JP2553729B2 - ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット - Google Patents
ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキットInfo
- Publication number
- JP2553729B2 JP2553729B2 JP2064460A JP6446090A JP2553729B2 JP 2553729 B2 JP2553729 B2 JP 2553729B2 JP 2064460 A JP2064460 A JP 2064460A JP 6446090 A JP6446090 A JP 6446090A JP 2553729 B2 JP2553729 B2 JP 2553729B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fsh
- kit
- follicle
- preparations
- recombinant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 57
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 57
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 57
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 15
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 15
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 10
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 7
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 7
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 3
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100137547 Arabidopsis thaliana PRF3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100298729 Zea mays PRO3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003100 hypothalamo-hypophyseal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007694 polyacrylamide gel isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/975—Kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトゴナドトロピンに関し、そしてより詳
しくは、卵胞刺激のための新規方法及びそのために使用
される組成物に関する。
しくは、卵胞刺激のための新規方法及びそのために使用
される組成物に関する。
約20％の結婚した夫婦は、いくらかの形の不妊症を示
す。このグループにおける女性の相当の数が、視床下部
性無月経症を経験している。ほとんど20年間、これらの
女性は、閉経後の女性から得られる尿の精製により得ら
れるヒトゴナドトロピン（SeronoのPergonalTM）、黄体
（LH）及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の市販製剤により
治療されて来た。一般的に、これらの治療は、静止卵巣
における卵胞生成及びステロイド生成を刺激することに
ひじょうに効果的である。事実、この治療の主な合併症
は、この製剤が十分過ぎるほど作用する事実に起因す
る。卵巣が過剰刺激され、これが多くの排卵又はさらに
生命をおびやかす状態をもたらすかも知れない。
す。このグループにおける女性の相当の数が、視床下部
性無月経症を経験している。ほとんど20年間、これらの
女性は、閉経後の女性から得られる尿の精製により得ら
れるヒトゴナドトロピン（SeronoのPergonalTM）、黄体
（LH）及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の市販製剤により
治療されて来た。一般的に、これらの治療は、静止卵巣
における卵胞生成及びステロイド生成を刺激することに
ひじょうに効果的である。事実、この治療の主な合併症
は、この製剤が十分過ぎるほど作用する事実に起因す
る。卵巣が過剰刺激され、これが多くの排卵又はさらに
生命をおびやかす状態をもたらすかも知れない。
そのような合併症を実質的に減じ又は排除する改良さ
れた治療方法及び処理方法を提供することが本発明の観
点である。
れた治療方法及び処理方法を提供することが本発明の観
点である。
正常な月経サイクルの間、すべての、但し多数の成長
性卵胞の１つが閉鎖する。人工的なサイクルがゴナドト
ロピン製剤の投与により創造される場合、多数の排卵が
観察される。
性卵胞の１つが閉鎖する。人工的なサイクルがゴナドト
ロピン製剤の投与により創造される場合、多数の排卵が
観察される。
不妊症夫婦は、排卵過程を誘発するために治療を受け
るけれども、彼らは３〜７個の胎児を担持する見込みに
対してめったに熱狂的でない。ゴナドトロピン治療のこ
の合併症の臨床的，倫理的及び財政的観点の分析は、こ
の出願の範囲外であるが、しかし、本発明が未然に防ご
うと努める論点を明確に表す。科学者は、これまでのよ
うに処理された女性に多くの妊娠の出現を減じるために
助けるべきである優性卵胞（中間サイクルで受精される
１つの成熟卵を与えることを担当する卵巣構造）の選択
を担当する機構を理解し始めている。
るけれども、彼らは３〜７個の胎児を担持する見込みに
対してめったに熱狂的でない。ゴナドトロピン治療のこ
の合併症の臨床的，倫理的及び財政的観点の分析は、こ
の出願の範囲外であるが、しかし、本発明が未然に防ご
うと努める論点を明確に表す。科学者は、これまでのよ
うに処理された女性に多くの妊娠の出現を減じるために
助けるべきである優性卵胞（中間サイクルで受精される
１つの成熟卵を与えることを担当する卵巣構造）の選択
を担当する機構を理解し始めている。
この分野の研究の次の簡単な要約は、本発明を理解す
るうえで有用である。
るうえで有用である。
多くの卵胞の１つのみの成熟及び排卵は、すべての他
の卵胞を犠牲にして１つの卵胞への連続したゴナドトロ
ピン支持の結果であると思われる［Richards,Rec.Prog.
