SA112330762B1 - تركيبة للتنشيط المُتحَكم فيه للمبيض - Google Patents
تركيبة للتنشيط المُتحَكم فيه للمبيض Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330762B1 SA112330762B1 SA112330762A SA112330762A SA112330762B1 SA 112330762 B1 SA112330762 B1 SA 112330762B1 SA 112330762 A SA112330762 A SA 112330762A SA 112330762 A SA112330762 A SA 112330762A SA 112330762 B1 SA112330762 B1 SA 112330762B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- fsh
- dose
- patient
- amh
- serum
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 51
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title description 24
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 title description 13
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 72
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 70
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 269
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 269
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 266
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 91
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 claims description 69
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 45
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 14
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 claims description 11
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 claims 4
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 claims 1
- BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N (z)-4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)\C=C/C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- 102100038509 E3 ubiquitin-protein ligase ARIH1 Human genes 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101000808922 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase ARIH1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100380295 Mus musculus Asah1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100028644 Tenascin-R Human genes 0.000 claims 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- 101150077543 st gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010020387 tenascin R Proteins 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 46
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 46
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 42
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 39
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 16
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 7
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 7
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 4
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- 102100031974 CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000703754 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Proteins 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 2
- ARFOROSVMJLVCG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound NC1(C(=O)N)CC=CC=C1 ARFOROSVMJLVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 2
- 102100029945 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 2
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 2
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 102000002287 alpha Subunit Glycoprotein Hormones Human genes 0.000 description 2
- 108010000732 alpha Subunit Glycoprotein Hormones Proteins 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229940054242 bravelle Drugs 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 210000004368 gonadotroph Anatomy 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 108010067479 inhibin B Proteins 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- RDKDZVKTUNMUMT-BHVWUGLYSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-2,3,4-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO RDKDZVKTUNMUMT-BHVWUGLYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylheptanal Chemical compound CC(C)(C)CCCCC=O CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101710136191 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101001011017 Gallus gallus Gallinacin-11 Proteins 0.000 description 1
- 101001011003 Gallus gallus Gallinacin-13 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 description 1
- 101000863864 Homo sapiens Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 241000501499 Sialis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000004955 anterior lateral line ganglion development Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 229940001300 follistim Drugs 0.000 description 1
- 229960005210 follitropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002907 follitropin beta Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108010067471 inhibin A Proteins 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 101150106439 ndvA gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحال بمستحضرات preparations تحتوي على FSH follicle stimulating hormone ، مثل FSH معاود الارتباط recombinant ، للاستخدام في علاج العُقم treatment of infertility treatment of infertility. شكل 1.
Description
— \ — تركيية للتنشيط ١ لمتحكم فيه للمبيض Composition for controlled ovarian stimulation الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات ومنتجات صيدلانية لعلاج العقم. تقنات الإنتاجية المعززة assisted reproductive technology (ART) مثل التخصيب في المختبر in vitro fertilisation (IVF) هي تقنيات معروفة Jaa تقنيات ART هذه تتطلب © بصفة عامة خطوة تنشيط متحكم فيه للمبيض «controlled ovarian stimulation (COS) حيث يتم تنشيط مجموعة الجُرَيّبات حتى النضوج الكامل. نظم COS القياسية تشمل إعطاء follicle stimulating (FSH) هرمون تنشيط الجُريب Jie GELLER للغْدَدِ ask مركبات hormone بمفرده أو بالاشتراك مع نشاط luteinising hormone (LH) isle Osan لتنشيط التطور gall عادة مع إعطاء نظير ل GnRH قبل و/ أو أثنا ء التنشيط لمنع اندفاع LH ٠ المبكر. التركيبات الصيدلانية المستخدمة عادة ل COS تحتوي على هرمون تنشيط الجُرّيب معاود الارتباط FSH ¢(rFSH) المشتق من البول؛ معاود الارتباط مستحضرات FSH + LH معاودة الارتباط» المينوتروفين المشتق من البول ]2358 بشري إياسي للعَْدِ الكاسيَّة (6اط) human (HP- LLLEY بشري إياسي عالي التقاء للعْدَدِ ass [menopausal gonadotrophin (OHSS) أن يكون "ا/المصحوبا بمخاطر متلازمة التنشيط الزائد للمبيض <a .hM G)
Sala والتي يمكن أن تهدد الحياة عندما تكون ovarian hyperstimulation syndrome yo القدرة على توقع رد فعل المرأة على التنشيط المتحكم فيه للمبيض controlled ovarian (COS) 0000 يمكن أن تسمح بتطوير بروتوكولات COS منفصلة. يمكن أن يؤدي ذلك؛ على سبيل (JU) إلى تقليل مخاطر01155 في النساء المتوقع أن يكون لديهن استجابة شديدة للتنشيط» و/ أو تحسين نتائج الحمل في النساء المصنفات كذوي استجابة ضعيفة. تركيز الهرمون ٠١ المضاد للملوري في المصل | hormone (AMH) 01/6080/ا-11كما هو معروف الآن كمُظهر يعتمد عليه لاحتياطي التبويض. ترتبط المستويات المنخفضة من AMH بالاستجابة
_ اذ الضعيفة للمبيض تجاه المركبات المُوَجهَةٌ 231 ELEN أثناء (COS علاوة على ذلك؛ المستويات المرتفعة من AMH هي وسائل توقع جيدة للاستجابة القوية compl ومؤشر على وجود مخاطر .OHSS في دراسة قديمة عن النساء تحت سن Yo سنةةٌ كن يخضعن ل ART تم استخدام خوارزم جرعات CONSORT © (المتضمن FSH القاعدي؛ BMI والسن؛ (AFC; لتوقع أضل جرعة بداية FSH ل COS في النساء المهددات بتطور (OHSS أنظر )2009 .(Olivennes et. al., لم 2g عملية تحديد ie معينة لكل فرد إلى ناتج بويضات مناسب أو معدل حمل جيد. مع ذلك كانت هناك معدلات عالية من الإلغاء في مجموعة الجرعة المنخفضة Vo) وحدة دولية (FSH نتيجة للإستجابة غير الملائمة؛ وحدث OHSS بنسبة كبيرة بين المريضات. ٠ لذلك؛ تكون هنا حاجة إلى تركيبة تستخدم في بروتوكولات COS الفردية التي تعطي استجابة ملائمة للتنشيط» و/ أو مخاطر أقل ل 01155. طبيعيا بواسطة الغدة النخامية الأمامية ويعمل على تدعيم التطور pal والتبويض. يحتوي FSH 97 من الوحدات الفرعية ألفا في الحمض الأميني؛ والشائعة أيضا في هرمونات ١ البروتينات السكرية الأخرى LH و06؛ و١١١ من الوحدات Le fll بيتا في الحمض الأميني المتفردة بالنسبة ل FSH والتي تُضفِي الخصوصية الحيوية على الهرمون ( Pierce and 1 ,0815005). يتم تعديل كل وحدة فرعية بعد النقل بإضافة وحدات كربوهيدرات بنائية معقدة. تحمل كل من الوحدتين الفرعيتين موقعين لاتصال الجليكان glycan عن طريق ب ا؛ Leas الوحد الفرعية ألفا عند الأحماض الأمينية 257 و78 والوحد الفرعية بيتا عند الأحماض الأمينية ٠ «lly . Saxena and Rathnam, 1976)«Rathnam and Saxena, 1975) ٠و ٠ يتم إدخال مجموعة الجليكوسيل glycosylation إلى FSH بنسبة تبلغ حوالي 7٠ 7 بالوزن ) Dias .(and Van Roey. 2001. Fox et al. 2001 تم استخدام FSH المُنقٌّى من بعد البول البشري انقطاع الطمث لسنوات عديدة لعلاج العقم؛ لتحفيز التبوريض في التناسل الطبيعي وتوفير بويضات لتقنيات التناسل المعززة. يتم اشتقاق النواتج حي
وه المعترف بها حاليا ل FSH معاود الارتباط (rFSH) لتنشيط المبيض؛ مثل فولليتروبين ألفا follitropin alfa ( 58100060 اع (Merck Serono/ وفولليتروبين بيتا «(MSD/ Schering-Plough (PUREGON/ FOLLISTIM) follitropin beta من سلالة خلية مبيض الهامستر الصيني Chinese Hamster Ovary (CHO) حاليا؛ لا تتوفر منتجات FSH © من سلالة WIA بشرية على المستوى التجاري. هناك تباين كبير يتعلق بمستحضرات FSH التي تتعلق بالاختلافات في كميات الصور المتماثلة المختلفة الحالية. الصور المتماتلة من FSH تعطي متواليات أحماض أمينية متطابقة ولكنها تختلف في المدى الذي يتم فيه تعديلها بعد النقل؛ وتتميز صور متماثلة محددة من خلال عدم تجانس هياكل أفرع الكربوهيدرات وتضمين الكميات المختلفة من حمض السياليك sialic acid ٠ (سكر طرفي)؛ كل منهما يؤثر على النشاط الحيوي للشكل الإسوي. إدخال مجموعة الجليكوسيل glycosylation Glycosylation على FSH الطبيعي هو عملية شديدة التعقيد. مركبات الجليكان glycan glycans في FSH النخامي المشتق طبيعيا يمكن أن يحتوي على مجموعة كبيرة من التركيبات التي يمكن أن تحتوي على توليفات من مركبات الجليكان glycan الأحادية؛ والثنائية؛ والثلاثية؛ والرباعية؛ (Pierce and Parsons, 1981. Ryan et .al., 1987. Baenziger andGreen, 1988) ٠ مركبات الجليكان glycan يمكن أن تحمل المزيد من التعديلات إدخال مجموعة الفيوكوز fucosylation إلى القلب؛ تنصيف الجلوكوز (oped السلاسل الممتدة ذات ال أسيتيل لاكتوز coal مجموعة سياليل جزئية أو AS مجموعة سياليل في الموضع Yeo وروابط Yello والجالاكتوز امين المكبرت المستبدل بالجالاكتوز .(Dalpathado et al., 2006( علاوة على ذلك؛ هناك فروق بين توزيعات تركيبات الجليكان glycan Yo عند المواقع المنفصلة لإدخال مجموعة الجليكوسيل. تم العثور على مستوى جيد لتعقيد الجليكان glycan في FSH المشتق من مصل الأفراد ومن بول النساء بعد انقطاع الطمث (Wide et al., 2007) إدخال مجموعة الجليكوسيل glycosylation على نواتج FSH معاود الارتباط يعكس مدى إنزيمات الجليكوسول ترانسفيراز glycosyl-transferases الموجودة في سلالة الخلية المضيفة. Yo منتجات IFSH المتوفرة تجاريا . مشتقة من خلايا مبيض هامستر صيني مُهندّس Lily (خلايا
—o- محدودة عن تلك CHO المشتق من خلية rFSH في glycan مدى تعديلات الجليكان (CHO
FSH التي توجد في النواتج الطبيعية. أمثلة عدم التجانس المنخفض للجليكان الذي يوجد في ومستوى glucosamine التي لا يوجد بها تنصيف للجلوكوزامين CHO المشتق من خلية acetyl في القلب وامتدادات الأسيتيل لاكتوز أمين fucosylation منخفض من مجموعة الفيوكوز قادرة فقط على CHO بالإضافة إلى ذلك؛ فإن خلايا .180105800106 (Hard et al., 1990) ©
Kagawa et al, 1988, ( ٠0 باستخدام رابطة sialic acid إضافة حمض السياليك
CHO المشتق من خلية RFSH ¢(Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990 يحتوي فقط على حمض سيليك مرتبط في الموضع 70 7- ولا يحتوي على حمض سياليك مرتبط الناتج طبيعيا (مثل FSH عن CHO المشتق من خلية FSH بذلك؛ يختلف WY elg في الموضع بشري نخامي/ مصلي/ بولي) والذي يحتوي على مركبات جليكان مع خليط من حمض FSH ٠ سياليك مرتبط في الموضع 7070 و70؛7؛ مع كون الأغلبية للأول. معاود الارتباط المتوفر تجاريا يختلف في FSH علاوة على ذلك؛ تم توضيح أن مستحضر بما يقل عن ؛ (بمراعاة الصور المتماثلة الحمضية) (PI) ذات نقطة التعادل الكهربي FSH lS (Ulloa—Aguirre et al. النخامي؛ المصلي أو من البول بعد انقطاع الطمث FSH بالمقارنة ب كمية الصور الأسوية الحمضية في المستحضرات البولية كانت أعلى بكثير بالمقارنة .1995( Vo من Puregon 1-ا008© و (Merck Serono)«CHO بنواتج معاود الارتباط المشتقة من خلية يجب أن يعكس ذلك محتوى .(Andersen et al. 2004) أنظر (Schering Plough) معاود الارتباط نظرا لأن محتوى FSH في 518116 acid مولاري منخفض من حمض السياليك معاود الارتباط. FSH ذي الشحنة السالبة المعدل بالكبريتات يكون أقل في glycan الجليكان معاود FSH الطبيعي؛ هو سمة لكل من نواتج FSH نقص محتوى حمض السياليك؛ بالمقارنة ب Yo الارتباط المتوفرة تجاريا ويمكن أن يعكس قيودا في عملية التصنيع. في الدورة الدموية للمواد من مصادر مختلفة. تمت تجزئة بعض هذه المواد "511 jee تم توثيق على أساس الشحنة الجزيئية الكلية؛ حسبما تتميز ب أ الخاص بهاء حيث يعني المزيد من الحمض شحنة سالبة أعلى. كما سبق تقريره؛ المساهم الأكبر في الشحنة الجزيئية الكلية هو به (Organon (أورجانون rFSH على سبيل المثال؛ (FSH محتوى السياليل الكلي لكل جزئ YO لحر
محتوى من حمض السياليك sialic acid يبلغ حوالي A مول/ مول؛ حيث FSH المشتق من البول به محتوى مرتفع من حمض السياليك )1996 sialic acid (de Leeuw et al. المعدلات المناظرة للتخلص من البلازما في الجرذ هي 4 و4٠ مل/ دقيقة؛ أنظر -08االا) et al. 2003) ©09107. في مثال آخر حيث تم شطر عينة FSH معاود الارتباط إلى shal © مرتفعة ومنخفضة من Pl القوة في الجسم all لجزء المرتفعا0 (محتوى منخفض من حمض السياليك) تناقصت وكان لها فترة نصف jee أكبر في البلازما )1999 .(D’Antonio et al. ذُكر أيضا أنه كلما زادت كمية FSH القاعدية التي يتم تدويرها في المراحل المتأخرة من دورة التبويض للتنظيم التنازلي ل YeVo سياليل ترانسفيراز sialyltransferase 4 الغدة النخامية الأمامية زادت مستويات الإسترادايول Damian—Matsumara et al. 1999. ( estradiol etal. 2001 ٠ 08-9106االا). Yolo mi سياليل ترانسفيراز ol sialyltransferase يتم ذكرها . بذلك؛ كما سبق تقريره؛ البروتينات معاودة الارتباط المعبر عنها وراثيا باستخدام نظام CHO سوف تختلف عن نظائرها الطبيعية في نوع وصلة حمض السياليك sialic acid الطرفية بها. هذا الأمر هام في إنتاج مواد حيوية للاستخدام الصيدلاني نظرا لأن أجزاء الكربوهيدرات يمكن أن شسهم في ١ التأثيرات الصيدلانية في الجزئ. قام مقدموا الطلب الحالي باستحداث FSH بشري Fide معاود الارتباط والذي هو موضوع الطلب الدولي رقم 009978 3009/0 « المنشور باعتباره الطلب الدولي رقم 064 JITYAYT/Y تم عمل FSH معاود الارتباط مع خليط حمض السياليك sialic acid المرتبط في الموضع YoYo والموضع Yolo — بهندسة سلالة خلية بشرية للتعبير عن كل من YY FSH سياليل ٠ ترانسفيراز sialyltransferase . المنتج المعبر عنه وراثيا عالي الحمضية ويحمل خليطا من حمض السياليك sialic acid المرتبط في الموضع 770 والموضع YE ويتم توفير الأخير عن طريق نشاط إنزيم سياليل ترانسفيراز sialyltransferase داخلي المنشأً. اتضح أن نوع رابطة حمض السياليك؛ Teta SY ero يمكن أن يكون لها تأثير كبير على التخلص الحيوي من FSH FSH معاود الارتباط مع خليط من كل من حمض السياليك sialic acid المرتبط في YO الموضع 70 والموضع —Y la يتميز بميزتين بالمقارنة ب rFSH المعبر عنه وراثيا في WIA (Yay
—y- التقليدية: أولهما أن المادة بها مجموعات سياليل أكثر نتيجة للنشاط المشترك لكلا نوعي CHO الطبيعي. FSH المادة تشبه بصورة أكبر oY ؛ وثانيا sialyltransferase السياليل ترانسفيراز معاود الارتباط CHO يحتمل أن يكون ذلك أكثر ملاعمة من الناحية الحيوية بالمقارنة بمنتجات
YoYo المرتبط في الموضع sialic acid المشتقة من الخلية التي تنتج فقط حمض السياليك قامت (Kagawa et al,, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990) ©
Ulloa—-Aguirre et al. 1995., Andersen et) sialic acid بتقليل محتوى حمض السياليك .(al. 2004 يحتوي على Yoo d foe ndvA الذي تم الكشف عنه في طلب البراءة الدولي رقم FSH منتج (FSH ]على مركبات جليكان (مرتبطة بالبروتينات السكرية ل 51١ أجزاء جليكان متفرعة. يحتوي هذه على مجموعة كبيرة من التركيبات. كما هو glycan ويمكن أن تحتوي مركبات الجليكان ٠ يمكن أن glycan معروف في هذا المجال؛ تفريع (الجليكان) أن يحدث وينتج عنه أن الجليكان ؛ أو أكثر من الوحدات البنائية السكرية الطرفية أو "الهوائيات"؛ مركبات FY ١ يكون به
Lead) أو 4 من الوحدات البنائية السكرية الطرفية أو "الهوائيات” يشار © 7 ١ جليكان بها بالترتيب باعتبارها تركيبات أحادية الهوائي؛ ثنائية الهوائي؛ ثلاثية الهوائي أو رباعية الهوائي. يمكن أن يوجد بها مجموعة سياليل في تركيبات أحادية الهوائي و/ أو glycan مركبات الجليكان Vo ae تم الكشف rFSH ثنائية الهوائي و/ أو ثلاثية الهوائي و/ أو رباعية الهوائي. هناك مثال على 4 7 7 ٠ في طلب البراءة الدولي رقم 70089/00049948 يحتوي على تركيبات جليكان بها -4 مجموعات سياليل حيث تكون الكميات النسبية كالتالي: المحتوية على مجموعة سياليل واحدة ؟ ٠ ؛ المحتوية على ثلاثة مجموعات سياليل 770 - YY ؛ المحتوية على مجموعتي سياليل 7V 0 كما هو معروف تماماء تحمل . 7 79 - Yo والمحتوية على أربع مجموعات سياليل 7 FY. المحتوية على مجموعة سياليل واحدة وحدة بنائية واحدة من حمض glycan تركيبة الجليكان المحتوية على مجموعتي سياليل تحمل وحدتين بنائيتين من glycan السياليك؛ تركيبة الجليكان المحتوية على ثلاثة مجموعات سياليل تحمل ثلاثة glycan حمض السياليك؛ تركيبة الجليكان المحتوية على أربع مجموعات glycan وحدات بنائية من حمض السياليك؛ وتركيبة الجليكان "المحتوية على مجموعة Jie التسمية clin _سياليل تحمل أربع وحدات بنائية من حمض السياليك. Yo
A
مجموعة سياليل بنسبة )ل 7 " "المحتوية على ؟ ١ "المحتوية على ZX سياليل واحدة بنسبة مجموعة سياليل بنسبة 776" أو "المحتوية على ؛ مجموعة سياليل بنسبة 726" تشير إلى عدد ؟؛ ؛ مجموعات سياليل VO) والتي تحتوي على FSH على glycan تركيبات الجليكان على ال glycan من العدد الكلي من تركيبات الجليكان (7X) (بالترتيب)؛ معبر عنها في صورة المحتوية على مجموعات سياليل بأي طريقة (تحمل حمض السياليك). بذلك؛ فإن التعبير FSH © المحتوية على ؟ مجموعة سياليل” يعني أنه؛ من العدد glycan تركيبات الجليكان 2 YT - © التي تحمل الوحدات البنائية لحمض السياليك FSH على ال glycan من تركيبات الجليكان ASH إلى 7 7 من تركيبات الجليكان 3١0 (أي تحتوي على مجموعات سياليل)؛ فإن sialic acid مجموعة سياليل (تحمل ثلاثة وحدات بنائية من حمض السياليك). ١ هذه تحتوي على 0 الذي به كمية محددة من تركيبات الجليكان FSH كان من المدهش أن اكتشف مقدموا الطلب ٠ المحتوية على ؛ مجموعة سياليل (والمختلف عن ذلك الذي في مثال منتج 2514 الذي 07 معاود FSH السابق ذكره) هو أكثر فعالية من نواتج ٠0084/00097897 تم الكشف عنه في الارتباط والموجود حاليا في الأسواق. متوالية الحمض الأميني لمنتجات مقدم الطلب هي متوالية مع CHO المشتقة من RFSH البشرية الطبيعية ومنتجات الموجودة FSH محلية وتتطابق مع
FSH البشري المشتق معاود الارتباط (أي FSH ذلك؛ اكتشف مقدموا الطلب الحاليون أن منتجات Vo المصنوع بهندسة سلالة خلية Jie خلية بشرية ADL معاود الارتباط المنتج من أو المعبر عنه في المرتبط في الموضع 70؛؟ والموضع sialic acid بشرية) بها خليط من كل من حمض السياليك المحتوية على ؛ مجموعات سياليل glycan و] أو كمية محددة من تركيبات الجليكان - 0 (فردية مثلا). COS يمكن أن تكون فعالة بصفة خاصة عند استخدامها في بروتوكولات الوصف العام للاختراع ٠ وفقا للاختراع الحالي يتم؛ في صورة أولى؛ تقديم منتج (مثل تركيبة صيدلانية) يشتمل على هرمون في مريضة (مثل treatment of infertility للاستخدام في علاج العقم (FSH) تنشيط الجُرّيب 5.0 في المصل يبلغ 0.05 بيكومول/لتر أو أكثر؛ على سبيل المثال AMH مريضة بها مستوى
Ye إلى ١ بيكومول/لتر أو أعلى)؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من ميكروجرام؛ ١١5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال من ؟ إلى YE ميكروجرام؛ على سبيل المثال ؟ إلى YO
من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. يفضل أن يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من 5.5 إلى cabins Sue ١.5 على سبيل المثال من © إلى ١.5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال من + إلى ١.5 ميكروجرام»؛ على سبيل المثال من 6.7 إلى ٠٠.8 ميكروجرام» من FSH البشري المشتق معاود الارتباط.
وفقا للاختراع يتم تقديم منتج (مثل تركيبة صيدلانية) يشتمل على هرمون تنشيط الجُريب (FSH) للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى 111/ل/ في المصل يقل عن ١١ بيكومول/لتر (مثل ١05 بيكومول/لتر إلى ١٠504 بيكومول/لتر)؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من 9 إلى VE ميكروجرام؛ على سبيل المثال من ١١ إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال VY ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط.
