JPH03246231A - ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット - Google Patents

ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット

Info

Publication number
JPH03246231A
JPH03246231A JP2064460A JP6446090A JPH03246231A JP H03246231 A JPH03246231 A JP H03246231A JP 2064460 A JP2064460 A JP 2064460A JP 6446090 A JP6446090 A JP 6446090A JP H03246231 A JPH03246231 A JP H03246231A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fsh
life
component
composition
plasma half
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2064460A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2553729B2 (ja
Inventor
Scott C Chappel
スコット シー.チャペル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Applied Research Systems ARS Holding NV
Original Assignee
Applied Research Systems ARS Holding NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems ARS Holding NV filed Critical Applied Research Systems ARS Holding NV
Publication of JPH03246231A publication Critical patent/JPH03246231A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2553729B2 publication Critical patent/JP2553729B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/59Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/975Kit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトゴナドトロピンに関し、そしてより詳し
くは、卵胞刺激のための新規方法及びそのために使用さ
れる組成物に関する。
〔従来の技術〕
約20%の結婚した夫婦は、いくらがの形の不妊症を示
す。このグループにおける女性の相当の数が、視床下部
性無月経症を経験している。はとんど20年間、これら
の女性は、閉経後の女性から得られる尿の精製により得
られるヒトゴナドトロピン(SeronoのPergo
nal”) 、黄体(LH)及び卵胞刺激ホルモン(F
SH)の市販製剤により治療されて来た。−船釣に、こ
れらの治療は、静止卵巣における卵胞生成及びステロイ
ド生成を刺激することにひじょうに効果的である。事実
、この治療の主な合併症は、この製剤が十分過ぎるほど
作用する事実に起因する。卵巣が過剰刺激され、これが
多くの排卵又はさらに生命をおびやかす状態をもたらす
かも知れない。
そのような合併症を実質的に減じ又は排除する改良され
た治療方法及び処理方法を提供することが本発明の観点
である。
正常な月経サイクルの間、すべての、但し多数の成長性
卵胞の1つが閉鎖する。人工的なサイクルがゴナドトロ
ピン製剤の投与により創造される場合、多数の排卵が観
察される。
不妊症夫婦は、排卵過程を誘発するために治療を受ける
けれども、彼らは3〜7個の胎児を担持する見込みに対
してめったに熱狂的でない。ゴナドトロピン治療のこの
合併症の臨床的、倫理的及び財政的観点の分析は、この
出願の範囲外であるが、しかし、本発明が未然に防ごう
と努める論点を明確に表す、科学者は、これまでのよう
