TW201716082A - 用於經控制的卵巢刺激之組成物 - Google Patents
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Abstract
包括FSH及例如重組型FSH之製劑，其係用於治療不孕症。
Description
本發明係有關用於治療不孕症之組成物與藥劑製品。
輔助生殖科技(ART)技術諸如體外人工受精(IVF)係眾所周知。該等ART技術一般需要一個受控式卵巢刺激(COS)步驟，在該步驟中將一群濾泡刺激至完全成熟。標準COS操作程序包括投予促性腺激素，諸如單獨投予濾泡刺激素(FSH)，或與黃體成長激素(LH)活性組合投予，來刺激濾泡發育，通常在刺激之前及/或刺激期間投予一種GnRH類似物而避免過早的LH激增。一般用於COS之藥學組成物包括重組型濾泡刺激素(rFSH)、從尿液衍生的FSH、重組型FSH+LH製劑、從尿液衍生的尿促性素[人類停經後促性腺激素(hMG)]及高度純化的人類停經後促性腺激素(HP-hMG)。IVF可能伴有卵巢過度刺激症候群(OHSS)之風險，其在嚴重情況下可能危及生命。
若能預測婦女對於受控式卵巢刺激(COS)之反應潛力，則得以開發出個體化COS操作程序。其例如可在預期將對於刺激過度反應的婦女中降低OHSS風險，及/或在
被歸類為反應不佳的婦女中改善懷孕結果。現在確定抗穆勒氏管荷爾蒙(AMH)的血清濃度係卵巢庫存量的可靠標記。AMH水平之降低係與卵巢在COS期間對於促性腺激素之反應相關。此外，高的AMH水平係過度卵巢反應之良好預測因子，及為OHSS風險之預測因子。
在針對接受ART的35歲以下婦女之一初步研究中，使用CONSORT劑量計算(納入基礎FSH、BMI、年齡與AFC)，來預測在具有發生OHSS風險的婦女中用於COS之最佳FSH起始劑量(Olivennes等人於2009年乙文)。將劑量個體化確實導致充足的卵母細胞產量及良好的懷孕率。然而，低劑量組(75國際單位的FSH)因反應不足而取消率高，及顯著比例的病患確實發生OHSS。
因此需要供個體化COS操作程序所用之一組成物，其提供對於刺激的充分反應及/或降低OHSS風險。
如上文所述，標準COS操作程序可包括FSH投藥作用。FSH係由腦下垂體前葉所天然分泌，及其功能係支持濾泡發育與排卵。FSH包含一個具有92個胺基酸的α次單元，α次單元亦在其他醣蛋白荷爾蒙LH與CG中常見；及包含一個具有111個胺基酸的β次單元，其係FSH所獨有及賦予該荷爾蒙的生物特異性(Pierce與arsons於1981年乙文)。各個次單元係藉由添加複合碳水化合物殘基而進行轉譯後改質。該二個次單元均具有供N-鍵結型聚糖連接的2個位址，α次單元係位於第52與78個胺基酸，及β次單元係位於第7與24個胺基酸殘基(Rathnam與Saxena於1975年乙文及
Saxena與Rathnam於1976年乙文)。因此，FSH的醣化程度約為質量的30%(Dias與Van Roey於2001年乙文及Fox等人於2001年乙文)。
多年來已在不孕症治療中使用從停經後人體尿液所純化的FSH，用於促進自然生殖中的排卵作用及提供用於輔助生殖科技之卵母細胞。目前核准用於卵巢刺激作用的重組型FSH(rFSH)製品，諸如促濾泡素α(默克雪蘭諾(Merck Serono)公司/EMD雪蘭諾(EMD Serono)公司之果納芬(GONAL)-F)及促濾泡素β(MSD/先靈葆雅(Schering-Plough)公司之保妊康(PUREGON)/福利思庭(FOLLISTIM))，其等係衍生自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株。目前，尚無來自人類細胞株的rFSH製品可供商購。
FSH製劑伴有相當大的異質性，其係與各種異構體存在量之差異有關。個別的FSH異構體展現相同的胺基酸序列，但其轉譯後改質的程度不同；特定異構體的特徵在於碳水化合物分支結構之異質性及所納入的唾液酸(一種末端糖)量之不同，二者似乎均影響特定異構體的生物活性。
天然FSH的醣化作用非常複雜。天然衍生的腦下垂體FSH中之聚糖類可具有範圍廣泛的結構，其可包括單、二、三及四觸角型聚糖之組合(Pierce與Parsons於1981年乙文、Ryan等人於1987年乙文及Baenziger與Green於1988年乙文)。該等聚糖類可進行進一步的改質作用：核心岩藻糖化作用、等分型葡萄糖胺、用乙醯乳醣胺所延伸的鏈、
部分或完全的唾液酸化作用、具有α2,3與α2,6鍵結之唾液酸化作用及用硫酸半乳糖胺取代半乳糖(Dalpathado等人於年乙文2006)。此外，在個別醣化位址的聚糖結構分布之間存在著差異。已發現從個體血清及從停經後婦女尿液衍生的FSH之聚糖複雜性水平相若(Wide等人於年乙文2007)。
重組型FSH製品的醣化作用係反應宿主細胞株中所存在的醣苷基轉移酶之範圍。可商購的rFSH製品係從工程化中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)所衍生。從CHO細胞衍生的rFSH中之聚糖改質作用範圍，係比天然產品中所發現者更為有限的。從CHO細胞衍生的rFSH中所發現之聚糖異質性降低之實例，係包括缺乏等分型葡萄糖胺及核心岩藻糖化作用及乙醯乳醣胺延伸作用之量降低(Hard等人於1990年乙文)。此外，CHO細胞僅能使用α2,3鍵結來添加唾液酸(Kagawa等人於1988年乙文、Takeuchi等人於1988年乙文、Svensson等人於1990年乙文)；從CHO細胞衍生的rFSH僅包括α2,3-鍵結型唾液酸，而不包括α2,6-鍵結型唾液酸。
因而，從CHO細胞衍生的FSH係不同於天然所產生的FSH(如人類腦下垂體/血清/尿中FSH)，天然所產生的FSH所含有的聚糖類具有α2,3與α2,6-鍵結型唾液酸的混合物，及以前者佔多數。
此外，亦已證實當相較於腦下垂體、血清或停經後尿液FSH時，可商購的重組型FSH製劑在等電點(pI)低於4(視為酸性異構體)的FSH量方面有所差異(Ulloa-Aguirre等人於年乙文1995)。相較於從CHO細胞衍生的重組型製品即
果納芬(GONAL)-f(默克雪蘭諾(Merck Serono)公司)與保妊康(PUREGON)(先靈葆雅(Schering Plough)公司)，尿液製劑中之酸性異構體的量高出很多(Andersen等人於2004年乙文)。這必定反映了重組型FSH中之較低的唾液酸莫耳含量，因重組型FSH中之經硫酸鹽改質的帶負電荷聚糖之含量低。唾液酸含量低於天然FSH係該二種可商購的重組型FSH製品之特性，及可反映製程之限制。
已就來自多種來源之物質，記錄FSH的循環生命週期。已在整體分子電荷的基礎上，分離該等物質中的一部分，按其等的pI進行特徵分析，其中酸越多則相當於負電荷越高。如前文所述，整體分子電荷的主要來源係各FSH分子的總唾液酸含量。例如，rFSH(歐嘉隆(Organon)公司)的唾液酸含量為8莫耳/莫耳左右，而從尿液衍生的FSH之唾液酸含量較高(de Leeuw等人於年乙文1996)。大鼠中的對應血漿廓清率為0.34與0.14毫升/分鐘(Ulloa-Aguirre等人於2003年乙文)。在另一實例中，當一重組型FSH試樣被分成高pI與低pI部分時，高pI(唾液酸含量較低)部分的活體內效力降低及具有較短的血漿半衰期(D’Antonio等人於1999年乙文)。亦有報導指出，在排卵週期的後期階段循環之鹼性較高的FSH，係由於腦下垂體前葉中之α2,3唾液酸轉移酶的向下調控作用，其係由雌二醇水平之增加所造成(Damian-Matsumara等人於1999年乙文及Ulloa-Aguirre等人於2001年乙文)。尚無有關α2,6唾液酸轉移酶結果之報導。
因此，如上文所載列，使用CHO系統所表現之重
組型蛋白將在其等的末端唾液酸鍵結類型方面與其等的天然對應體有所不同。這是藥用生物製劑的生產作用之一重要考量因素，因該等碳水化合物基團可能有助於該分子的藥理屬性。
本案申請者已研發出一種從人類衍生的重組型FSH，其係第PCT/GB2009/000978號國際專利申請案及公開為WO2009/127826A之標的。藉由工程化一人類細胞株來同時表現rFSH與α2,3唾液酸轉移酶，而產生具有α2,3-與α2,6-鍵結型唾液酸的混合物之重組型FSH。所表現的產物係具高度酸性及具有α2,3-與α2,6-鍵結型唾液酸之混合物；後者係由內源性唾液酸轉移酶之作用所提供。發現唾液酸鍵結類型，即α2,3-或α2,6-，可對於FSH的生物清除作用產生重大影響。具有α2,3與α2,6-鍵結型唾液酸的混合物之重組型FSH，係具有優於習用CHO細胞中所表現的rFSH之二項優點：首先，該物質由於該二唾液酸轉移酶的合併活性而係具有較高的唾液酸化程度；其次，該物質與天然FSH更為相近。相較於從CHO細胞衍生之僅產生α2,3鍵結型唾液酸(Kagawa等人於1988年乙文、Takeuchi等人於1988年乙文、Svensson等人於1990年乙文)及唾液酸含量較低(Ulloa-Aguirre等人於1995年乙文、Andersen等人於2004年乙文)的重組型製品，這在生物上而言可能更為適當。
第PCT/GB2009/000978號國際專利申請案中所揭露的rFSH製品係含有觸角型聚糖基團。FSH包含聚糖類
(與FSH醣蛋白連接)，及該等聚糖類可包含範圍廣泛的結構。如技藝中眾所周知者，可發生支化作用(聚醣中之支化作用)而使得聚糖可能具有1個、2個、3個、4個或更多個末端糖殘基或“觸角”；具有1個、2個、3個或4個末端糖殘基或“觸角”之聚糖類係分別稱為單觸角型、二觸角型、三觸角型或四觸角型結構。唾液酸化作用可存在於聚糖類的單觸角型及/或二觸角型及/或三觸角型及/或四觸角型結構上。第PCT/GB2009/000978號國際專利申請案中所揭露的rFSH之一實例係包括單唾液酸化型、二唾液酸化型、三唾液酸化型及四唾液酸化型聚糖結構，及其相對量如下：單唾液酸化型為9至15%；二唾液酸化型為27至30%；三唾液酸化型為30至36%及四唾液酸化型為25至29%。如眾所周知者，單唾液酸化型聚糖結構帶有一個唾液酸殘基；二唾液酸化型聚糖結構帶有二個唾液酸殘基；三唾液酸化型聚糖結構帶有三個唾液酸殘基；及四唾液酸化型聚糖結構帶有四個唾液酸殘基。在本文中，諸如“單唾液酸化型為X%”，“二唾液酸化型為X%”，“三唾液酸化型為X%”或“四唾液酸化型為X%”之用語，係分別指FSH上之單、二、三或四唾液酸化型聚糖結構的數目，其係以FSH上之以任何形式唾液酸化(帶有唾液酸)的聚糖結構總數的百分比(X%)表示。因此，“三唾液酸化型聚糖結構為30至36%”之用詞，係指在FSH上之帶有唾液酸殘基(亦即唾液酸化者)的聚糖結構總數中之30至36%係三唾液酸化型(帶有三個唾液酸殘基)。本案申請者意外地發現具有特定量的四唾液酸化型聚糖結構