٠ يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط (”511-” أو .(“‘recFSH” يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر 01155. يفضل أن يشتمل علاج العقم على خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى AMH في المصل في مريضة؛ واعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل يقل عن ١5 بيكومول/لتر (مثلا من v0 بيكومول/لتر إلى YEA بيكومول/لتر).
٠ وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع يتم تقديم منتج (مثل تركيبة صيدلانية) يشتمل على هرمون تنشيط الجُرّيب (FSH) للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى AMH في المصل يساوي أو يزيد عن V0 بيكومول/لتر؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى ١7١5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال من 6 إلى ٠٠١١# ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط.» يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود
vy. الارتباط (”51 1" أو .(‘recFSH” يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر JOHSS يفضل أن يشتمل علاج العقم على خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى AMH في المصل في مريضة؛ وإعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل يساوي أو يزيد عن ١١ بيكومول/لتر. في أحد النماذج؛ يستخدم المنتج في علاج الحقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى AMH في
Yo المصل يتراوح بين ١١ و59. 7 بيكومول/لتر؛ ويتم إعطاء المنتج بجرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة yam 8.1 ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١١ إلى ١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١١ تكافئ من © إلى ميكروجرام ٠١ البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من 9 إلى FSH ميكروجرام» من ٠١ إلى البشري المشتق معاود الارتباط) في هذا النموذج؛ علاج العقم يمكن أن يشتمل على FSH من في المصل في مريضة؛ وإعطاء الجرعة إلى مريضة بها AMH خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى يستخدم المنتج AT و74.9؟ بيكومول/لتر. في مثال ١١ في المصل يتراوح بين AMH مستوى © في المصل يتراوح بين AMH في مريضة بها مستوى treatment of infertility في علاج العقم بيكومول/لتر؛ ويتم إعطاء المنتج بجرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى VELA 5 YO ميكروجرام من A إلى 7 JB إلى 9 ميكروجرام؛ على سبيل 6 JE ميكروجرام؛ على سبيل ١ البشري FSH البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من 7.7 إلى +8 ميكروجرام من FSH المشتق معاود الارتباط). في هذا النموذج» علاج العقم يمكن أن يشتمل على خطوة تحديد (مثل ٠ في AMH في المصل في مريضة؛ واعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى AMH قياس) مستوى يستخدم المنتج في علاج العُقم OAT بيكومول/لتر. في مثال TELA 5 YO المصل يتراوح بين
Yo في المصل يساوي أو يزيد عن AMH في مريضة بها مستوى treatment of infertility ميكروجرام؛ ١١ بيكومول/لترء ويتم إعطاء المنتج بجرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى 7+ البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من FSH من cabs Kaa ١ إلى LY على سبيل المثال Vo البشري المشتق معاود الارتباط). في هذا النموذج؛ علاج العقم يمكن FSH ميكروجرام من ١ إلى في المصل في مريضة؛ واعطاء الجرعة AMH قياس) مستوى Jie) أن يشتمل على خطوة تحديد بيكومول/لتر. Yo في المصل يساوي أو يزيد عن AMH إلى مريضة بها مستوى قد تكون الجرعات السابق ذكرها لعلاج العقم لدى مريضة (خاضعة) لبروتوكول تنشيط أولى. يمكن إدراك أنه؛ للمزيد من دورات التحفيز» يمكن تعديل الجرعات وفقا لاستجابة المبيض الفعلية في ٠ الدورة الأولى. اكتشف مقدموا الطلب أنه يلزم عموما سحب في حدود تسعة بويضات وذلك حتى يمكن اختيار ذات الجودة العالية للنقل. oocytes اثنتين من البويضات
Vo أقل من AMH) منخفض AMH اكتشف مقدموا الطلب أنه بالنسبة للمريضات اللائي لديهن معاود الارتباط (على سبيل المثال FSH مرتفعة إلى حد ما من den بيكومول/لتر) يلزم استخدام Yo (vay
-١١- 7 60 بويضة من VE ميكروجرام) لتحقيق ذلك. عند هذه الجرعة؛ سيتم سحب من + إلى ١ يعتبر ذلك الأمر تطورا كبيرا وغير متوقع عند علاج metic AMH المريضات اللاي لديهن وحدة دولية من 7-ا6008؛ ١٠5١0 منخفض ويعالجن باستخدام AMH المريضات اللائي لديهن فقط من المريضات. اكتشف 7# FY حيث يتم سحب من + إلى ؛١ البويضات 0007/1685 من مقدموا الطلب أنه لا توجد حاجة إلى ضبط هذه الجرعة وفقا لوزن جسم المريضة. © من عدد المشتركات (و 860 7 من النساء تحت سن ال ٠؟ اللاثي كن يعالجن من 7# ١ مع ذلك؛ بيكومول/لتر). بالنسبة لهؤلاء V0 أكبر من أو يساوي AMH مرتفع (أي AMH العقم) لديهن المريضات من المناسب بصفة عامة سحب عدد متوسط يتراوح بين 9 و١١ بويضة؛ تتمثل مشكلة مقدموا الطلب أنه في المريضات اللائي تلقين (aii OHSS بروتوكولات التنشيط في مخاطر المسحوبة oocytes البشري معاود الارتباط هناك علاقة بين البويضات FSH جرعة منخفضة من ٠ ووزن جسم المريضة. يعني ذلك أن يمكن أن تكون هناك مخاطر مصاحبة للعلاج بجرعة ثابتة من
FSH ](وهو أمر معتادة في هذا المجال). أنشاً مقدموا الطلب الحالي علاقة بين جرعة 511 أقل) مع سحب مقبول OHSS ووزن الجسم تعطي مخططا أكثر أمانا (مخاطر AMH ومستوى .)٠١ أو محسن للخلايا البيضية بالمقارنة ببروتوكولات العلاج المقبولة (أنظر مثال رقم تركيبة صيدلانية) يشتمل على هرمون Ji) وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع يتم تقديم منتج في مريضة بها treatment of infertility للاستخدام في علاج العقم (FSH) تنشيط الجُرّيب بيكومول/لتر؛ حيث يتم إعطاء المنتج بجرعة V0 في المصل يساوي أو يزيد عن AMH مستوى إلى ٠009 من JE ميكروجرام (على سبيل ١0٠9 إلى ١09 (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة. FSH ميكروجرام) من +2) Y في المصل في AMH يفضل أن يشتمل علاج العقم على خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى ٠
Vo في المصل يساوي أو يزيد عن AMH مريضة؛ وإعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى في treatment of infertility asl) بيكومول/لتر. في أحد النماذج» يستخدم المنتج في علاج بيكومول/لترء ويتم إعطاء المنتج YE.9590 في المصل يتراوح بين AMH مريضة بها مستوى البشري المشتق FSH ميكروجرام من 0.٠9 إلى 0٠4 بجرعة (يومية مثلا)ء أو جرعة تكافئ من البشري المشتق معاود FSH إلى 0.16 ميكروجرام من 0٠59 معاود الارتباط (يفضل من YO ye الارتباط) لكل كجم من وزن جسم المريضة .في هذا النموذج؛ علاج العقم يمكن أن يشتمل على في المصل في مريضة؛ واعطاء الجرعة إلى مريضة بها AMH قياس) مستوى Jie) خطوة تحديد يستخدم المنتج OAT و9.؟؟ بيكومول/لتر. في مثال ١١ في المصل يتراوح بين AMH مستوى في المصل يتراوح بين AMH في مريضة بها مستوى treatment of infertility في علاج العقم ٠.١١ ©؟ و4.9؛؟ بيكومول/لترء ويتم إعطاء المنتج بجرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من 5
CAT إلى ١.٠١ البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من FSH ميكروجرام من 0.٠4 إلى البشري المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن جسم المريضة .في هذا FSH ميكروجرام من في المصل AMH النموذج؛ علاج العقم يمكن أن يشتمل على خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى في المصل يتراوح بين 75 و04 ؟ AMH في مريضة؛ وإعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى treatment of infertility six بيكومول/لتر. في نموذج أخر أيضاء يستخدم المنتج في علاج ٠ في المصل يساوي أو يزيد عن 75 بيكومول/لتر؛ ويتم إعطاء AMH في مريضة بها مستوى البشري FSH ميكروجرام من 0.١١ إلى ١0٠0 المنتج بجرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة. في هذا النموذج؛ علاج العقم يمكن أن في المصل في مريضة؛ واعطاء الجرعة إلى AMH قياس) مستوى Jig) يشتمل على خطوة تحديد في المصل يساوي أو يزيد عن 75 بيكومول/لتر. يفضل أن يكون ال AMH مريضة بها مستوى V0
FSH هو FSH يفضل أن يكون ال .(“recFSH” أو “rFSH”) معاود الارتباط FSH هو FSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي الجرعات استجابة فعالة مع تقليل مخاطر .OHSS قد تكون الجرعات السابق ذكرها لعلاج العقم لدى مريضة (خاضعة) لبروتوكول تنشيط أولى. يمكن إدراك أنه؛ للمزيد من دورات التحفيز» يمكن تعديل الجرعات وفقا لاستجابة المبيض الفعلية في ٠ الدورة الأولى. وفقا لصورة أخرى أيضا من صور الاختراع يتم تقديم منتج (مثل تركيبة صيدلانية) يشتمل على في مريضة treatment of infertility للاستخدام في علاج العقم (FSH) هرمون تنشيط الجُرّيب بيكومول/لتر؛ حيث يتم إعطاء المنتج بجرعة (يومية ١5 في المصل يقل عن AMH بها مستوى إلى ١0٠94 ميكروجرام» (على سبيل المثال من ١7١ إلى ١.٠5 مثلا)ء أو جرعة تكافئ من YO
١س
0.7١ ميكروجرام) من FSH البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة. يفضل أن يشتمل علاج العقم على خطوة تحديد (مثل قياس) مستوى AMH 3 المصل في مريضة؛ وإعطاء الجرعة إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل يقل عن ١5 بيكومول/لتر.مع
Vo في المصل يقل عن AMH ليس مطلوبا أن يتم إعطاء المرضى اللذين لديهم مستوى cll بيكومول/لتر بواسطة وزن الجسم. يمكن إدراك أن هذه الجرعات يمكن تحويلها بسهولة لعلاج © باستخدام تحويلات معروفة جيدا في هذا المجال. يمكن ald BMI المرضى بجرعات وثقا ل في مريضة treatment of infertility استخدام المنتج (مثل تركيبة صيدلانية) في علاج العقم بيكومول/لترء حيث يشتمل المنتج ١505و 5.٠ في المصل يتراوح بين AMH لديها مستوى من
على جرعة من» أو جرعة تكافئ من + إلى ٠8 ميكروجرام؛ على سبيل JB من +8 إلى ١١ ٠ ميكروجرام؛ على سبيل المثال من 8.5 إلى ٠٠١١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. يمكن استخدام المنتج في علاج العقم treatment of infertility في مريضة لديها مستوى من AMH في المصل من 179.4-15.0 بيكومول/لتر؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من EA إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال 7 إلى 4 ميكروجرام» على سبيل المثال 1.8 5 Aco ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود Lali) يمكن استخدام Vo المنتج في علاج العقم of infertility 16810801 في مريضة لديها مستوى من 111لا في المصل من 0 إلى 44.9 بيكومول/لتر؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من 7 إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال من ؛ إلى ١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال 5.١ إلى 4 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. يمكن استخدام المنتج في علاج العقم treatment of infertility في مريضة لديها مستوى من AMH في المصل £0 بيكومول/لتر أو ٠ أكثرء حيث يشتمل المنتج على جرعة منء أو جرعة تكافئ من من ؟ إلى 4 ميكروجرام»؛ على سبيل المثال 7.4 إلى 9 ميكروجرام (على سبيل المثال 3.4 إلى 5.١ ميكروجرام) أو من AY * ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. يمكن أن يشتمل المنتج على هرمون تنشيط الجُريب(511) للاستخدام في علاج treatment of infertility all في مريضة لديها مستوى من AMH في المصل © بيكومول/لتر أو (JH حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة Yo تكافئ VAY إلى YE ميكروجرام؛ على سبيل المثال من ٠١ إلى ١١ ميكروجرام على سبيل المثال من ٠٠١١ إلى ١3.56 ميكروجرام؛ من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. يمكن استخدام المنتج
لحر yee في مريضة حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو treatment of infertility في علاج العقم ميكروجرام»؛ على ١١ من + إلى JB ميكروجرام؛ على سبيل ١8 جرعة تكافئ من 5.8 إلى البشري المشتق معاود الارتباط. يفضل أن FSH ميكروجرام من ٠٠١١ سبيل المثال 6.8 إلى هو FSH أو”607511"). يفضل أن يكون ال “rFSH") معاود الارتباط FSH هو FSH يكون ال معاود FSH (مثل rFSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. يفضل أن FSH © “YO الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية) يحتوي على مجموعة سياليل في الموضع إلى 59 7 من #7 ١ للاستخدام وفقا للاختراع يمكن أن يكون به من FSH ال(ا5») = Yea
FSH (FSH) ال YY إجمالي مجموعة السياليل تكون هي مجموعة سياليل في الموضع إلى 99 7 من إجمالي مجموعة السياليل في الموضع # ١ وفقا للاختراع يمكن أن يكون به من إلى 70 7 على 5٠0 من المفضل؛ أن يكون من YI تكون مجموعة سياليل في الموضع ٠ من إجمالي مجموعة السياليل eZ 765 إلى 19 7؛ على سبيل المثال حوالي 6١0 سبيل المثال من على سبيل on في الموضع #أمجموعة سياليل في الموضع 70؛7-. يفضل من *؟ إلى vo 7؛ على سبيل المثال حوالي YA إلى ١ على سبيل المثال من oT 56 المثال من 0 إلى
SY la #؛ من إجمالي مجموعة السياليل في الموضع هي مجموعة سياليل في الموضع معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية) يحتوي على FSH يفضل أن ال 514 (مثل Vo ١١ 7؛ على سبيل المثال YE إلى ١١ ؛ مجموعات سياليل؛ حيث 7 7 ١ تركيبات جليكان بها التي بها مجموعات سياليل هي تركيبات جليكان بها ؛ glycan من تركيبات الجليكان 7 YY إلى glycan مجموعات سياليل (مثل كما هو موضح بتحليلات | 06///افي مركبات الجليكان glycan على مركبات الجليكان FSH المشحونة؛ كما هو موضح في الأمثلة التالية). يشتمل يمكن أن FSH من المعروف أن مركبات الجليكان 97/080 في (FSH (متصل ببروتينات ٠ تحتوي على مجموعة كبيرة من التركيبات. يمكن أن تحتوي هذه التركيبات على توليفة من؛ مركبات التسمية مثل 70 7# من تركيبات clin ذات الهوائي الثنائي والثلاثي والرباعي. glycan الجليكان التي بها مجموعات سياليل هي تركيبات جليكان بها ؛ مجموعات سياليل" تشير glycan الجليكان المحتوية على أربع مجموعات سياليل؛ أي تحمل FSH على glycan إلى عدد تركيبات الجليكان من العدد الكلي (7X) أربعة وحدات بنائية من حمض السياليك؛ معبر عنها في صورة نسبة مئوية Yo برضي
اج \ — من تركيبات الجليكان glycan على ال Lindl FSH على مجموعة سياليل بأي طريقة (تحمل حمض سياليك). بذلك؛ التعبير ١4-١" 7 من تركيبات الجليكان glycan التي بها مجموعات سياليل هي تركيبات جليكان بها ؛ مجموعات سياليل" يعني أنه؛ من العدد الكلي من تركيبات الجليكان glycan على FSH الذي يحمل الوحدات البنائية لحمض السياليك sialic acid (أي 0 المحتوية على مجموعات سياليل)؛ من ١١5 إلى 74 7 من تركيبات الجليكان glycan هذه المحتوية على أربع مجموعات سياليل (تحمل أربع وحدات بنائية من حمض السياليك). يمكن أن يوجد ATFSH صورة صورة أسوية مفردة أو في صورة خليط من الصور الأسوية. قام مقدموا الطلب بعمل بروتوكولات 'فردية' ل COS حيث يتم استخدام الجرعات المحددة من FSH معاود الارتباط ذات الخصائص المحددة لعلاج الرضى استنادا إلى مستويات111/ل/ المحددة ٠ ا لديهم؛ مما يزيد من احتمال الاستجابة الملاثئمة للتنشيط (مثل في المريضات SOU لديهن احتمال استجابة منخفض)؛ و/ أو مخاطر أقل في OHSS (مثل في المريضات المصنفات باعتبار أن لديهن استجابة عالية أو شديدة). يمكن تحديد مستوى AMH في المصل (أي قياسه) بأي طريقة معروفة في هذا المجال. يفضل أن يتم قياس AMH (give في المصل باستخدام اختبار sald) الماصة المناعية المرتبطة بالإنزيم مد <AMH Gen-Il طاقم .(Beckman Coulter, Inc., Webster, Texas) يمكن أن يكشف هذا الاختبار تركيزات0/11/. الأكبر من ١.0١7 بيكومول/لتر بحد أدنى من التركيز يبلغ ٠١١ بيكومول/لتر. يمكن استخدام اختبارات أخرى. cla قيم AMH في المصل تذكر بصفة عامة في صورة بيكومول/لتر. يمكن تحويل ذلك إلى نانو جرام/ مل باستخدام معادلة التحويل ١ نانو جرام/ مل 71.١ =AMH بيكومول/لتر AMH ٠١ يتم هنا استخدام تعبيرات "مريضة” و"خاضعة للعلاج” للدلالة على نفس المعنى. المنتج (تركيبة صيدلانية مثلا) يفضل أن يشتمل على جرعة يومية تبلغ؛ أو جرعة يومية تكافئ؛ كميات rFSH المشتق من البشر السابق تعريفه؛ هناء وفي عناصر الحماية. الجرعة (اليومية) يمكن أن تكون جرعة أصلية (أي يمكن تقليلهاء زيادتهاء أو الحفاظ عليها أثناء العلاج). لحر
-١- المنتج (التركيبة الصيدلانية مثلا) يمكن أن يخصص للإعطاء اليومي ل 751 مع البدء في اليوم يوماء على سبيل ١١ يوماء على سبيل المثال 9 إلى ١١ الأول للعلاج والاستمرار لمدة من 7 إلى يوما. المنتج (مثل تركيبة صيدلانية) ١١ إلى ٠١ يوماء على سبيل المثال VY إلى ٠١ JU بعد Jig) يوما بعد إعطاء VE Jie Vo إلى ١ مثل من VT تخصص للإعطاء ١من ؟ إلى « Lupron.Synarel (مثل GnRH بدء إعطاء؛ مثل بعد بدء جرعة يومية من) معضد ل © الام 080808)). المنتج (مثل تركيبة صيدلانية) يمكن أن يخصص للإعطاء مع معضد ل 60111 تركيبة صيدلانية) يمكن أن يخصص للإعطاء قبل إعطاء مضاد Jie) المنتج .60401 )؛ على سبيل المثال للإعطاء © أو 6 أيام قبل إعطاء مضاد cetrorelix.ganirelix (مثل تركيبة صيدلانية) يمكن أن يخصص للإعطاء مع مضاد 601411. يفضل Ji) المنتج .GNRH تركيبة صيدلانية) أن يخصص للإعطاء قبل إعطاء جرعة كبيرة (عن طريق المبيض) Jig) المنتج ٠ وحدة دولية ٠0٠0٠0 مثل hCG وحدة دولية ٠١٠١٠١ (على سبيل المثال 0060© إلى hCG ps ميكروجرام من معاود الارتباط You إلى You إلخ.؛ أو hCG وحدة دولية ٠٠0١١ hCG
Al لحث النضوج (hCG ميكروجرام من معاود الارتباط Yoo على سبيل المثال (hCG النهائي. _يمكن إدراك أن المنتج يمكن أن يخصص للإعطاء بوتيرة أكثر (أو أقل) من الجرعة اليومية؛ وفي ١5 هذه الحالة فإن الجرعات ذات الصلة سوف تكافئ الجرعات (اليومية) المحددة هنا. أو (COS) هنا تعبير "علاج العقم” يتضمن علاج العقم بواسطة التنشيط المتحكم فيه للمبيض على سبيل المثال (COS) الطرق التي تحتوي على خطوة أو مرحلة للتنشيط المتحكم فيه للمبيض أو حقن الحيوانات المنوية في السيتوبلازم (IVF) التلقيح داخل الرحم؛ التخغصيب المعملي أو بالطرق التي تحتوي على (Ol) علاج العقم بحث التبويض Jody "andl تعبير "علاج (ICSI) ٠ تعبير "علاج العقم” يتضمن علاج العقم في مريضة لديها (Ol) خطوة أو مرحلة لحث التبويض عقم بوقي أو غير مبرر؛ ويتضمن علاج العقم في مريضة لديها داء بطانة الرحم؛ على سبيل و/ أو في مريضة لديها عقم بسبب عدم oll داء بطانة الرحم من المرحلة | أو المرحلة JU و/ أو في مريضة ell من النوع WHO التبوريض؛ على سبيل المثال عقم بسبب عدم التبويض مصابا بعامل عقم ذكري. المنتج (أو التركيبة) يمكن أن (يستخدم في) علاج العقم Leng) يكون YO
-١١- (و/ أو للتنشيط المتحكم فيه للمبيض) في مريضة لديها داء بطانة الرحم؛ على سبيل المثال في
The American وفقا لنظام تقسيم oll أو المرحلة ١ مريضة لديها داء بطانة الرحم من المرحلة للمراحل المختلفة لداء بطانة الرحم؛ Society for Reproductive Medicine (ASRM) [American Society for Reproductive الأقل خطورة) ١ هي الأخطر؛ المرحلة IV (المرحلة Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine © [classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997; 67,917 821 المنتج (التركيبة) يمكن أن يخصص (للاستخدام في) علاج العقم (و/ أو للتنشيط المتحكم فيه وحدة دولية/ ١١و ١ في المصل يتراوح بين FSH من gale للمبيض) في مريضة لديها مستوى الباكر. AN وحدة دولية/ لترء في الطور VY إلى ١ لترء على سبيل المثال ٠ - المنتج (التركيبة) يمكن أن يخصص (للاستخدام في) علاج العقم (و/ أو للتنشيط المتحكم فيه للمبيض) في مريضة يتراوح سنها بين ١8 5 £7 سنة؛ على سبيل المثال بين 5؟ TV سنة. المنتج يمكن أن يخصص (للاستخدام في) علاج العقم (و/ أو للتنشيط المتحكم فيه للمبيض) في مريضة لديها BMI أكبر من BMI 5 ١ أقل من Yo كجم/ Ya على سبيل المثال مريضة لديها BMI أكبر من VA و1/ا8 أقل من Yo كجم/ «Ya على سبيل المثال مريضة لديها BMI أكبر من .٠م من *؟ كجم/ EBM Ye ١٠ من تركيبات of YY - Fo على سبيل المثال of YY - YY من المفضل أن يحتوي 51 ]على - 4 مجموعة سياليل. من المفضل أن يحتوي 511 ]على ١ المحتوية على glycan الجليكان المحتوية على مجموعتي glycan من تركيبات الجليكان of Fo - YT على سبيل المثال © YY
JAY - ١١ على سبيل المثال YY - ١١ على FSH sing سياليل. من المفضل أن ٠ المحتوية على تركيبات الجليكان glycan المحتوية على مجموعة سياليل واحدة. من المفضل أن يحتوي 51 !على تركيبات جليكان بها (FO) 7 ؛ مجموعات سياليل بكميات نسبية كالتالي: المحتوية على مجموعة سياليل واحدة ١١ إلى ١١ #؛ المحتوية على مجموعتي سياليل Yo - YT ؛ المحتوية على ثلاثة مجموعات سياليل YY - YY (مثل 9؟ إلى YY مثل 7-٠١ YY Jie إلى ١ 7 ) والمحتوية على أربع مجموعات سياليل Jig) 7 77 - ١١7 كما هو موضح Yo بتحليل eld WAX الجليكان glycan المشحونة؛ كما هو موضح في الأمثلة). يمكن أن لحر yA 7 إلى 7 7 على سبيل المثال “ إلى ١0٠ إلى 7 7 على سبيل المثال ٠ يحتوي 811 على
FSH تركيبات متعادلة محتوية على مجموعات سياليل. يشتمل of 76 على سبيل المثال © إلى of هناء تسمية مثل "المحتوية (FSH (مرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan على مركبات الجليكان