に処理された女性に多くの妊娠の出現を減じるために助
けるべきである優性卵胞(中間サイクルで受精される1
つの成熟卵を与えることを担当する卵巣構造)の選択を
担当する機構を理解し始めている。
この分野の研究の次の簡単な要約は、本発明を理解する
うえで有用である。
多(の卵胞の1つのみの成熟及び排卵は、すべての他の
卵胞を犠牲にして1つの卵胞への連続したゴナドトロピ
ン支持の結果であると思われる[Richards、 
 Rec、Prog、 Hormone Res、 3
5:343(1979月。
特別な増殖速度、血液供給及び/又は個々の卵胞による
刺激的且つ阻害的な傍分泌因子の分泌が、この現象で役
割を演じることが完全に示された。
しかしながら、卵巣に対するゴナドトロピン支持は、選
択過程の不可欠の部分である。正常な月経サイクルの間
、視床下部、下垂体及び卵巣は、機能上平衡に存在する
。卵胞が成長し、そして成熟するにつれて、それらは、
視床下部及び下垂体による認識される物質を放す。これ
らのホルモンは、たった1個の卵胞の連続した成長を支
持する内分泌環境を創造するために続(下垂体分泌を調
節する。明確には、外因性ゴナドトロピンの連続した投
与の従来の治療法は、この細かく調整された内分泌腺の
相互作用を複製しない。
天然の内分泌腺の相互作用をより厳密にまねることもま
た、本発明のもう一つの観点である。
上記のように、ゴナドトロピン刺激は、卵胞の成長及び
排卵に重要な役割を演じる。分泌されるゴナドトロピン
の絶対量の調節は、優性卵胞の選択をもたらす1つの機
構である。下垂体腺はまた、排卵前期間の間に分泌され
るゴナドトロピン分子の化学的組成物を調整する。卵胞
が成熟するにつれて、循環中のFSH分子の生存時間は
低下する。
これらの機構を通して、卵巣に供給されるFSH刺激の
量は少なくなり、そしてその期間は短(される。結果と
して、最大且つ最も速く成長する卵胞のみが連続した支
持を受ける。
LH及びFSHの両者は、分子の不均質集団として循環
することが現在十分に受は入れられる。
個々のFSHイソホルモンは同一のアミノ酸配列を示す
が、しかしそれらが翻訳後変性を受ける点で異なる。こ
れらの変性の結果として、その形は、全体の変化、シア
ル酸(末端糖)又はスルフェート導入の程度、受容体結
合親和性及び血漿半減期の差異を示す[Chappel
など、、 Endocrine Revicvs4 :
 179 (1983);  5nyderなど、 M
o1. Ce11. End。
crin、 54 : 115 (1987))。
これらの形は、それらの全体の変化に基づいてお互いか
ら分離できることが発見された。これらの形のすべては
、FSH生物学的活性を示す。大きなネット陰電荷を示
し、すなわちそれらの拡張された血漿生存時間により、
長い代謝クリアランス速度及び大きな生物学的活性を示
す形が、ひじようにシリアル化される。
pergonalの市販の製剤内に存在するFSHイソ
ホルモンの分析は、ひじょうにシリアル化された(より
酸性の)形による優性を示した(Harlinなど、、
 Fert、 5teri1.46:1055 (19
86); Chappelなど、、 Acta End
ocrinol、 113:311 (1986)) 
、これは、Pergonal製剤が閉経後の女性の尿に
由来する可能性を確認する。下垂体腺は、循環中により
長く生存するであろうよりグリコジル化された分子を生
成することによってエストラジオールの低い循環レベル
に応答することが知られている(Wideand Ho
bson、 J、 Cl1n、 Endocrinol
、 Metabol。
56 : 371 (1983) )  さらに、尿は
、肝臓及び腎臓を通して生存することができ、そしてア
シアリオグリコプロテイン受容体により除去されないF
SH形のみを蓄積すると思われる。最終結果は、この市
販の製荊内に存在するFSHは、ひじょうに長い血清半
減期を示すことである。
外来性投与ゴナドトロピンの絶対投与量は調節され得る
けれども、その内の集団の不均等性は調節され得ない。
不妊症の女性に卵胞の増殖を誘発するために使用される
場合、多くの所望しない効果が、長期作用するFSH形
の製剤から生じるかも知れない。卵巣は過剰刺激状態に
なり、そして患者は不快さ及び腹水を怒し取るかも知れ
ない。
ゴナドトロピンの長い半減期により、この危険な臨床状
態は処理するのに困難である。Pergonal投与の
第二のより通常の合併症は、多数の排卵の誘発である。