Hormne Res.35:343（1979）］。特別な増殖速度、血液
供給及び／又は個々の卵胞による刺激的且つ阻害的な傍
分泌因子の分泌が、この現象で役割を演じることが完全
に示された。しかしながら、卵巣に対するゴナドトロピ
ン支持は、選択過程の不可欠の部分である。正常な月経
サイクルの間、視床下部、下垂体及び卵巣は、機能上平
衡に存在する。卵胞が成長し、そして成熟するにつれ
て、それらは、視床下部及び下垂体による認識される物
質を放す。これらのホルモンは、たった１個の卵胞の連
続した成長を支持する内分泌環境を創造するために続く
下垂体分泌を調節する。明確には、外因性ゴナドトロピ
ンの連続した投与の従来の治療法は、この細かく調整さ
れた内分泌腺の相互作用を複製しない。
の卵胞を犠牲にして１つの卵胞への連続したゴナドトロ
ピン支持の結果であると思われる［Richards,Rec.Prog.
Hormne Res.35:343（1979）］。特別な増殖速度、血液
供給及び／又は個々の卵胞による刺激的且つ阻害的な傍
分泌因子の分泌が、この現象で役割を演じることが完全
に示された。しかしながら、卵巣に対するゴナドトロピ
ン支持は、選択過程の不可欠の部分である。正常な月経
サイクルの間、視床下部、下垂体及び卵巣は、機能上平
衡に存在する。卵胞が成長し、そして成熟するにつれ
て、それらは、視床下部及び下垂体による認識される物
質を放す。これらのホルモンは、たった１個の卵胞の連
続した成長を支持する内分泌環境を創造するために続く
下垂体分泌を調節する。明確には、外因性ゴナドトロピ
ンの連続した投与の従来の治療法は、この細かく調整さ
れた内分泌腺の相互作用を複製しない。
天然の内分泌腺の相互作用をより厳密にまねることも
また、本発明のもう一つの観点である。
また、本発明のもう一つの観点である。
上記のように、ゴナドトロピン刺激は、卵胞の成長及
び排卵に重要な役割を演じる。分泌されるゴナドトロピ
ンの絶対量の調節は、優性卵胞の選択をもたらす１つの
機構である。下垂体腺はまた、排卵前期間の間に分泌さ
れるゴナドトロピン分子の化学的組成物を調整する。卵
胞が成熟するにつれて、循環中にFSH分子の生存時間は
低下する。これらの機構を通して、卵巣に供給されるFS
H刺激の量は少なくなり、そしてその期間は短くされ
る。結果として、最大且つ最も速く成長する卵胞のみが
連続した支持を受ける。
び排卵に重要な役割を演じる。分泌されるゴナドトロピ
ンの絶対量の調節は、優性卵胞の選択をもたらす１つの
機構である。下垂体腺はまた、排卵前期間の間に分泌さ
れるゴナドトロピン分子の化学的組成物を調整する。卵
胞が成熟するにつれて、循環中にFSH分子の生存時間は
低下する。これらの機構を通して、卵巣に供給されるFS
H刺激の量は少なくなり、そしてその期間は短くされ
る。結果として、最大且つ最も速く成長する卵胞のみが
連続した支持を受ける。
LH及びFSHの両者は、分子の不均質集団として循環す
ることが現在十分に受け入れられる。個々のFSHイソホ
ルモンは同一のアミノ酸配列を示すが、しかしそれらが
翻訳後変性を受ける点で異なる。これらの変性の結果と
して、その形は、全体の変化、シアル酸（末端糖）又は
スルフェート導入の程度、受容体結合親和性及び血漿半
減期の差異を示す［Chappelなど.,Endocrine Reviews
4:179（1983）;Snyderなど.Mol.Cell.Endocrin.54:115
（1987）］。
ることが現在十分に受け入れられる。個々のFSHイソホ
ルモンは同一のアミノ酸配列を示すが、しかしそれらが
翻訳後変性を受ける点で異なる。これらの変性の結果と
して、その形は、全体の変化、シアル酸（末端糖）又は
スルフェート導入の程度、受容体結合親和性及び血漿半
減期の差異を示す［Chappelなど.,Endocrine Reviews
4:179（1983）;Snyderなど.Mol.Cell.Endocrin.54:115
（1987）］。