之FSH(其係與上文所提及之PCT/GB2009/000978中所揭露的rFSH製品實例所具有者不同)，係明顯比目前市面上的重組型FSH製品更為有效。本案申請者之產品的胺基酸序列係原有序列，及與天然的人類FSH及現有從CHO衍生的rFSH製品一致。然而，本案申請者發現具有α2,3與α2,6-鍵結型唾液酸的混合物及/或一特定量的四唾液酸化型聚糖結構之從人類衍生的重組型FSH製品(亦即在一人類細胞株中產生或表現之重組型FSH及如藉由工程化一人類細胞株所製造者)當用於(如個體化)COS操作程序時，可特別有效。
如本發明的第一方面提供包含濾泡刺激素(FSH)之一製品(如一藥學組成物)，其係用於治療一病患(如血清AMH水平為0.05皮莫耳/公升或以上及例如0.5皮莫耳/公升或以上之一病患)的不孕症，其中該製品包含從人類衍生的重組型FSH，其劑量或其等同劑量係1至24微克，例如2至24微克，例如2至15微克。較佳該製品包含從人類衍生的重組型FSH，其劑量或其等同劑量係4.5至12.5微克，例如5至12.5微克，例如6至12.5微克，例如6.3至10.5微克。
如本發明提供包含濾泡刺激素(FSH)之一製品(如一藥學組成物)，其係用於治療血清AMH水平低於15皮莫耳/公升(如0.05皮莫耳/公升至14.9皮莫耳/公升)的一病患之不孕症，其中該製品包含從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係9至14微克，例如11至13微克，例如12微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。
該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。不孕症之治療較佳包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平低於15皮莫耳/公升(如0.05皮莫耳/公升至14.9皮莫耳/公升)之一病患投予劑量。
如本發明的另一方面提供包含濾泡刺激素(FSH)之一製品(如一藥學組成物)，其係用於治療血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升的一病患之不孕症，其中該製品包含從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至12.5微克，例如6至10.5微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。不孕症之治療較佳包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至12微克，例如7至12微克，例如8.7至10微克(較佳為9至10微克之從人類衍生的重組型FSH)。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在另一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量
係5至12微克，例如6至9微克，例如7至8微克(較佳為7.3至8微克之從人類衍生的重組型FSH)。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在另一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至11微克，例如6.3至7微克(較佳為6至7微克之從人類衍生的重組型FSH)。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。
上述劑量可在病患(個體)的首次刺激操作程序中用於治療不孕症。將理解為進行進一步的刺激週期，可依據首次週期中的實際卵巢反應而調整劑量。
本案申請者發現一般需要在具有9個卵母細胞之區域中取用，以使得可挑選供移置用的二個高品質卵母細胞。
本案申請者發現就低AMH(每公升AMH低於15皮莫耳/公升)個體而言，需要合理高劑量的重組型FSH(例如12微克)方能達成。在該劑量，可在60%的低AMH個體中取得8至14個卵母細胞。這是意想不到與顯著的改善，且優於低AMH個體經150國際單位的果納芬(GONAL)-f治療之療法，在該療法中僅有33%的個體可取得8至14個卵母細
胞。本案申請者發現不需要按病患體重調整該劑量。
然而，人口中的60%(及進行不孕症治療的30歲以下婦女中之80%)具有高AMH(亦即AMH係高於或等於15皮莫耳/公升)。就該等個體而言，通常相當簡單即可取得平均為9至11個的卵母細胞；刺激操作程序的問題則在於OHSS風險。本案申請者發現在投予低劑量的人類重組型FSH之病患中，在卵母細胞之取得與個體體重之間存在一關係。其係指用一固定的FSH劑量進行治療(其係技藝中所常見)可能伴有風險。本案申請者已建立FSH劑量與AMH水平及個體重量之間之一關係，相較於已知的治療操作程序，其提供改善的安全性廓型(降低OHSS風險)，及提供可接受或改善的卵母細胞取得作用(參見第10例)。
如本發明的另一方面提供包含濾泡刺激素(FSH)之一製品(如一藥學組成物)，其係用於治療血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升的一病患之不孕症，其中該製品係用於按每公斤病患體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.09至0.19微克(例如0.09至0.17微克)。不孕症之治療較佳包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於按每公斤病患體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.14至0.19微克(較佳為0.15至0.16微克之從人類衍生的
重組型FSH)。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在另一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於按每公斤病患體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.11至0.14微克(較佳為0.12至0.13微克之從人類衍生的重組型FSH)。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。在又一實施例中，該製品係用於治療血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升的一病患之不孕症，及該製品係用於按每公斤病患體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.10至0.11微克。在該實施例中，不孕症之治療可包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該等劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
上述劑量可在病患(個體)的首次刺激操作程序中用於治療不孕症。將理解可依據首次週期中的實際卵巢反應，調整用於進一步的刺激週期之劑量。
如本發明之又一方面提供包含濾泡刺激素(FSH)
之一製品(如一藥學組成物)，其係用於治療血清AMH水平低於15皮莫耳/公升的一病患之不孕症，其中該製品係用於按每公斤病患體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.15至0.21微克(例如0.19至0.21微克)。不孕症之治療較佳包括測定(如測量)病患的血清AMH水平之一步驟，及對於血清AMH水平低於15皮莫耳/公升之一病患投予該劑量。然而，血清AMH水平低於15皮莫耳/公升之病患不需要按體重給藥。將理解可使用技藝中眾所周知的轉換方式，將該等劑量轉換為依據其等BMI之劑量來治療病患。
該製品(如藥學組成物)可在血清AMH為5.0至14.9皮莫耳/公升之一病患中用於治療不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之一劑量或等同劑量係6至18微克，例如8至11微克，例如8.5至10.2微克。該製品可在血清AMH為15.0至29.9皮莫耳/公升之一病患中用於治療不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之劑量或其等同劑量係4.8至15微克，例如6至9微克，例如6.8至8.5微克。該製品可在血清AMH為30至44.9皮莫耳/公升之一病患中用於治療不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之劑量或其等同劑量係3.6至12微克，例如4至7微克，例如5.1至6.8微克。該製品可在血清AMH為45皮莫耳/公升或以上之一病患中用於治療不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之劑量或其等同劑量係2至9微克，例如2.4至9微克(例如3.4至5.1微克)或2
至5微克。該製品可包含濾泡刺激素(FSH)及用於治療血清AMH為5皮莫耳/公升或以下的一病患之不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之劑量或其等同劑量係7.2至24微克，例如10至15微克，例如10.2至13.6微克。該製品可用於治療一病患的不孕症，其中該製品所包含之從人類衍生的重組型FSH之一劑量或等同劑量係4.8至18微克，例如6至11微克，例如6.8至10.2微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。