LX "المحتوية على ؟ مجموعة سياليل بنسبة TX على مجموعة سياليل واحدة بنسبة "7 (6 "المحتوية على ؟ مجموعة سياليل بنسبة 6ل 7 ” أو 'المحتوية على ؛ مجموعة سياليل بنسبة © تشير إلى عدد تركيبات الجليكان glycan على FSH والتي تحتوي على )0 FY ؛ مجموعات سياليل (بالترتيب)؛ معبر عنها في صورة نسبة مئوية (7X) من العدد الكلي من تركيبات الجليكان 00 على ال FSH والمحتوية على مجموعة سياليل بأي طريقة (تحمل حمض سياليك). بذلك؛ التعبير FY - YY! 7 تركيبات الجليكان glycan المحتوية على ؟ مجموعة سياليل" يعني أنه؛ من ٠ العدد الكلي من تركيبات الجليكان glycan على FSH التي تحمل الوحدات البنائية لحمض السياليك sialic acid (أي المحتوية على مجموعات سياليل)؛ فإن 7١ إلى 3 7 من تركيبات الجليكان glycan هذه تحتوي على ؟ مجموعة سياليل (تحمل ثلاثة وحدات بنائية من حمض السياليك). يمكن أن يكون 3 TFSH محتوى من حمض السياليك sialic acid [يعبر عنه في صورة النسبة V0 بين مولات حمض السياليك acid 52116 ومولات البروتين] يبلغ T مول/ مول أو أكثر؛ على سبيل JE بين 7 مول/ مول و5١ مول/ مول؛ أي مثلا بين A مول/ مول Ves مول/ مول؛ على سبيل المثال بين ٠١ مول/ مول و؛١ مول/ مولء أي مثلا بين ١١ مول/ مول و؟١ مول/ Use أي مثلا بين ١١ مول/ مول و؛١ [Use مول؛ أي مثلا بين ١١ مول/ مول و١١ [Use مول. يمكن إنتاج 511 أو التعبير عنه في ADL خلية بشرية. ٠ ال (80) Jt SUFSH وفقا للاختراع يمكن أن يكون به ١ 7 إلى 49 7 من إجمالي de sens السياليل عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع YoYo = ال ١7511 يمكن أن يكون به ٠ أو أكثر من إجمالي مجموعة السياليل عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع SYN على سبيل FAC Ve CT 0 450 oF 67١0 Jl 0 7 أو أكثر من إجمالي مجموعة السياليل في الموضع يمكن أن تكون مجموعة سياليل في الموضع 7070-. يفضل أن يحتوي FSH Yo على مجموعة سياليل في الموضع 7©70- بكمية تتراوح بين 5٠ و70 7# من إجمالي الخد
“va و15 7 من إجمالي مجموعة السياليل في الموضع؛ 7١0 مجموعة السياليل؛ على سبيل المثال بين مجموعة السياليل. ea) على سبيل المثال حول 765 7 من eZ على سبيل المثال بين 17 و17
Sal إلى 99 7 من # ١ للاستخدام وفقا للاختراع يمكن أن يكون به FSH (FSH) ال (أو مستحضر FSH مجموعة السياليل عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع 1070-. ال ad الخاص بالاختراع يمكن أن يكون به © # أو أكثر؛ على سبيل المثال © 7 إلى (FSH 0 من إجمالي مجموعة السياليل عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع 070 -. ال 11511 يمكن أو أقل من إجمالي مجموعة السياليل عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع 7 5٠ أن يكون به يفضل أن يحتوي1ا5]» على مجموعة سياليل في الموضع 6070- بكمية تتراوح بين . 0 من إجمالي مجموعة السياليل في الموضع؛ على سبيل المثال بين 80 و50 7# من 7 0 YO
JU و78 7#؛ على سبيل ١ بين JE مجموعة السياليل في الموضع؛ على سبيل lea) ٠ مجموعة السياليل في الموضع. بواسطة مجموعة سياليل يقصد كمية lea) من 7 Yo isa مجموعة سياليل في الموضع (FSH وحدات السياليك البنائية التي توجد على تركيبات كربوهيدرات ٠060و هو معروف تماما في هذا المجال) WS) 77 تعني مجموعة سياليل في الموضع - © هو معروف تماما في هذا المجال أيضا). بذلك "7 من LS) Yel مجموعة سياليل في الموضع إجمالي مجموعة السياليل في الموضع يمكن أن يكون مجموعة سياليل في الموضع 7070" يشير Vo الموجود في sialic acid إلى النسبة المثوية من العدد الكلي من الوحدات البنائية لحمض السياليك التعبير "النسبة المثوية من إجمالي LVF المحتوية على مجموعات سياليل في الموضع FSH يشير إلى النسبة المثوية "TV مجموعة السياليل تكون عبارة عن مجموعة سياليل في الموضع المحتوية FSH_3 الموجود sialic acid من العدد الكلي من الوحدات البنائية لحمض السياليك .667 على مجموعات سياليل في الموضع ٠ السياليل de sens (كمية sialic acid يمكن أن يكون به محتوى من حمض السياليك FSH) + لكل جزئاا5ا) من وزن البروتين؛ بدلا من وزن البروتين مضافا إليه وزن الكربوهيدرات) يبلغ على سبيل 7 ١و 7 ١7 أو أكثر (على سبيل المثال + 7 و5١ 7 على سبيل المثال بين # 7# ١١ بين JB 7؛ على سبيل ١9و 7 ١١ 7؛ على سبيل المثال بين ١١و A المثال بين بالوزن. ) 7 Ves Yo
Cy. إلى ١0٠ أو أقل (مثل #7 ١١ حيث FSH أو مستحضر FSH يمكن أن يكون هو rFFSH ال من مركبات الجليكان 9170680 يشتمل على (أي يحمل) أسيتيل جلوكوزامين الذي ينصف ) 7
OIFSH) يفضل أل 511 (أو مستحضر .(bisGIGNAC أو GIcNAc (الذي ينصف N- من مركبات الجليكان 7 ١4.8 حيث 8 إلى rFSH أو FSH يكون عبارة عن مستحضر
GleNAC تشتمل على (أي تحمل) أسيتيل جلوكوزامين الذي ينصف-لا (الذي ينصف 917080 © .(bisGIcNAC J المرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan يشتمل على مركبات الجليكان FSH يمكن إدراك أن تشير إلى أو تعني كلا من glycan من مركبات الجليكان 7 ٠٠١ يمكن أيضا إدراك أن FSH المصطلح 8 إلى cla بذلك؛ FSH المرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan مركبات الجليكان تشتمل على (أي تحمل) أسيتيل جلوكوزامين الذي glycan من مركبات الجليكان 2 ١4.80. ٠ المرتبطة glycan من العدد الكلي من مركبات الجليكان #7 ٠4.5 إلى A يعني أن N= ينصف أو 7 ١6 ؛-١8ل يحمل أسيتيل جلوكوزامين الذي ينصف [le يحتوي FSH بالبروتينات السكرية ل
N= تشتمل على (أي تحمل) أسيتيل جلوكوزامين الذي ينصف glycan أقل من مركبات الجليكان المرتبطة بالبروتينات glycan أو أقل من العدد الكلي من مركبات الجليكان 7 ٠6 يعني أن يحمل أسيتيل جلوكوزامين الذي ينصف لا-؛ وهكذا. [le يحتوي FSH السكرية ل ١ معاود الارتباط (تركيبات511:2511» ) التي فيها FSH اكتشف مقدموا الطلب أن مستحضرات الموجودة في البروتينات glycan من مركبات الجليكان ) 7 ١4.5 أو أقل (مثلا + إلى 7 والتي تحمل 61011806 المُنصف يمكن أن تتميز بخصائص علاجية أفضل. يعتقد FSH السكرية ل والتي glycan أن الخواص الحركية الدوائية المفيدة يمكن أن ترتفع بسبب كمية مركبات الجليكان المشتق من البول البشري؛ والتي Bravelle المُنصّف تشبه تلك التي في منتج ال GleNac تحمل ٠ تلك التي تم الكشف عنها في الطلب Jie معاود الارتباط الأخرى FSH هي أقل من مستحضرات يمكن أن يكون مستحضر (FSH (أو مستحضر FSH ال Lo 705/7097 الدولي رقم ليتيسأ-١ل أو أكثر من مركبات الجليكان 917081 تشمل على (أي يحمل) 7 ٠١ الذي فيه 54 أو أكثر من مركبات الجليكان 7 7١ ad على سبيل المثال والذي (GaINAC) جلوكوزامين (أو مستحضر IFSH طرفي. يفضل أن يكون GaINAC تشتمل على (أي تحمل) glycan Yo yy £Y يكون فيه من 6 55 7 على سبيل المثال من FSH أو FSH هو مستحضر (FSH تشتمل على (أي تحمل) 86لاا68. يفضل أن glycan من مركبات الجليكان of 57 إلى # 00 إلى t+ يكون فيه من FSH أو مستحضر FSH هو (fFSH يكون 17511 (أو مستحضر تشتمل على (أي glycan من مركبات الجليكان of 87 على سبيل المثال من ؟؛ 7 إلى 7 طرفي. GalNAC يحمل) © المرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan يشتمل على مركبات الجليكان FSH يمكن إدراك أن تشير إلى أو تعني كلا من glycan من مركبات الجليكان 7 ٠٠١ يمكن أيضا إدراك أن .0 بذلك؛ هناء المصطلح "حيث FSH المرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan مركبات الجليكان 7 ٠١ يعني أن 'GaINAC أو أكثر من مركبات الجليكان 9170815 تشمل على (أي يحمل) 7 ٠٠١
FSH المرتبطة بالبروتينات السكرية ل glycan أو أكثر من العدد الكلي من مركبات الجليكان ٠ 47 على سبيل المثال of 00 إلى 0١ ¢(GaINAC) يحمل ل١-أسيتيل جلوكوزامين [le يحتوي طرفية” يعني أن GalNAC من مركبات الجليكان 917081 تشتمل على (أي تحمل) of 57 إلى 7 العدد الكلي من مركبات الجليكان eZ 57 إلى 00 على سبيل المثال 7؛ 7 إلى ؟٠ طرفية؛ وهكذا. GalNAC يحتوي على/ يحمل FSH المرتبطة بالبروتينات السكرية ل 00 يبدو أن توفّر رابطة 770- يزيد من عدد التركيبات المحتوية على أربع مجموعات سياليل؛ VO فقط.كما اكتشف = Yoo والتي تتوفر بها رابطة CHO بالمقارنة بالمركبات المشتقة من خلية الخاص بهم متميز المنتجات الأخرى المعتمدة بسبب تركيبة السكر: فهي IFSH مقدموا الطلب أن تحتوي؛ أو يمكن أن تحتوي؛ على كمية محددة من68118186. يمكن أن يرتبط بوجود مجموعة بتعبير .GalNGC تكون مصحوبة ب Ye سياليل رباعية والقوة لأن مجموعة سياليل في الموضع -727 يتمتع بخصائص محددة (مواضع الربط FSH الحاليون منتج se fad) آخرء استحدث ٠ من وجود مجموعة السياليل؛ مما يبدو أنه Alle والذي يعطي 27511 ذات درجة (GalNace يؤدي إلى فعالية محسنة في الجسم الحي. إلى ؛7 7 من مركبات الجليكان ١6 يمكن أن يكون به (FSH (أو مستحضر IFSH ال من 7 ١8 إلى ١6.5 JE فيوكوز -لويس (طرفيا مثلا)؛ على سبيل ١ المشتملة على 007 فيوكوز -لويس (طرفيا مثلا). ال 5-1 (أو ١ المشتملة على glycan مركبات الجليكان Yo
"١ على dt على سبيل المثال من ؟ إلى od fio إلى ٠.5 مستحضر 511 ) يمكن أن يكون به فيوكوز -لويس (طرفيا ١ المشتملة على glycan من مركبات الجليكان of 7.7 سبيل المثال -لويس يمكن أن يكون له تأثير على الفعالية. fucosylation مثلا).محتوى الفيوكوز أو التعبير عنه في سلالة خلية بشرية؛ على سبيل المثال سلالة خلية rFSH يمكن إنتاج سلالة خلية 111080 إلخ. قد يبسط ذلك (ويزيد من كفاءة) (HEK293 سلالة خلية (Per.C6 © طريقة الإنتاج لأن معالجة والتحكم في وسط نمو الخلية للحفاظ على مجموعة السياليل يمكن أن يكون أقل أهمية مع ما هو عليه الخال في العمليات المعروفة. كما يمكن أن تكون الطريقة أكثر ؛ يتم MFSHA pall كفاءة بسبب وجود 511 أقل قاعدية تم إنتاجه بالمقارنة بإنتاج منتجات القاعدي يكون أسهل. يمكن إنتاج 51 أو FSH الأكثر حمضية وفصل/ إزالة FSH إنتاج سلالة خلية ©88.66”مشتقة أو سلالة خلية (PER.CO® خلية abi. التعبير عنه في ٠ المعدلة التي تم إنتاجها أو التعبير عنها في سلالة خلية بشرية (مثل سلالة PER.CO®. rFSH سلالة خلية 111080 إلخ) سوف تحتوي على (HEK293 سلالة خلية (PER.CO® خلية يتم (Velo (مجموعة سياليل في الموضع Yel بعض أحماض السياليك المرتبطة في الموضع داخلي المنشاً [لسلالة الخلية] sialyltransferase توفيرها بواسطة نشاط إنزيم سياليل ترانسفيراز وسوف تحتوي على بعض أحماض السياليك المرتبطة في الموضع 070 (مجموعة سياليل في VO داخلي sialyltransferase الموضع 70 7) يتم توفيرها بواسطة نشاط إنزيم سياليل ترانسفيراز . sialyltransferase المنشاً. يمكن تعديل سلالة الخلية باستخدام 70 7- سياليل ترانسفيراز بديلا لذلك . sialyltransferase سياليل ترانتسفيراز = Yella يمكن تعديل سلالة الخلية باستخدام
Yo يمكن أن يحتوي ال 511 على أحماض السياليك المرتبطة في الموضع cad) أو بالإضافة يتم توفيرها بواسطة نشاط إنزيم سياليل ترانسفيراز (Yolo (مجموعة سياليل في الموضع ٠٠ البشري المشتق FSH [لسلالة الخلية]. هناء تعبير " من Lana) داخلي sialyltransferase معاود الارتباط الذي تم إنتاجه أو التعبير عنه في سلالة خلية بشرية FSH معاود الارتباط " يعني معاود الارتباط المصنوع بهندسة سلالة خلية بشرية). FSH (مثل . sialyltransferase أو 70710- سياليل ترانسفيراز [5= Yea باستخدام rFSH يمكن إنتاج . sialyltransferase باستخدام 7:70 - سياليل ترانسفيراز rFSH يتم إنتاج AEN) في أحد Yo
دس يمكن أن يحتوي 17511 أحماض السياليك المرتبطة في الموضع 770 (مجموعة سياليل في الموضع (Yeo يتم توفيرها بواسطة نشاط إنزيم سياليل ترانسفيراز sialyltransferase داخلي المنشاً. المنتج يمكن أن يكون تركيبة صيدلانية. التركيبة الصيدلانية تستخدم لعلاج العقم. علاج العقم © يمكن أن يشتمل على تقنيات تناسلية معززة (841)؛ حث التبويض أو التلقيح الصناعي في الرحم (وحدة دولية ا). يمكن استخدام التركيبة الصيدلانية؛ على سبيل المثال.آ في وصفات طبية حيث يتم استخدام ميتحضرات معروفة ل FSH يمكن صياغة المنتج أو التركيبة في تركيبات معروفة جيدا لتصلح لأي طريقة من طرق الإعطاء؛ Jie عن طريق الفم؛ المستقيم؛ عن غير طريق المعدة ولأمعاء؛ عبر الجلد Jig) تكنولوجيا الرقع)؛ Ye في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ في المهبل؛ في (pall) داخل الصفاق؛ موضعيا (المساحيق والمراهم أو القطرات) أو على شكل رذاذ للأنف أو الشدق. التركيبة النموذجية تشتمل على ناقل مقبول Jie (liars محلول مائي؛ سواغات غير سامة؛ بما في ذلك الأملاح والمواد الحافظة؛ والمحاليل المنظمة وما شابه ذلك؛ كما هو موضح في Remington’s Pharmaceutical Sciences fifteenth edition (Matt Publishing Company, 1975), at pages to 1412 and 1461 - 87, and the national formulary XIV fourteenth ٠١ 1405 cedition (American Pharmaceutical Association, 1975) من بين مراجع أخرى. أمثلة على المواد الحاملة؛ والمخففات diluents « والمذيبات solvents والمواد الناقلة المناسبة aqueous ald وغير المائية non-aqueous تشمل المياه؛ والإيثانول ethanol « البوليولات polyols (مثل الجلسرين glycerol ؛ البروبيلين propylene جليكول glycol ؛ البولي ٠٠ ايثيلين جليكول polyethylene glycol ؛ وما شابه ذلك)»؛ كربوكسي ميثيل سلولوز carboxymethylcellulose والخلائط المناسبة منهاء والزيوت النباتية (مثل زيت الزيتون)؛ والإسترات العضوية القابلة للحقن مثل أوليات الإيثيل. تركيبات الاختراع الحالي يمكن أن تحتوي Lia على مواد مضافة مثل ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: المواد الحافظة؛ عوامل الترطيب؛ عوامل الاستحلاب؛ عوامل خفض التوتر السطحي؛ عوامل التشتيت. يمكن تضمين © عوامل مضادة للجراثيم ومضادة للفطريات لمنع نمو الميكروبات؛ وتشمل؛ على سبيل m= (JE
_— ¢ \ _ ccresol كحول البنزيل benzyl alcohol ¢ البارابين paraben ؛ كلوروبيوتانول chlorobutanol ؛ الفينول phenol ؛ حمض السوربيك sorbic acid ؛ وما شابه. إذا تم تضمين sale حافظة؛ يفضل استحدام كحول (Jail الفينول و/ أو m—cresol ؛ مع ذلك؛ لا تقتصر المادة الحافظة بأي حال على هذه الأمثلة. علاوة على ذلك؛ قد يكون من المرغوب فيه © تضمين عوامل تساوي التوتر مثل السكريات؛ وكلوريد الصوديوم sodium chloride « وما شابه. المنتج أو الركيبة يمكن أن تشتمل أيضا على ملح يشتمل على كاتيون لمعدن قلوي مقبول صيدلانيا يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من أملاح Nat أو (Kt أو توليفة منهما. من المفضل أن يكون الملح هو ملح (Nat على سبيل المثال NaCl أو Na2804 يفضل أن يشتمل المنتج أو التركيبة على FSH معاود الارتباط وواحد أو أكثر من البولي سوربات LcY Yo -مثيونين ¢ فينول 3 كبريتات ثنائي الصوديوم وفوسفات الصوديوم المنظلمة للرقم الهيدروجيني. في بعض الحالات؛ لإحداث تأثير لفترة طويلة من المرغوب فيه إبطاء امتصاص FSH (وغيرها من المكونات النشطة؛ إذا كانت موجودة) بالحقن تحت الجلد أو في العضل. يمكن تحقيق ذلك عن طريق استخدام معلق سائل من مادة بلورية أو غير بلورية ذات ذوبان فقير في الماء. معدل ١٠ امتصاص FSH يعتمد بعد ذلك على معدل انحلاله والذي؛ بدوره؛ يمكن أن يعتمد على حجم البلورة والشكل البلوري. بدلا من ذلك؛ الامتصاص المتأخر لصور توليفة FSH المعطاة عن غير طريق القناة المنجزة بحل أو تعليق توليفة FSH في ناقل زيتي. ويمكن عمل أشكال مستودع الحقن عن طريق تشكيل مصفوفات كبسولات دقيقة من FSH (وغيرها من العوامل؛ إذا كانت موجودة) في البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي مثل بولي لاكتيد -بولي جليكوليد. يتوقف ذلك على النسبة بين FSH ٠ والبوليمر وطبيعة البوليمر المستخدم؛ يمكن التحكم في معدل إطلاق FSH أمثلة البوليمرات الأخرى القابلة للتحلل الحيوي تشمل بولي فينيل بيروليدون؛ بولي (أورثو إسترات)؛ بولي (انهيدريدات). يتم أيضا تحضير صيغ المستودع القابلة للحقن بحجز FSH في الليبوزومات في جسيمات دهنية أو معلقات دقيقة تتوافق مع أنسجة الجسم. يمكن تعقيم المستحضرات التي تعطى عن طريق الحقن؛ على سبيل (JB) عن طريق الترشيح YO .من خلال مرشح احتجاز البكتيرياء أو من خلال تضمين عوامل التعقيم في شكل تركيبات صلبة لخر
د" معقمة يمكن حلها أو تشتيتها في ماء معقم أو وسط آخر معقم قابل للحقن قبل للاستخدام مباشرة. يمكن توفير التركيبات القابلة الحقن في الصياغات أي وعاء مناسب؛ على سبيل JU قنينة؛ محاقن معبأة سلفاء خراطيش حقن؛ وما شابه ذلك. يمكن صياغة المنتج أو التركيبة لاستخدام واحد أو لاستخدامات متعددة (جرعة متعددة). إذا تمت © صياغة المنتج أو التركيبة للاستخدام المتعدد؛ يفضل أن يتم تضمين مادة حافظة. إذا تم تضمين sale حافظة؛ يفضل كحول البنزيل؛ الفينول و/. أو mcresol ؛ مع ذلك؛ لا تقتصر المواد الحافظة بأي حال على هذه الأمثلة. يجوز للمنتج المصاغ للاستخدام مرة واحدة أو لاستخدامات متعددة أن يشتمل أيضا على ملح يشتمل على كاتيون لمعدن قلوي مقبول صيدلانيا يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من أملاح Nat أو Kt أو توليفة منهما. يفضل أن يكون الملح هو ملح (Na+ ٠ على سبيل NaCl Jill أو .Na2804 يمكن أن يوضع المنتج أو التركيبة في حاوية مثل Aud محاقن معبأة سلفا (مثلا للإعطاء Spe واحدة أو الإعطاء المتعدد) أو جهاز حقن مثل "Al لإعطاء جرعات متعددة. يمكن أن يكون المنتج أو التركيبة عبارة عن صيغة (مثلا صيغة قابلة للحقن) تتضمن FSH (اختياريا مع نشاط 111,666 LHe إلخ). نشاط (LH عند وجوده؛ يمكن أن lan من 4 أو VO موجّهة الغدد التاسلية المشيمية في الإنسان» hCG إذا كان هناك أكثر من مكون واحد فعال Jig) hCG; FSH أو LH مثلا) فإنه يمكن أن يكون مناسبا للإعطاء بصورة منفصلة أو مشتركة. إذا تم الإعطاء بصورة منفصلة؛ فيمكن أن يكون متتاليا. يمكن توفير المنتج في أي عبوة مناسبة. على سبيل المثال؛ يمكن لمنتج أن يشمل عددا من الحاويات (مثل المحاقن أو القنينات المعبأة سلفا) التي تحتوي على FSH أو hCG أو مزيج من كل من 4ا5] hCG يمكن أن يكون hCG هو hCG | ٠ معاود الارتباط أو بولي hCG إذا احتوى المنتج على عدد من الحاويات (مثل المحاقن أو القنينات المعبأة سلفا) التي تحتوي على (FSH على سبيل المثال FSH معاود الارتباط» كل sles يمكن أن يشتمل على نفس القدر من (FSH يمكن أن تشتمل حاوية واحدة أو أكثر على كميات مختلفة من FSH يمكن تعبئة المحاقن أو القنينات في عبوة أقراص منفصلة أو وسائل أخرى للحفاظ على التعقيم. يمكن أن يحتوي أي منتج اختياريا على تعليمات لاستخدام صيغ FSH hCG) Yo على سبيل المثال إذا كانت موجودة). يتم تعديل الرقم الهيدروجيني والتركيز الدقيق yi لمختلف مكونات التركيبة الصيدلانية وفقا للممارسة الروتينية في هذا المجال. أنظر:
GOODMAN and GILMAN’s THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR يتم توفير تركيبات الاختراع في صورة (Junie في نموذج THERAPEUTICES, Tth ed. تركيبات للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. الطرق العامة لتحضير الصيغ التي تعطى عن
REMINGTON; THE غير طريق القناة الهضمية معروفة في هذا المجال وهي مشروحة في ©
SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, supra, at pages 780-820 يمكن توفير التركيبات التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية في صيغ سائلة أو كمادة صلبة تكون مختلطة مع وسط معقم قابل للحقن فقط قبل الإعطاء مباشرة. في نموذج مفضل بصفة خاصة؛ يتم توفير التركيبات التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية في شكل وحدة جرعة ا لسهولة الإعطاء وانتظام الجرعة. ٠ وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) قياس في المصل في مريضة؛ و(ب) إعطاء المريضة جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من AMH مستوى Vo 7-؛؟ ميكروجرام»؛ على سبيل المثال من ؟ إلى JU ميكروجرام»؛ على سبيل YE) البشري المشتق معاود الارتباط. يفضل أن تكون الجرعة هيء أو تكافئ؛ FSH ميكروجرام» من إلى ١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١.5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال © إلى ١.5 0.؛ إلى 0 البشري المشتق معاود FSH ميكروجرام»؛ من ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال 1.7 إلى ٠2 الارتباط. وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) تحديد في المصل في مريضة؛ و(ب) إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة AMH (مثل قياس) مستوى ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١١ إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال VE تكافئ من 4 إلى ٠ إلى مريضة بها (FSH) ميكروجرام هرمون تنشيط الجُرّيب البشري المشتق معاود الارتباط VY
YEA بيكومول/لتر إلى vero بيكومول/لتر (مثل Vo في المصل يقل عن AMH مستوى أو ”1ا60]75). “rFSH") معاود الارتباط FSH هو FSH بيكومول/لتر). يفضل أن يكون ال معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي الجرعة FSH هو FSH يفضل أن يكون ال
OHSS استجابة فعالة مع تقليل مخاطر ©
ل
وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) تحديد (مثل قياس) مستوى AMH في المصل في مريضة؛ و(ب) إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى ١.5 ميكروجرام هرمون تنشيط الجُرّيب البشري المشتق معاود الارتباط (FSH) إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل يساوي أو يزيد عن ١١5 بيكومول/لتر. الجرعة (اليومية 0 مثلا) يمكن أن تكون؛ أو ASE 76 إلى ٠١ ميكروجرام هرمون تنشيط الجُرّيب البشري المشتق معاود الارتباط (FSH) يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط FSH’) أو (“recFSH’ + يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية.
تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر (OHSS في أحد النماذج» تتضمن الطريقة خطوة إعطاء جرعة (يومية (De أو جرعة تكافئ من © إلى ١١ ٠ ميكروجرام» على سبيل المثال ١ إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال ٠١ DAY ميكروجرام» من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من 4 إلى ٠١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل يتراوح بين ١١ 4.53 ؟ بيكومول/لتر في مثال AT تتضمن الطريقة خطوة إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى ١١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (على سبيل المثال 7 إلى ١١ 0 ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١ إلى 4 ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١ إلى A ميكروجرام» على سبيل المثال 1.7 إلى 8 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) إلى مريضة بها مستوى 8/411 في المصل يتراوح بين TEA 5 YO بيكومول/لتر. في مثال AT تتضمن الطريقة خطوة إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من © إلى ١١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (على سبيل المثال 76 إلى ١7 ميكروجرام؛ على سبيل المثال 6.7 إلى 7 Yo ميكروجرام؛ من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) إلى مريضة بها مستوى AMH في المصل
يساوي أو يزيد عن Yo بيكومول/لتر. وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) تحديد (مثل قياس) مستوى AMH في المصل في مريضة؛ و(ب) إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من ١094 إلى ١099 ميكروجرام lo) سبيل JE من ١.094 إلى IY ميكروجرام) من FSH Yo البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن الجسم؛ حيث يكون لدى المريضة مستوى tray vy A-
FSH هو FSH بيكومول/لتر. يفضل أن يكون ال ١١ في المصل أكبر من أو يساوي AMH معاود الارتباط FSH هو FSH أو ”1ا76075"). يفضل أن يكون ال “rFSH”) معاود الارتباط
OHSS مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر ٠.٠64 في أحد النماذج» تتضمن الطريقة خطوة إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من ٠.16 إلى ٠5 البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من FSH إلى 0.14 ميكروجرام من البشري المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن الجسم؛ إلى مريضة لديها FSH ميكروجرام من تتضمن الطريقة AT و05 ؟ بيكومول/لتر. في مثال ١١ في المصل يتراوح بين AMH مستوى FSH ميكروجرام من 0.٠4 إلى 0.١١ خطوة إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من البشري FSH ميكروجرام من 0.٠7 إلى 0٠ البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من في المصل AMH المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن الجسم؛ إلى مريضة لديها مستوى ٠ و4.9؛؟ بيكومول/لتر. في مثال آخرء تتضمن الطريقة خطوة إعطاء جرعة (يومية Y0 يتراوح بين البشري المشتق معاود الارتباط FSH ميكروجرام من 0.٠١ إلى 00٠١ مثلا)ء أو جرعة تكافئ من
Yo في المصل يساوي أو يزيد عن AMH لكل كجم من وزن الجسم؛ إلى مريضة لديها مستوى (‘recFSH” أو “rFSH") معاود الارتباط FSH هو FSH بيكومول/لتر. يفضل أن يكون ال معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية. تعطي هذه FSH هو FSH يفضل أن يكون ال Vo
OHSS الجرعات استجابة فعالة مع تقليل مخاطر وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) تحديد في المصل لمريضة؛ و(ب) إعطاء جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة AMH (مثل قياس) مستوى ميكروجرام) من 0.7١ ميكروجرام (على سبيل المثال 0014 إلى ١.7١ إلى ١.٠5 تكافئ من البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن الجسم؛ حيث يكون لدى المريضة مستوى FSH ٠٠ بيكومول/لتر. ١١ في المصل أقل من AMH السابق FSH يفضل أن يشتمل الإعطاء على جرعة يومية تبلغ؛ أو جرعة يومية تكافئ؛ كمية تعريفه وفي عناصر الحماية. الجرعة (اليومية) يمكن أن تكون جرعة أصلية (أي يمكن تقليلها؛ زيادتهاء أو الحفاظ عليها أثناء العلاج).
q —_ \ _ قد تكون الطريقة هي طريقة لعلاج العقم لدى مريضة (خاضعة) لبروتوكول تنشيط أولى. يمكن إدراك cast للمزيد من دورات التحفيز» يمكن تعديل الجرعات وفقا لاستجابة المبيض الفعلية في الدورة الأولى. وفقا لصورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لعلاج العقم تشتمل على: (أ) تحديد © (مثل قياس) مستوى AMH في المصل لمريضة؛ و (ب) إذا كان لدى المريضة مستوى 0411 في المصل أقل من 10 بيكومول/لتر (مثل coro بيكومول/لتر إلى ٠04 بيكومول/لتر)؛ إعطاء المريضة جرعة تبلغ؛ أو جرعة تكافئ من ٠١ إلى ٠4 ميكروجرام؛ على سبيل ١١ JB إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١١ ميكروجرام؛ هرمون تنشيط الجُرّيب البشري المشتق معاود الارتباط (FSH) أو ٠ إذا كان لدى المريضة مستوى AMH في المصل5١ إلى 9.؛7 بيكومول/لترء إعطاء المريضة جرعة تبلغ» أو جرعة تكافئ من ١.٠4 إلى ١٠9 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من Uae | Vo 5 المريضةٌ icp تبلغ RT ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود أ لارتباط) لكل كجم من وزن الجسم ¢ أو إذا كان لدى المريضة مستوى AMH في المصل75 إلى YE بيكومول/لتر بيكومول/لتر؛ Vo إعطا 0 day yall جرعة تبلغ 13 أو icp تكافئ من ..» إلى VE ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من ١.٠١ إلى ١0٠7 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن الجسم؛ أو إذا كان لدى المريضة مستوى AMH في المصل أكبر من أو يساوي Yo بيكومول/لتر بيكومول/لترء إعطاء المريضة جرعة cal أو جرعة تكافئ من 0.٠١ إلى 0.٠١ ميكروجرام من FSH Yo البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن الجسم . بالنسبة لمريضة لديها مستوى من AMH في المصل من 5.٠ إلى ١6.9 بيكومول/لتر؛ يمكن إعطاء جرعة تبلغ؛ أو جرعة تكافئ من +7 إلى ١8 ميكروجرام؛ على سبيل JED 8 إلى ١١ ميكروجرام ‘ على سبيل JUL مم إلى ٠١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. بالنسبة . لمريضة لديها مستوى من 8111 في المصل من ١٠5.٠ إلى 79.9 لخر
=« اذ بيكومول/لترء جرعة منء أو جرعة تكافئ من EA إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال 7 إلى 4 ميكروجرام»؛ على سبيل TA JUD إلى 8.5 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. بالنسبة لمريضة لديها مستوى من AMH في المصل من ١0 إلى .££ بيكومول/لتر يمكن إعطاؤها جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من 3.76 إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال ؛ إلى * ميكروجرام؛ على سبيل 5.١ JU إلى 6.8 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط. بالنسبة لمريضة لديها مستوى من AMH في المصل من £0 بيكومول/لتر أو أكثر؛ يمكن إعطاؤها جرعة منء أو جرعة تكافئ من من (AY 9 ميكروجرام؛ على سبيل المثال 7.6 إلى 9 ميكروجرام (على سبيل المثال 5.١ Tet ميكروجرام) أو من ١ إلى © ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط.بالنسبة لمريضة لديها مستوى من AMH في المصل من 0 ٠ بيكومول/لتر أو «JH يمكن إعطاؤها جرعة من؛ أو جرعة تكافئ ١.7 إلى YE ميكروجرام؛ على سبيل المثال ٠١ إلى ١٠ ميكروجرام على سبيل المثال من ٠٠.١١ إلى YY. ميكروجرام ؛ من FSH البشري المشتق معاود الارتباط يمكن. في بعض الأمثلة؛ يتم إعطاء جرعة من أو جرعة تكافئ من £4 إلى VA ميكروجرام؛ على سبيل المثال 7 إلى ١١ ميكروجرام؛ على سبيل المثال TA إلى ٠٠١١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود Jali pV) يفضل أن يكون ال FSH Vo هو FSH معاود الارتباط “rFSH’) أو ”607511"). يفضل أن يكون ال FSH هو FSH معاود الارتباط مشتق من سلالة خلية بشرية يفضل أن يشتمل الإعطاء على جرعة يومية تبلغ؛ أو جرعة يومية تكافئ» كمية FSH السابق تعريفه وفي عناصر الحماية. الجرعة (اليومية) يمكن أن تكون جرعة أصلية (أي يمكن تقليلها؛ زيادتهاء أو الحفاظ عليها أثناء العلاج) شرح مختصر للرسومات Yo سيتم الآن شرح الاختراع Jad) بمزيد من الفصيل مع الرجوع إلى الأشكال المرفقة والتي فيها: شكل رقم ١ يوضح خريطة بلازميد plasmid لناقل تعبير tpFSHalpha/beta شكل رقم ؟ يوضح ناقل تعبير ال 70؛:7- سياليل ترانسفيراز sialyltransferase (4ل51365)؛
— \ اذ
شكل رقم ¥ يوضح ناقل تعبير ال 760 7- سياليل ترانسفيراز sialyltransferase
¢(ST6GAL1)
شكل رقم ؛ يوضح النسبة المثوية لوفرة توزيع حمض السياليك acid 518116 في أمثلة FSH
معاود الارتباط المنتج بواسطة PER.CO® WIA التي تعبر بثبات عن FSH بعد الهندسة الوراثية
ه باستخدام 770 - سياليل ترانسفيراز sialyltransferase ¢
شكل رقم © يوضح النسبة المثوية لوفرة توزيع شحنة الجليكان 9170681 في أمثلة FSH معاود
الارتباط المنتج بواسطة PER.CO® WIA التي تعبر بثبات عن FSH بعد الهندسة الوراثية
باستخدام Yea - سياليل ترانسفيراز sialyltransferase ¢
شكل رقم 7 يوضح مقارنة بين تركيز 1001510-85 بعد إعطاء YY0 وحدة دولية Gonal f ٠ (الخط السفلي؛ الخط المتقطع) 5 YYO وحدة دولية في المثال (الخط العلوي؛ الخط المتصل) وفقا
للاختراع؛
شكل رقم ١ يوضح تأثير وزن الجسم على البويضات 000/165 المسحوبة في مجموعة العلاج
التي لديها AMH منخفض (مثال رقم ٠١ ١٠!)؛ و
شكل رقم A يوضح تأثير وزن الجسم على البويضات 0007/1685 المسحوبة في مجموعة العلاج ve التي لديها AMH مرتفع
الوصف ١ لتفصيلي:
اختيار المتوالية
FSH البشري
تم استخدام نطاق ترميز المورث لبولي ببتيد la, uli polypeptide FSH ل Fiddes and .(V4AY) .©6000030 ٠ تم إيداع المتوالية برقم ايه اتش 7778© وفي زمن الإنشاء لم تكن
هناك صور أخرى من متوالية البروتين protein sequence هذه. سوف يشار إلى هذه Wadi
هنا باسم المتوالية رقم: .١ تم استخدام نطاق ترميز المورث لبولي ببتيد ty polypeptide FSH
— \ اذ وفقا .Keene et al ( 1989) J ثم إيداع المتوالية برقم ان ام_ 86 وفي زمن الإنشاء لم تكن هناك صور أخرى من متوالية البروتين protein sequence هذه. سوف يشار إلى هذه المتوالية هنا باسم المتوالية رقم: ؟ سياليل ترانسفيراز sialyltransferase © 0< سياليل ترانسفيراز sialyltransferase - تم استخدام نطاق ترميز المورث لبيتا- جالاكتوسيد beta—galactoside ألفا-7ء ؟- سياليل ترانسفيراز sialyltransferase ¢ alpha-2,3-sialyltransferase 4 (ه 7 7- سياليل ترانسفيراز sialyltransferase « 136/4 5) وفقا ل )1994( Kitagawa and Paulson تم إيداع المتوالية برقم ال 7170617 ويشار إليها هنا باسم المتوالية رقم: 3. - Ul تم استخدام نطاق ترميز المورث - sialyltransferase سياليل ترانسفيراز -7210 0٠ ١ sialyltransferase ألفا-7؛ 71-سياليل ترانسفيراز beta—galactoside جالاكتوسيد Grundmann et al. رقا ل ) 5166/1: sialyltransferase (10؛ 7- سياليل ترانسفيراز . 4 تم إيداع المتوالية برقم 003032 _//الااويشار إليها هنا باسم المتوالية رقم: .)1990( الأمثلة
FSH إنشاء ناقل التعبير ١ مثال رقم Yo )١ المتوالية رقم: (AHO07338) Wil polypeptide FSH تم تكبير متوالية ترميز بولي ببتيد
PCR بواسطة (Y المتوالية رقم: (NM_003032) بيتا polypeptide FSH وبولي ببتيد بالترتيب. FSHb-rec و FSHb—fw رو FSHa-rev ر ٠ باستخدام توليفات البادئ/5118-10
FSHa-fw 5’-CCAGGATCCGCCACCATGGATTACTACAGAAAAATATGC- (9:8) (المتوالية 37 ٠
FSHa-rev 5’-GGATGGCTAGCTTAAGATTTGTGATAATAAC-3’ )٠١ (المتوالية رقم:
انام _
FSHb—fw 5’~-CCAGGCGCGCCACCATGAAGACACTCCAGTTTTTC-3’ (VY) (المتوالية رقم:
FSHb-rev 5’~-CCGGGTTAACTTATTATTCTTTCATTTCACCAAAGG-3’ (VY (المتوالية رقم: © تم اهتضام DNA بيتا FSH الناتج الذي تم تكبيره باستخدام إنزيمات الحظر Ascl و1081 وتم إدخاله إلى المواقع Ascl و1581 على ناقل التعبير الثديي المدار بواسطة الذي يحمل مُظهر اختيار النيوميسين. بالمثل» تم اهتضام DNA ألفا FSH بواسطة Nhel BamHI وتم إدخاله إلى المواقع 880/١ و | (١06لاعلى ناقل التعبير المحتوي بالفعل على DNA بولي ببتيد polypeptide بيتا .FSH ٠ تتم استخدام الناقل DNA لتحويل سلالة 200150 E.coli .تم التقاط المستعمرات للتكبير. تم اختيار المستعمرات المحتوية على الناقل المحتوي على كل من FSH ألفا وبيتا للتنحية واحتوت كلها على المتواليات الصحيحة وفقا للمتوالية رقم: ١ والمتوالية رقم: 7. تم اختيار البلازميد PFSH 7+ لإصابة الخلية بالعدوى (شكل رقم .)١ مثال رقم ¥ إنشاء ناقل التعبير 513 ٠ .تم تكبير متوالية ترميز بيتا -جالاكتوسيد beta-galactoside ألفا-7ء ؟- سياليل ترانسفيراز L23767:ST3) 4 sialyltransferase ؛ المتوالية رقم: ؟) بواسطة PCR باستخدام توليفة البادئ 35110/62 و67١١ 2,35. 35١1 5’~-CCAGGATCCGCCACCATGTGTCCTGCAGGCTGGAAGC-3":2 (المتوالية رقم: (VF 3STrev 52-1111111 0١ ١ نمه ولمططومن ا وعم ١ 06110116-3+2م6 ٠ (VE (المتوالية رقم: حدق
تم اهتضام DNA 513 المكبر الناتج بواسطة إنزيمات الحظر Aflll BamHI وتم إدخاله إلى المواقع All]; BamHI على ناقل التعبير الثديي المدار بواسطة CMV الذي يحمل مُظهر مقاوم للهيجروميسين . ثم تكبير الناقل بالطريقة السابق ذكرها وتم عمل متوالية له. احتوى المستنسخ Pst3#] (شكل رقم ) على المتوالية الصحيحة وفقا للمتوالية رقم: 7 وتم اختياره لنقل o العدوى . مثال رقم ؟ إنشاء ناقل التعبير STO تم تكبير متوالية ترميز بيتا -جالاكتوسيد YW beta-galactoside 76-سياليل ترانسفيراز NM_003032:ST6) ١ sialyltransferase ¢ المتوالية رقم: ؛) بواسطة PCR باستخدام توليفة البادئ 6511/62 و .2,65Trev ٠ 3::20-ومم ١ن طمن طمن ١ المه 000000 الطووهمان -- 5 6STfw (المتوالية رقم: (Yo 6STrev 5’-TTTTTTTCTTAAGTTAGCAGTGAATGGTCCGG-3":2 (المتوالية رقم: (V1 تم اهتضام DNA 516 المكبر الناتج بواسطة إنزيمات الحظر Aflll BamHI وتم إدخاله إلى Vo المواقع Aflll BamHI على ناقل التعبير الثديي المدار بواسطة CMV الذي يحمل مُظهر مقاوم للهيجروميسين . ثم تكبير الناقل بالطريقة السابق ذكرها وتم عمل متوالية له. احتوى المستنسخ 0516#1 (شكل رقم ) على المتوالية الصحيحة وفقا للمتوالية رقم: 4 وتم اختياره لنقل العدوى . مثال رقم ؛ التعبير الثابت عن | o+f 0]511في خلايا .PER.CO® عزل الإصابة والفرز ٠ الاستخراج المستنسخات. تم توليد مستنسخات PER.CO® التي تنتج FSH بالتعبير عن كل من سلاسل البولي ببتيد polypeptide ل FSH من بلازميد مفرد (أنظر مثال رقم .)١ حدق
—yvo- تم PFSH 0+8 Lite للحصول على مستنسخات ثابتة عامل نقل إصابة أساسه جسيم دهني مع ويحتوي على 6418. بعد ثلاثة FCS 7 ٠١ مكمل ب VPRO اختيار المستنسخات الثابتة في أسابيع من الإصابة؛ تمت تنمية المستنسخات 6418 المقاومة في الخارج. تم اختيار المستنسخات “Ve للعزل. تم وضع المستنسخات المعزولة في مزرعة في وسط اختيار حتى الوصول إلى توافق انتقائية تجاه ELISA باستخدام FSH تم تقييم السوائل الطافية لتحديد محتوى بروتين . 27 Av 0 في سلالة الخلية المستنسخة؛ باستخدام اختبار تراكم FSH والنشاط العلاجي عند مستقبل FSH
Tele YE تم تقديم المستنسخات التي تعبر عن بروتين وظيفي للتمديد في المزرعة إلى cAMP .180 عينا وقوارير بدأت الدراسات لتحديد إنتاجية ونوعية المواد من سبعة مستنسخات في قوارير 180 لتوليد ما يكفي وتم تجميع السائل all 7 .من المواد. تمت زراعة الخلايا في أوساط مكملة كما سبق شرحه لمدة تم تحديد مخطط التساوي FSH انتقائية تجاه ELISA الطافي. تم تحديد الإنتاجية باستخدام بواسطة أساليب معروفة في هذا المجال. ٠ (IEF) الكهربي للمواد من خلال تركيز التساوي الكهربي تم اختيار المستنسخات ذات الإنتاجية والنوعية الكافية لهندسة السياليل ترانسفيراز . sialyltransferase =Y¥ .مثال رقم © زيادة مستوى مجموعة السياليل في الخلايا التي تعبر بصورة زائدة عنه VO الذي يعبر عن FSH التعبير الثابت عن 513 في . sialyltransferase سياليل ترانسفيراز الإصابة والفرز لاستخراج المستنسخات. Jie ؛ PER.CO®WDA به عدد كبير من مجموعات السياليل بالتعبير FSH التي تنتج PER.CO® تم توليد مستنسخات من بلازميدات منفصلة (مثال رقم ؟) في sialyltransferase عن 7:70 سياليل ترانسفيراز
FSH ل polypeptide التي تعبر بالفعل عن كل من سلاسل البولي ببتيد PER.CO® ا خلايا ٠ كما هي موضحة في PER.CO® (من مثال رقم 4). تم اختيار المستنسخات المنتجة من خلايا مثال رقم ؛ نظرا لخصائصها التي تتضمن الإنتاجية؛ مخطط النمو الجيد؛ إنتاج بروتين وظيفي؛ المنتج الذي احتوى على بعض مجموعات السياليل. تم توليد المستنسخات الثابتة كما سبق FSH المستنسخات؛ وتمديدها وتقييمها. تمت تهيئة مستنسخات ال Jie شرحه في مثال رقم 4؛. تم للأوساط الخالية من المصل وظروف المعلق. sialyltransferase ؟- سياليل ترانسفيراز 0 Yo
#١ الاستجابة الوظيفية (FSH ذات الانتقائية تجاه ELISA كما سبق؛ تم تقييم المستنسخات باستخدام 516611181.تمت Pohley في مستقبل سلالة خلية 511 ]1 ؛ معدل التخلص الأيضي وتحليل وسلالات خلية ) SeronocGonal—f) معاود الارتباط بالمتوفر تجاريا FSH مقارنة النتائج ب المنتج بواسطة معظم المستنسخات عدد أكبر من FSH المنتجة لها. كان في FSH PER.CO® ذات العدد الكبير من FSH مجموعات السياليل (أي في المتوسط المزيد من الصور المثيلة © بدون 70 7- سياليل ترانسفيراز aie المعبر FSH أحماض السياليك) بالمقارنة ب جنبا إلى جنب مع سياليل ترانسفيراز FSH يمكن استنتاج أن التعبير عن . sialyltransferase المحتوي على FSH نتج عنه زيادة مستويات PER.CO® في خلايا sialyltransferase فقط. FSH مجموعة سياليل بالمقارتو بالخلايا التي تعبر عن رقم + المخطط العام للإنتاج والتنقية Je Ye التي تمت زراعتها في معلق في وسط PER.CO® في خلايا FSH لإنتاج cha) تم استحداث تنتج PER.CO® خالي من المصل. الإجراء مشروح فيما يلي وتم تطبيقه على عدة سلالات خلية .FSH من مستنسخ 70؛7- (مثال رقم ©( باستخدام تعديل للطريقة المشروحة بواسطة FSH تم تحضير (Y4v1) Lowry et al. yo
Excell تمت تهيئة سلالات الخلية لوسط خال من المصل؛ مثل (PER.CO®—-FSH لإنتاج Vo 7 Ve 1ل4ال). تم أولا زرع الخلايا لتكوين طبقة أحادية متوافقة Biosciences) من 5 تعليق الخلايا في الوسط الخالي من sale) في كأس استزراع 180. عند الاقتطاف تمت # حتى الوصول إلى كثافة خلية تبلغ L-Glutamine +؛ ملي مولار Excell المصلء.525 مل ورجّه YOu مل في قارورة هزازة سعة YO خلية/ مل. تم وضع معلق خلوي بحجم 1٠ »0.92 YL "م عند 0 7 002. بعد الوصول إلى كثافة خلوية أكبر من YY لفة في الدقيقة عند ٠٠١ بسرعة أو 007 ١٠أخلية/ مل ١7 خلية/ مل؛ تمت إعادة استزراع الخلايا حتى كثافة خلوية 1٠7١ لفة في الدقيقة. ٠ م و ه0027 و TV ثم ثم زرعها في قوارير هزازة عند
الا
لإنتاج (FSH تم نقل الخلايا A) وسط إنتاج خال من المصل؛ مثل VPRO من ( JRH
«(Biosciences والذي يدعم نمو PER.CO® WA حتى قيم Alle للكثافة الخلوية sale) أكبر
من 7٠١ خلية/ مل في مزرعة تعمل على دفعات) تم أولا استزراع الخلايا حتى أكبر من TV ex)
خلية/ مل في 525 Excell ثم تدويره بطريقة مغزلية لمدة © دقائق عند١١٠١٠٠ لفة في الدقيقة ثم
© تعليقه في ١ + VPRO ملي مولار ٠ -جلوتامين حتى كثافة [AIA ١٠١ XY مل. تم عندئذ
استزراع الخلايا ثم في قوارير هزازة لمدة ٠١-١ أيام عند ٠٠١ 6027 5 (YY لفة في
الدقيقة. خلال هذه sal نمت الخلايا حتى كثافة أكبر من 7٠١ خلية/ مل. تم تجميع وسط
المزرعة بعد بدء تدهور حيوية المزرعة. تم تدوير الخلايا مغزليا لمدة © دقائق عند ٠٠٠١ لفة في
الدقيقة وتم استخدام السائل الطافي للتقييم الكمي وتنقية FSH تم تحديد تركيز FSH باستخدام ELISA (DRG EIA 1288) ٠
بعد ذلك؛ تمت تنقية FSH باستخدام تعديل للطريقة التي تم شرحها بواسطة Lowry et al.
