと考えられた。しかしFE999049の暴露(AUCおよびCmax)は、Gonal−Fと比較して60%高かった。
インヒビン−B(図6を参照されたい)、エストラジオールおよびプロゲステロンの濃度は、FE999049およびGONAL−Fの投与後に全て増加したが、GONAL−Fと比較してFE999049の投与後により程度が大きかった。卵胞の数および大きさの分布の両方は、GONAL−Fと比較してFE999049により大きな応答を示した。
GONAL−Fと比較してFE999049を調査する複数回投与研究
下に、体外受精(IVF)/卵細胞質内精子注入法(ICSI)のための調節卵巣刺激を受けている患者におけるFE999049の用量−応答関係を評価する無作為対照評価者盲検並行群多国籍多施設治験を記載する。患者集団は、IVF患者265名、年齢18から37歳、BMI 18.5から32.0kg/m2であった。
治験は、主要評価項目としての採取された卵母細胞の数での用量−応答治験として設計された。副次的評価項目は、内分泌プロファイル、卵胞発育、卵母細胞受精、胚品質および治療効率(すなわち総ゴナトロピン使用量および刺激期間)に関する様々な用量のFE999049の定性的および定量的影響を精査する。治験は、IVF/ICSIサイクルのための調節卵巣刺激において用いられる場合に妊娠を確立させるためのFE999049の有効性を評価するために設計する。
0IU)であった。
als)100mg、1日3回を黄体期支持のために卵母細胞採取日後から臨床妊娠来診日まで与える。βhCG検査を胚移植の13〜15日後に実施し、臨床的妊娠を胚移植の5〜6週間後に経膣超音波(TVU)によって確認する。
採取した卵母細胞の数(主要評価項目)を下の表に示す。
FE999049への暴露後の血清FSH濃度は、GONAL−Fについてよりも顕著に高かった。結果は、FE999049のPKプロファイルがGONAL−Fのものとは異なることを確認する。
FE999049で治療したIVF/ICSI患者における受精率、胚盤胞発育および妊娠率は、予測内であった。
FE999049の使用について安全への懸念はなかった。良好な局所忍容性が記録された。
本出願人らは、採取される卵母細胞の数に関する以下の基準を満たすFE999049用量を同定するためにデータをさらに分析した:
・採取される卵母細胞が8〜14個の範囲
・<8個の卵母細胞を有する患者の割合を最小化
・≧20個の卵母細胞を有する患者の割合を最小化
る。
表2に示すとおり、第一基準を満たすFE999049の用量(採取される卵母細胞が8〜14個の範囲)は、12.1μgであった(採取された卵母細胞平均9.4個)。卵母細胞の分布を下の表3に示す。
表2に示すとおり、FE999049の3種の用量が第一基準(採取される卵母細胞が8〜14個の範囲)を満たした:6.9μg(採取される卵母細胞平均9.1個)、8.6μg(採取される卵母細胞平均10.6個)および10.3μg(採取される卵母細胞平均13.6個)。
を満たす用量を示す(囲み)。
個別化されたCOSプロトコール(低AMH)
選択された患者は、当技術分野において周知の方法による体外受精(IVF)/卵細胞質内精子注入法(ICSI)のためのCOSを受けるところである。前処置プロトコール
は、AMH Gen−II enzyme linked immunosorbent
assay kit(Beckman Coulter、Inc.、Webster、Texas)を用いる患者の血清AMHの評価/スクリーニングを含む。このアッセイは、1.1pmol/Lの定量下限を有して0.57pmol/Lを超えるAMH濃度を検出できる。AMHは他のアッセイキット(例えば、Rocheから入手可能)を用いて測定することができる。
個別化されたCOSプロトコール
このプロトコールにおける用量は、実施例10Aよりも好ましくは少ない。
assay kit(Beckman Coulter、Inc.、Webster、Texas)を用いる患者の血清AMHの評価/スクリーニングを含む。このアッセイは、1.1pmol/Lの定量下限を有して0.57pmol/Lを超えるAMH濃度を検出できる。
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Follicle stimulating hormone alpha polypeptide
Accession number AH007338
Nucleotide sequence of FSH alpha
1 ATGGATTACT ACAGAAAATA TGCAGCTATC TTTCTGGTCA CATTGTCGGT GTTTCTGCAT
61 GTTCTCCATT CCGCTCCTGA TGTGCAGGAT TGCCCAGAAT GCACGCTACA GGAAAACCCA
121 TTCTTCTCCC AGCCGGGTGC CCCAATACTT CAGTGCATGG GCTGCTGCTT CTCTAGAGCA
181 TATCCCACTC CACTAAGGTC CAAGAAGACG ATGTTGGTCC AAAAGAACGT CACCTCAGAG
241 TCCACTTGCT GTGTAGCTAA ATCATATAAC AGGGTCACAG TAATGGGGGG TTTCAAAGTG
301 GAGAACCACA CGGCGTGCCA CTGCAGTACT TGTTATTATC ACAAATCTTA A
Protein sequence of FSH alpha (SEQ ID NO: 5)
1 MDYYRKYAAI FLVTLSVFLH VLHSAPDVQD CPECTLQENP FFSQPGAPIL QCMGCCFSRA
61 YPTPLRSKKT MLVQKNVTSE STCCVAKSYN RVTVMGGFKV ENHTACHCST CYYHKS
SEQ ID NO: 2
Follicle stimulating hormone beta polypeptide
Accession number NM_000510