rFSH(如從人類細胞株衍生的重組型FSH)較佳包括α2,3-與α2,6-唾液酸化作用。如本發明所用之FSH(rFSH)的總唾液酸化作用中之1%至99%可為α2,3-唾液酸化作用。如本發明之FSH(rFSH)的總唾液酸化作用中之1%至99%可為α2,6-唾液酸化作用。總唾液酸化作用中之50至70%較佳為α2,3-唾液酸化作用，例如60至69%，例如約65%。總唾液酸化作用中之25至50%較佳為α2,6-唾液酸化作用，例如30至50%，例如31至38%，例如約35%。
rFSH(如從人類細胞株衍生的重組型FSH)較佳包括單、二、三及四唾液酸化型聚糖結構，其中15至24%及例如17至23%的唾液酸化型聚糖結構係四唾液酸化型聚糖結構(如下列實例中所載列之帶電荷聚糖類的WAX分析所示)。FSH包含聚糖(與FSH醣蛋白連接)。眾所周知FSH中的聚糖可含有範圍廣泛的結構。其等可包括單、二、三及四觸角型聚糖類之組合。在本文中，諸如“X%的唾液酸化
型聚糖結構係四唾液酸化型聚糖結構”之用語，係指FSH上之四唾液酸化型亦即帶有四個唾液酸殘基的聚糖結構之數目，其係以FSH上之以任何形式唾液酸化(帶有唾液酸)的聚糖結構總數的百分比(X%)表示。因此，“15至24%的唾液酸化型聚糖結構係四唾液酸化型聚糖結構”之用詞，係指FSH上之帶有唾液酸殘基(亦即唾液酸化型)的聚糖結構總數中之15至24%為四唾液酸化型(帶有四個唾液酸殘基)。
rFSH可能以單一異構體或多種異構體的混合物形式存在。
本案申請者已設計出“個體化”COS操作程序，其中基於病患個別的AMH水平，而使用具有特定特性的重組型FSH之特定劑量來治療病患，以使得增加對於刺激的反應充足之可能性(如在反應潛力低的病患中)，及/或降低OHSS風險(如在歸類為高或過度反應者之病患中)。
可藉由技藝中所知的任一方法測定(如測量)血清AMH水平。較佳使用AMH Gen-II酵素連結免疫吸附分析套組(美國德州韋伯斯特(Webster)的貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)有限公司)，測量血清AMH水平。該分析法可檢測可偵測高於0.57皮莫耳/公升的AMH濃度，及最低定量極限為1.1皮莫耳/公升。亦可使用其他分析法。
在本文中，所列舉的血清AMH數值一般係以皮莫耳/公升為單位。可使用1奈克/毫升的AMH等於7.1皮莫耳/公升的AMH之轉換公式，將其轉換為奈克/毫升。
在本文中，“病患”與“個體”等詞可互換使用。
該製品(如藥學組成物)較佳包含上文及申請專利範圍中所界定之從人類衍生的rFSH量之每日劑量或每日等同劑量。該(每日)劑量可為初始劑量(亦即其在治療期間可減少、增加或維持不變)。
該製品(如藥學組成物)可從治療第1天開始用於(每日)FSH投藥作用，及持續7至13天，例如9至13天，例如10至13天，例如10至11天。可在一種GnRH促效劑(如先納若(Synarel)、柳培林(Lupron)、弟凱得(Decapeptyl))的投藥作用後(如在投藥作用開始後、如在每日投藥作用開始後)，投予該製品(如藥學組成物)達12至16天，如13至15天，如14天。該製品(如藥學組成物)可與一種GnRH促效劑一起投藥。可在一種GnRH拮抗劑(如加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix))的投藥作用前，投予該製品(如藥學組成物)，例如在一種GnRH拮抗劑的投藥作用之5或6天前投藥。該製品(如藥學組成物)可與一種GnRH拮抗劑一起投藥。較佳在投予高(排卵)劑量hCG(例如4,000至11,000國際單位hCG、如5,000國際單位hCG、10,000國際單位hCG等；或150至350微克重組型hCG及例如250微克重組型hCG)的投藥作用之前，投予該製品(如藥學組成物)，以誘發最終濾泡成熟作用。
將理解該製品的給藥頻率可多於(或少於)每日一次，在這種情況下之相關劑量將等同於本文中所指定的(每日)劑量。
在本文中，“治療不孕症”一詞係包括藉由受控式
卵巢刺激(COS)或藉由包括一個受控式卵巢刺激(COS)步驟或階段之方法治療不孕症，例如子宮內人工授精(IUI)、體外人工受精(IVF)或卵細胞質內精蟲注射(ICSI)。“治療不孕症”一詞係包括藉由誘發排卵(OI)或藉由包括一個誘發排卵(OI)步驟或階段之方法治療不孕症。“治療不孕症”一詞係包括在患有輸卵管性不孕症或不明原因不孕症之個體中治療不孕症，包括在患有子宮內膜異位症例如第一級或第二級子宮內膜異位症之個體中，及/或在患有不排卵性不孕症例如世界衛生組織(WHO)第II型不排卵性不孕症之個體中，及/或在伴侶患有男性不孕症之個體中，治療不孕症。該製品(或組成物)可在患有子宮內膜異位症之個體中，例如在患有如美國生殖醫學會(ASRM)對於各級子宮內膜異位症的分級系統所界定(第四級為最嚴重；第一級為最不嚴重)[美國生殖醫學會於1996出版之“美國生殖醫學會之子宮內膜異位症分級修正版”。期刊“Fertil Steril”第67期第817-821頁(1997年)乙文]的第一級或第二級子宮內膜異位症之個體中，供(用於)治療不孕症(及/或用於受控式卵巢刺激作用)。
該製品(組成物)可在初期濾泡期具有1至16國際單位/公升及例如1至12國際單位/公升的正常血清FSH水平之個體中，供(用於)治療不孕症(及/或用於受控式卵巢刺激作用)。
該製品(組成物)可在18至42歲及例如25至37歲的個體中，供(用於)治療不孕症(及/或用於受控式卵巢刺激作用)。該製品可在BMI大於1及BMI小於35公斤/平方公尺
之個體中，例如BMI大於18及BMI小於25公斤/平方公尺之個體中，例如BMI大於20及BMI小於25公斤/平方公尺之個體中，供(用於)治療不孕症(及/或用於受控式卵巢刺激作用)。
rFSH較佳可包括27至33%及例如30至32%的三唾液酸化型聚糖結構。rFSH較佳可包括24至33%及例如26至30%的二唾液酸化型聚糖結構。rFSH較佳可包括12至21%及例如15至17%的單唾液酸化型聚糖結構。rFSH較佳包括單唾液酸化型、二唾液酸化型、三唾液酸化型及四唾液酸化型聚糖結構，及其等的相對量如下：15至17%的單唾液酸化型；26至30%的二唾液酸化型；27至33%(如29至32%、如30至32%、如30至31%)的三唾液酸化型及17至23%的四唾液酸化型(如實例中所載列之帶電荷聚糖類的WAX分析所示)。RFSH可包括自0至7%的中性唾液酸化結構，例如0.1至7%，例如3至6%，例如5至6%。FSH包含聚糖(與FSH醣蛋白連接)。在本文中，諸如“X%的單唾液酸化型”、“X%的二唾液酸化型”、“X%的三唾液酸化型”或“X%的四唾液酸化型”之用語，係分別指FSH上之單、二、三或四唾液酸化型聚糖結構的數目，其係以FSH上之以任何形式唾液酸化(帶有唾液酸)的聚糖結構總數的百分比(X%)表示。因此，“27至33%的三唾液酸化型聚糖結構”之用詞，係指在FSH上帶有唾液酸殘基(亦即經唾液酸化者)的聚糖結構總數中之27至33%的聚糖結構為三唾液酸化型(帶有三個唾液酸殘基)。
rFSH所具有的唾液酸含量[以唾液酸莫耳數相對於蛋白莫耳之比率數表示]可為6莫耳/莫耳或以上，例如介於6莫耳/莫耳與15莫耳/莫耳之間，如介於8莫耳/莫耳與14莫耳/莫耳之間，例如介於10莫耳/莫耳與14莫耳/莫耳之間，如介於11莫耳/莫耳與14莫耳/莫耳之間，如介於12莫耳/莫耳與14莫耳/莫耳之間，如介於12莫耳/莫耳與13莫耳/莫耳之間。rFSH可在一人類細胞株中產生或表現。
如本發明所用之FSH(rFSH)的總唾液酸化作用中之1%至99%可為α2,3-唾液酸化作用。rFSH的總唾液酸化作用中之10%或更多可為α2,3-唾液酸化作用。例如，總唾液酸化作用中的20、30、40、50、60、70、80或90%或更多可為α2,3-唾液酸化作用。rFSH所包括的α2,3-唾液酸化量較佳可為總唾液酸化作用之自50至70%，例如總唾液酸化作用之自60至69%，例如總唾液酸化作用之自63至67%，例如65%左右。如本發明所用之FSH(rFSH)的總唾液酸化作用中之1%至99%可為α2,6-唾液酸化作用。本發明的rFSH(或rFSH製劑)之總唾液酸化作用中的5%或更多及例如5%至99%可為α2,6-唾液酸化作用。rFSH的總唾液酸化作用中之50%或更少可為α2,6-唾液酸化作用。rFSH所包括的α2,6-唾液酸化量較佳可為總唾液酸化作用之自25至50%，例如總唾液酸化作用之自30至50%，例如總唾液酸化作用之自31至38%及例如35%左右。唾液酸化作用係指在FSH碳水化合物結構上之唾液酸殘基的存在量。α2,3-唾液酸化作用係指在2,3位置(如技藝中眾所周知者)的唾液酸化作用，及α2,6
唾液酸化作用係指在2,6位置(亦為技藝中眾所周知者)。因而“若干%的總唾液酸化作用可為α2,3唾液酸化作用”，係指FSH中所存在的唾液酸殘基總數中在2,3位置被唾液酸化之百分比。“若干%的總唾液酸化作用可為α2,6-唾液酸化作用”一詞，係指FSH中所存在的唾液酸殘基總數中在2,6位置被唾液酸化之百分比。
rFSH所具有的唾液酸含量(每個FSH分子之唾液酸化量)可為質量(基於蛋白質量而非蛋白加上碳水化合物的質量)的6%或以上(如介於6%與15%之間，如介於7%與13%之間，如介於8%與12%之間，如介於11%與15%之間，如介於12%與14%之間)。
rFSH可為rFSH或rFSH製劑，其中16%或更少的聚糖(如0.1至16%)係包含(如帶有)等分型N-乙醯基葡萄糖胺(等分型GlcNAc或bisGlcNAc)。rFSH(或rFSH製劑)較佳為其中8至14.5%的聚糖中係包含(如帶有)等分型N-乙醯基葡萄糖胺(等分型GlcNAc或bisGlcNAc)之rFSH或rFSH製劑。
將理解FSH包含與FSH醣蛋白連接之聚糖。亦將瞭解100%的聚糖係指或意味著與FSH醣蛋白連接的所有聚糖。因此，在本文中之“8至14.5%的聚糖包含(帶有)等分型N-乙醯基葡萄糖胺”用語，係指與FSH醣蛋白連接的聚糖總數中之8至14.5%係包括/帶有等分型N-乙醯基葡萄糖胺；“16%或更少的聚糖包含(帶有)等分型N-乙醯基葡萄糖胺”係指與FSH醣蛋白連接的聚糖總數中之16%或更少係包括/帶有等分型N-乙醯基葡萄糖胺等等。