(19977). تمت التنقية باستخدام كروماتوجراف انتقاء الشحنة لزيادة عدد الصور المحتوية على
مجموعات سياليل بطرق معروفة في هذا المجال.
أثناء كل الإجراءات الكروماتوجرافية؛ تم تأكيد زيادة عدد الصور المحتوية على مجموعات سياليل Vo من FSH كما هي مذكورة هنا باستخدام )1288 RIA (DRG EIA را أرى AEF
مثال رقم 7 التقييم الكمي للمقادير النسبية من 7670 Yel حمض سياليك
تم قياس النسب المئوية ل 7070 و0760 حمض السياليك sialic acid في aul) rFSH (مثال
رقم 1( باستخدام تقنيات معروفة.
تم إطلاق مركبات -١! جليكان من العينات باستخدام PNGase F في ظل ظروف تبديل طبيعة ٠ ثم تم وسمها ب 7 -أمينوبنزاميد. تم عندئذ فصل صور الجليكان glycan التي تم إطلاقها وتحليلها
باستخدام عمود تبادل أيوني ضعيف (WAX) لتحديد توزيع الشحنة. تم بعد ذلك تحليل مركبات
الجليكان glycan الموسومة المعالجة ب 720648 سياليداز لتحديد حمض السياليك sialic acid
الكلي و7 سياليداز لتحديد VF حمض السياليك؛ بعمود شمعي.
لحر
A — اذ
تم حساب النسب المثوية لمركبات الجليكان glycan المشحونة من التركيبات الموجودة في
تجميعات الجليكان glycan المهتضمة وغير المهتضمة وهي موضحة في شكل رقم 4 AD)
عينات). كانت هذه العينات في حدود 56 7 - 70 7 (مثل حوالي ١ 7 أو 15 7 ) بالنسبة
لمجموعة سياليل في الموضع 700 on AYA 7؛ بصفة عامة من Jig 7 75 AY
0 حوالي YY 7 أو Yo 7 )؛ بالنسبة لمجموعة سياليل في الموضع Xela
مثال رقم A التقييم الكمي للمقادير النسبية من تركيبات الجليكان glycan المحتوية على ١؛
(YOY ؛ مجموعة سياليل
تم قياس النسب dy all لتركيبات الجليكان glycan المحتوية على ١ 7ء؛ ؛ مجموعة سياليل
على مركبات الجليكان glycan المستخلصة من A rFSH (مثال رقم 7( باستخدام تقنيات Vo معروفة.
تم إطلاق مركبات ل١- جليكان من العينات باستخدام PNGase ٠ ظل ظروف تبديل طبيعة
ثم تم وسمها ب ؟ -أمينوبنزاميد. تم إطلاق مركبات الجليكان glycan من العينات باستخدام
F ©685ل/0افي ظل ظروف تبديل طبيعة ثم تم وسمها ب ١ -أمينوبنزاميد . تم عندئذ فصل صور
الجليكان glycan التي تم إطلاقها وتحليلها باستخدام عمود تبادل أيوني ضعيف (WAX) لتحديد Yo توزيع الشحنة. الكميات النسبية من التركيبات المتعادلة؛ المحتوية على فى ic gana ٠6 سياليل
. ( 2 للعينات الثمانية الموضحة في شكل رقم o في شكل رقم daa se
يحتوي FSH على تركيبات جليكان طبيعية بها ٠؛ 7 oF ؛ مجموعات سياليل بكميات نسبية
كالتالي: متعادلة 1-5 #؛ محتوية على مجموعة سياليل tL ١7-١١ Baal محتوية على
مجموعتي سياليل 1 أ + A Y محتوية على ثلاثة مجموعات سياليل Y ٠ ني" أ A Y ومحتوية على ٠ أربعة مجموعات سياليل 1-١١7 7 .
مثال رقم مأ
تم قياس النسب المئوية ل 0760 حمض السياليك sialic acid على PEA rFSH المستخلص
من 9 عينات من 511" المُنقَّى (منتج بنفس طرق مثال رقم 1( باستخدام تقنيات معروفة.
و تم (DU) مركبات -١! جليكان من العينات باستخدام ] PNGase ظل ظروف تبديل طبيعة ثم تم وسمها ب 7 -أمينوبنزاميد. عندئذ تم فصل صور الجليكان glycan التي تم إطلاقها وتحليلها باستخدام عمود تبادل أيوني ضعيف (WAX) لتحديد توزيع الشحنة. تم عمل المزيد من التحليل لمركبات الجليكان glycan الموسومة المعالجة ب 70707068 سياليداز لتحديد حمض السياليك © 8060 518116 الكلي و77 سياليداز لتحديد 7 حمض سياليك؛ باستخدام عمود شمع (أنظر مثال رقم /). يسمح التحليل بحساب Yala حمض سياليك. تم حساب النسب المثوية لمركبات الجليكان glycan المشحونة من التركيبات الموجودة في تجميعات الجليكان glycan المهتضمة وغير المهتضمة وهي موضحة في الجدول التالي. اتضح أن هذه ail) تتراوح بين YO و50 7 بصفة عامة بين ٠١ و75 7 لمجموعة سياليل في الموضع Jala Ve النسب المئوية ل GleNac المُنصّف؛ GalNac و١- فيوكوز لويس على مركبات الجليكان 00 المستخلص من 4 عينات من 9511© المُنقَّى (منتج بنفس طرق مثال رقم 1( باستخدام تقنيات معروفة. تم إطلاق مركبات =N جليكان من البروتين السكري باستخدام PNGase F ووسمها باستخدام ١ -أمينوبنزاميد (2/8). تم عمل التحليل باستخدام تحليل ثنائي الأبعاد (20) Vo ا7١ابالاشتراك مع تكسير إنزيمي لمركبات الجليكان. للتحقق؛ تم تحليل مركبات الجليكان 7 باستخدام .MALDI-MS الكميات النسبية من ألفا YT = حمض السياليك sialic acid والوحدات البنائية الطرفية موضحة في الجدول التالي؛ مع تلك التي ل FSH)Gonal معاود الارتباط المشتق من FSH) Bravelle 5 (CHO بشري بولي).
Bra| Go Re | العينة vell | nal| المتى | ١١١٠-١ I= Ref| f. el F| na] 2 1 3-ا 1-2 I-1| .N| 0 ]]1]6]67ّّ لخر
—¢ «= 00, Ye. 79» Yo l ١.١١ ما YY. You YT. 5. YY Yi ¢ 7 3 3-١ ١ Y al حم ألا.
Ua سيالي él VY. gv. | ge. | en. go | gv.| a] tif ov. | £5. ov | Gal 1 ١ 9 أا؛ 3| Yi ألا NAc
KE: Yeo ١| ٠١. الاح ألا أل AA اننا | ٠١١ Gle 9 al 1 ¢ A Y ¢ NAc
RIA a]
YX YN] Ya لكر YA AY YALL لح | لح ل ١ ١ ألا a ١ 3-١ YI ov] | فيوكو J لويس n.d. AA IESE ل ليك لكك RT I DET I اك SAT ؛ Y 2 فيوكو J لويس فيوكوز لويس الكلي. 7/١ هي 0٠ قيمة ١ غير محدد. ¥ 1١و 44.4 الخاص بالاختراع تتراوح بين حوالي FSH في ال GalNac يمكن ملاحظة أن كمية . 7 497.١ وتبلغ في المتوسط حوالي
_— \ _ يمكن ملاحظة أن كمية في ال GleNac المُنصّف الخاص بالاختراع تتراوح بين AYA SAY وتبلغ في المتوسط حوالي ٠٠١4 7 . يمكن ملاحظة أن كمية ١ فيوكوز لويس في ال FSH الخاص بالاختراع تتراوح بين ١60٠ و77.7 ل وتبلغ في المتوسط حوالي ١9 7 . © يمكن ملاحظة أن كمية ؟ فيوكوز لويس في ال FSH الخاص بالاختراع تتراوح بين ٠١4 و4.؟ oF وتبلغ في المتوسط حوالي 7.7 7 . مثال رقم 4- دراسة متعددة الجرعات تبحث في الأمان؛ التحمل؛ الحركيات الدوائية؛ الفعاليات الدوائية؛ وتوليد المناعة ل اف اي 44 490 1بالمقارنة مع .GONAL-F دراسة مجمعة ٠ تلقت مجموعة مكونة من YE) $A لكل عقار) من النساء الأصحاء يوميا جرعات من VET ميكروجرام من اف اي 4940494 (تركيبة وفقا للاختراع؛ منتجة وفقا لمثال رقم 1) أو ١6.5 ميكروجرام من 7-ا6008 لمدة ١ أيام. نتائج الأمان كان إعطاء جرعات متعددة من اف اي £9 53444 GONAL-F آمنا وبصفة عامة يمكن تحمله Vo وفقا للتقييم بواسطة الأحداث المعاكسة ((AES) العلامات الحيوية.566 ¢ القياسات المعملية الإكلينيكية؛ والفحص الفيزيائي. لم يحدث أي حدث معاكس خطير أو وفاة أثناء الدراسة. نتائج الحركيات الدوائية بعد إعطاء اف اي 5894.69 GONAL-F خلال Vv أيام؛ قيم تركيز FSH وفقا للتقييم فورا قبل الحقن التالي زادت واتضح أنها وصلت إلى مستوى منتظم بعد 7-7 أيام. مع ذلك؛ فإن تعرض ٠ (المساحة تحت المنحنى و*«0018) اف اي 044 444كان 60 7 أكثر بالمقارنة مع .Gonal-F نتائج الفعاليات الدوائية
_— \ _ تركيزات الإنهيبين ب (أنظر شكل رقم 6)؛ والأويسترادايول؛ والبروجستيرون زادت كلها بعد إعطاء اف اي 44444و (GONAL-F ولكن بقدر أكبر بعد إعطاء اف اي 494 1440بالمقارنة ب .GONAL-F أظهر توزريع كلا من عدد وحجم Lyall استجابة أكبر لاف اي 4 بالمقارنة ب .GONAL-F © مثال رقم 9 يوضح أن FSH له كمية معينة (77-117 7 ) من تركيبات الجليكان glycan المحتوية على ؛ مجموعات سياليل وكميات محددة من مجموعات السياليل في الموضع ٠:70 ومجموعات السياليل في الموضع 7070 هي أقوى بكثير من نواتج FSH معاود الارتباط الموجودة حاليا بالسوق. مثال رقم -٠١ دراسة متعددة الجرعات لبحث فعالية اف اي 44 + 194بالمقارنة ب GONAL- Foy. فيما بلي يتم شرح دراسة عشوائية؛ متحكم olga محجوبة التقييم ؛ ذات مجموعات متوازية ¢ متعددة الجنسيات متعددة المراكز؛ تقيم Ale الاستجابة للجرعة ل اف اي 495 0٠1949في مرضى يخضعون لتنشيط متحكم فيه للمبيض للتخصيب المعملي (IVF)/ حقن الحيوانات المنوية Jah السيتوبلازم (105). كان عدد المرضى 7765 مريضا ب IVF بين سن ١8 إلى FV سنة؛ مع BMI من ١8.5 Yo إلى .77 كجم/ Na تم تصميم المحاكمة بوصفها تجربة استجابة للجرعة مع عدد من البويضات oocytes المسحوبة باعتبارها نقطة النهاية الأولية. النهايات الثانوية سوف تستكشف التأثير النوعي والكمي لجرعات مختلفة من اف اي 144 فيما يتعلق يبمخطط الغدد الصماء» والتطور الجريبي وخصوبة البويضة؛ جودة الجنين» وكفاءة العلاج (أي مجموع استهلاك موجهة الغدد التناسلية ومدة التحفيز). Yo ثم تصميم هذه التجربة لتقييم فعالية اف اي 4 450 لأنسد للتسبب في حمل عند استخدامه في aaa) لتنشيط المتحكم فيه للمبيض لدورات AVF/ICSI تم تقييم المريضات في غضون ¥ أشهر قبل التوزيع العشوائي لدراسة الامتثال لمعايير الاشتمال والإقصاء؛ بما في ذلك تقييم هرمون مكافحة مولر (AHM) لزيادة تجانس المشتركين في التجربة فيما يتعلق باستجابة المبيض وتقليل عدد ذوات الاستجابة الضعيفة والمفرطه المحتملين لجرعات حي
9 وجرعة GONAL-F التي استخدمت في التجربة. تم قياس تقييم AMH باستخدام طاقم الفحص بالامتصاص المناعي المرتبط بانزيم الجيل الثاني من Beckman Coulter, ( AMH Webster, Texas ,.100). ويمكن أن يكشف هذا الفحص عن تركيزات AMH أكبر من ٠.81 بيكومول/ لتر مع حد أدنى من الكميات من ٠١١ بيكومول/ لتر.
في اليوم TY من الدورة الشهرية؛ تم توزيع المريضات عشوائيا ١ :1 :١ :١ :١ :١ للعلاج ب 4 وحدة YY. dal ga وحدة bag YA cad 9 baa g You dal ga دولية أو ARI وحدة دولية اف اي 1.4 4 أو ٠ وحدة دولية «GONAL-F وبدأ تنشيط المبيض ٠. تم ترتيب التتوزيع العشوائي وفقا لمستوى AMH عند الفحص [5-85.0.؟ ١ بيكومول/لتر Youu 5 (unidia AMH) إلى 1.44 بيكومول/لتر AMH) مرتفع)].
٠ تمت تعبئة Gonal-F بالوزن (/51) وفقا لطلب FDA وبالتقييم الجرعة بالميكروجرام تكون مناسبة. توضح بطاقة Tc Gonal —F وحدة دولية/؛ ؛ ميكروجرام»؛ مما يعني أن Vou وحدة دولية تساوي AR ميكروجرام .مع ذلك؛ هناك بعض الاختلاف وتوضح نشرة الإنتا z لهذه التجربة أن ٠١١ ميكروجرام culkGonal-F تكافئ ١5١ وحدة دولية. يتم تقديم جرعات FE999049 بمحتوى البروتين (ميكروجرام) وليس بالنشاط الحيوي. بالتالي فإن جرعات FE999049 كانت
You ميكروجرام) AT وحدة دولية) ٠ وحدة دولية) .أ ميكروجرام) ٠ ) ميكروجرام 2.7 ١١ . وحدة دولية) 7٠ ) ميك روجرام YY.) or وحدة دولية) YA ميكروجرام) ٠١.١ + دولية) bag
تم تحديد المريضات وتوزيع الجرعة كالتالي (البيانات تحدد عدد المريضات): جدول رقم ١ a اي 114 GON AL-F {yay
_— ¢ ¢— ١.9 ١.١ ٠١ AT Ta ey _الإجمالي Se ميكرو . Se ميكرو ميكرو (VY) جرام جرام جرام جرام جرام - ميكرو جرام التوزيع العشوائي 3 2 2 2 30 م والتعرض طبقات ٠ Yo 5 Y¢ Y¢ 1 YY AMH )27 المرتفعة 7%( )10.4- £4.49 بيكومول/لتر) طبقات VY YA 71١ 9 ٠ Va V4 AMH )£4 المنخفضة 7%( V6.4 = 0.4) بيكومول/لتر) طبقا للبروتوكول 2 3 3 2 2 30 Yoo كان مستوى الجرعة اليومية من اف اي 049 444أو GONAL-F ثابتا خلال كل فترةٍ التنشيط. أثناء التنشيط؛ تمت مراقبة المريضات في أيام التنشيط ١١ ؛ و١ وبعد ذلك كل يومين على الأقل. عند ملاحظة وجود ؟ GLIA أكبر من أو تساوي cae ١١ كان يتم تنفيذ الزيارات يوميا. تم علاج المريضات باستخدام اف اي 4449.69 GONAL-F لمدة قصوى تبلغ VT يوما.
هه لمنع الاندفاعات غير الناضجة من LH يمكن بدء مضاد 601411 (أسيتات جنرالكس؛ MSD/ Schering-Plough«ORGALUTRAN ) في يوم التنشيط > بجرعة يومية تبلغ YO مجم واستمرت خلال فترة التنشيط. يتم بدء النضوج ial النهائي في اليوم الذي تتم فيه ملاحظة أكبر من أو يساوي ؟ LA ذات قطر أكبر من أو يساوي VY مم. إذا كان هناك أقل © من Cua Yo لها قطر أكبر من أو يساوي cae VY يتم إعطاء YOu ميكروجرام معاود الارتباط hCG (كوريوجونادوتربين Merck Serono/ EMD SeronoOVITRELLE all ). إذا كان هناك Yo-Yo جُريب لها قطر أكبر من أو يساوي ٠١١ مم؛ يتم إعطاء ١07 مجم من معضد 601401 (أسيتات تريبتوريلينء 60811171 Ferring « DECAPEPTYL/ (Pharmaceuticals عند حدوث استجابة مبيضية زائدة؛ lly تعرف بأنها أكبر من Cua Yo ٠ الها قطر أكبر من أو يساوي cae ١١ يتم إلغاء العلاج. في Alla الاستجابة الضعيفة؛ والتي تعرف بأنها أقل من © cu A لها قطر أكبر من أو يساوي ٠١ مم تتم ملاحظتها في يوم التنشيط Vo يمكن إلغاء الدورة. يحدث سحب البويضة V1 ساعة Ya) ساعة) بعد بدء النضوج gall النهائي ويتم تلقيح البويضات oocytes باستخدام IVF و/ أو ا165. يتم تقييم التخصيب وتطور الجنين من يوم ١5 .سحب البويضة إلى يوم النقل. بالنسبة للمريضات اللائي خضعن لبدء النضوج الجُرَيْبِي Sell باستخدام hCG كِيسَةٌ Ader واحدة من أفضل نوعية متاحة تم نقل في اليوم © بعد سحب البويضة مع إبقاء الكيسّات الأُريمِبَّة مجمدة. بالنسبة للمريضات اللائي خضعن لبدء النضوج الجُرَيّبِي النهائي بمعضدات (GNRH لم يحدث أي نقل للأجنة في الدورة الجديدة وتم بدلا من ذلك تجميد الكيسّات ari) في اليوم ©. تم توفير أقراص بروجستيرون للمهبل (710005لا؛ من ٠٠١ (Ferring Pharmaceuticals ٠ مجم ؟ مرات في اليوم لدعم مرحلة SAY من اليوم التالي لسحب البويضة حتى يوم زيارة الحامل للعيادة. تم تنفيذ اختبار A BhCG بعد ١9-١١ يوما من نقل الجنين وتم تأكيد الحمل إكلينيكيا بالموجات الصوتية عبر المهبل بعد (ل/5)11 T= أسابيع من نقل الجنين. النتائج YO عد البويضات 0007465 المسحوبة (نقطة نهاية أولية) موضح في الجدول التالي. لحر
- _ جدول رقم 7 اف اي £9 .199 GONAL- F YY.