Nucleotide sequence of FSH beta
1 ATGAAGACAC TCCAGTTTTT CTTCCTTTTC TGTTGCTGGA AAGCAATCTG CTGCAATAGC
61 TGTGAGCTGA CCAACATCAC CATTGCAATA GAGAAAGAAG AATGTCGTTT CTGCATAAGC
121 ATCAACACCA CTTGGTGTGC TGGCTACTGC TACACCAGGG ATCTGGTGTA TAAGGACCCA
181 GCCAGGCCCA AAATCCAGAA AACATGTACC TTCAAGGAAC TGGTATATGA AACAGTGAGA
241 GTGCCCGGCT GTGCTCACCA TGCAGATTCC TTGTATACAT ACCCAGTGGC CACCCAGTGT
301 CACTGTGGCA AGTGTGACAG CGACAGCACT GATTGTACTG TGCGAGGCCT GGGGCCCAGC
361 TACTGCTCCT TTGGTGAAAT GAAAGAATAA
Protein sequence of FSH beta (SEQ ID NO: 6)
1 MKTLQFFFLF CCWKAICCNS CELTNITIAI EKEECRFCIS INTTWCAGYC YTRDLVYKDP
61 ARPKIQKTCT FKELVYETVR VPGCAHHADS LYTYPVATQC HCGKCDSDST DCTVRGLGPS
121 YCSFGEMKE
SEQ ID NO: 3
Beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4
Accession Number L23767
Nucleotide sequence of ST3GAL4
1 ATGTGTCCTG CAGGCTGGAA GCTCCTGGCC ATGTTGGCTC TGGTCCTGGT CGTCATGGTG
61 TGGTATTCCA TCTCCCGGGA AGACAGGTAC ATCGAGCTTT TTTATTTTCC CATCCCAGAG
121 AAGAAGGAGC CGTGCCTCCA GGGTGAGGCA GAGAGCAAGG CCTCTAAGCT CTTTGGCAAC
181 TACTCCCGGG ATCAGCCCAT CTTCCTGCGG CTTGAGGATT ATTTCTGGGT CAAGACGCCA
241 TCTGCTTACG AGCTGCCCTA TGGGACCAAG GGGAGTGAGG ATCTGCTCCT CCGGGTGCTA
301 GCCATCACCA GCTCCTCCAT CCCCAAGAAC ATCCAGAGCC TCAGGTGCCG CCGCTGTGTG
361 GTCGTGGGGA ACGGGCACCG GCTGCGGAAC AGCTCACTGG GAGATGCCAT CAACAAGTAC
421 GATGTGGTCA TCAGATTGAA CAATGCCCCA GTGGCTGGCT ATGAGGGTGA CGTGGGCTCC
481 AAGACCACCA TGCGTCTCTT CTACCCTGAA TCTGCCCACT TCGACCCCAA AGTAGAAAAC
541 AACCCAGACA CACTCCTCGT CCTGGTAGCT TTCAAGGCAA TGGACTTCCA CTGGATTGAG
601 ACCATCCTGA GTGATAAGAA GCGGGTGCGA AAGGGTTTCT GGAAACAGCC TCCCCTCATC
661 TGGGATGTCA ATCCTAAACA GATTCGGATT CTCAACCCCT TCTTCATGGA GATTGCAGCT
721 GACAAACTGC TGAGCCTGCC AATGCAACAG CCACGGAAGA TTAAGCAGAA GCCCACCACG
781 GGCCTGTTGG CCATCACGCT GGCCCTCCAC CTCTGTGACT TGGTGCACAT TGCCGGCTTT
841 GGCTACCCAG ACGCCTACAA CAAGAAGCAG ACCATTCACT ACTATGAGCA GATCACGCTC
901 AAGTCCATGG CGGGGTCAGG CCATAATGTC TCCCAAGAGG CCCTGGCCAT TAAGCGGATG
961 CTGGAGATGG GAGCTATCAA GAACCTCACG TCCTTCTGA
Protein Sequence of ST3GAL4 (SEQ ID NO: 7)
1 MCPAGWKLLA MLALVLVVMV WYSISREDRY IELFYFPIPE KKEPCLQGEA ESKASKLFGN
61 YSRDQPIFLR LEDYFWVKTP SAYELPYGTK GSEDLLLRVL AITSSSIPKN IQSLRCRRCV
121 VVGNGHRLRN SSLGDAINKY DVVIRLNNAP VAGYEGDVGS KTTMRLFYPE SAHFDPKVEN
181 NPDTLLVLVA FKAMDFHWIE TILSDKKRVR KGFWKQPPLI WDVNPKQIRI LNPFFMEIAA
241 DKLLSLPMQQ PRKIKQKPTT GLLAITLALH LCDLVHIAGF GYPDAYNKKQ TIHYYEQITL
301 KSMAGSGHNV SQEALAIKRM LEMGAIKNLT SF
SEQ ID NO: 4
Beta-galactosamide alpha-2,6-sialyltransferase 1
Accession number NM_003032
Nucleotide sequence of ST6GAL1
1 ATGATTCACA CCAACCTGAA GAAAAAGTTC AGCTGCTGCG TCCTGGTCTT TCTTCTGTTT
61 GCAGTCATCT GTGTGTGGAA GGAAAAGAAG AAAGGGAGTT ACTATGATTC CTTTAAATTG