本案申請者發現，當FSH醣蛋白所包含的聚糖中之16%或更少(如8至14.5%)帶有等分型GlcNAc時，重組型FSH(rFSH製劑、rFSH組成物)可具有優越的藥物動力學性質。據信優越性質之產生係因為帶有等分型GlcNAc的聚糖量係與從人類尿液衍生的製品博拉維(Bravelle)相近，而該量係遠低於諸如WO2012/017058中所揭露的其他重組型FSH製劑。
rFSH(或rFSH製劑)可為其中20%或更多的聚糖包含(如帶有)N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)之rFSH或rFSH製劑，例如其中20%或更多的聚糖包含(如帶有)一末端GalNAc之rFSH或rFSH製劑。rFSH(或rFSH製劑)較佳為其中40至55%及例如42%至52%的聚糖包含(如帶有)GalNAc之一種FSH或FSH製劑。rFSH(或rFSH製劑)較佳為其中40至55%及例如42%至52%的聚糖類包含(如帶有)末端GalNAc之一種FSH或FSH製劑。
將理解FSH係包含與FSH醣蛋白連接之聚糖。亦將瞭解100%的聚糖係指或意味著與FSH醣蛋白連接的所有聚糖。因此，在本文中，“其中20%或更多的聚糖類包含(如帶有)GalNAc”之用語，係指與FSH醣蛋白連接的聚糖總數中之20%或更多係包括/帶有N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)；“40至55%及例如42%至52%的聚糖類包含(如帶有)末端GalNAc”係指與FSH醣蛋白連接的聚糖總數中之40至55%及例如42%至52%係包括/帶有末端GalNAc，及依此類推。
相較於僅具有α2,3-鍵結可供使用之從CHO細胞
衍生的製品，α2,6-鍵結的可用性似乎導致四唾液酸化型結構數目之增加。本案申請者亦已發現，其等的rFSH因為糖的組成而與其他獲核准的製品有所區別：其包括或可包括一特定量的GalNac。其可能與四唾液酸化作用及效力有關，因2,6-唾液酸化作用係與GalNac相關聯。換言之，本案申請者已研發出一種rFSH製品，其所包括的特定特性(2,6-連接基位址即GalNac)提供rFSH的高度唾液酸化作用，其似乎導致活體內效力之提高。
rFSH(或rFSH製劑)所具有的聚糖中包含(如末端)1岩藻糖-路易士(lewis)者可佔16至24%，例如16.5至18%的聚糖類包含(如末端)1岩藻糖-路易士(lewis)。rFSH(或rFSH製劑)所具有的聚糖中包含(如末端)2岩藻糖-路易士(lewis)者可佔1.5至4.5%，例如2至4%，例如3.7%。岩藻糖-路易士(lewis)的含量可影響效力。
rFSH可在一人類細胞株中產生或表現，例如Per.C6細胞株、HEK293細胞株、HT1080細胞株等。這可簡化生產方法(及使其更有效率)，因為相較於已知方法，為保留唾液酸化作用而對於例如細胞生長培養基所進行的操縱與和控制，可能較不具關鍵性。該方法亦可能更有效率，因為相較於已知rFSH製品的生產作用，該方法僅產生少量的鹼性rFSH；產生更多的酸性rFSH，及鹼性FSH的分離/移除問題較少。RFSH可在一種PER.C6®細胞株、一種PER.C6®衍生的細胞株或一種經改質的PER.C6®細胞株中產生或表現。在一人類細胞株(如PER.C6®細胞株、HEK293
細胞株、HT1080細胞株等)中產生或表現之rFSH，將包括由內源性唾液酸轉移酶活性[該細胞株所具有者]所提供的一些α2,6-鍵結型唾液酸(α2,6唾液酸化作用)，及將包括由內源性唾液酸轉移酶活性所提供的一些α2,3-鍵結型唾液酸(α2,3唾液酸化作用)。可使用α2,3-唾液酸轉移酶將細胞株改質。可使用α2,6-唾液酸轉移酶將細胞株改質。任擇地或附加地，rFSH可包括由內源性唾液酸轉移酶活性[該細胞株所具有者]所提供的α2,6-鍵結型唾液酸(α2,6唾液酸化作用)。在本文中，“從人類衍生的重組型FSH”一詞係指在一人類細胞株中產生或表現的重組型FSH(如藉由工程化一人類細胞株所製造的重組型FSH)。
可使用α2,3-及/或α2,6-唾液酸轉移酶產生rFSH。在一實例中，rFSH係使用α2,3-唾液酸轉移酶產生。rFSH可包括由內源性唾液酸轉移酶活性所提供的α2,6-鍵結型唾液酸(α2,6唾液酸化作用)。
該製品可為一藥學組成物。該藥學組成物係用於治療不孕症。不孕症之治療可包含輔助生殖科技(ART)、誘發排卵或子宮內人工授精(IUI)。該藥學組成物可用於例如使用已知FSH製劑之醫學適應症中。
可將該製品或組成物配製成供任一藥物投藥途徑所用之眾所周知的組成物，如口服、直腸、非經腸、經皮膚(如貼劑技術)、靜脈內、肌內、皮下、intrasusternal、陰道內、腹膜內、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)或為頰用或鼻用噴劑之形式。典型的組成物係包含一種藥學上可接受的
載體，諸如水溶液、無毒性賦形劑，包括鹽類與防腐劑、緩衝劑之類，如雷明頓製藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)乙書第15版(麥克(Matt)出版公司於1975年出版)第1405至1412頁及第1461至87頁及美國國家處方集(national formulary)XIV第14版(美國藥事協會(American Pharmaceutical Association)於1975年出版)及他者中所述。
適宜的含水與非含水的藥學載體、稀釋劑、溶劑或載劑之實例包括水、乙醇、多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇之類)、羧甲基纖維素及其適宜的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射性有機酯類諸如油酸乙酯。本發明的組成物亦可包含添加劑，諸如但不限於防腐劑、潤濕劑、乳化劑、表面活性劑及分散劑。可包括抗細菌劑與抗真菌劑以避免微生物生長，及例如包括間甲酚、苄醇、對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸之類。若包括防腐劑時，較佳為苄醇、苯酚及/或間甲酚；然而，絕非意味著防腐劑僅限於該等實例。此外，包括等張劑諸如糖類、氯化鈉之類可能是理想的。該製品或組成物可進一步包含一鹽類，其含有選自由鈉+或鉀+所組成之群組之一種藥學上可接受的鹼金屬陽離子之鹽類或其組合物。該鹽較佳為一種鈉+鹽，例如氯化鈉或硫酸鈉。
該製品或組成物較佳包含重組型FSH及聚山梨糖醇酯20、L-甲硫胺酸、苯酚、硫酸二鈉及磷酸鈉緩衝劑中之一或多者。
在一些情況下，為延長效用，將來自皮下或肌內
注射的FSH(及如果存在的其他有效成分)之吸收作用減緩係理想的。其可藉由使用水溶性不佳的晶質或非晶質物質之液體懸浮液而達成。FSH的吸收速率則依其溶解速率而定，溶解速率又依晶體大小與晶形而定。任擇地，藉由將FSH組合物溶解或懸浮於一油載劑中，而將非經腸方式投藥的FSH組合形式之吸收作用延遲。可藉由在生物可降解性聚合物諸如聚乳酸-聚乙交酯中形成FSH(與如果存在的其他作用劑)的微膠囊基質，而產生可注射用貯存形式。依FSH相對於聚合物之比例及所用特定聚合物之性質而定，可控制FSH的釋出速率。其他生物可降解性聚合物的實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚原酸酯類、聚酸酐類等。亦藉由將FSH包封在與身體組織相容的脂質體或微乳液中，而製備貯存式可注射性調配物。
可將可注射式調配物消毒，例如藉由過濾通過截留細菌式過濾器，或藉由在無菌固態組成物形式中納入滅菌劑及在使用前才溶解或分散於無菌水或其他無菌的注射用基質中。可在任何適宜的容器中提供可注射式調配物，如小瓶、預充填式注射針筒、注射匣之類。
可配製該製品或組成物供單次使用或供多次使用(多次劑量)。若配製該製品或組成物供多次使用時，則較佳包括防腐劑。當包括防腐劑時，較佳為苄醇、苯酚及/或間甲酚；然而，絕非意味著防腐劑僅限於該等實例。配製供單次使用或多次使用之製品或組成物可進一步包含一鹽類，該鹽類含有選自由鈉+或鉀+所組成之群組之一種藥學上
可接受的鹼金屬陽離子之鹽類或其組合物。該鹽較佳為一種鈉+鹽，例如氯化鈉或硫酸鈉。
可將該製品或組成物置於一容器中，諸如小瓶、預充填式匣(如供單次投藥或多次使用)或一注射裝置諸如供投予多次劑量的“筆”。
該製品或組成物可為包括FSH(選擇性地具有hCG、LH、LH活性等)之一調配物(如可注射式調配物)。若存在LH活性，則可能源自LH或人類絨毛膜促性腺素(hCG)。若有一種以上的有效成分(亦即FSH與例如hCG或LH)，其等可適合分開投藥或一起投藥。若分開投藥，投藥作用可依序進行。可用任何適當的包裝提供該製品。例如，一製品可包括含有FSH或hCG或FSH與hCG二者之一組合物(或組合物)之數個容器(如預充填式注射針筒或小瓶)。hCG可為重組型hCG或尿中hCG。若該製品包括含有FSH如重組型FSH的數個容器(如預充填式注射針筒或小瓶)，各容器可包括相同量的FSH。一或多個容器可包括不同量的FSH。針筒或小瓶可包裝於泡殼包裝或其他構件中，以維持無菌性。任何製品可選擇性地包括使用FSH(及例如若存在的hCG)調配物之說明書。按照該領域的例行做法，調整該藥學組成物的各種組分之pH值與確切濃度。參見Goodman與GILMAN之“治療學之藥理基礎(THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES)”第七版。在一較佳實施例中，本發明的組成物係以供非經腸投藥用之組成物形式提供。用於製備非經腸調配物之通用