Vaux A 1.4 8:7 ل ميكرو ميكرو .| ميكرو ميكرو ميكرو )١( ميكرو جرام جرام جرام جرام جرام جرام lay gall oocytes المسحوبة الإجمالي 8:7 Volt ١.7 Val a.Y v.4 (Vor) (8) (0) (TD) )2.9( (5.7) AMH مرتفع 5.4 Vig 7 Yau a.) .7 )( كم لد ل( (5.8) (5.4) LY £.0 AMH ل 4 )7.1( 4 ملا (Y.£) منخفض (YA) (£9) (X.Y) )9.£( البيانات موضحة بالمتوسط (الانحراف المعياري) تم تحقيق الهدف الأساسي: تم الوصول إلى استجابة جيدة للجرعة ل اف اي 49 4490بالنسبة لعدد البويضات oocytes التي تم سحبها. تمت ملاحظة هذا الاكتشاف ليس فقط في لكل oo المشتركات في التجربة؛ ولكن أيضا لكل من طبقتي AMH المستخدمتين في التوزيع العشوائي. تم الحصول على استجابة جيدة للجرعة ل اف اي 49 4490لكل بارامترات الحركيات الدوائية المستهدفة؛ مثل الإسترادايول»؛ والإنهيبين ب والإنهيبين أ. عند مستوى جرعة مماثل بالميكروجرام؛
— 7 ¢ — استجابات الحركيات الدوائية عند استخدام اف اي £9 1996كانت أكبر مما حدث GONAL =e ا(هذه النتائج غير موضحة). تركيزات FSH في المصل بعد التعرض ل اف اي 1949649كانت أكبر بكثير Lee هو عليه الحال مع .GONAL-F تؤكد النتائج أن مخطط PK ل اف اي 49 1990يختلف عن ذلك الذي ه 1 .GONAL-F
معدلات الإخصاب؛ تطور الكيسَةٌ a) ومعدلات الحمل في المريضات ب IVF/ICS] اللائي تم علاجهن ب اف اي 4 كانت في الحدود المتوقعة. لم تكن هناك أمور تؤثر في الأمان عند استخدام 999049 ]. تم توثيق تحمل موضعي جيد. التحليلات الإضافية
٠ قام مقدموا الطلب بالمزيد من تحليل البيانات لتحديد جرعة (جرعات) اف اي 49 1990التي تحقق المعايير الالية بالنسبة لعدد البويضات oocytes المسحوبة: * البويضات oocytes المسحوبة في كانت في حدود VE-A *تم تقليل نسبة المريضات اللائي لديهن أقل من A بويضات *تم تقليل نسبة المريضات اللائي لديهن عدد أكبر من أو يساوي Yo بويضة
V0 كما بحث مقدموا الطلب تأثير وزن الجسم. إذا كان ذلك مناسبا؛ يتم تحويل الجرعة إلى ميكروجرام/ كجم لخاضع عادي ٠ يتم تقييم هذه القيمة بالميكروجرام/ كجم و + ١ بي ميك روجرام/ كجم بنموذ d بالنسبة لتوزيع البويضات 0007165 المسحوبة بالإضافة إلى مخطط أمان؛ ويتم تحديد الجرعة المثالية. طبقات AMH المنخفضة
Yo كما هو موضح في جدول رقم 7 جرعة ال 25999049 التي تحقق المعيار الأول (البويضات المسحوبة في حدود . (VE-A كانت ١.١ ميكروجرام (متوسط. 9.4 البويضات 5 المسحوبة). توزيع البويضات 000/185 موضح في جدول رقم ؟ التالي.
(vay
م ¢ — جدول رقم ؟ GONA اف اى £4 .493 L-F 1 ١٠.١ ١١١١ ٠. A 1.4 2.7 ميكروج . ميكروج . aS aS ميكروج (١١(ميكرو ام 00 نام 00 لم 0 لم 0 نام جام البويضات oocytes المسحوية أقل من ؛ Lv 7٠ +7٠١ Lye 7774 ١ 6ل Lol 77. Le Lite Jey JAY ١-6 م 84 Lye Lye 1 ,م Yayo م Lo Lo م Lo 1 أكبر من أو يساوي ٠١ م م م م م م البيانات تعير عن النسبة المثوية للخاضعات كما هو موضح بالمستطيل المحتوي على سهم؛ جرعة من ١٠١.١ ميكروجرام 9 تؤدي إلى سحب معظم العدد المطلوب من البويضات 0007165 في ٠0 7 من المريضات في مجموعة AMH 0 المنخفضة. يعتبر ذلك تطورا ملحوظا في Gonal-F (العدد المفضل تماما من البويضات في YY 7 فقط من المريضات). لحر
q — ¢ — جدول رقم € التالي يوضح تحليل علامات الاستجابة الزائدة في طبقات AMH المنخفضة (البيانات توضح عدد الخاضعات). يمكن ملاحظة أنه لم يكن هناك أي علامات على OHSS مبكرة ذات طبيعة متوسطة أو حادة ولم يكن هناك أي علامات على وجوب اتخاذ إجراء وقائي؛ لم تكن هناك أي أمور تتعلق بحرعة ال VY.) ميكروجرام FE999049 في مريضة ذات AMH © متخت . جدول رقم GONA اف اي 199649 L-F A 1.4 2.7 ا YY.Y ١١١١ ميكروج . ميكروج . ميكروج ميكروج ميكروج (VY) رام رام رام رام رام ميك plas كل الخاضعات 43 8 YA 7 Yo 9٠١ مبكر؛ متوسط/ حاد sd معضد ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ GnRH إجراء ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ * 8s أكبر من أو يساوي ١١ ١ ٠ ١ ٠ 1 بويضات أي مما سبق ١ Y ٠ ١ Y ٠ (vay
ير - شكل رقم ١ يوضح ال تأثير وزن الجسم على البويضات 0007165 المسحوبة (لطبقات AMH المنخفضة)؛ للجرعات المختلفة. توضح الأسهم عدد البويضات 000/165 المسحوبة من خاضعات لهن وزن جسم بين 48 كجم و10 كجم تم علاجهن بجرعة ١١١١ ميكروجرام. كما يمكن رؤيته (مربع نص) فإن الاختلاف بين مريضات ذوات وزن الجسم 545 كجم وذوات وزن الجسم 9٠0 كجم © يقل عن حوالي ١.5 بويضات؛ بتعبير آخرء فإن إعطاء الجرعة طبقا لوزن الجسم ليس ضروريا بالنسبة للمريضات اللاي لديهن AMH المنخفض Late تكون جرعة FE999049 هي على الأقل VY ميكروجرام ؛ لأنه ليس هناك تغيير ملحوظ في عدد البويضات oocytes المسحوبة عندما ae وزن الجسم؛ عند هذه الجرعة. lly, اكتشف مقدموا الطلب أن جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من 76 إلى ٠8 ميكروجرام» على ٠ سبيل المثال من 4 إلى ١4 ميكروجرام؛ على سبيل VY JB ميكروجرام» من FSH البشري المشتق معاود الارتباط تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم of infertility 1168101801 في مريضة لديها مستوى من الال في المصل أقل من ١5 بيكومول/لترء على سبيل المثال من 5... إلى ١.9 بيكومول/لتر على سبيل المثال 5.٠ إلى ١5.9 بيكومول/لتر. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر OHSS Vo طبقات AMH المرتفعة كما يمكن رؤيته في جدول رقم oY ثلاث جرعات من 78999049 حققت المعيار الأول (البوريضات 000/165 المسحوبة في حدود . 1-8 :)١ 1.5 ميكروجرام (متوسط 9.١ بويضة مسحوبة)؛ 8.76 ميكروجرام (متوسط ٠٠١١١ بويضة مسحوبة)؛ و ٠٠١7 ميكروجرام (متوسط ١.76 YS شكل رقم A يوضح تأثير وزن الجسم على البويضات oocytes المسحوبة (لطبقات AMH المرتفعة)؛ للجرعات المختلفة. توضح الأسهم عدد البويضات oocytes المسحوبة من خاضعات لهن وزن جسم بين 49 كجم و90 كجم تم علاجهن بجرعة 1.9 ميكروجرام» AT ميكروجرام؛ ١. ميكروجرام ٠. كما يمكن رؤيته (مربع نص) فإن الاختلاف واضح : بالنسبة ical .أ ميك روجرام سيتم سحب ١ بويضات إضافية من day yall التي تزن £0 كجم بالمقارنة بتلك التي لحر
— \ جم تزن Ye كجم بالنسبة لجرعة AT ميكروجرام سيتم سحب ؛ بويضات إضافية من day yall التي تزن £0 كجم بالمقارنة بتلك التي تزن Ye كجم بالنسبة لجرعة ٠١١ ميكروجرام سيتم سحب Y.0 day gn إضافية من day yall التي تزن £0 كجم بالمقارنة بتلك التي تزن 80 كجم ٠ بتعبير آخر فإن إعطاء الجرعة وفقا لوزن الجسم له تأثير على المرضى الذين لديهم تراكم AMH مرتفع عندما © تكون جرعة 999049" أقل من ١١ ميكروجرام؛ لأن هناك تغير كبير في البويضات oocytes المسحوبة بتغير وزن الجسم » عند هذه الجرعات . يوضح جدول رقم fo التالي نقصا بخر في البويضات 000/168 المسحوبة (عن جدول رقم ؟) بواسطة ayy AMH. ذلك الجرعات التي حقق المعيار الأول (البويضات 000/165 المسحوبة في حدود 48-؟ )١ لكل طبقة فرعية من AMH (مربعات). ٠ جدول رقم lo اف اي 114
AR ٠. A 1.4 2.7 ميكروجرام ميكروجرام | ميكروجرام ميكروجرام .| ميكروجرام lay gall oocytes المسحوبة A) ¢.4 ٠-١ . ّ( ل ) RADA COI ARE (Y A بيكومول/لتر لهم وني ا ا ا بيكومول/لتر )¢.1( )9.£( لحر
— \ جم Yo.v YA. ٠ [= 0-05 بيكومول/لتر 3 . 0( (. 0( )0 08 جدول رقم © ب التالي يوضح تحليل المريضات اللاثي تم إلغاء علاجهن نتيجةٌ لاستجابتهم الزائدة أو بدء المعضد؛ لهذه المجموعات الفرعية. على سبيل المثال 6 تم إلغاء مريضةٌ واحدة في YEN YE-YoAMH بيكومول/لتر نتيجة للاستجابة الزائدة بعد جرعة ٠ ميكروجرام وتم إلغاء ay pe واحدة في طبقة 74-7٠ AMH بيكومول/لتر نتيجة للاستجابة الزائدة بعد جرعة ١١١١ © ميكروجرام؛ تم إلغاء مريضة واحدة في £0-YOAMH dik بيكومول/لتر AMH بعد بدء المعضد بعد جرعة ٠٠١١ ميكروجرام؛ وتم إلغاء مريضة واحدة في طبقة go-YoAMH ١ بيكومول/لتر 2/11 /بعد بدء المعضد بعد جرعة 61.4 ميكروجرام. جدول رقم دب اف اي 195456494 YY.) ٠. A 1.4 o.Y aye ميكروج . 2S ميكروج . ميكروج نام 0م 0 لم 0 لم للم ***01155. الألغاء نتيجة الاستجابة الزائدة أو بدء المعضد **** Y 2 -١ o بيكومول/لتر ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ 7-١7 بيكومول/لتر ١ EEE ١ ٠ . ٠ *«*
Ad — جم د-همء بيكومول/لتر ٠ ١ ٠ **** ١ ٠ ا بذلك» (Kay ملاحظة أن ملاءمة الجرعة لوزن الجسم (شكل رقم (A ومستوى AMH سوف يكون مفيدا في طبقات AMH المرتفعة؛ لتقليل حالات الإلغاء وزيادة سحب البويضات. اكتشف مقدموا الطلب أنه الجرحات التالية توفر استجابة Aled مع تقليل مخاطر 01155 (كجم AMH في المصل الجرعة (الجرعة القصوى) أقل من VY Vo ميكروجرام (٠١ميكروجرام) بيكومول/لتر YE 0 بيكومول/لتر | nV A= VE ميكروجرام/ كجم؛ على سبيل المثال ١١( ميكروجرام) Y= Yo ميك روجرام/ FESS 3 ويفضل Yo ميكروجرام/ كجم VEO بيكومول/لتر | nV Ev NY ميكروجرام/ كجم؛ على سبيل المثال ١١( ميكروجرام) لد كد ميك روجرام/ FESS 3 ويفضل VY ميكروجرام/ كجم أكبر من أو يساوي | .11-0 ميكروجرام/ كجم؛ ويفضل VY) ٠.١١ ميكروجرام) Yo بيكومول/لتر ميكروجرام/ كجم القيم التالية مناسبة إذا لم يكن الإعطاء بجرعات تتوافق مع وزن الجسم مطلوبا. ER Eva y
_ جم Yio بيكومول/لتر ٠١-4 ميكروجرام VY) ميكروجرا ؟ بيكومول/لتر ATV ميكروجرام VY) ميكروجرام) أكبر من أو يساوي To بيكومول/لتر 7 -لا ميكروجرام VY) ميكروجرا القيم التالية مناسبة إذا كان المطلوب مجموعات قليلة من AMH ؛ مجموعات AMH ؟ مجموعات AMH ؟ AMH Zegna جرعة واحدة AMH الجرعة AMH الجرعة AMH الجرعة AMH الجرعة أقل ١٠١ لقأ ١١ أقل من va —- VY من ميكروجرام . من ميكروجرام Yo ميكروج ميكروج Vo Vo رام I كجم
—Yo -..0 - 0 — أكبر من ٠.14 Y¢ vA Y¢ ا أو يساوي | ميكروج
ميك روجرام/ ميكروجرام/ Vo رام/
كجم كجم كجم VAY ربكأ -..17 -Yo ou) Y Y 2 من أو ميك روجرام/
ميكروجرام/ يساوي كجم
Yo FESS
أكبر -..٠١ من أو AR يساوي ميكروجرام/ Yo كجم القيم التالية مناسبة )13 لم يكن إعطاء الجرعة بالتوافق مع وزن الجسم مطلوبا. ؛ مجموعات AMH ؟ مجموعات 80/011 ؟ مجموعة AMH جرعة واحدة AMH الجرعة AMH الجرعة | AMH الجرعة | AMH الجرعة أقل ٠١ أقل من VY أقل من VY - .4 من Yo مارجوركيم ١١ مارجوركيم VO ميك روجرام ميكروجرام أو ١ ٠ ميك روجرام -١ >دءا ٠-4. ١١ أكبر من AY AE: ميكروجرام ميكروجرام أو يساوي ميكروجرام Vo ه؟- 0 .لام أكبر من .لا ve ميكروجرام . أو يساوي ميكروجرام Yo أكبر أ ل من أو ميكروجرام يساوي Yo (vay
-1ه- بذلك؛ اكتشف مقدموا الطلب أن جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من 9 إلى VE ميكروجرام؛ على سبيل المثال ١١ ميكروجرام؛ من FSH البشري المشتق معاود الارتباط تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة لديها مستوى من الال في المصل أقل من ٠ بيكومول/لتر؛ على سبيل JB من vero إلى VELA بيكومول/لتر على سبيل المثال من 0 ..5 إلى ١.9 بيكومول/لتر. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر {OHSS اكتشف مقدموا الطلب أنه جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من © إلى ١.5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال من + إلى ٠٠١.5 ميكروجرام؛ من FSH البشري المشتق معاود الارتباط تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة لديها مستوى من AMH في المصل أكبر من أو يساوي ١١ بيكومول/لتر. تعطي الجرعة استجابة فعالة مع تقليل مخاطر OHSS ٠ اكتشف مقدموا الطلب أنه على جرعة (يومية مثلا)» أو جرعة تكافئ من ٠.05 إلى ٠.٠ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى AMH المصل يساوي أو يزيد عن ١١ بيكومول/لتر. اكتشف مقدموا الطلب أنه على جرعة (يومية مثلا)؛ Vo أو جرعة تكافئ من 0٠4 إلى 0.٠4 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل من ١.٠5 إلى NT + ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن جسم المريضة تكون مناسبة للاستخدام في علاج الحقم of infertility 16810801 في مريضة بها مستوى AMH في المصل يتراوح بين ١5 و75.9؟ بيكومول/لتر. اكتشف مقدموا الطلب أنه على جرعة (يومية مثلا)ء أو جرعة تكافئ من 0٠١ إلى 0.٠4 ميكروجرام من FSH Yo البشري المشتق معاود الارتباط (يفضل eV Ye إلى VY + ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط) لكل كجم من وزن جسم المريضة تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى AMH في المصل يتراوح بين © VE. بيكومول/لتر. اكتشف مقدموا الطلب أنه على جرعة (يومية مثلا)؛ أو جرعة تكافئ من ١-٠١ إلى 0.١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة Yo تكون مناسبة للاستخدام في علاج الحقم treatment of infertility في مريضة بها مستوى
Coy AMH في المصل يساوي أو يزيد عن YO بيكومول/لتر. تعطي هذه الجرعات استجابة فعالة مع تقليل مخاطر 01155. اكتشف مقدموا الطلب أنه على جرعة (يومية (De أو جرعة تكافئ من ٠٠ إلى ٠.7١ ميكروجرام (مثل )+ ميكروجرام) من FSH البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن © جسم المريضة تكون مناسبة للاستخدام في علاج العقم of infertility 1168111601 في مريضة بها مستوى AMH في المصل يقل عن Vo بيكومول/لتر؛ على سبيل المثال لدورة التنشيط الأولى باستخدام FSH البشري المشتق معاود الارتباط. مع ذلك؛ ليس من المطلو إعطاء الجرعة إلى المريضات بصورة مرتبطة بوزن الجسم عند هذا المستوى من 4 AMH مثال رقم 8-٠١ _بروتوكول COS الفردي AMH) منخفض) J(IVF) للتخصيب المعملي COS كانت المريضات اللائي تم اختيارهن على وشك الخضوع ل ٠ بطرق معروفة في هذا المجال. تضمن بروتوكول (ICSI) حقن الحيوانات المنوية داخل السيتوبلازم في مصل المريضات باستخدام طاقم الفحص بالامتصاص AMH ما قبل العلاج تقييم/ فرز
Beckman Coulter, Inc., Webster, ) AMH ١ الجيل الثاني من a RL المناعي المرتبط بيكومول/لتر مع حد ٠.5١7 الأعلى من AMH يمكن أن يكتشف هذا الاختبار تركيزات ) 5 ١ أدنى للكميات يبلغ ٠١١ بيكومول/لتر. يمكن قياس AMH باستخدام أطقم اختبار أخرى (مثل المتوفرة من .(Roche استمر بروتوكول 005 بالطرريقة المعتادة بعيدا عن إعطاء الجرعة الأساسية من اف اي 4 وفقا لمستوى AMH عند الفرز. المريضة التي لديها مستوى AMH أقل من ١.5 بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية تساوي تقريبا ١١ ميكروجرام 999049 FE وهو Yo منتج من FSH البشري المشتق معاود الارتباط مصنع وفقا لطريقة مثال رقم 76. المريضة التي لديها مستوى AMH من ١١ إلى 75.9 بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية تساوي .٠ » إلى 0.٠9 ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة. المريضة التي لديها مستوى AMH من YO إلى 9.74 بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية من 0.٠١ إلى 00٠7 ميكروجرام من من FSH البشري المشتق معاود الارتباط
A — جم لكل كجم من وزن جسم المريضة. المريضة التي لديها مستوى AMH أكبر من أو يساوي Yo بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية من ١٠١ إلى 00٠١ ميكروجرام من FSH البشري المشتق معاود أ لارتباط لكل كجم من وزن جسم day yall . مثال رقم ١١-_بروتوكولات COS الفردية. 0 الجرعات في هذا البروتوكول Jil تفضيلا عن مثال رقم ١٠أ. كانت المريضات اللائي تم اختيارهن على وشك الخضوع ل COS للتخصيب المعملي J(IVF) حقن الحيوانات المنوية داخل السيتوبلازم (ICSI) بطرق معروفة في هذا المجال. تضمن بروتوكول ما قبل العلاج تقييم/ فرز AMH في مصل المريضات باستخدام طاقم الفحص بالامتصاص المناعي المرتبط ail الجيل الثاني من Beckman Coulter, Inc., Webster, ) AMH (Texas ٠ يمكن أن يكتشف هذا الاختبار تركيزات AMH الأعلى من ٠١*١7 بيكومول/لتر مع حد أدنى للكميات يبلغ ٠١١ بيكومول/لتر. استمر بروتوكول . 605 بالطرريقة المعتادة بعيدا عن إعطاء الجرعة الأساسية من اف اي 4 وفقا لمستوى AMH عند الفرز. المريضة التي لديها مستوى AMH من YEA Ao بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية تساوي تقريبا ٠8١8 وحدة دولية من FSH في صورة Vo حوالي بحلا ميك روجرام 999049 FE » وهو منتج من FSH البشري المشتق معاود الارتباط مصنع وفقا لطريقة JU رقم 6. المريضة التي لديها مستوى AMH من ٠١ إلى £6.49 بيكومول/لتر سيتم إعطاؤها جرعة أولية يومية تساوي تقريبا ٠8١ وحدة دولية من FSH في صورة حوالي 7-4 ميكروجرام 999049 FE وهو منتج من FSH البشري المشتق معاود الارتباط مصنع وفقا لطريقة مثال رقم i 3 أ لم يكن مستوى AMH متوفراء يتم Uae 0 المريضةٌ -١ YA Ye. وحدة دولية FSH في صورة حوالي حلا ميكروجرام 999049 حل وهو منتج من FSH البشري المشتق معاود الارتباط مصنع وفقا لطريقة مثال رقم 6. مستوى AMH ١ الجرعة البادئة من FSH | المكافئ التقريبي بالميكروجرام
q — جم Hs | | ١ ٍّ
Hs | . ْ | ” قائمة المراجع
Andersen CY, Westergaard LG, and van Wely M. (2004). FSH isoform composition of commercial gonadotrophin preparations: a neglected aspect? Reprod Biomed Online. 9(2), 231-236. Arey BJ, Stevis PE, Deecher DC, Shen ES, Frail DE, Negro—Vilar A, and ©
Lopez FJ. (1997) Induction of promiscuous G protein coupling of the follicle—stimulating hormone (FSH) receptor: a novel mechanism for transducing pleiotropic actions of FSH isoforms. Mol Endocrinol. 11(5), 517-526. Baenziger JU and Green ED. (1988). Pituitary glycoprotein hormone ٠ oligosaccharides: structure, synthesis and function of the asparagine - linked oligosaccharides on lutropin, follitropin and thyrotropin. Biochim
Biophys Acta. 947(2), 287-306.