これらの形は、それらの全体の変化に基づいてお互い
から分離できることが発見された。これらの形のすべて
は、FSH生物学的活性を示す。大きなネット陰電荷を示
し、すなわちそれらの拡張された血漿生存時間により、
長い代謝クリアランス速度及び大きな生物学的活性を示
す形が、ひじょうにシリアル化される。
から分離できることが発見された。これらの形のすべて
は、FSH生物学的活性を示す。大きなネット陰電荷を示
し、すなわちそれらの拡張された血漿生存時間により、
長い代謝クリアランス速度及び大きな生物学的活性を示
す形が、ひじょうにシリアル化される。
Pergonalの市販の製剤内に存在するFSHイソホルモン
の分析は、ひじょうにシリアル化された（より酸性の）
形による優性を示した〔Harlinなど.,Fert.Steril.46:1
055（1986）;Chappelなど.,Acta Endocrinol.113:311
（1986）〕。これは、Pergonal製剤が閉経後の女性の尿
に由来する可能性を確認する。下垂体腺は、循環中によ
り長く生存するであろうよりグリコシル化された分子を
生成することによってエストラジオールの低い循環レベ
ルに応答することが知られている〔Wide and Hobson,J.
Clin.Endocrinol.Metabol.56:371（1983）〕。さらに、
尿は、肝臓及び腎臓を通して生存することができ、そし
てアシアリオグリコプロテイン受容体により除去されな
いFSH形のみを蓄積すると思われる。最終結果は、この
市販の製剤内に存在するFSHは、ひじょうに長い血清半
減期を示すことである。
の分析は、ひじょうにシリアル化された（より酸性の）
形による優性を示した〔Harlinなど.,Fert.Steril.46:1
055（1986）;Chappelなど.,Acta Endocrinol.113:311
（1986）〕。これは、Pergonal製剤が閉経後の女性の尿
に由来する可能性を確認する。下垂体腺は、循環中によ
り長く生存するであろうよりグリコシル化された分子を
生成することによってエストラジオールの低い循環レベ
ルに応答することが知られている〔Wide and Hobson,J.
Clin.Endocrinol.Metabol.56:371（1983）〕。さらに、
尿は、肝臓及び腎臓を通して生存することができ、そし
てアシアリオグリコプロテイン受容体により除去されな
いFSH形のみを蓄積すると思われる。最終結果は、この
市販の製剤内に存在するFSHは、ひじょうに長い血清半
減期を示すことである。
外来性投与ゴナドトロピンの絶対投与量は調節され得
るけれども、その内の集団の不均等性は調節され得な
い。不妊症の女性に卵胞の増殖を誘発するために使用さ
れる場合、多くの所望しない効果が、長期作用するFSH
形の製剤から生じるかも知れない。卵巣は過剰刺激状態
になり、そして患者は不快さ及び腹水を感じ取るかも知
れない。ゴナドトロピンの長い半減期により、この危険
な臨床状態は処理するのに困難である。Pergonal投与の
第二のより通常の合併症は、多数の排卵の誘発である。
放出され、そして続いて受精される卵の数に対するこれ
らの妊性ホルモンの効果は十分知られている。ホルモン
誘発された多くの出産の医学的，法律的及び財政的複雑
性は、容易に明白である。
るけれども、その内の集団の不均等性は調節され得な
い。不妊症の女性に卵胞の増殖を誘発するために使用さ
れる場合、多くの所望しない効果が、長期作用するFSH
形の製剤から生じるかも知れない。卵巣は過剰刺激状態
になり、そして患者は不快さ及び腹水を感じ取るかも知
れない。ゴナドトロピンの長い半減期により、この危険
な臨床状態は処理するのに困難である。Pergonal投与の
第二のより通常の合併症は、多数の排卵の誘発である。
放出され、そして続いて受精される卵の数に対するこれ
らの妊性ホルモンの効果は十分知られている。ホルモン
誘発された多くの出産の医学的，法律的及び財政的複雑
性は、容易に明白である。