121 CAAACCAAGG AATTCCAGGT GTTAAAGAGT CTGGGGAAAT TGGCCATGGG GTCTGATTCC
181 CAGTCTGTAT CCTCAAGCAG CACCCAGGAC CCCCACAGGG GCCGCCAGAC CCTCGGCAGT
241 CTCAGAGGCC TAGCCAAGGC CAAACCAGAG GCCTCCTTCC AGGTGTGGAA CAAGGACAGC
301 TCTTCCAAAA ACCTTATCCC TAGGCTGCAA AAGATCTGGA AGAATTACCT AAGCATGAAC
361 AAGTACAAAG TGTCCTACAA GGGGCCAGGA CCAGGCATCA AGTTCAGTGC AGAGGCCCTG
421 CGCTGCCACC TCCGGGACCA TGTGAATGTA TCCATGGTAG AGGTCACAGA TTTTCCCTTC
481 AATACCTCTG AATGGGAGGG TTATCTGCCC AAGGAGAGCA TTAGGACCAA GGCTGGGCCT
541 TGGGGCAGGT GTGCTGTTGT GTCGTCAGCG GGATCTCTGA AGTCCTCCCA ACTAGGCAGA
601 GAAATCGATG ATCATGACGC AGTCCTGAGG TTTAATGGGG CACCCACAGC CAACTTCCAA
661 CAAGATGTGG GCACAAAAAC TACCATTCGC CTGATGAACT CTCAGTTGGT TACCACAGAG
721 AAGCGCTTCC TCAAAGACAG TTTGTACAAT GAAGGAATCC TAATTGTATG GGACCCATCT
781 GTATACCACT CAGATATCCC AAAGTGGTAC CAGAATCCGG ATTATAATTT CTTTAACAAC
841 TACAAGACTT ATCGTAAGCT GCACCCCAAT CAGCCCTTTT ACATCCTCAA GCCCCAGATG
901 CCTTGGGAGC TATGGGACAT TCTTCAAGAA ATCTCCCCAG AAGAGATTCA GCCAAACCCC
961 CCATCCTCTG GGATGCTTGG TATCATCATC ATGATGACGC TGTGTGACCA GGTGGATATT
1021 TATGAGTTCC TCCCATCCAA GCGCAAGACT GACGTGTGCT ACTACTACCA GAAGTTCTTC
1081 GATAGTGCCT GCACGATGGG TGCCTACCAC CCGCTGCTCT ATGAGAAGAA TTTGGTGAAG
1141 CATCTCAACC AGGGCACAGA TGAGGACATC TACCTGCTTG GAAAAGCCAC ACTGCCTGGC
1201 TTCCGGACCA TTCACTGCTA A
0p-
Protein Sequence of ST6GAL1 (SEQ ID NO: 8)
1 MIHTNLKKKF SCCVLVFLLF AVICVWKEKK KGSYYDSFKL QTKEFQVLKS LGKLAMGSDS
61 QSVSSSSTQD PHRGRQTLGS LRGLAKAKPE ASFQVWNKDS SSKNLIPRLQ KIWKNYLSMN
121 KYKVSYKGPG PGIKFSAEAL RCHLRDHVNV SMVEVTDFPF NTSEWEGYLP KESIRTKAGP
181 WGRCAVVSSA GSLKSSQLGR EIDDHDAVLR FNGAPTANFQ QDVGTKTTIR LMNSQLVTTE
241 KRFLKDSLYN EGILIVWDPS VYHSDIPKWY QNPDYNFFNN YKTYRKLHPN QPFYILKPQM
301 PWELWDILQE ISPEEIQPNP PSSGMLGIII MMTLCDQVDI YEFLPSKRKT DVCYYYQKFF
361 DSACTMGAYH PLLYEKNLVK HLNQGTDEDI YLLGKATLPG FRTIHC
Claims (26)
- 患者(例えば、0.05pmol/L以上の血清AMHレベルを有する患者)の不妊症治療における使用のためのFSHを含む製品であって、2〜24μg、例えば2から15μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を含む製品。
- <15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の不妊症治療における使用のためのFSHを含む請求項1に記載の使用のための製品であって、9から14μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を含む製品。
- 12μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を含む、請求項2に記載の使用のための製品。
- 不妊症治療が、患者の血清AMHレベルを判定するステップ、および<15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含む、請求項2または請求項3に記載の使用のための製品。
- ≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の不妊症治療における使用のためのFSHを含む請求項1に記載の使用のための製品であって、5から12.5μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を含む製品。
- 不妊症治療が、患者の血清AMHレベルを判定するステップ、および≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含む、請求項5に記載の使用のための製品。
- ≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の不妊症治療における使用のためのFSHを含む請求項1に記載の使用のための製品であって、患者の体重1kgあたり0.09から0.19μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量での投与用である製品。
- 15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の治療における請求項7に記載の使用のための製品であって、患者の体重1kgあたり0.14から0.19μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量での投与用である製品。
- 25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の治療での請求項7に記載の使用のための製品であって、患者の体重1kgあたり0.11から0.14μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量での投与用である製品。
- ≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する患者の治療における請求項7に記載の使用のための製品であって、患者の体重1kgあたり0.10から0.11μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量での投与用である製品。
- 不妊症治療が、患者の血清AMHレベルを判定するステップ、および規定の血清AMHレベルを有する患者に用量を投与するステップを含む、請求項7から10のいずれかに記載の使用のための製品。
- 卵胞刺激ホルモン(FSH)がヒト由来組換えFSHである、前記請求項のいずれかに記載の製品。
- FSHがα2,3−およびα2,6−シアリル化を含む、前記請求項のいずれかに記載
の製品。 - 総シアリル化の25から50%、例えば30から50%がα2,6−シアリル化である、請求項13に記載の製品。
- 総シアリル化の50から70%がα2,3−シアリル化である、請求項13または請求項14に記載の製品。
- FSHがモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−シアリル化グリカン構造を含み、シアリル化グリカン構造の15〜24%、例えば17〜23%がテトラシアリル化グリカン構造である、前記請求項のいずれかに記載の製品。
- Na+−もしくはK+−塩またはこれらの組合せからなる群から選択される薬学的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の不妊症治療での使用のための卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む製品。
- (a)対象の血清AMHレベルを測定するステップ;および
(b)2〜24μg、例えば2から15μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を対象に投与するステップ
を含む、不妊症の治療方法。 - (a)対象の血清AMHレベルを判定するステップ;および(b)<15pmol/Lの血清AMHレベルを有する対象に9から14μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を投与するステップを含む、不妊症の治療方法。
- (a)対象の血清AMHレベルを判定するステップ;および(b)≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する(前記)対象に5から12.5μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を投与するステップを含む、不妊症の治療方法。
- (a)対象の血清AMHレベルを判定するステップ;および(b)対象の体重1kgあたり0.09から0.19μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を投与するステップを含み、対象が≧15pmol/Lの血清AMHレベルを有する、不妊症の治療方法。
- 対象の体重1kgあたり0.14から0.19μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を投与するステップを含み、対象が15から24.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する、請求項21に記載の方法。
- 対象の体重1kgあたり0.11から0.14μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を投与するステップを含み、対象が25から34.9pmol/Lの血清AMHレベルを有する、請求項21に記載の方法。
- 対象の体重1kgあたり0.10から0.11μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を投与するステップを含み、対象が≧35pmol/Lの血清AMHレベルを有する、請求項21に記載の方法。
- (a)対象の血清AMHレベルを判定するステップ;および(b)対象の体重1kgあたり0.15から0.17μgのヒト由来組換えFSHの用量または等量を投与するステップを含み、対象が<15pmol/Lの血清AMHレベルを有する、不妊症の治療方法。
- 患者(例えば、0.05pmol/L以上の血清AMHレベルを有する患者)の不妊症治療に使用される医薬の製造における使用のためのFSHを含む製品であって、2〜24μg、例えば2から15μgのヒト由来組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)の用量または等量を含む製品。
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