Bassett RM, and Driebergen R. (2005). Continued improvements in the quality and consistency of follitropin alfa, recombinant human FSH. ٠١
Reprod Biomed Online. 10(2), 169-177. حي
-1١ «=
Damian—-Matsumura P, Zaga V, Maldonado A, Sanchez-Hernandez ©
Timossi C, and Ulloa—Aguirre A. (1999). Oestrogens regulate pituitary alpha?2,3-sialyltransferase messenger ribonucleic acid levels in the female rat. J Mol Endocrinol. 23(2), 153-165.
D’Antonio M., Borrelli F. , Datola A., Bucci R. , Mascia M. , Polletta P., ه
Piscitelli D., and Papoian R. (1999) Biological characterization of recombinant human follicle stimulating hormone isoforms. Human
Reproduction 14, 1160-1167
Dalpathado DS, Irungu J, Go EP, Butnev VY, Norton K, Bousfield GR, and Desaire H. (2006). Comparative glycomics of the glycoprotein follicle ٠ stimulating hormone: glycopeptide analysis of isolates from two mammalian species. Biochemistry. 45(28), 8665-8673. No copy
Dias JA, Van Roey P. (2001). Structural biology of human follitropin and its receptor. Arch Med Res. 32(6), 510-519
Fiddes, J. C. and Goodman, H. M. (1979) Isolation, cloning and ‘eo sequence analysis of the cDNA for the alpha -subunit of human chorionic gonadotropin. Nature, 281, 351-356.
Flack, M.R., Bennet, A.P., Froehlich, J. Anasti, JN and Nisula, B. (1994).
Increased biological activity due to basic isoforms in recombinant human follicle—stimulating hormone produced in a human cell line. J. Clin. ٠
Endocrinol. Metab., 79, 756-760
Fox KM, Dias JA, and Van Roey ©. (2001). Three -dimensional structure of human follicle-stimulating hormone. Mol Endocrinol. 15(3), 378-89 حي
_ h \ —_
Grabenhorst E, Hoffmann A, Nimtz ,انا Zettimeissl G, and Conradt HS. (1995). Construction of stable BHK-21 cells coexpressing human secretory glycoproteins and human Gal(beta 1-4)GIcNAc-R alpha 2,6- sialyltransferase alpha 2,6-linked NeuAc is preferentially attached to the
Gal(beta 1-4)GlcNAc(beta 1-2)Man(alpha 1-3)-branch of diantennary ٠ oligosaccharides from secreted recombinant beta-trace protein. Eur J
Biochem. 232(3), 718-25.
Green ED and Baenziger JU. (1988). Asparagine-linked oligosaccharides on lutropin, follitropin, and thyrotropin. Il. Distributions of sulfated and sialylated oligosaccharides on bovine, ovine, and human pituitary ٠ glycoprotein hormones. J Biol Chem. 263(1), 36-44.
Grundmann,U., Nerlich,C., Rein, T. and Zettimeissl, 6. (1990). Complete cDNA sequence encoding human beta—galactoside alpha-2,6— sialyltransferase. G Nucleic Acids Res. 18 (3), 667
Howles, C.M. (1996). Genetic engineering of human FSH (Gonal-F). د٠
Hum Reprod. Update, 2,172-191.
Kagawa Y, Takasaki S, Utsumi J, Hosoi K, Shimizu H, Kochibe N, and
Kobata A. (1988). Comparative study of the asparagine -linked sugar chains of natural human interferon-beta 1 and recombinant human interferon-beta 1 produced by three different mammalian cells. J Biol ٠
Chem. 263(33), 17508-17515.
Keene, J.L., Matzuk, M.M., Otani, T., Fauser, B,C,J,M., Galway, A.B.,
Hsueh, A.J.W. and Boime, I. (1989). Expression of Biologically active حي
_ h \ —_
Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells. The Journal of
Biological Chemistry, 264(9), 4769-4775.
Kitagawa,H. and Paulson,J.C (1994) Cloning of a novel alpha 2,3- sialyltransferase that sialylates glycoprotein and glycolipid carbohydrate groups. J. Biol. Chem. 269(2), 1394-1401. ٠
Lee EU, Roth J, and Paulson JC (1989) Alteration of terminal glycosylation sequences on N-linked oligosaccharides of Chinese hamster ovary cells by expression of beta—galactoside alpha 2,6-sialyltransferase.
J Biol Chem. 264(23), 13848-13855. de Leeuw, R., Mulders, J., Voortman, ©. Rombout, F. Damm, J. and ٠
Kloosterboer, L. (1996) Structure—function relationship of recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Mol. Hum. Reprod., 2, 361-369.
Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ. (1951) Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem. 193(1), 265- 75. ١٠
Lowry, PJ, McLean, C, Jones RL and Satgunasingam N. (1976)
Purification of anterior pituitary and hypothalamic hormones Clin Pathol
Suppl (Assoc Clin Pathol). 7, 16-21. , Howles CM, Borini A, Germond M, Trew G, Wikland M, Olivennes F
Zegers—Hochschild F, Saunders H (2009) Individualizing FSH dose for ٠٠ assisted reproduction using a novel algorithm: the CONSORT study.
Reprod Biomed Online. 2009 Feb;18(2):195-204.
Pierce JG, and Parsons TF (1981) Glycoprotein hormones: structure and function Annu Rev Biochem. 50, 465-495. حي
ا Pricer WE Jr, and Ashwell 6. (1971). The binding of desialylated glycoproteins by plasma membranes of rat liver.
J Biol Chem. 246(15), .4825-33 Rathnam P, and Saxena BB. (1975). Primary amino acid sequence of ه follicle—stimulating hormone from human pituitary glands.
I. alpha subunit. J Biol Chem.;250(17):6735-6746. Regoeczi E, Debanne MT, Hatton MC, and Koj A. (1978) Elimination of asialofetuin and asialoorosomucoid by the intact rat.
Quantitative aspects of the hepatic clearance mechanism.
Biochim Biophys Acta. 541(3), 372- ٠٠١ .84 Royle L, Radcliffe CM, Dwek RA and Rudd PM (2006) Methods in Molecular Biology, ed | Brockhausen—Schutzbach (Humana Press), 347: Glycobiology protocols, 125-144. Ryan RJ, Keutmann HT, Charlesworth MC, McCormick DJ, Milius RP, ١٠ح Calvo FO and Vutyavanich T. (1987). Structure—function relationships of gonadotropins.
Recent Prog Horm Res.;43,:383-429. Saxena BB and Rathnam P. (1976) Amino acid sequence of the beta subunit of follicle—stimulating hormone from human pituitary glands.
J Biol Chem. 251(4), 993-1005 Steelman SL, and Pohley FM. (1953) Assay of the follicle stimulating ٠ hormone based on the augmentation with human chorionic gonadotropin. Endocrinology. 53(6), 604-616. EVA
EP
Steer CJ, and Ashwell G. (1980) Studies on a mammalian hepatic binding protein specific for asialoglycoproteins. Evidence for receptor recycling in isolated rat hepatocytes. J Biol Chem. 255(7), 3008-13.
Svensson EC, Soreghan B, and Paulson JC. (1990) Organization of the beta—galactoside alpha 2,6-sialyltransferase gene. Evidence for the © transcriptional regulation of terminal glycosylation. J Biol Chem. 265(34):20863-20868.
Takeuchi M, Takasaki S, Miyazaki H, Kato T, Hoshi S, Kochibe N, and
Kobata A (1988). Comparative study of the asparagine -linked sugar chains of human erythropoietins purified from urine and the culture ٠ medium of recombinant Chinese hamster ovary cells. J Biol Chem. 263(8), 3657-3663.
Timossi CM, Barrios de Tomasi J, Zambrano E, Gonzalez R, Ulloa—-
Aguirre A. (1998). A naturally occurring basically charged human follicle — stimulating hormone (FSH) variant inhibits FSH-induced androgen ٠ aromatization and tissue-type plasminogen activator enzyme activity in vitro. Neuroendocrinology. 67(3), 153-163.
Timossi CM, Barrios—de—-Tomasi J, Gonzalez-Suarez R, Arranz MC,
Padmanabhan V, Conn PM, and Ulloa—Aguirre A. (2000). Differential effects of the charge variants of human follicle —stimulating hormone. J Y.
Endocrinol. 165(2), 193-205.
Ulloa—-Aguirre, A., Espinoza, R., Damian—-Matsumura, ©. and Chappel,
S.C. (1988) Immunological and biological potencies of the different molecular species of gonadotrophins. Hum. Reprod. 3, 491-501.
_ h اج
Ulloa—-Aguirre, A., Cravioto, A., Damian—-Matsumura, P. Jimenez, M,
Zambrano, E and Diaz-Sanchez, V. (1992) Biological characterization of the naturally occurring analogues of intrapituitary human follicle stimulating hormone. Hum. Reprod. 7, 23-30.
Ulloa—-Aguirre A, Midgley AR Jr, Beitins IZ, and Padmanabhan V. (1995). ©
Follicle—stimulating isohormones: characterization and physiological relevance. Endocr Rev.16(6), 765-787.
Ulloa—-Aguirre A, Maldonado A, Damian—-Matsumura P, and Timossi C (2001). Endocrine regulation of gonadotropin glycosylation. Arch Med
Res. 32(6), 520-532. ٠١
Ulloa—-Aguirre A, Timossi C, Barrios-de-Tomasi J, Maldonado A, and
Nayudu P. (2003). Impact of carbohydrate heterogeneity in function of follicle—stimulating hormone: studies derived from in vitro and in vivo models. Biol Reprod. 69(2), 379-389.
Van Lenten با and Ashwell G. (1972) The binding of desialylated ٠ glycoproteins by plasma membranes of rat liver. Development of a quantitative inhibition assay. J Biol Chem. 247(14), 4633-40.
Wide, .ا and Albertsson-Wikland, .كا (1990) Change in electrophoretic mobility of human follicle-stimulating hormone in serum after administration of gonadotropin-releasing hormone. J. Clin. Endocrinol. ٠٠
Metab. 70, 271-276.
Wide, .ا and Bakos, 0. (1993). More basic forms of both human follicle — stimulating hormone and luteinizing hormone in serum at midcycle حي
-١1- compared with the follicular or luteal phase. J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 885-8809.
Wide ما Naessén T, Sundstrom-Poromaa |, Eriksson K. (2007)
Sulfonation and sialylation of gonadotropins in women during the menstrual cycle, after menopause, and with polycystic ovarian syndrome © and in men. J Clin Endocrinol Metab.;92(11), 4410-4417.
Zambrano E, Zarinan T, Olivares A, Barrios—de—Tomasi J, and Ulloa-
Aguirre A. (1999). Receptor binding activity and in vitro biological activity of the human FSH charge isoforms as disclosed by heterologous and homologous assay systems: implications for the structure-function ٠ relationship of the FSH variants. Endocrine. 10(2), 113-121.
Zhang X, Lok SH, and Kon OL (1998) Stable expression of human alpha- 2,6-sialyltransferase in Chinese hamster ovary cells: functional consequences for human erythropoietin expression and bioactivity.
Biochim Biophys Acta. 1425(3), 441-452. Vo حي
-١7- قائمة المتواليات ١ المتوالية رقم: ألفا لهرمون تنشيط الجُريب polypeptide بولي ببتيد 81007338 رقم الوصول ألفا FSH متوالية النيوكليوتيد ل 5 1 atggattact acagaaaata tgcagctatc tttctggtca cattgtcggt gtttctgcat 61 gttctccatt ccgctectga tgtgcaggat tgcccagaat gcacgctaca ggaaaaccca 121 ttcttctcce agecgggtge cccaatactt cagtgcatgg getgcetgctt ctctagagcea 181 tatcccactc cactaaggtc caagaagacg atgttggtcc aaaagaacgt cacctcagag 241 tccacttgct gtgtagctaa atcatataac agggtcacag taatgggggg tttcaaagtg ٠ 301 gagaaccaca cggcgtgcca ctgcagtact tgttattatc acaaatctta a (0 ألفا (المتوالية رقم: FSH ل protein sequence متوالية البروتين 1 MDYYRKYAAI FLVTLSVFLH VLHSAPDVQD CPECTLQENP
FFSQPGAPIL QCMGCCFSRA
61 YPTPLRSKKT MLVQKNVTSE STCCVAKSYN RVTVMGGFKV ١٠١
ENHTACHCST CYYHKS
المتوالية رقم: ؟ call بيتا لهرمون تنشيط polypeptide ببتيد Js رقم الوصول
NA
NM_000510 J sash رقم بيت FSH متوالية النيوكليوتيد ل 1 atgaagacac tccagtittt cttccttttc tgttgctgga aagcaatctg ctgcaatage 61 tgtgagctga ccaacatcac cattgcaata gagaaagaag aatgtcgttt ctgcataagce 121 atcaacacca cttggtgtgc tggctactgc tacaccaggg atctggtgta taaggaccca © 181 gccaggcecca aaatccagaa aacatgtacc ttcaaggaac tggtatatga aacagtgaga 241 gtgcccggct gtgctcacca tgcagattcce ttgtatacat acccagtgge cacccagtgt 301 cactgtggca agtgtgacag cgacagcact gattgtactg tgcgaggect ggggeccage 361 tactgctcct ttggtgaaat gaaagaataa )6 بيتا (المتوالية رقم: FSH ل protein sequence متوالية البروتين Vo 1 MKTLQFFFLF CCWKAICCNS CELTNITIAI EKEECRFCIS
INTTWCAGYC YTRDLVYKDP
61 ARPKIQKTCT FKELVYETVR VPGCAHHADS LYTYPVATQC
HCGKCDSDST DCTVRGLGPS
121 YCSFGEMKE ٠ المتوالية رقم: ؟ ¢ sialyltransferase ألفا-7ء ؟- سياليل ترانسفيراز beta—galactoside بيتا -جالاكتوسيد 23767 رقم الوصول
ST3GAL4 متوالية النيوكليوتيد ل
1 ATGTGTCCTG CAGGCTGGAA GCTCCTGGCC ATGTTGGCTC
TGGTCCTGGT CGTCATGGTG
61 TGGTATTCCA TCTCCCGGGA AGACAGGTAC ATCGAGCTTT
TTTATTTTCC CATCCCAGAG
121 AAGAAGGAGC CGTGCCTCCA GGGTGAGGCA GAGAGCAAGG ه CCTCTAAGCT CTTTGGCAAC 181 TACTCCCGGG ATCAGCCCAT CITTCCTGCGG CITTGAGGATT
ATTTCTGGGT CAAGACGCCA
241 TCTGCTTACG AGCTGCCCTA TGGGACCAAG GGGAGTGAGG
ATCTGCTCCT CCGGGTGCTA ٠ 301 GCCATCACCA GCTCCTCCAT CCCCAAGAAC ATCCAGAGCC
TCAGGTGCCG CCGCTGTGTG
361 GTCGTGGGGA ACGGGCACCG GCTGCGGAAC AGCTCACTGG
GAGATGCCAT CAACAAGTAC
421 GATGTGGTCA TCAGATTGAA CAATGCCCCA GIGGCTGGCT ٠
ATGAGGGTGA CGTGGGCTCC
481 AAGACCACCA TGCGTCTCTT CTACCCTGAA TCTGCCCACT
TCGACCCCAA AGTAGAAAAC
541 AACCCAGACA CACTCCTCGT CCTGGTAGCT TTCAAGGCAA
TGGACTTCCA CTGGATTGAG ٠ 601 ACCATCCTGA GTGATAAGAA GCGGGTGCGA AAGGGTTICT
GGAAACAGCC TCCCCTCATC
— 7 «= 661 TGGGATGTCA ATCCTAAACA GATTCGGATT نمطم أ
TCTTCATGGA GATTGCAGCT
721 GACAAACTGC TGAGCCTGCC AATGCAACAG CCACGGAAGA
TTAAGCAGAA GCCCACCACG
781 GGCCTGTTGG CCATCACGCT GGCCCTCCAC CTCTGTGACT ٠
TGGTGCACAT TGCCGGCTTT
841 GGCTACCCAG ACGCCTACAA CAAGAAGCAG ACCATTCACT
ACTATGAGCA GATCACGCTC
901 AAGTCCATGG CGGGGTCAGG CCATAATGTC TCCCAAGAGG
CCCTGGCCAT TAAGCGGATG ٠ 961 CTGGAGATGG GAGCTATCAA GAACCTCACG TCCTTCTGA (V (المتوالية رقم: ST3GAL4 ل protein sequence متوالية البروتين 1 MCPAGWKLLA MLALVLVWMV WYSISREDRY عام اا
KKEPCLQGEA ESKASKLFGN
61 YSRDQPIFLR LEDYFWVKTP SAYELPYGTK GSEDLLLRVL ١٠١
AITSSSIPKN IQSLRCRRCV
121 VVGNGHRLRN SSLGDAINKY DVVIRLNNAP VAGYEGDVGS
KTTMRLFYPE SAHFDPKVEN
181 NPDTLLVLVA FKAMDFHWIE TILSDKKRVR KGFWKQPPLI
WDVNPKQIRI LNPFFMEIAA ٠ 241 DKLLSLPMQQ PRKIKQKPTT GLLAITLALH LCDLVHIAGF
GYPDAYNKKQ TIHYYEQITL
لحر yy — 301 KSMAGSGHNV SQEALAIKRM LEMGAIKNLT SF 6 المتوالية رقم: ١ sialyltransferase ألفا-7» +-سياليل ترانسفيراز beta—galactoside لاكتوسيد la بيتا NM_003032 رقم الوصول 5166511 متوالية النيوكليوتيد ل © 1 atgattcaca ccaacctgaa gaaaaagttc agctgctgcg tcctggtctt tettetgttt 61 gcagtcatct gtgtgtggaa ggaaaagaag aaagggagtt actatgattc ctttaaattg 121 caaaccaagg aattccaggt gttaaagagt ctggggaaat tggccatggg gtctgattcc 181 cagtctgtat cctcaagcag cacccaggac ccccacaggg gccgccagac cctcggcagt ٠ 241 ctcagaggcc tagccaaggc caaaccagag dcctecttcc aggtgtggaa caaggacagc 301 tcttccaaaa accttatcce taggctgcaa aagatctgga agaattacct aagcatgaac 361 aagtacaaag tgtcctacaa ggggccagga ccaggcatca agttcagtge agaggccctg ١٠ 421 cgctgccacc tccgggacca tgtgaatgta tccatggtag aggtcacaga ttttcecttc 481 aatacctctg aatgggaggg ttatctgccc aaggagagca ttaggaccaa ggctgggect 541 tggggcaggt gtgctgttgt gtcgtcageg ggatctctga agtcctccca actaggcaga 601 gaaatcgatg atcatgacgc agtcctgagg tttaatgggg cacccacagce caacttccaa 661 caagatgtgg gcacaaaaac taccattcge ctgatgaact ctcagttggt taccacagag ٠٠ حي
اللا aagcgcttcc tcaaagacag tttgtacaat gaaggaatcc taattgtatg ggacccatct 721 gtataccact cagatatccc aaagtggtac cagaatccgg attataattt ctttaacaac 781 tacaagactt atcgtaagct gcaccccaat cagccctttt acatcctcaa geccccagatg 841 ccttgggagc tatgggacat tcttcaagaa atctccccag aagagattca gccaaaccce 901 ه ccatcctctg ggatgcttgg tatcatcatc atgatgacgc tgtgtgacca ggtggatatt 961 1021 tatgagttcc tcccatccaa gcgcaagact gacgtgtgct actactacca gaagttcttc 1081 gatagtgcct gcacgatggg tgcctaccac ccgctgctct atgagaagaa tttggtgaag 1141 catctcaacc agggcacaga tgaggacatc tacctgctty gaaaagccac actgcctggc 1201 ttccggacca ttcactgctaa V.
Op— (A ل 5166/11 (المتوالية رقم: protein sequence متوالية البروتين 1 mihtnlkkkf sccvivfllf avicvwkekk kgsyydsfkl qtkefqvlks Igklamgsds 61 gsvsssstqd phrgrqtlgs Irglakakpe asfqvwnkds ssknliprlg kiwknylsmn 121 kykvsykgpg pgikfsaeal rchirdhvnv smvevtdfpf ntsewegylp kesirtkagp ٠١ 181 wgrcavvssa gslkssqlgr eiddhdavir fngaptanfq qdvgtkttir Imnsqlvtte 241 krflkdslyn egilivwdps vyhsdipkwy gnpdynffnn yktyrklhpn qpfyilkpgm 301 pwelwdilge ispeeigpnp pssgmlgiii mmtlcdqvdi yeflpskrkt dvcyyyqgkff 361 dsactmgayh pllyeknlvk hinqgtdedi yligkatlpg frtihc حي
— 7 Ad —
مفتا ح الرموز
الأشكال Yo) و: خرائط بلازميد لنواقل تعبير PFSH ألفا/ .pST6 5 Pst3 (lin
/17- معزز فيروس الخلايا الكبيرة» 86110 (أ)- متوالية إدخال البولي أدينيل إلى هرمون النمو البشري؛ fl =fl ori أصل النسخ؛ 51/40 معزز الفيروسٌ 53380( =Neo «t+ مُظهر
© مقاومة النيوميسين» =HYQ مُظهر مقاومة الهيجروميسين؛ م 57/40 )1(= الفيروسٌ القِرْدِيُ to
متوالية إدخال البولي Js =FSH A (Jud ببتيد polypeptide ألفا لهرمون تنشيط الجُريب؛
=FSH 8 هرمون تنشيط call بيتا بولي =ST3GAL4 (any نه YY سياليل ترانسفيراز a = 516651 « sialyltransferase 1 ؟- سياليل ترانسفيراز sialyltransferase ColEl =ColEl « أصل النسخ؛ =Amp مُظهر مقاومة الأمبيسلين.