方法係技藝中所知，及述於同上雷明頓藥劑學之科學與應用(REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)乙書第780至820頁。非經腸組成物能以液態調配物提供，或以在投藥前才與無菌的注射用基質混合之固態形式提供。在一特佳實施例中，為了方便投藥及劑量均一性，該非經腸組成物係以單位劑型提供。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測量一個體的血清AMH水平；及(b)對於該個體投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量或等同劑量係1至24微克，例如2至24微克，例如2至15微克。從人類衍生的重組型FSH之劑量較佳為或等同於4.5至12.5微克，例如5至12.5微克，例如6至12.5微克，例如6.3至12微克。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測定(如測量)一個體的血清AMH水平；及(b)對於血清AMH水平低於15皮莫耳/公升(如0.05皮莫耳/公升至14.9皮莫耳/公升)為之一(該)個體投予從人類衍生的重組型濾泡刺激素(FSH)，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係9至14微克，例如11至13微克，例如12微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測定(如測量)一個體的血清AMH水平；及(b)對於血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升之一(該)
個體投予從人類衍生的重組型濾泡刺激素(FSH)，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至12.5微克。從人類衍生的重組型濾泡刺激素(FSH)的(如每日)劑量可為或等同於6至10微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
在一實施例中，該方法包括對於血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升之一(該)個體投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至12微克，例如7至12微克，例如8.7至10微克(較佳為9至10微克之從人類衍生的重組型FSH)。在另一實施例中，該方法包括對於血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升之一(該)個體投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至12微克(例如7至12微克，例如6至9微克，例如7至8微克，例如7.3至8微克之從人類衍生的重組型FSH)。在另一實施例中，該方法包括對於血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升之一(該)個體投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係5至11微克之(例如6至7微克及例如6.3至7微克之從人類衍生的重組型FSH)。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測定(如測量)一個體的血清AMH水平；及(b)按該個體的每公斤體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.09至0.19微克(例如
0.09至0.17微克)，其中該個體的血清AMH水平係高於或等於15皮莫耳/公升。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
在一實施例中，該方法包括按該個體的每公斤體重投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.14至0.19微克(較佳為0.15至0.16微克之從人類衍生的重組型FSH)，該個體的血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升。在另一實施例中，該方法包括按該個體的每公斤體重投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.11至0.14微克(較佳為0.12至0.13微克之從人類衍生的重組型FSH)，該個體的血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升。在另一實施例中，該方法包括按該個體的每公斤體重投予從人類衍生的重組型FSH之一步驟，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.10至0.11微克，該個體的血清AMH水平係高於或等於35皮莫耳/公升。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。該等劑量提供一有效反應同時將OHSS風險降至最低。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測定(如測量)一個體的血清AMH水平；及(b)按該個體的每公斤體重投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量(如每日劑量)或等同劑量係0.15至0.21微克(例如0.19至0.21微克)，其中該個體的血清AMH水平係低於15皮
莫耳/公升。
投藥作用較佳包含如上文及申請專利範圍中所界定的FSH量之一每日劑量或一每日等同劑量。該(每日)劑量可為一初始劑量(其在治療期間可減少、增加或維持不變)。
該方法可為在病患(個體)的首次刺激操作程序中治療不孕症之一種方法。將理解可依據首次週期中的實際卵巢反應，調整用於進一步的刺激週期之劑量。
如本發明的另一方面提供一種治療不孕症之方法，其包括：(a)測定(如測量)一個體的血清AMH水平；及(b)若該個體的血清AMH水平低於15皮莫耳/公升(如0.05皮莫耳/公升至14.9皮莫耳/公升)，則對於該個體投予從人類衍生的重組型濾泡刺激素(FSH)，其劑量或等同劑量係10至14微克，例如11至13微克，例如12微克；或若該個體的血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升，則按該個體的每公斤體重對於該個體投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量或等同劑量係0.14至0.19微克(較佳為0.15至0.16微克之從人類衍生的重組型FSH)；或若該個體的血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升皮莫耳/公升，則按該個體的每公斤體重對於該個體投予從人類衍生的重組型FSH，其劑量或等同劑量係0.11至0.14微克(較佳為0.12至0.13微克之從人類衍生的重組型FSH)；或若該個體的血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升皮莫耳/公升，則按該個體的每公斤體重對於該個體投予從
人類衍生的重組型FSH，其劑量或等同劑量係0.10至0.11微克。
就血清AMH為5.0至14.9皮莫耳/公升之一病患(個體)而言，所投予之從人類衍生的重組型FSH的一劑量或等同劑量可為6至18微克，例如8至11微克，例如8.5至10.2微克。就血清AMH為15.0至29.9皮莫耳/公升之一病患(個體)而言，所投予之從人類衍生的重組型FSH的一劑量或等同劑量可為4.8至15微克，例如6至9微克，例如6.8至8.5微克。就血清AMH為30至44.9皮莫耳/公升之一病患(個體)而言，所投予之從人類衍生的重組型FSH的一劑量或等同劑量可為3.6至12微克，例如4至7微克，例如5.1至6.8微克。就血清AMH為45皮莫耳/公升或以上之一病患(個體)而言，所投予之從人類衍生的重組型FSH的一劑量或等同劑量可為2至9微克，例如2.4至9微克(例如3.4至5.1微克)或2至5微克之。就血清AMH為5皮莫耳/公升或以下之一病患(個體)而言，所投予之從人類衍生的重組型FSH的一劑量或等同劑量可為7.2至24微克，例如10至15微克，例如10.2至13.6微克。在一些實例中，所投予之從人類衍生的重組型FSH劑量或等同劑量係4.8至18微克，例如6至11微克，例如6.8至10.2微克。FSH較佳為重組型FSH(“rFSH”或“recFSH”)。FSH較佳為從人類細胞株衍生的重組型FSH。投藥作用較佳包含如上文及申請專利範圍中所界定的FSH量之一每日劑量或一每日等同劑量。該(每日)劑量可為一初始劑量(其在治療期間可減少、增加或維持不變)。
圖1顯示pFSHα/β表現載體之質體圖譜；圖2顯示α2,3-唾液酸轉移酶(ST3GAL4)表現載體；圖3顯示α2,6-唾液酸轉移酶(ST6GAL1)表現載體；圖1-3中CMV=巨細胞病毒啟動子，BGHp(A)=牛生長激素聚腺嘌呤序列，fl ori=fl複製起點，SV40=猿猴病毒40啟動子，Neo=新黴素抗性標記，Hyg=潮黴素抗性標記，SV40 p(A)=猿猴病毒40聚腺嘌呤序列，FSH A=濾泡刺激素α多肽，FSH B=濾泡刺激素β多肽，ST3GAL4=α2,3-唾液酸轉移酶，ST6GAL1=α2,6-唾液酸轉移酶，ColEl=ColEl複製起點，Amp=安比西林抗性標記；圖4顯示PER.C6®細胞所產生的重組型FSH實例之唾液酸豐度%分布，PER.C6®細胞係經α2,3-唾液酸轉移酶工程化後穩定表現FSH；圖5顯示PER.C6®細胞所產生的重組型FSH實例之聚糖電荷豐度%分布，PER.C6®細胞係經α2,3-唾液酸轉移酶工程化後穩定表現FSH；圖6顯示在225國際單位的果納芬(GONAL)f(底行的虛線)與225國際單位的本發明實例(最上行的實線)之投藥作用後的抑制素-B濃度之比較；圖7顯示在低AMH治療組之體重對於所取得的卵母細胞之效應(第10、10A例)；及圖8顯示在高AMH治療組之體重對於所取得的卵母細胞之效應。
現在參照所附圖式，更詳細地說明本發明，其中：圖1顯示pFSHα/β表現載體之質體圖譜；圖2顯示α2,3-唾液酸轉移酶(ST3GAL4)表現載體；圖3顯示α2,6-唾液酸轉移酶(ST6GAL1)表現載體；圖4顯示PER.C6®細胞所產生的重組型FSH實例之唾液酸豐度%分布，PER.C6®細胞係經α2,3-唾液酸轉移酶工程化後穩定表現FSH；圖5顯示PER.C6®細胞所產生的重組型FSH實例之聚糖電荷豐度%分布，PER.C6®細胞係經α2,3-唾液酸轉移酶工程化後穩定表現FSH；圖6顯示在225國際單位的果納芬(GONAL)f(底行的虛線)與225國際單位的本發明實例(最上行的實線)之投藥作用後的抑制素-B濃度之比較；圖7顯示在低AMH治療組之體重對於所取得的卵母細胞之效應(第10、10A例)；及圖8顯示在高AMH治療組之體重對於所取得的卵母細胞之效應。