単一の卵の排卵を誘発しながら、所望しない合併症の
発生の頻度を減じるためには、その工程の間に生じる生
殖性内分泌の出来事を理解し、それらの模倣を試みるこ
とが重要である。サイクルの卵胞相の間、卵巣に与えら
れるゴナドトロピン刺激は、質及び量で変化する。サイ
クルの開始で（月経の間）、視床下部−下垂体軸をとり
囲む内分泌腺環境は、性腺機能不全状態に類似する。血
清の性腺ステロイド濃度は低く、そして視床下部−下垂
体単位は、合成され、そして分泌されるFSHの量の上昇
により応答する。さらに、FSH分子は、分泌される分子
のほとんどが強くシリアル化され、そして長い血清半減
期を示すように同時−及び後−翻訳変性される。FSH
が、サイクルの初めの14日間、卵胞生成及びエストラジ
オールの生合成を刺激する場合、卵巣ホルモン（インヒ
ビン、性腺ステロイド）は、末梢循環中に分泌され、そ
して視床下部下垂体軸上にフィードバックする〔Hsneh
など.,Endocrine Rev.5:76（1984）:Chappelなど.,Endo
crine Rev.4:179（1986）〕。分泌されるFSHの合計量は
低下し、そしてFSHのタイプは変えられる。下垂体は、
より短い半減期、但しわずかに高められた受容体結合親
和性を示すFSHの形を表し始める。
発生の頻度を減じるためには、その工程の間に生じる生
殖性内分泌の出来事を理解し、それらの模倣を試みるこ
とが重要である。サイクルの卵胞相の間、卵巣に与えら
れるゴナドトロピン刺激は、質及び量で変化する。サイ
クルの開始で（月経の間）、視床下部−下垂体軸をとり
囲む内分泌腺環境は、性腺機能不全状態に類似する。血
清の性腺ステロイド濃度は低く、そして視床下部−下垂
体単位は、合成され、そして分泌されるFSHの量の上昇
により応答する。さらに、FSH分子は、分泌される分子
のほとんどが強くシリアル化され、そして長い血清半減
期を示すように同時−及び後−翻訳変性される。FSH
が、サイクルの初めの14日間、卵胞生成及びエストラジ
オールの生合成を刺激する場合、卵巣ホルモン（インヒ
ビン、性腺ステロイド）は、末梢循環中に分泌され、そ
して視床下部下垂体軸上にフィードバックする〔Hsneh
など.,Endocrine Rev.5:76（1984）:Chappelなど.,Endo
crine Rev.4:179（1986）〕。分泌されるFSHの合計量は
低下し、そしてFSHのタイプは変えられる。下垂体は、
より短い半減期、但しわずかに高められた受容体結合親
和性を示すFSHの形を表し始める。
分泌されるFSHの変えられた量及びタイプの現象は、
単一の優性卵胞の分泌の過程において重要であることが
発見された。新しい排卵サイクルのひじょうに早い相の
間、卵巣への下垂体FSHシグナルが永続する。これは、
成熟過程を開始するために原子卵胞の収穫を刺激するよ
うに作用する。この卵胞の群が成長し始まるにつれて、
それらは下垂体にシグナルを付与するホルモンを放す。
下垂体は、多数のFSH受容体を有する最大（最も速く成
長する）の卵胞が連続して栄養支持を受けるように、短
い半減期のFSH刺激を分泌することによって応答する。
この過程が進行するにつれて、最大の卵胞が、ゆっくり
と成熟する卵胞を犠牲にして増殖し続け、すなわち高め
られた血液供給及び連続したゴナドトロピン支持を受け
る。小さな卵胞は閉鎖性になり、そして、“卵胞波（fo
lliwlar wave）”としてもはや関与することができな
い。14日後の増殖期間の後、この過程は、受精される１
つの卵を開放し始める１つの優性卵胞の選択をもたらし
た。
単一の優性卵胞の分泌の過程において重要であることが
発見された。新しい排卵サイクルのひじょうに早い相の
間、卵巣への下垂体FSHシグナルが永続する。これは、
成熟過程を開始するために原子卵胞の収穫を刺激するよ
うに作用する。この卵胞の群が成長し始まるにつれて、
それらは下垂体にシグナルを付与するホルモンを放す。
下垂体は、多数のFSH受容体を有する最大（最も速く成