حرق
Claims (1)
- و١ عناصر الحماية -١ منتج يشتمل على هرمون تنشيط الجُرّيب follicle stimulating hormone (FSH) للاستخدام في علاج العقم في مريضة بها مستوى الهرمون المضاد للملُوري anti-Mullerian hormone (AMH) في المصل يقل عن Vo بيكومول/ لتر؛ حيث يشتمل المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من ١7-١١ ميكروجرام من هرمون تنشيط الجُريب معاود الارتباط والمشتق من © البشر derived recombinant FSH 10030 يومياء حيث يتضمن هرمون تنشيط cu All معاود الارتباط 7/8100ل6-88 a2, 8 -3 ,02 حيث يكون من 90١ إلى 909٠ من السياليل الكلي عبارى عن a2, 6-sialylation ويكون من 9069١ إلى 9699 من السياليل الكلي عبارة عن a2 ¢3-sialylation وحيث تشتمل معالجة العقم على خطوة لتحديد مستوى الهرمون المضاد للملوري (AMH) في مصل دم المريضة؛ وخطوة لإعطائها جرعة عندما يكون مستوى الهرمون المضاد ١ للمأوري (AMH) في مصل الدم أقل من ١5 بيكومول/ لتر. "- - منتج يستخدم وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( يشتمل على إعطاء جرعة تكون أو تكافئ ٠١ ميكروجرام من هرمون تنشيط الجُرّيب معاود الارتباط recombinant follicle stimulating hormone (FSH) . Vo ¥— منتج يشتمل على هرمون تنشيط الجُريب follicle stimulating hormone (FSH) للاستخدام في علاج adall في مريضة بها مستوى الهرمون المضاد (AMH) ysl في المصل أكبر من او يساوي ١١ بيكومول/ لتر حيث يعطى المنتج بجرعة تبلغ؛ أو جرعة تكافئ من ٠.١4 إلى 0.٠9 ميكروجرام من هرمون تنشيط الجُريب (FSH) معاود الارتباط والمشتق من البشر لكل Yo كجم من وزن جسم المريضة ches ويتضمن هرمون تنشيط الجُريب معاود الارتباط &-3 2@ Sus, » 2, 6-sialylation يكون من 906١ إلى 9659٠ من السياليل الكلي هو a2, 6-sialylation ويكون من 965٠ إلى 96949 من السياليل الكلي هو 3-sialylation ,2 ه , وحيث تشتمل معالجة العقم على خطوة لتحديد مستوى الهرمون المضاد للمأوري (8111) في مصل دم المريضة؛ وخطوة لإعطائها جرعة عندما يكون مستوى الهرمون المضاد للملأوري (AMH) في المصل كما حدد. Yoاج 7 —؛- . منتج يستخدم وفقاً لعنصر oT) يشتمل على هرمون تنشيط الجُريب follicle stimulating hormone (FSH) للاستخدام في علاج العقم في مريضة بها مستوى AMH في المصل من Vo بيكومول/ لتر إلى 74.9 بيكومول/ لتر حيث يعطى المنتج على جرعة من؛ أو جرعة تكافئ من ٠4 إلى 0٠9 ميكروجرام من FSH معاود الارتباط لكل كجم من وزن المريضة يومياً. © 0— منتج يستخدم وفقاً لعنصر الحماية رقم (TF) في علاج مريضة بها مستوى AMH في المصل يتراوح بين YO و9.؛؟ بيكومول/ لتر؛ حيث يعطى المنتج للإعطاء بجرعة تبلغ» أو جرعة يومية تكافئ من ١0٠١ إلى 0.0٠4 ميكروجرام من هرمون تنشيط الجريب follicle stimulating hormone (FSH) معاود الارتباط لكل كجم من وزن جسم المريضة يومياً. = منتج يستخدم وفقا لعنصر الحماية رقم (7)» في علاج مريضة بها مستوى AMH في ٠ المصل يبلغ أو يزيد عن © بيكومول/ لترء حيث يعطى المنتج بجرعة تبلغ؛ أو جرعة تكافئ من ٠ ٠ إلى nN) ميكروجرام من هرمون تنشيط الجُريب معاود الارتباط والمشتق من البشر human derived recombinant FSH لكل كجم من وزن جسم المريضة يومياً. Vv منتج وفقاً لأي من عناصر الحماية AB) حيث يحتوي هرمون تنشيط الجُريب follicle stimulating hormone (FSH) | على تركيبات جليكان glycan بها ١ 7 ء ؛ مجموعات سياليل؛ حيث 9675-١١ من تركيبات الجليكان التي بها مجموعات سياليل هي تركيبات جليكان بها ؛ مجموعات سياليل tetrasialylated glycan . —A منتج يشتمل على هرمون تنشيط الجُريب follicle stimulating hormone (FSH) ٠ ا للاستخدام في علاج العقم وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشتمل المنتج أيضاً على ملح يشتمل على كاتيون لمعدن قلوي مقبول صيدلانياً يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من أملاح +Na أو HK أو توليفة منهما.FSH تعير Ji . FSH A CeSI ..... لاا 4 BOH py a 8 2 4 y | ا ait § ¥e i i : 3 0 ل اواج ولا ١ 3 تيد 8 pFSH A+B 0 0 sas ا زوج 0 gen 1 " ير سه م مد ا 1 PSHE ض ممع ١ شكل_ 7 7 _ 07 np | d 0 > i 5 : : ٍ Fr i TW, تمعد i 513 ىل1 . WF BGH رقا A Sus زوج 8 i a | J; 013 ب" hb 1 . Na Foi _ Ih م ال SVE الخ لسر ماضي.:: 9 تقزم زايا شكل ؟ بكينالل ا لل 3 gE 4 ب 1م516 3 0 3 +f PST 0 ًٍ :. َ( 1 hd | 0 4 زوج قاعدة \ " LY i 01 مغلا | 3 X : ColE1 Yh 9 J يي Bh ٍّ ل ب -- N Hyg 4 ى “SVAD py vgs (vayI's EEE RRR 2 ف العية رقم 1 8| ere اليا a tere SET LB a 0 lt رفي لخ oe rd | ees صقرم | ا JET كد نح ٠ ١ دآ NES 3 ذا Bf أ LR hs = ,8 3 ا » SE له © EE BF اي دسي I 3 BF 1 لا © LIEN TEEN BE ENN HENS يه رقتو Tl ا ا سن es ىا غير ar اليك TY يتيك عي رفم وال الشحات أخرا LE 07 + حنش السليك ": 8 الجا ليفك شكل ؛ لحي_ A «= اسح د د د ا ا ا A اع بن" 1s N - 8 £15 or ————————————— 10 رقم al SRI § : RRO bs od i 1 Cd 8 رفي ؟ deh 1 سد ا ا ا ٍ og = i : 1 ليا HE: Be FET 2 14 3, a ا ارو ال x 58 0 ا د سس i راشع لبا : com 1 1 E LE RE ا ran LR 1 NN SRY W 4 ً ات ل لاا 0 8 aN SWE i 3 N aw . : I$ ¥ 8 : AN الب BN 3 % 8 £ a 2 0 2) ts i fo) EE اع 5 RR ا SR os BR Fd HR . “2 : 5 5 # Pe Nh t SR Se) 3 ; : “RN oN Meine X + i A 1 بن TS د ث | 0 5 1 To 1 ل أ" LR SINAN LL TRIED + 18# رقو ات daly 1 1 SRR الما ا 8 RO RN TEN RE 3 ١ Yiu الكت بات جات لو يك له م NW ¢ EB i NE NY EB ع 0 H SRY EN i i i NOREEN EEE ON EA BW PEN bay om od اليك ا 1 الا ا ا 8 ا ns RR SLR 8 رشق .ا be i DREN NAN HARI aS ل i i ا نل م NL aL ا AEN 1 LV oad العنة i oF 3 ; ْ ١ VOIR رقع ا dead { " oe ob Pe 8 i Gil i 4 ان ET ما A العينة رقم ٍْ و ل : ٠: “2 a ETP. h Wr yp * 0 و N a of oF 2 4 2 ¥ a 7 FF طن 2 ا ل dh ا ~¢ oF ud i We: اي yo * 1 0 : ب i | ٍ Yas { 1 ATT . . Ves HI | 3 EA SI N 2 ب 34 3 1 1 FF Aas A 8 1 م Ce Sin re. i \i اا 0 Sees A Feet TO 1 LEN 5 3 أ الا حب الل N يم © م ا : اا ا By A = = Te 0 باك 5 Yo Ld free pS >, wy إلا 1 Lo Pa A ST gene gE اع لا heh ht hk heh he Ch hd Sh hh اسان * 34 ءا yoy YE 7ض | g = | LE 3 LE * 5 4 td م Llgy Bley XY سس اح 5؟؟ وعدة A gd صمو wees: : 8 8 ا 1 اد : ل ا ا ااا د 8 1 8 ل : SER ب 2 EE لل الا انان لمحتا لح ل ا حي »جه ا الاي الما تج ; 2 ات ا ل nn امت اتا مجعم مس بدا 01 : BE FE = at Ss ti a ee eR I Lean أ —— Pr Sn { phate § ا مح سسا سد لت URCRUME ics e Ss HOS ea ا اما ا اص 1 ّ جا ااا اا اا اصح NL SSSR الس : ااا ا i 58 ا Sr Re tes dt L } fo ااا الل RS ony REN me Senn, i 3 تت ا 4# اح . Tie} 31 : So لحم. pa 0 3 ¥ 4# INR = حي Led Ts الا ب Bat Fig 3 Shia NN ba TN TN i "Na pe i bas] The TR i ا ما الل Ee i FE ah ona ل انك LE | Nn, : 1 vg i i, So : Non, Ni i : ايش لان H & Wii Lge is i : Mn i 3 TN i A ASS اا ااا sss ssassagisssnd Re ETS He Ki #4 a NH fend الوزن LY } 3 &8 8 اال ا ا 1( 3 : x 18 i REINER ححا حك اح دحا تدك دحا حت ححا حك داك ححا حك دكا ححا حك تاك اتح x LB + 1 WAC انم لا ساق Ce ا ل ا ا لج ل ا ا ؟ A لج الت ا اح و تح ا ا اه ا ا اي لي ات ا ال اياي حت ا ست ا تا خخ LN vd ل ا © £m re RE me EE a ET hs CI ا ل ا ل ا اماد الت ال نا 8 i ES | He + AERA, و a Ra EER NV vy N 3 الت Bom Ob FU i صل ا : ا اتات الجا مت ال سقيس لمهت ا امسا مق 137 i ا ال م الت ا ا سا اس i FN, ERR Gav IN SPE ; al SREY ات جل اا سيت ص : H i ERE > جل جح : i SF no. اج N ا H ey BR 5ج ne Na 84 Ray 5 8 ال د 4 bi} 5 Na, MYL 3 a ا cd اها اند > i KS TYR “ TR: hi hy : REN 8 84 5 ال 5 ا الم { i : : ا ا 31 | oo i SE 3 مال اح ا + 53 عليه مقف ; TN ار 1 الممسسشسس سي i et TN ا H Meus HE i Co es SN £ ime 0 اه Re دي a, PAS. : ل التي 0 0 ا 0 الحا 5 Sh STN Aud es) . Aho TM Ne اال RRR + Nn, 3 x Ni { x A, الي vw phat Rt 0 x Ne : 9 الا اج 0 » =k EN % ; احم i تجن ا لت ا ا للا ما SE لا ا i 8 2 8 [a os Ve da Va Fa, 1 اا : JOR {pds ER 8 A ] LA esمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11176803 | 2011-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330762B1 true SA112330762B1 (ar) | 2015-10-08 |
Family
ID=46785372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330762A SA112330762B1 (ar) | 2011-08-08 | 2012-08-07 | تركيبة للتنشيط المُتحَكم فيه للمبيض |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9694052B2 (ar) |
| EP (9) | EP3646881B1 (ar) |
| JP (5) | JP6161609B2 (ar) |
| KR (7) | KR102014469B1 (ar) |
| CN (2) | CN107281470A (ar) |
| AR (1) | AR087476A1 (ar) |
| AU (3) | AU2012293647B2 (ar) |
| BR (2) | BR112014002884A2 (ar) |
| CA (1) | CA2844282A1 (ar) |
| CY (1) | CY1117214T1 (ar) |
| DK (8) | DK3756681T3 (ar) |
| ES (7) | ES2562648T3 (ar) |
| FI (2) | FI4005588T3 (ar) |
| HK (2) | HK1198005A1 (ar) |
| HR (7) | HRP20230607T1 (ar) |
| HU (7) | HUE062640T2 (ar) |
| IL (2) | IL300380A (ar) |
| JO (1) | JO3092B1 (ar) |
| LT (7) | LT4005588T (ar) |
| MX (2) | MX348981B (ar) |
| PL (7) | PL2821080T3 (ar) |
| PT (6) | PT2821080T (ar) |
| RS (7) | RS61672B1 (ar) |
| RU (2) | RU2613324C3 (ar) |
| SA (1) | SA112330762B1 (ar) |
| SI (7) | SI2741763T1 (ar) |
| SM (1) | SMT201600038B (ar) |
| TR (2) | TR201900071T4 (ar) |
| TW (2) | TWI555530B (ar) |
| WO (1) | WO2013020996A1 (ar) |
| ZA (2) | ZA201400952B (ar) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
| TWI532495B (zh) * | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
| EP3237608B1 (en) * | 2014-12-22 | 2019-10-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cmp-dependent sialidase activity |
| DK3662925T3 (da) * | 2015-04-17 | 2021-06-28 | Ferring Bv | Sammensætning, der omfatter fsh, til behandling af infertilitet |
| RU2719468C2 (ru) | 2015-06-26 | 2020-04-17 | Ферринг Б.В. | Способы очистки и/или вирусной инактивации |
| AU2016323541A1 (en) * | 2015-09-17 | 2018-04-12 | Glycotope Gmbh | Mammalian follicle-stimulating hormone composition with increased stability |
| WO2018060438A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Myovant Sciences Gmbh | Methods of treating female infertility |
| MX2020002235A (es) * | 2017-09-01 | 2020-07-20 | Ferring Bv | Composicion para la estimulacion ovarica controlada. |
| TW201945024A (zh) | 2018-04-30 | 2019-12-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於經控制之卵巢刺激的組成物 |
| TW202027780A (zh) | 2018-10-17 | 2020-08-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於控制性卵巢刺激之組成物及方法 |
| US11576920B2 (en) | 2019-03-18 | 2023-02-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
| CN110841060A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-02-28 | 上海交通大学 | Choriogonadotropin alfa在治疗多囊卵巢综合征中的应用 |
| TW202237173A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於受控的卵巢刺激之組成物及方法 |
| WO2023186331A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Ferring B.V. | Mixed protocol for treatment of infertility |
| WO2023227761A1 (en) | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Ferring B.V. | Compositions and methods for treatment of infertility in males |
| WO2024008971A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Ferring B.V. | Compositions and methods for intrauterine insemination (iui) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW518235B (en) | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
| EP1074265A1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-07 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility |
| MEP38608A (en) * | 2001-10-22 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | Gonadotrophins for folliculogenesis |
| US20040248784A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| US8501719B2 (en) * | 2005-11-08 | 2013-08-06 | American Infertility Of New York | Androgen treatment in females |
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
| TWI532495B (zh) * | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| EP2417982A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| WO2012016576A1 (en) * | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Glycotope Gmbh | Improved recombinant human follicle-stimulating hormone |
| ES2547233T5 (es) * | 2010-09-29 | 2024-03-27 | Ferring Bv | Composición para su uso en el tratamiento de la esterilidad |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
-
2012
- 2012-07-18 JO JOP/2012/0197A patent/JO3092B1/ar active
- 2012-07-23 TW TW101126453A patent/TWI555530B/zh active
- 2012-07-23 TW TW105124123A patent/TWI657822B/zh active
- 2012-08-07 AR ARP120102883A patent/AR087476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-07 SA SA112330762A patent/SA112330762B1/ar unknown
- 2012-08-08 LT LTEP21207717.6T patent/LT4005588T/lt unknown
- 2012-08-08 PT PT14184409T patent/PT2821080T/pt unknown
- 2012-08-08 ES ES12753675.3T patent/ES2562648T3/es active Active
- 2012-08-08 FI FIEP21207717.6T patent/FI4005588T3/fi active
- 2012-08-08 KR KR1020147005938A patent/KR102014469B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-08-08 HU HUE20186935A patent/HUE062640T2/hu unknown
- 2012-08-08 RU RU2014102924A patent/RU2613324C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-08-08 BR BR112014002884A patent/BR112014002884A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-08 PT PT201869351T patent/PT3756681T/pt unknown
- 2012-08-08 HU HUE12753675A patent/HUE027674T2/en unknown
- 2012-08-08 US US14/237,697 patent/US9694052B2/en active Active
- 2012-08-08 AU AU2012293647A patent/AU2012293647B2/en active Active
- 2012-08-08 EP EP19213649.7A patent/EP3646881B1/en active Active
- 2012-08-08 EP EP23208228.9A patent/EP4306174A3/en active Pending
- 2012-08-08 EP EP18167552.1A patent/EP3395357B1/en active Active
- 2012-08-08 HU HUE14184409A patent/HUE041769T2/hu unknown
- 2012-08-08 DK DK20186935.1T patent/DK3756681T3/da active
- 2012-08-08 CA CA2844282A patent/CA2844282A1/en active Pending
- 2012-08-08 PL PL14184409T patent/PL2821080T3/pl unknown
- 2012-08-08 LT LTEP14184409.2T patent/LT2821080T/lt unknown
- 2012-08-08 MX MX2014001489A patent/MX348981B/es active IP Right Grant
- 2012-08-08 ES ES18167552T patent/ES2742163T3/es active Active
- 2012-08-08 LT LTEP18167552.1T patent/LT3395357T/lt unknown
- 2012-08-08 HU HUE18167552 patent/HUE044610T2/hu unknown
- 2012-08-08 RS RS20210425A patent/RS61672B1/sr unknown
- 2012-08-08 HU HUE19164277A patent/HUE053716T2/hu unknown
- 2012-08-08 RS RS20230518A patent/RS64328B1/sr unknown
- 2012-08-08 DK DK12753675.3T patent/DK2741763T3/da active
- 2012-08-08 SI SI201230438T patent/SI2741763T1/sl unknown
- 2012-08-08 HU HUE17154031A patent/HUE040058T2/hu unknown
- 2012-08-08 ES ES19164277T patent/ES2871405T3/es active Active
- 2012-08-08 KR KR1020197024335A patent/KR102111514B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-08 WO PCT/EP2012/065507 patent/WO2013020996A1/en active Application Filing
- 2012-08-08 RS RS20181263A patent/RS57897B1/sr unknown
- 2012-08-08 PT PT212077176T patent/PT4005588T/pt unknown
- 2012-08-08 LT LTEP20186935.1T patent/LT3756681T/lt unknown
- 2012-08-08 SI SI201231884T patent/SI3566712T1/sl unknown
- 2012-08-08 SI SI201231653T patent/SI3395357T1/sl unknown
- 2012-08-08 PT PT18167552T patent/PT3395357T/pt unknown
- 2012-08-08 RS RS20210603A patent/RS61843B1/sr unknown
- 2012-08-08 PL PL17154031T patent/PL3195875T3/pl unknown
- 2012-08-08 EP EP20186935.1A patent/EP3756681B1/en active Active
- 2012-08-08 DK DK18167552.1T patent/DK3395357T3/da active
- 2012-08-08 SI SI201231398T patent/SI3195875T1/sl unknown
- 2012-08-08 LT LTEP19213649.7T patent/LT3646881T/lt unknown
- 2012-08-08 ES ES19213649T patent/ES2884947T3/es active Active
- 2012-08-08 BR BR122020001644-2A patent/BR122020001644B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-08 KR KR1020217023662A patent/KR102353144B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-08 KR KR1020217037512A patent/KR102499969B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-08 PL PL20186935.1T patent/PL3756681T3/pl unknown
- 2012-08-08 EP EP17154031.3A patent/EP3195875B1/en active Active
- 2012-08-08 EP EP12753675.3A patent/EP2741763B1/en active Active
- 2012-08-08 TR TR2019/00071T patent/TR201900071T4/tr unknown
- 2012-08-08 KR KR1020237004855A patent/KR20230024442A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-08 HR HRP20230607TT patent/HRP20230607T1/hr unknown
- 2012-08-08 KR KR1020207029774A patent/KR20200121918A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-08 PL PL19164277T patent/PL3566712T3/pl unknown
- 2012-08-08 ES ES17154031.3T patent/ES2692774T3/es active Active
- 2012-08-08 EP EP21207717.6A patent/EP4005588B1/en active Active
- 2012-08-08 PL PL18167552T patent/PL3395357T3/pl unknown
- 2012-08-08 ES ES14184409T patent/ES2704878T3/es active Active
- 2012-08-08 RU RU2017106756A patent/RU2739037C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-08-08 DK DK21207717.6T patent/DK4005588T3/da active
- 2012-08-08 PL PL12753675T patent/PL2741763T3/pl unknown
- 2012-08-08 SI SI201232033T patent/SI3756681T1/sl unknown
- 2012-08-08 DK DK19164277.6T patent/DK3566712T3/da active
- 2012-08-08 SI SI201231921T patent/SI3646881T1/sl unknown
- 2012-08-08 SI SI201231493T patent/SI2821080T1/sl unknown
- 2012-08-08 DK DK19213649.7T patent/DK3646881T3/da active
- 2012-08-08 JP JP2014524372A patent/JP6161609B2/ja active Active
- 2012-08-08 KR KR1020197036505A patent/KR20190140098A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-08-08 RS RS20191038A patent/RS59107B1/sr unknown
- 2012-08-08 DK DK17154031.3T patent/DK3195875T3/en active
- 2012-08-08 EP EP14184409.2A patent/EP2821080B1/en active Active
- 2012-08-08 PL PL19213649T patent/PL3646881T3/pl unknown
- 2012-08-08 CN CN201710306350.4A patent/CN107281470A/zh active Pending
- 2012-08-08 RS RS20190006A patent/RS58198B1/sr unknown
- 2012-08-08 HU HUE19213649A patent/HUE054312T2/hu unknown
- 2012-08-08 FI FIEP20186935.1T patent/FI3756681T3/fi active
- 2012-08-08 IL IL300380A patent/IL300380A/en unknown
- 2012-08-08 PT PT17154031T patent/PT3195875T/pt unknown
- 2012-08-08 LT LTEP19164277.6T patent/LT3566712T/lt unknown
- 2012-08-08 LT LTEP17154031.3T patent/LT3195875T/lt unknown
- 2012-08-08 CN CN201280038831.7A patent/CN103732243A/zh active Pending
- 2012-08-08 RS RS20160080A patent/RS54561B1/en unknown
- 2012-08-08 PT PT192136497T patent/PT3646881T/pt unknown
- 2012-08-08 DK DK14184409.2T patent/DK2821080T3/en active
- 2012-08-08 ES ES20186935T patent/ES2950911T3/es active Active
- 2012-08-08 TR TR2019/11269T patent/TR201911269T4/tr unknown
- 2012-08-08 EP EP19164277.6A patent/EP3566712B1/en active Active
-
2014
- 2014-01-28 IL IL230696A patent/IL230696B2/en unknown
- 2014-02-06 MX MX2020010991A patent/MX2020010991A/es unknown
- 2014-02-07 ZA ZA2014/00952A patent/ZA201400952B/en unknown
- 2014-11-17 HK HK14111597.8A patent/HK1198005A1/zh unknown
- 2014-11-17 HK HK15105458.7A patent/HK1204923A1/xx unknown
-
2015
- 2015-09-01 ZA ZA2015/06382A patent/ZA201506382B/en unknown
-
2016
- 2016-02-09 HR HRP20160145TT patent/HRP20160145T1/hr unknown
- 2016-02-10 SM SM201600038T patent/SMT201600038B/it unknown
- 2016-02-18 CY CY20161100142T patent/CY1117214T1/el unknown
- 2016-12-15 AU AU2016273925A patent/AU2016273925B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-16 JP JP2017051062A patent/JP6500050B2/ja active Active
- 2017-06-29 US US15/637,962 patent/US10624953B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-09 AU AU2018203222A patent/AU2018203222B2/en active Active
- 2018-10-10 HR HRP20181639TT patent/HRP20181639T1/hr unknown
- 2018-12-27 JP JP2018243912A patent/JP6718951B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-03 HR HRP20190023TT patent/HRP20190023T1/hr unknown
- 2019-08-08 HR HRP20191437 patent/HRP20191437T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-17 US US16/851,260 patent/US11291708B2/en active Active
- 2020-06-15 JP JP2020102938A patent/JP7309660B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-18 HR HRP20210277TT patent/HRP20210277T1/hr unknown
- 2021-05-10 HR HRP20210722TT patent/HRP20210722T1/hr unknown
-
2022
- 2022-03-30 US US17/709,305 patent/US20220370567A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-05 JP JP2023110411A patent/JP2023134561A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA112330762B1 (ar) | تركيبة للتنشيط المُتحَكم فيه للمبيض | |
| Class et al. | Patent application title: Composition for Controlled Ovarian Stimulation Inventors: Joan-Carles Arce (Dragor, DK) Assignees: Ferring BV |