放出され、そして続いて受精される卵の数に対するこれ
らの好性ホルモンの効果は十分知られている。ホルモン
誘発された多くの出産の医学的、法律的及び財政的複雑
性は、容易に明白である。
単一の卵の排卵を誘発しながら、所望しない合併症の発
生の頻度を減じるためには、その工程の間に生じる生殖
性内分泌の出来事を理解し、それらの模倣を試みること
が重要である。サイクルの卵胞相の間、卵巣に与えられ
るゴナドトロピン刺激は、質及び量で変化する。サイク
ルの開始で(月経の間)、視床下部−下垂体軸をとり囲
む内分泌腺環境は、性腺I能不全状態に類似する。血清
の性腺ステロイド濃度は低く、そして視床下部−下垂体
単位は、合成され、そして分泌されるFSHの量の上昇
により応答する。さらに、FSH分子は、分泌される分
子のほとんどが強くシリアル化され、そして長い血清半
減期を示すように同時−及び後−翻訳変性される。FS
Hが、サイクルの初めの14日間、卵胞生成及びエスト
ラジオールの生合成を刺激する場合、卵巣ホルモン(イ
ンヒビン、性腺ステロイド)は、末梢循環中に分泌され
、そして視床下部下垂体軸上にフィードバックする(H
snehなど、、Endocrine Rev、  5
 : 76(1984) ;  Chappelなど、
、 Endocrine Rev、  4 :179(
1983) )。分泌されるFSHの合計量は低下し、
そしてFS)(のタイプは変えられる。下垂体は、より
短い半減期、但しわずかに高められた受容体結合親和性
を示すFSHの形を表し始める。
分泌されるFSHの変えられた量及びタイプの現象は、
単一の優性卵胞の分泌の過程において重要であることが
発見された。新しい排卵サイクルのひじょうに早い相の
間、卵巣への下垂体FSHシグナルが永続する。これは
、成熟過程を開始するために原始卵胞の収穫を刺激する
ように作用する。この卵胞の群が成長し始まるにつれて
、それらは下垂体にシグナルを付与するホルモンを放す
下垂体は、多数のFSH受容体を有する最大(最も速く
成長する)の卵胞が連続して栄養支持を受けるように、
短い半減期のFSH刺激を分泌することによって応答す
る。この過程が進行するにつれて、最大の卵胞が、ゆっ
くりと成熟する卵胞を犠牲にして増殖し続け、すなわち
高められた血液供給及び連続したゴナドトロピン支持を
受ける。
小さな卵胞は閉鎖性になり、そして、“卵胞波(fol
liwlar wave)’″としてもはや関与するこ
とができない。14日間の増殖期間の後、この過程は、
受精される1つの卵を開放し始める1つの優性卵胞の選
択をもたらした。
女性が閉経後の女性の尿から調製された外因性ゴナドト
ロピンにより処理される場合、彼らは、ひじょうに長く
作用するFSHの形への連続した暴露を受ける。従って
、単一の卵を生成するための選択方法は効果的でなく、
そして多くの卵胞が生存することができる。閉経後の女
性(性腺ホルモンの低い循環レベルの女性)に生成され
るFSH分子は、主に高くシリアル化された形であるの
で、長期間作用するFSHのくり返しの注入は、通常生
存し得ない卵胞の生存を可能にする。従って、多くの排
卵及びたぶん出産をもたらすかも知れない卵巣が、過剰
刺激される。卵巣の過剰刺激はまた、不快さ、腹水及び
心血管合併症を引き起こす。
従来の組成物及び方法の欠点を克服するために、ゴナド
トロピン交換体のより生理学的方法を提供することが本
発明のもう1つの観点である。
より基本的且つあまりシリアル化されていない形のFS
Hがこれを達成できるけれども、そのようなFSH形は
容易に入手できない。ヒト下垂体抽出物における感染物
質の存在のために、基本的なFSH形の源は利用できな
い。唯一の他の源、すなわち閉経後の女性から得られる
尿の抽出物は、ひじょうに低い割合でその基本形を含む
、従って、今まで、従来利用できる製荊により女性に生
理学的刺激を付与することは不可能であった。
より生理学的に正常な治療方法に使用するためにFS)
Iの基本形の源を供給することもまたもう1つの観点で
ある。
(発明の要約〕 本発明の原理及び観点によれば、組換えDNA技法及び
生化学の使用により不妊症の女性に、より生理学的なF
SH刺激を付与するための新規方法が提供される。ヒト
FSHは、Reddyなど。
USSN 696,647の同時係属出願に記載される
方法に従って都合良く生成される(前記出願は引用によ
り本明細書に組込まれる)。手短に言えば、ヒトα及び