長する）の卵胞が連続して栄養支持を受けるように、短
い半減期のFSH刺激を分泌することによって応答する。
この過程が進行するにつれて、最大の卵胞が、ゆっくり
と成熟する卵胞を犠牲にして増殖し続け、すなわち高め
られた血液供給及び連続したゴナドトロピン支持を受け
る。小さな卵胞は閉鎖性になり、そして、“卵胞波（fo
lliwlar wave）”としてもはや関与することができな
い。14日後の増殖期間の後、この過程は、受精される１
つの卵を開放し始める１つの優性卵胞の選択をもたらし
た。
女性が閉経後の女性の尿から調製された外因性ゴナド
トロピンにより処理される場合、彼らは、ひじょうに長
く作用するFSHの形への連続した暴露を受ける。従っ
て、単一の卵を生成するための選択方法は効果的でな
く、そして多くの卵胞が生存することができる。閉経後
の女性（性腺ホルモンの低い循環レベルの女性）に生成
されるFSH分子は、主に高くシリアル化された形である
ので、長期間作用するFSHのくり返しの注入は、通常生
存し得ない卵胞の生存を可能にする。従って、多くの排
卵及びたぶん出産をもたらすかも知れない卵巣が、過剰
刺激される。卵巣の過剰刺激はまた、不快さ、腹水及び
心血管合併症を引き起こす。
トロピンにより処理される場合、彼らは、ひじょうに長
く作用するFSHの形への連続した暴露を受ける。従っ
て、単一の卵を生成するための選択方法は効果的でな
く、そして多くの卵胞が生存することができる。閉経後
の女性（性腺ホルモンの低い循環レベルの女性）に生成
されるFSH分子は、主に高くシリアル化された形である
ので、長期間作用するFSHのくり返しの注入は、通常生
存し得ない卵胞の生存を可能にする。従って、多くの排
卵及びたぶん出産をもたらすかも知れない卵巣が、過剰
刺激される。卵巣の過剰刺激はまた、不快さ、腹水及び
心血管合併症を引き起こす。
従来の組成物及び方法の欠点を克服するために、ゴナ
ドトロピン交換体のより生理学的方法を提供することが
本発明のもう１つの観点である。
ドトロピン交換体のより生理学的方法を提供することが
本発明のもう１つの観点である。
より基本的且つあまりシリアル化されていない形のFS
Hがこれを達成できるけれども、そのようなFSH形は容易
に入手できない。ヒト下垂体抽出物における感染物質の
存在のために、基本的なFSH形の源は利用できない。唯
一の他の源、すなわち閉経後の女性から得られる尿の抽
出物は、ひじょうに低い割合でその基本形を含む。従っ
て、今まで、従来利用できる製剤により女性に生理学的
刺激を付与することは不可能であった。
Hがこれを達成できるけれども、そのようなFSH形は容易
に入手できない。ヒト下垂体抽出物における感染物質の
存在のために、基本的なFSH形の源は利用できない。唯
一の他の源、すなわち閉経後の女性から得られる尿の抽
出物は、ひじょうに低い割合でその基本形を含む。従っ
て、今まで、従来利用できる製剤により女性に生理学的
刺激を付与することは不可能であった。
より生理学的に正常な治療方法に使用するためにFSH
の基本形の源を供給することもまたもう１つの観点であ
る。
の基本形の源を供給することもまたもう１つの観点であ
る。
本発明の原理及び観点によれば、組換えDNA技法及び
生化学の使用により不妊症の女性に、より生理学的なFS
H刺激を付与するための新規方法が提供される。ヒトFSH
は、Reddyなど.USSN 696,647の同時係属出願に記載され
る方法に従って都合良く生成される（前記出願は引用に
より本明細書に組込まれる）。手短に言えば、ヒトα及
びβFSHサブユニットをコードするcDNAが、別々のウシ
乳頭腫ウィルスに基づく発現ベクター中に理想的にクロ
ーン化される。マウスメタロチオネイン遺伝子プロモー
ター及びポリＡ配列がSV40ウィルスcDNAにより供給され
る。これらの発現ベクターの適切な哺乳類細胞、たとえ
ばマウス上皮様細胞（C127）への同時トランスフェクシ
ョンが、下垂体前葉内に見出されるFSHの観察されるヒ