依據Fiddes與Goodman(1981年)乙文，使用FSHα多肽的基因之編碼區。該序列係以AH007338存入，及在建構時並無該蛋白序列的其他變異體。該序列在此稱為序列辨識編號：1。
依據Keene等人(1989年)乙文，使用FSHβ多肽的基因之編碼區。該序列係以NM_000510存入，及在建構時並無該蛋白序列的其他變異體。該序列在此稱為序列辨識編號：2。
α2,3-唾液酸轉移酶-依據Kitagawa與Paulson(1994年)乙文，使用β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸轉移酶4(α2,3-唾液酸轉移酶，ST3GAL4)的基因之編碼區。該序列係以L23767存入，及在此稱為序列辨識編號：3。
α2,6-唾液酸轉移酶-依據Grundmann等人(1990年)乙文，使用β-半乳糖醯胺α-2,6-唾液酸轉移酶1(α2,6-唾液酸轉移酶即ST6GAL1)的基因之編碼區。該序列係以NM_003032存入，及在此稱為序列辨識編號：4。
分別使用引子組合FSHa-fw與FSHa-rev及FSHb-fw與FSHb-rec，藉由PCR擴增FSHα多肽(AH007338、序列辨識編號：1)與FSHβ多肽(NM_003032、序列辨識編號：2)的編碼序列。
FSHa-fw 5’-CCAGGATCCGCCACCATGGATTACTACAGAAAAATATGC-3’(序列辨識編號：9)
FSHa-rev 5’-GGATGGCTAGCTTAAGATTTGTGATAATAAC-3’(序列辨識編號：10)
FSHb-fw 5’-CCAGGCGCGCCACCATGAAGACACTCCAGTTTTTC-3’(序列辨識編號：11)
FSHb-rev 5’-CCGGGTTAACTTATTATTCTTTCATTTCACCAAAGG-3’(序列辨識編號：12)
用限制酶AscI與HpaI剪切所得之經擴增的FSHβ DNA，及插入帶有新黴素篩選標記之CMV所驅動的哺乳類
動物表現載體上的AscI與HpaI位址。類似地，用BamHI與NheI剪切FSHα DNA，及插入已含有FSHβ多肽DNA之表現載體上的BamHI與NheI位址。
使用載體DNA，來進行大腸桿菌(E.coli)的DH5α菌株之轉形。挑選用於擴增作用之殖株。篩選包含同時含有FSHα與β的載體之殖株進行定序，及所有皆含有如序列辨識編號：1與序列辨識編號：2之正確序列。挑選質體pFSHA+B#17用於轉染作用(圖1)。
使用引子組合2,3STfw與2,3STrev，藉由PCR擴增β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸轉移酶4(ST3、L23767、序列辨識編號：3)的編碼序列。
2,3STfw 5’-CCAGGATCCGCCACCATGTGTCCTGCAGGCTGGAAGC-3’(序列辨識編號：13)
2,3STrev 5’-TTTTTTTCTTAAGTCAGAAGGACGTGAGGTTCTTG-3’(序列辨識編號：14)
用限制酶BamHI與AflII剪切所得之經擴增的ST3 DNA，及插入帶有一潮黴素抗性標記之CMV所驅動的哺乳類動物表現載體上之BamHI與AflII位址。如前述擴增載體及進行定序。殖株pST3#1(圖2)含有如序列辨識編號：3的正確序列，及挑選用於進行轉染作用。
使用引子組合2,6STfw與2,6STrev，藉由PCR擴增β-半乳糖醯胺α-2,6-唾液酸轉移酶1(ST6、NM_003032、序列辨識編號：4)的編碼序列。
2,6STfw 5’-CCAGGATCCGCCACCATGATTCACACCAACCTGAAG-3’(序列辨識編號：15)
2,6STrev 5’-TTTTTTTCTTAAGTTAGCAGTGAATGGTCCG G-3’(序列辨識編號：16)
用限制酶BamHI與AflII剪切所得之經擴增的ST6 DNA，及插入帶有一潮黴素抗性標記之CMV所驅動的哺乳類動物表現載體上之BamHI與AflII位址。如前述擴增載體及進行定序。殖株pST6#11(圖3)含有如序列辨識編號：4的正確序列，及挑選用於進行轉染作用。
藉由表現來自單一質體之FSH的二個多肽鏈，而建立產生FSH的PER.C6®殖株(參見第1例)。
為獲得穩定的殖株，使用一種脂質體式轉染劑及pFSH α+β建構體。在增補10% FCS及含有G418的VPRO中，篩選穩定的殖株。進行轉染作用之三個星期後，生長出具G418抗性的殖株。篩選殖株進行分離作用。在篩選培養基中培養所分離的殖株，直至緻密度為70至80%。使用FSH選擇性ELISA，分析上清液中的FSH蛋白含量；及使用cAMP積累分析法，分析對於所選殖細胞株中的FSH受體之藥理活性。將表現功能性蛋白的殖株進行擴大培養至24孔、6孔及T80燒瓶。
在T80燒瓶中起始測定來自7個殖株的生產力與物質品質之研究，以產生足量的物質。細胞在先前所述的增補型培養基中培養7天，及收集上清液。使用FSH選擇性ELISA測定生產力。藉由技藝中所知方法，藉由等電聚焦(IEF)，測定該物質的等電廓型。篩選具有充分生產力與品質之殖株進行唾液酸轉移酶工程。
藉由在已表現FSH的二個多肽鏈之PER.C6®細胞(來自第4例)中表現來自不同質體(第2例)的α2,3唾液酸轉移酶，而建立產生高度唾液酸化FSH的PER.C6®殖株。如第4例中所載列之從PER.C6®細胞所產生的殖株係就其等的特徵進行挑選，該等特徵包括生產力、良好的生長廓型、功能性蛋白的生產作用及產生包含一些唾液酸化作用的FSH。如先前第4例中所述，產生穩定的殖株。將殖株分離、擴充及分析。讓該等α2,3-唾液酸轉移酶殖株適應無血清培養基與懸浮液條件。
正如先前所述，使用FSH選擇性ELISA、FSH受體細胞株中的功能性反應、IEF、代謝廓清率及斯蒂爾曼-玻利分析，分析該等殖株。結果係與一種可商購的重組型FSH(雪蘭諾(Serono)公司的果納芬(GONAL)-f)及親代FSHPER.C6®細胞系相比較。相較於在無α2,3-唾液酸轉移酶情況下所表現的FSH而言，大部分殖株所產生的FSH具有顯著提高的唾液酸化作用(亦即平均而言有更多的FSH異構體具有較多的唾液酸數量)。總而言之，相較於僅表現FSH的細胞，PER.C6®細胞中之FSH連同唾液酸轉移酶的表現作用造成唾液酸化FSH水平之增加
建立在PER.C6®細胞中生產FSH之程序，在無血
清培養基的懸浮液中培養該細胞。該程序係說明如下，及用於數種產生FSH的PER.C6®細胞系。
使用Lowry等人(1976年)乙文所述方法之修改，製備來自α2,3-殖株(第5例)的FSH。
就PER.C6®-FSH的生產作用而言，讓細胞株適應一種無血清培養基，亦即愛克塞爾(Excell)525(JRH生物科學(JRH Biosciences)公司)。首先培養細胞，而在T80培養燒瓶中形成70%至90%緻密度之一單層。在繼代培養時，將細胞再懸浮於無血清培養基即愛克塞爾(Excell)525+4mM L-麩醯胺中，使得細胞密度為0.3×106個細胞/毫升。將25毫升的細胞懸浮液置於250毫升的振盪燒瓶中，及在37℃與5%二氧化碳下，於100rpm振盪。在細胞密度大於1×106個細胞/毫升後，將細胞繼代培養至細胞密度為0.2或0.3×106個細胞/毫升，及於37℃、5%二氧化碳及100rpm，在振盪燒瓶中進一步培養。
就FSH生產作用而言，將細胞轉移至一種無血清生產培養基亦即VPRO(JRH生物科學(JRH Biosciences)公司)中，支持PER.C6®細胞生長至非常高的細胞密度(在批式培養中通常超過107個細胞/毫升)。首先在愛克塞爾(Excell)525中將細胞培養至超過1×106個細胞/毫升，然後在1000rpm離心沉澱5分鐘，及隨後懸浮於VPRO培養基+6mM L-麩醯胺中，使得密度為1×106個細胞/毫升。然後在一振盪燒瓶中，在37℃、5%二氧化碳及100rpm培養細胞7至10天。在該期間，細胞生長至密度超過107個細胞/毫升。在細胞生
存力開始下降之後，採集培養基。細胞在1000rpm離心沉澱5分鐘，及使用上清液進行FSH的量化與純化作用。使用ELISA(DRG EIA 1288)測定FSH濃度。
之後，使用Lowry等人(1976年)乙文所述方法之修改，進行FSH純化作用。使用電荷選擇性層析法進行純化作用，藉由技藝中眾所周知的方法富集高度唾液酸化形式。
在所有層析程序期間，藉由RIA(DRG EIA 1288)及/或IEF，確認如本文中所申請專利之FSH的唾液酸化形式之富集作用。
使用已知技術，測量經純化的rFSH(第6例)上之α2,3與α2,6唾液酸的相對百分比量。
在變性條件下，使用PNGase F從試樣中釋出N-聚糖，然後用2-胺基苯甲醯胺加以標記。然後藉由用於測定電荷分布之弱陰離子交換(WAX)管柱，分離與分析所釋出的聚糖形式。經用於測定總唾液酸之2,3,6,8唾液酸酶及用於測定2,3唾液酸之2,3唾液酸酶處理之經標記的聚糖，係藉由WAX管柱進行進一步分析。
自未經剪切與經剪切的聚糖庫中所存在的結構，計算帶電荷聚糖的相對百分比，及示於圖4(8個試樣)中。發現α2,3唾液酸化作用係介於50%至70%之範圍(如約60%或65%)，而α2,6唾液酸化作用係介於28至50%之範圍，通常為30至35%(如約31%或35%)。
使用已知技術，測量自純化rFSH(第6例)所萃取的聚糖上之單、二、三及四唾液酸化型結構之相對百分比量。
在變性條件下，使用PNGase F從試樣中釋出N-聚糖，然後用2-胺基苯甲醯胺加以標記。在變性條件下，使用PNGase F從試樣中釋出聚糖，然後用2-胺基苯甲醯胺加以標記。然後藉由用於測定唾液酸化作用分布之弱陰離子交換(WAX)管柱，分離與分析所釋出的聚糖形式。中性、單唾液酸化型、二唾液酸化型、三唾液酸化型及四唾液酸化型結構之相對量係示於圖5(針對圖4中所示的8個試樣)中。
rFSH包括中性、單唾液酸化型、二唾液酸化型、三唾液酸化型及四唾液酸化型聚糖結構，及其等的相對量如下：中性為5至6%；單唾液酸化型為15至17%；二唾液酸化型為26至30%；三唾液酸化型為30至32%及四唾液酸化型為17至23%。