βFSHサブユニットをコードするcDNAが、別々の
ウシ乳頭腫ウィルスに基づく発現ベクター中に理想的に
クローン化される。マウスメタロチオネイン遺伝子プロ
モーター及びポリA配列がSV40ウィルスcDNAに
より供給される。
これらの発現ベクターの適切な哺乳類細胞、たとえばマ
ウス上皮様細胞(C127)への同時トランスフェクシ
ョンが、下垂体前葉内に見出されるFSHの観察される
ヒトFSHにひじように類似する、同時−及び後−翻訳
変性を示すヒ)FSHのそのような組換え細胞による生
成をもたらす、遺伝子工学的に生成された細胞により生
成されたFSHが等電点電気泳動の技法により分離され
る場合、正常な成人の下垂体内に観察されるすべての形
が観察される。これは、酸性形の優位性を示す、閉経後
の女性から得られる尿の抽出物内に存在するFSHの等
電点電気泳動プロフィールにひじょうに対比される。次
にこれらのFSHの分離された形は、より酸性で且つひ
じようにジアリル化された形が初期に付与され、そして
治療の間、少量のより塩基性で且つ少なくシアリル化さ
れた形に徐々に変化されるように選択的に投与される。
従って、本発明の最も好ましい治療組成物は、比較的長
い半減期、高いシアリル化及びより酸性の等電点を特徴
とする組換えFSHを含有し、続いて、比較的短い半減
期、低いシアリル化及びよりアルカリ性の等電点を特徴
とする組換えFSHを含む組成物により増強される。
(発明の特定の記載及び最良の態様〕 引用により本明細書に導入されるUSSN第696゜6
47号における組換えヒトFSHの生成法は、ヒ)FS
Hのヌクレオチド配列(及び推定上のアミノ酸配列)及
びヒトFSHを生成するために哺乳類宿主細胞を形質転
換する適切なプラスミドを配合するための方法を提供す
る。PRF3 (αサブニー’−7ト)をATCCCR
8401及びCRL28FSH2,8BPV(βFSH
)をNRRLB−15923として寄託することが、こ
の点に関して有用である。多くの哺乳類細胞がFSHの
産生のために選択され得るが、最も好ましいa様は、約
1:10の比でα及びβサブユニットの別々のベクター
により形質転換されたC127細胞を使用する。この細
胞により産生された生物学的に活性的な異種二量体性ヒ
トFSHは、細胞から直接精製され、そして/又はより
好ましくは、従来の生物反応器で活性的に増殖する細胞
から定期的に取り出され得る培養培地から精製され得る
本発明の治療組成物の調製は、これまで開示されている
ような方法に従って形質転換された組換え細胞から得ら
れたならし培地を等電点電気泳動にゆだねることによっ
て都合良く成し遂げられる。
前記電気泳動されたFSHタンパク賞は、理想的には3
種の領域に分離され、ここで領域Iは、約5.5よりも
高いpI (等電点)値を有し;領域■は約5.4〜4
,3の間のpH値を有し、そして領域■は約4.3より
も高いpI値を有する。これらの範囲は、本発明の理想
的な“3段階”治療組成物を誘導するために好ましいけ
れども、これらの範囲は好ましくは、所望により、最も
塩基性〜酸性形の間の精製された階調のFSH又はより
急速な°“2−段階“治療組成物を付与するために調節
され得ることが理解されるであろう。
次に、等電点電気泳動領域のそれぞれの領域内に存在す
るFSHは、理想的には、免疫親和性カラムを通して精
製される。これらの技法は良く知られており、そしてこ
こでは詳細に説明する必要はないが、一般的な方法を簡
単に概略することは有用である。抗体、最も好ましくは
モノクローナル起源の抗体(そのような抗体は、ポリク
ローナル抗体超厚のものよりも高い特異性及び純度を有
するからである)が、キャリヤー粒子、たとえばセファ
ロースビーズに共有結合されている0次に、個々の等電
点電気泳動グラジェントから得られるカラム要素は、結
合されたモノクローナル抗体と等電点電気泳動カラム要
素内のFSHとの間で免疫学的反応を可能にする条件下
で別々の免疫親和性カラムに適用される。非FS)f汚
染物は、カラムを通過し、ここで高い塩及び低いpHの
条件下で続いて容易に溶離され得る結合されたFSHが
残る。
次に、この免疫親和性カラムがら溶離されるFSHタン
パク賞が、従来のポリアクリルアミドゲル等電点電気泳
動、タンパク賞染色法及びFSHのα及びβサブユニッ
トに対して向けられるモノクローナル抗体を用いてのウ
ェスターンプロットにより純度を分析される。FSHの
純度が合計タンパク賞含有率の少なくとも約99.5%