トFSHにひじょうに類似する、同時−及び後−翻訳変性
を示すヒトFSHのそのような組換え細胞による生成をも
たらす。遺伝子工学的に生成された細胞により生成され
たFSHが等電点電気泳動の技法により分離される場合、
正常な成人の下垂体内に観察されるすべての形が観察さ
れる。これは、酸性形の優位性を示す、閉経後の女性か
ら得られる尿の抽出物内に存在するFSHの等電点電気泳
動プロプィールにひじょうに対比される。次にこれらの
FSHの分離された形は、より酸性で且つひじょうにジア
リル化された形が初期に付与され、そして治療の間、少
量のより塩基性で且つ少なくシリアル化された形に徐々
に変化されるように選択的に投与される。従って、本発
明の最も好ましい治療組成物は、比較的長い半減期、高
いシリアル化及びより酸性の等電点を特徴とする組換え
FSHを含有し、続いて、比較的短い半減期、低いシアリ
ル化及びよりアルカリ性の等電点を特徴とする組換えFS
Hを含む組成物により増強される。
生化学の使用により不妊症の女性に、より生理学的なFS
H刺激を付与するための新規方法が提供される。ヒトFSH
は、Reddyなど.USSN 696,647の同時係属出願に記載され
る方法に従って都合良く生成される（前記出願は引用に
より本明細書に組込まれる）。手短に言えば、ヒトα及
びβFSHサブユニットをコードするcDNAが、別々のウシ
乳頭腫ウィルスに基づく発現ベクター中に理想的にクロ
ーン化される。マウスメタロチオネイン遺伝子プロモー
ター及びポリＡ配列がSV40ウィルスcDNAにより供給され
る。これらの発現ベクターの適切な哺乳類細胞、たとえ
ばマウス上皮様細胞（C127）への同時トランスフェクシ
ョンが、下垂体前葉内に見出されるFSHの観察されるヒ
トFSHにひじょうに類似する、同時−及び後−翻訳変性
を示すヒトFSHのそのような組換え細胞による生成をも
たらす。遺伝子工学的に生成された細胞により生成され
たFSHが等電点電気泳動の技法により分離される場合、
正常な成人の下垂体内に観察されるすべての形が観察さ
れる。これは、酸性形の優位性を示す、閉経後の女性か
ら得られる尿の抽出物内に存在するFSHの等電点電気泳
動プロプィールにひじょうに対比される。次にこれらの
FSHの分離された形は、より酸性で且つひじょうにジア
リル化された形が初期に付与され、そして治療の間、少
量のより塩基性で且つ少なくシリアル化された形に徐々
に変化されるように選択的に投与される。従って、本発
明の最も好ましい治療組成物は、比較的長い半減期、高
いシリアル化及びより酸性の等電点を特徴とする組換え
FSHを含有し、続いて、比較的短い半減期、低いシアリ
ル化及びよりアルカリ性の等電点を特徴とする組換えFS
Hを含む組成物により増強される。
引用により本明細書に導入されるUSSN第696,647号に
おける組換えヒトFSHの生成法は、ヒトFSHのヌクレオチ
ド配列（及び推定上のアミノ酸配列）及びヒトFSHを生
成するために哺乳類宿主細胞を形質転換する適切なプラ
スミドを配合するための方法を提供する。PRF3（αサブ
ユニット）をATCC CR8401及びCRL28FSH2.8BPV（βFSH）
をNRRLB−15923として寄託することが、この点に関して
有用である。多くの哺乳類細胞がFSHの産生のために選
択され得るが、最も好ましい態様は、約1:10の比でα及
びβサブユニットの別々のベクターにより形質転換され
たC127細胞を使用する。この細胞により産生された生物
学的に活性的な異種二量体性ヒトFSHは、細胞から直接
精製され、そして／又はより好ましくは、従来の生物反
応器で活性的に増殖する細胞から定期的に取り出され得
る培養培地から精製され得る。
おける組換えヒトFSHの生成法は、ヒトFSHのヌクレオチ
ド配列（及び推定上のアミノ酸配列）及びヒトFSHを生
成するために哺乳類宿主細胞を形質転換する適切なプラ
スミドを配合するための方法を提供する。PRF3（αサブ
ユニット）をATCC CR8401及びCRL28FSH2.8BPV（βFSH）