使用已知技術，測量從9個純化rFSH試樣(藉由第6例之方法產生)所萃取的純化rFSH上之A2,6唾液酸的相對百分比量。
在變性條件下，使用PNGase F從試樣中釋出N-聚糖，然後用2-胺基苯甲醯胺加以標記。然後藉由用於測定電荷分布之弱陰離子交換(WAX)管柱，分離與分析所釋
出的聚糖形式。經用於測定總唾液酸之2,3,6,8唾液酸酶及用於測定2,3唾液酸之2,3唾液酸酶處理之經標記的聚糖，係藉由WAX管柱進行進一步分析(參見第8例)。藉由該分析而得以進行α2,6唾液酸之計算。
自未經剪切與經剪切的聚糖庫中所存在的結構，計算帶電荷聚糖的相對百分比，及示於下表中。發現α2,6唾液酸化作用係介於25至50%之範圍，通常為30至35%。
使用已知技術，測量從9個純化rFSH試樣(藉由第6例之方法產生)所萃取的聚糖上之等分型GlcNAc、GalNac及1-岩藻糖路易士(lewis)的相對百分比量。使用PNGaseF從試樣中釋出N-聚糖，及用2-胺基苯甲醯胺(2AB)加以標記。藉由二維(2D)HPLC分析及組合使用聚糖的酵素降解作用而進行分析。為進行驗證，藉由MALDI-MS分析聚糖。α2,6-唾液酸與末端殘基的相對量連同果納芬(GONAL)F(從CHO細胞衍生的重組型FSH)與博拉維(Bravelle)(人類尿中FSH)，係示於下表中。
可看出本發明的FSH中之GalNac量係自約44.9至51%不等，平均約47.1%。
可看出本發明的FSH中之等分型GlcNAc的量係自8.7至13.9%不等，平均約10.9%。
可看出本發明的FSH中之1岩藻糖路易士(lewis)的量係自16.1至23.3%不等，平均約19%。
可看出本發明的FSH中之2岩藻糖路易士(lewis)的量係自1.9至4.4%不等，平均約3.7%。
總共48名(每種藥物各24名)的健康婦女，其等領受14.6微克的FE 999049(依據第6例所產生之如本發明的一組成物)或16.5微克的果納芬(GONAL)-F之每日劑量7天。
如藉由不良事件(AE)、生命徵象、ECG、臨床實驗室測量及身體檢查之評估得知，FE 999049與果納芬(GONAL)-F的多劑量投藥作用係安全的，及一般耐受度良好。在研究期間並無嚴重不良事件或死亡發生。
在FE 999049與果納芬(GONAL)-F投藥7天之後，緊接在下一次注射之前評估所得的FSH濃度數值係增加，及似乎在6至7天後達到一穩態水平。然而，FE 999049
的暴露(AUC與Cmax)係比果納芬(GONAL)-F高60%。
在FE 999049與果納芬(GONAL)-F的投藥作用之後，抑制素-B(參見圖6)、雌二醇及黃體酮的濃度皆增加，然而相較於果納芬(GONAL)-F，在FE 999049投藥作用後的增加程度較大。相較於果納芬(GONAL)-F，濾泡數目與尺寸之分布均顯示對於FE 999049的反應較大。
第9例表明具有一特定量(17至23%)的四唾液酸化型聚糖結構及如特定量的α2,3唾液酸化作用與α2,6唾液酸化作用之FSH，係明顯地比目前市面上的重組型FSH製品更為有效。
如下說明一個隨機、對照、施測者單盲、平行組別、多國、多中心之試驗，其係在進行體外人工受精(IVF)/卵細胞質內精蟲注射(ICSI)的受控式卵巢刺激之病患中評估FE 999049的劑量-反應關係。病患群體係年齡介於18至37歲之間及BMI介於18.5至32.0公斤/平方公尺之間之265名IVF病患。
該試驗係設計為劑量-反應試驗，及以所取得的卵母細胞數目作為主要指標。次要指標則探討不同的FE 999049劑量對於內分泌廓型、濾泡發育、卵母細胞受精作用、胚胎品質及治療效率(亦即總性腺促素使用量與刺激持續時間)之定性與定量影響。該試驗之設計係評估當FE 999049用於IVF/ICSI週期的受控式卵巢刺激時促成懷孕之
功效。
在進行隨機分組之前的3個月內，評估個體是否符合納入與排除標準，其包括抗穆勒氏管荷爾蒙(AMH)評估，其增加試驗群體在卵巢反應方面之均一性，及將對於試驗中所用FE 999049劑量與果納芬(GONAL)-F劑量之潛在不良反應者與過度反應者的數目減少至最低。使用AMH Gen-II酵素連結免疫吸附分析套組(美國德州韋伯斯特(Webster)的貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)有限公司)，進行AMH之評估。該分析法可偵測高於0.57皮莫耳/公升的AMH濃度，及其最低定量極限為1.1皮莫耳/公升。
在其等月經週期的第2至3天，按1：1：1：1：1：1方式將個體隨機分組而接受90國際單位、120國際單位、150國際單位、180國際單位或210國際單位的FE 999049或150國際單位的果納芬(GONAL)-F之治療，及開始卵巢刺激作用。依據篩選時之AMH水平，將隨機化分層[5.0至14.9皮莫耳/公升(低AMH)及15.0至44.9皮莫耳/公升(高AMH)]。
果納芬(GONAL)-F係按FDA要求採量填式；因此微克劑量係適當的。果納芬(GONAL)-F的標示顯示600國際單位/44微克，這表示150國際單位係11微克。然而，有一些變異存在，及該試驗的批次報告顯示11.3微克果納芬(GONAL)-F係等同於150國際單位。FE 999049劑量係由蛋白含量(微克)呈現，而非生物活性。因而FE 999049的劑量為5.2微克(90國際單位)、6.9微克(120國際單位)、8.6微克(150國際單位)、10.3微克(180國際單位)或12.1微克(210國
際單位)。
個體與劑量分布係載列如下(數據為個體數目)：
在整個刺激期間之FE 999049或果納芬(GONAL)-F的每日劑量水平係固定。在刺激期間，在刺激作用第1、4及6天監測個體，及之後至少每隔一天監測。當觀察到大於或等於15毫米的3個濾泡時，則每日訪視。個體接受FE 999049或果納芬(GONAL)-F治療最多16天。
為避免過早的LH激增，可在刺激作用第6天開始投予每日劑量為0.25毫克之一種GnRH拮抗劑(MSD/先靈葆雅(Schering-Plough)公司之醋酸加尼瑞克(ganirelix)即柔妊孕(ORGALUTRAN))，及在刺激作用期間繼續進行。在觀察到直徑大於或等於17毫米的濾泡係多於或等於3個之當天，即完成最終濾泡成熟作用之引發。若直徑大於或等於12毫米的濾泡係少於25個，則投予250微克重組型hCG(默克雪蘭諾(Merck Serono)公司/EMD雪蘭諾(EMD Serono)公司
之絨毛膜促性腺激素阿法即愛薇崔(OVITRELLE))。若直徑大於或等於12毫米的濾泡有25至35個，則投予0.2毫克GnRH促效劑(輝凌(Ferring)製藥公司之醋酸曲普瑞林(triptorelin)即弟凱得(DECAPEPTYL)/歌納派締(GONAPEPTYL))。在卵巢反應過度之情況下，則取消治療，過度卵巢反應係界定為直徑大於或等於12毫米的濾泡超過35個。在卵巢反應不佳之情況下，則可取消週期，卵巢反應不佳係界定為在刺激作用第10天所觀察到之直徑大於或等於10毫米的濾泡係少於3個。
在引發最終濾泡成熟作用之36小時(±2小時)後取得卵母細胞，及藉由IVF及/或ICSI進行卵母細胞之受精。在取得卵母細胞至移置當日之期間，評估受精作用與胚胎發育。對於用hCG引發最終濾泡成熟作用之個體而言，在取得卵母細胞後之第5天將品質最好的一個胚囊移置，同時將剩餘胚囊冷凍。對於用GnRH促效劑引發最終濾泡成熟作用之個體而言，在新鮮週期中並未移置胚胎，反而在第5天將胚囊冷凍。從取得卵母細胞次日直至臨床妊娠門診當日為止，每日提供100毫克的陰道黃體酮片劑(輝凌(Ferring)製藥公司之路廷諾斯(LUTINUS))三次，以用於支撐黃體期。在胚胎移置後之第13至15天進行βhCG試驗；及在胚胎移置後5至6個星期，藉由經陰道超音波檢查(TVU)確認臨床懷孕。
所取得的卵母細胞數目(主要指標)係示於下表中。
達成主要目標：針對所取得的卵母細胞數目，建立FE 999049的顯著劑量-反應關係。不僅在整體試驗群體觀察到該項發現，亦在隨機分組所用的二個AMH分層中之各者觀察到。
亦針對所有關鍵性目標藥物藥效學參數如雌二醇、抑制素B及抑制素A，證實FE 999049的顯著劑量-反應。在一相近的微克劑量水平，FE 999049的藥物藥效學反應係大於果納芬(GONAL)-F(該等結果未顯示)。
在暴露於FE 999049後之血清FSH濃度係顯著高於暴露於果納芬(GONAL)-F者。該等結果確認FE 999049的PK廓型係不同於果納芬(GONAL)-F。
經FE 999049治療的IVF/ICSI病患之受精率、胚囊發育及懷孕率係在預期範圍內。
FE 999049之使用並無安全顧慮。記錄顯示局部耐受性良好。
本案申請者已進一步分析數據，來找出符合下列
有關所取得的卵母細胞數目之標準之FE 999049劑量：
‧所取得的卵母細胞係介於8至14個之範圍
‧將卵母細胞少於8個之病患比例降至最低
‧將卵母細胞高於或等於20個之病患比例降至最低
本案申請者亦調查體重之影響。若相關，則將一般個體的劑量轉換成微克/公斤。在針對所取得的卵母細胞之分布以及安全性廓型的模式中，評估以微克/公斤為單位及±0.01微克/公斤之該數值，及找出最佳劑量。
如參見第2表，符合第一項標準(所取得的卵母細胞係介於8至14個之範圍)之FE 999049劑量係12.1微克(所取得的卵母細胞平均為9.4個)。卵母細胞之分布係示於下列第3表中。
如框與箭頭所示，12.1微克的FE 999049劑量在低AMH組的60%個體中取得最理想的卵母細胞數目。相較
於果納芬(GONAL)-F(僅在33%的個體中取得最理想的卵母細胞數目)，這是顯著的改善。
下列第4表顯示低AMH分層的過度反應跡象之分析(數據為個體數目)。可看出並無跡象顯示中度或重度的早期OHSS，及並無需要採取預防性行動之發病情況；在具有低AMH的病患中並無與12.1微克的FE 999049劑量相關之顧慮。
圖7就各劑量顯示體重對於所取得的卵母細胞之效應(針對低AMH分層)。箭頭係指從體重介於45公斤與90公斤之間及經12.1微克劑量治療之個體所取得的卵母細胞數目。正如(文本框)所看出，體重45公斤與90公斤的病患之間的差異係0.5個卵母細胞左右；換言之，當FE 999049劑量係至少12微克時，不需要在具有低AMH的病患中按體重給藥，因為在該劑量，所取得的卵母細胞並未因體重而有顯著差異。