のレベルに達しない場合、HPLCゲル濾過を含んで成
る追加の精製段階が、治療的に許容できる注射用生成物
を供給するために都合良(使用される。
理想的には、FSHは治療的に許容できるキャリヤー(
たとえば生理的食塩水及び同様のもの)と共に存在し、
そして現在利用できる従来の生成物に類似する態様でバ
イアル当たり約75の国際単位の濃度で配合される。そ
のようなバイアルの凍結乾燥方法が続いて行われる場合
、適切な安定剤(たとえばスクロース、マルトース及び
同様のもの)が、生成物の保存期間及び治療的に有効な
生成物を再構成する能力を改良するために必要とされる
ことは明らかであろう。
従って、本発明の好ましい治療態様は、精製されたF 
S Hの3種の別々の個々の製剤の投与を提供するであ
ろう。個々の製剤は、同じ量のFSH(但し、異なった
血漿半減期を示す)を含むであろう。好ましい治療的投
与は、最長の半減期(たとえばよりシリアル化され、そ
れにより酸性であるpIを有する)を有するFSHを含
む製剤■の、排卵サイクルの初めの3〜5日間、不妊性
の女性への投与を含んで成る。中間の血漿半減期を有す
るFSH製荊を含む製剤■は、次の6〜10日間の間、
投与され、そして卵胞の最終日の間、短い血漿半減期を
示すFSHを有する製剤Iが投与される。FSH製荊は
、一般的には、1日当たり約75〜3001UのFSH
の投与量で注射(筋肉内又は皮下)により投与される。
多くの変法が、ここに記載されている好ましいa様から
作られるけれども、これらは本発明の範囲を限定するも
のではないことが、当業者により容易に理解されるであ
ろう。特に、他の哺乳類細胞が使用され得、そして、U
SSN 696,647に記載される実質的に同じDN
A配列を用いて、種々のプラスミド構成法により形質転
換され、FSHが生成される。さらに、そのような細胞
の培養、FSHの生成及び続く精製のために使用され得
る種々の報告された方法が存在し、そして前記で指摘し
たように、種々の半減期を有するFSHを調製するため
に使用される領域又は等電点電気泳動グラジェントの数
は、所望する製法の数に従って変えられ得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、卵胞の増殖を刺激するための組成物であって、少な
    くとも2種の分離された成分を含んで成り、ここで第一
    成分は比較的長い血漿半減期を有する組換え卵胞刺激ホ
    ルモン(FSH)及び医薬的に許容できるキャリヤーを
    含んで成り、そして少なくとも1種の追加の成分は、短
    い血漿半減期を有する組換えFSH及び医薬的に許容で
    きるキャリヤーを含んで成ることを特徴とする組成物。 2、前記第一成分が約4.3よりも低いpI(等電点)
    値を有する請求項1記載の組成物。 3、前記追加の成分が約5.5よりも高いpI値を有す
    る請求項1記載の組成物。 4、中間の血漿半減期を有する組換えFSH及び医薬的
    に許容できるキャリヤーを含んで成る中間成分を、別の
    成分としてさらに含んで成る請求項1、2又は3記載の
    組成物。 5、前記中間成分が、約4.3〜5.5の間のpI値を
    有する請求項4記載の組成物。 6、別々の容器にパッケージされた個々の前記分離され
    た成分を有する治療キットを含んで成る請求項1、2、
    3、4又は5記載の組成物。 7、排卵を誘発するために請求項1、2、3、4又は5
    記載の組成物の使用。
JP2064460A 1989-03-17 1990-03-16 ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット Expired - Lifetime JP2553729B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/324,949 US5087615A (en) 1989-03-17 1989-03-17 Novel method of ovulation induction in humans
US324949 1989-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03246231A true JPH03246231A (ja) 1991-11-01
JP2553729B2 JP2553729B2 (ja) 1996-11-13