因而，本案申請者發現從人類衍生的重組型FSH
之6至18微克、例如9至14微克、例如12微克的一劑量或等同劑量，係適用於在血清AMH低於15皮莫耳/公升及例如0.05至14.9皮莫耳/公升、例如5.0至14.9皮莫耳/公升的一病患中治療不孕症。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
如參見第2表，有三種FE 999049劑量符合第一項標準(所取得的卵母細胞係介於8至14個之範圍)：6.9微克(所取得的卵母細胞平均為9.1個)、8.6微克(所取得的卵母細胞平均為10.6個)及10.3微克(所取得的卵母細胞平均為13.6個)。
圖8就各劑量顯示體重對於所取得的卵母細胞之效應(針對高AMH分層)。箭頭係指從體重介於45公斤與90公斤之間及經6.9微克、8.6微克及10.3微克劑量治療之個體所取得的卵母細胞數目。正如(文本框)所看出，差異係顯著的：就6.9微克劑量而言，相較於90公斤的病患，從45公斤病患所取得卵母細胞多出6個；就8.6微克劑量而言，相較於90公斤的病患，從45公斤病患所取得卵母細胞多出4個；及就10.1微克劑量而言，相較於90公斤的病患，從45公斤病患所取得卵母細胞多出2.5個。換言之，當FE 999049的劑量低於12微克時，按體重給藥在高AMH病患中具有影響，因為在該等劑量，所取得的卵母細胞因體重而有顯著差異。
下列第5a表顯示按AMH進一步細分所取得的卵母細胞(來自第2表)。其顯示符合第一項標準(所取得的卵母細胞係介於8至14個之範圍)之AMH各子層的劑量(框)。
下列第5b表就該等子群體顯示對於因過度反應或促效劑引發作用而取消治療的病患之分析。例如，在25至34皮莫耳/公升的AMH分層中之一病患係由於在10.3微克劑量後之過度反應而取消，及在25至34皮莫耳/公升的AMH分層中之一病患係由於在12.1微克劑量後之過度反應而取消；及在25至34皮莫耳/公升的AMH分層中之一病患係在10.3微克劑量後之促效劑引發作用後取消；及在35至45皮莫耳/公升的AMH分層中之一病患係在6.9微克劑量後之促效劑引發作用後取消。
因此，可以看出按體重(圖8)與AMH水平訂定劑量有利於在高AMH分層中將取消減少至最低，及盡可能增加卵母細胞之取得。
本案申請者發現下列劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低(公斤係病患體重的公斤數)。
當按體重給藥並非所欲時，下列是適當的。
當需要較少的AMH類別時，下列是適當的。
當按體重給藥並非所欲時，下列是適當的。
因而本案申請者發現9至14微克及例如12微克之從人類衍生的重組型FSH劑量或等同劑量，係適用於在血清AMH低於15皮莫耳/公升及例如0.05至14.9皮莫耳/公升、例如5.0至14.9皮莫耳/公升的一病患中治療不孕症。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
本案申請者發現5至12.5微克及例如6至10.5微克之從人類衍生的重組型FSH劑量或等同劑量，係適用於血清AMH高於或等於15皮莫耳/公升的一病患中治療不孕症。該劑量提供一有效反應，同時將OHSS風險降至最低。
本案申請者發現按每公斤病患體重之0.09至0.19微克之從人類衍生的重組型FSH劑量(如每日劑量)或等同劑量，係適用於治療血清AMH水平高於或等於15皮莫耳/公升的一病患之不孕症。本案申請者發現按每公斤病患體重之0.14至0.19微克之從人類衍生的重組型FSH劑量(如每日劑量)或等同劑量(較佳為0.15至0.16微克之從人類衍生的重組型FSH)，係適用於治療血清AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症。本案申請者發現按每公斤病患
體重之0.11至0.14微克之從人類衍生的重組型FSH劑量(如每日劑量)或等同劑量(較佳為0.12至0.13微克之從人類衍生的重組型FSH)，係適用於治療血清AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升的一病患之不孕症。本案申請者發現按每公斤病患體重之0.10至0.11微克之從人類衍生的重組型FSH劑量(如每日劑量)或等同劑量，係適用於治療血清AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升的一病患之不孕症。該等劑量提供一有效反應同時將OHSS風險降至最低。
本案申請者發現按每公斤病患體重之0.15至0.21微克之從人類衍生的重組型FSH劑量(如每日劑量)或等同劑量，係適用於治療血清AMH水平低於15皮莫耳/公升的一病患之不孕症，例如供使用從人類衍生的重組型FSH之首次刺激週期所用。然而，在該AMH水平，病患不需要按體重給藥。
所挑選的病患即將藉由技藝中所知方法進行體外人工受精(IVF)/卵細胞質內精蟲注射(ICSI)之COS。治療前的操作程序包括使用AMH Gen-II酵素連結免疫吸附分析套組(美國德州韋伯斯特(Webster)的貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)有限公司)評估/篩檢病患的血清AMH。該分析法可偵測高於0.57皮莫耳/公升的AMH濃度，及其最低定量極限為1.1皮莫耳/公升。可使用其他分析套組(如可自羅氏(Roche)公司取得者)測量AMH。
除了依據篩檢時的AMH水平投予FE 999049的
初始劑量之外，依通常方式進行COS操作程序。對於AMH水平低於14.9皮莫耳/公升之一病患投予約12微克之FE 999049的初始每日劑量，FE 999049係依據第6例方法所製造之一種從人類衍生的重組型FSH製品。AMH水平為15至24.9皮莫耳/公升之一病患將按每公斤病患體重領受0.15至0.19微克之從人類衍生的重組型FSH的一初始每日劑量。AMH水平為25至34.9皮莫耳/公升之一病患將按每公斤病患體重領受0.11至0.13微克之從人類衍生的重組型FSH的一初始每日劑量。AMH水平高於或等於35皮莫耳/公升之一病患將按每公斤病患體重領受0.10至0.11微克之從人類衍生的重組型FSH的一初始每日劑量。
本操作程序中之劑量的優選程度不如第10A例。
所挑選的病患即將藉由技藝中所知方法進行體外人工受精(IVF)/卵細胞質內精蟲注射(ICSI)之COS。治療前的操作程序包括使用AMH Gen-II酵素連結免疫吸附分析套組(美國德州韋伯斯特(Webster)的貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)有限公司)評估/篩檢病患的血清AMH。該分析法可偵測高於0.57皮莫耳/公升的AMH濃度，及其最低定量極限為1.1皮莫耳/公升。
除了按照下表依據篩檢時的AMH水平投予FE 999049的初始劑量之外，依通常方式進行COS操作程序。因而，對於AMH水平為5至14.8皮莫耳/公升之一病患，將以約8至11微克FE 999049之形式投予180國際單位的FSH，
FE 999049係依據第6例方法所製造之一種從人類衍生的重組型FSH製品。對於AMH水平為30至44.9皮莫耳/公升之一病患，將以約4至7微克FE 999049之形式投予120國際單位的FSH，FE 999049係依據第6例方法所製造之一種從人類衍生的重組型FSH製品。若未取得AMH水平，則以約6至11微克FE 999049之形式對於病患重組體投予120至180國際單位的FSH，FE 999049係依據第6例方法所製造之一種從人類衍生的重組型FSH製品。
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FSH α之核苷酸序列
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濾泡刺激素β多肽
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β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸轉移酶4
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ST3GAL4之核苷酸序列
ST3GAL4之蛋白序列(序列辨識編號：7)
序列辨識編號：4
β-半乳糖醯胺α-2,6-唾液酸轉移酶1
登錄序號NM_003032
ST6GAL1之核苷酸序列
ST6GAL1之蛋白序列(序列辨識編號：8)
Claims (7)
- 一種濾泡刺激素(FSH)於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療具有血清AMH水平15皮莫耳/公升(pmol/L)的一病患之不孕症，其中該藥劑係以一與該病患之體重相關的FSH每日劑量進行投予。
- 一種濾泡刺激素(FSH)於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療具有血清AMH水平15皮莫耳/公升(pmol/L)的一病患之不孕症，其中該藥劑係以每日劑量或每日劑量當量為0.09至0.19μgFSH/病患每kg體重來進行投予。
- 如請求項1或2之用途，其中所述不孕症的治療係包括一測定該病患之血清AMH水平的步驟，以及一對於具有所界定之血清AMH水平的病患投予該劑量的步驟。
- 如請求項1-3中任一項之用途，其中該FSH是重組型FSH。
- 如請求項1-4中任一項之用途，其中該FSH包括α 2,3-和α 2,6-唾液酸化作用。
- 如請求項1-5中任一項之用途，其中該FSH包括α 2,3-和α 2,6-唾液酸化作用，其中總唾液酸化作用中之1%至99%係α2,6-唾液酸化作用，且總唾液酸化作用中之1%至99%係α2,3-唾液酸化作用。
- 如請求項1-6中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含一鹽類，該鹽類含有選自於由鈉+或鉀+所組成之群組的一種藥學上可接受之鹼金屬陽離子的鹽類或其等之組合物。
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