Family

ID=23265819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2064460A Expired - Lifetime JP2553729B2 (ja) 1989-03-17 1990-03-16 ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5087615A (ja)
EP (1) EP0388223B1 (ja)
JP (1) JP2553729B2 (ja)
AT (1) ATE106744T1 (ja)
CA (1) CA2012170C (ja)
DE (1) DE69009548T2 (ja)
DK (1) DK0388223T3 (ja)
ES (1) ES2054238T3 (ja)
HK (1) HK143495A (ja)
MX (1) MX9203348A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005515974A (ja) * 2001-10-22 2005-06-02 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 卵胞形成のためのゴナドドロピン

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
WO1995019991A1 (en) * 1994-01-20 1995-07-27 Akzo Nobel N.V. New composition of glycoprotein isoforms having follicle stimulating activity
US20030166525A1 (en) * 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
EA004385B1 (ru) * 2000-02-22 2004-04-29 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Способ выделения лютеинизирующего гормона
JP2001349892A (ja) * 2000-04-03 2001-12-21 Unilever Nv 検査方法及びデバイス
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
BRPI0117198B1 (pt) * 2001-12-14 2018-03-13 Merck Serono S.A. Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase
DK1610822T4 (en) * 2003-04-02 2019-01-14 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical FSH and LH formulations together with a nonionic surfactant
CA2526099C (en) * 2003-06-20 2013-02-05 Ares Trading Sa Freeze-dried fsh / lh formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923805A (en) * 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US4589402A (en) * 1984-07-26 1986-05-20 Serono Laboratories, Inc. Method of in vitro fertilization
AU601421B2 (en) * 1986-05-02 1990-09-13 Betrola Investments Pty Ltd Method of regulating animal reproduction
CA1317534C (en) * 1987-03-17 1993-05-11 Arthur Newton Ley Method of enumerating escherichia coli
IT1206302B (it) * 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005515974A (ja) * 2001-10-22 2005-06-02 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 卵胞形成のためのゴナドドロピン

Also Published As

Publication number Publication date
EP0388223B1 (en) 1994-06-08
DK0388223T3 (da) 1994-07-04
ES2054238T3 (es) 1994-08-01
EP0388223A2 (en) 1990-09-19
CA2012170C (en) 2000-05-02
DE69009548T2 (de) 1994-09-29
US5262518A (en) 1993-11-16
US5087615A (en) 1992-02-11
JP2553729B2 (ja) 1996-11-13
ATE106744T1 (de) 1994-06-15
CA2012170A1 (en) 1990-09-17
EP0388223A3 (en) 1991-03-06
DE69009548D1 (de) 1994-07-14
HK143495A (en) 1995-09-15
MX9203348A (es) 1992-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Underwood et al. 3 Paracrine functions of somatomedins
Gospodarowicz et al. Corpus luteum angiogenic factor is related to fibroblast growth factor
Gospodarowicz et al. Isolation of fibroblast growth factor from bovine adrenal gland: physicochemical and biological characterization
Zapf et al. 1 Biological and immunological properties of insulin-like growth factors (IGF) I and II
Gospodarowicz et al. Isolation of brain fibroblast growth factor by heparin-Sepharose affinity chromatography: identity with pituitary fibroblast growth factor.
Florini et al. Amino acid incorporation into protein by cell-free systems from rat skeletal muscle. V. Effects of pituitary growth hormone on activity of ribosomes and ribonucleic acid polymerase in hypophysectomized rats
Parvinen et al. Expression of beta-nerve growth factor and its receptor in rat seminiferous epithelium: specific function at the onset of meiosis.
Missale et al. Nerve growth factor in the anterior pituitary: localization in mammotroph cells and cosecretion with prolactin by a dopamine-regulated mechanism.
Hofferer et al. Induction of ovulation and superovulation in mares using equine LH and FSH separated by hydrophobic interaction chromatography
JPH08509614A (ja) エリスロポエチン類似体組成物および方法
Chaffkin et al. The role of progesterone in regulating human granulosa cell proliferation and differentiation in vitro
DE93619T1 (de) Plasminogenaktivator fuer menschliches gewebe, diesen aktivator enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zur herstellung des aktivators sowie dna und transformierte zellzwischenprodukte hierfuer.
US5605885A (en) Method for stimulating the immune system
Volpe et al. Ovarian response to combined growth hormone-gonadotropin treatment in patients resistant to induction of superovulation
JP2553729B2 (ja) ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット
Pelton et al. Effects of immunologically induced growth hormone deficiency on myelinogenesis in developing rat cerebrum
KR100929971B1 (ko) 난포발생을 위한 성선자극호르몬
Grindeland et al. Changes in pituitary growth hormone cells prepared from rats flown on Spacelab 3
TAKETANI et al. Cyclic changes in epidermal growth factor receptor in human endometrium during menstrual cycle
WO1991010446A1 (en) Method for inhibiting follicular maturation
Zhang et al. Immunocytochemical localization of growth hormone receptor in rat maxillary teeth
Jablonka-Shariff et al. Expression and bioactivity of a single chain recombinant equine luteinizing hormone (reLH)
Franchimont et al. Inhibin and related peptides: mechanisms of action and regulation of secretion
SAITO et al. Involvement of splenocytes in the control of corpus luteum function in the rat
Markoff et al. The lactogenic response of mouse mammary explants to mouse prolactin and growth hormone

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822

Year of fee payment: 12

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822

Year of fee payment: 12

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822

Year of fee payment: 12

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090822

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090822

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822

Year of fee payment: 14

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822

Year of fee payment: 14

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822

Year of fee payment: 14