をNRRLB−15923として寄託することが、この点に関して
有用である。多くの哺乳類細胞がFSHの産生のために選
択され得るが、最も好ましい態様は、約1:10の比でα及
びβサブユニットの別々のベクターにより形質転換され
たC127細胞を使用する。この細胞により産生された生物
学的に活性的な異種二量体性ヒトFSHは、細胞から直接
精製され、そして／又はより好ましくは、従来の生物反
応器で活性的に増殖する細胞から定期的に取り出され得
る培養培地から精製され得る。
本発明の治療組成物の調製は、これまで開示されてい
るような方法に従って形質転換された組換え細胞から得
られたならし培地を等電点電気泳動にゆだねることによ
って都合良く成し遂げられる。前記電気泳動されたFSH
タンパク質は、理想的には３種の領域に分離され、ここ
で領域Ｉは、約5.5よりも高いpI（等電点）値を有し：
領域IIは約5.4〜4.3の間のpI値を有し、そして領域III
は約4.3よりも高いpI値を有する。これらの範囲は、本
発明の理想的な“３段階”治療組成物を誘導するために
好ましいけれども、これらの範囲は好ましくは、所望に
より、最も塩基性〜酸性形の間の精製された階調のFSH
又はより急速な“２−段階”治療組成物を付与するため
に調節され得ることが理解されるであろう。
るような方法に従って形質転換された組換え細胞から得
られたならし培地を等電点電気泳動にゆだねることによ
って都合良く成し遂げられる。前記電気泳動されたFSH
タンパク質は、理想的には３種の領域に分離され、ここ
で領域Ｉは、約5.5よりも高いpI（等電点）値を有し：
領域IIは約5.4〜4.3の間のpI値を有し、そして領域III
は約4.3よりも高いpI値を有する。これらの範囲は、本
発明の理想的な“３段階”治療組成物を誘導するために
好ましいけれども、これらの範囲は好ましくは、所望に
より、最も塩基性〜酸性形の間の精製された階調のFSH
又はより急速な“２−段階”治療組成物を付与するため
に調節され得ることが理解されるであろう。
次に、等電点電気泳動領域のそれぞれの領域内に存在
するFSHは、理想的には、免疫親和性カラムを通して精
製される。これらの技法は良く知られており、そしてこ
こでは詳細に説明する必要はないが、一般的な方法を簡
単に概略することは有用である。抗体、最も好ましくは
モノクローナル起源の抗体（そのような抗体は、ポリク
ローナル抗体起源のものよりも高い特異性及び純度を有
するからである）が、キャリヤー粒子、たとえばセファ
ロースビーズに共有結合されている。次に、個々の等電
点電気泳動グラジェントから得られるカラム要素は、結
合されたモノクローナル抗体と等電点電気泳動カラム要
素内のFSHとの間で免疫学的反応を可能にする条件下で
別々の免疫親和性カラムに適用される。非FSH汚染物
は、カラムを通過し、ここで高い塩及び低いpHの条件下
で続いて容易に溶離され得る結合されたFSHが残る。
するFSHは、理想的には、免疫親和性カラムを通して精
製される。これらの技法は良く知られており、そしてこ
こでは詳細に説明する必要はないが、一般的な方法を簡
単に概略することは有用である。抗体、最も好ましくは
モノクローナル起源の抗体（そのような抗体は、ポリク
ローナル抗体起源のものよりも高い特異性及び純度を有
するからである）が、キャリヤー粒子、たとえばセファ
ロースビーズに共有結合されている。次に、個々の等電
点電気泳動グラジェントから得られるカラム要素は、結
合されたモノクローナル抗体と等電点電気泳動カラム要
素内のFSHとの間で免疫学的反応を可能にする条件下で
別々の免疫親和性カラムに適用される。非FSH汚染物
は、カラムを通過し、ここで高い塩及び低いpHの条件下
で続いて容易に溶離され得る結合されたFSHが残る。
次に、この免疫親和性カラムから溶離されるFSHタン
パク質が、従来のポリアクリルアミトゲル等電点電気泳
動、タンパク質染色法及びFSHのα及びβサブユニット
に対して向けられるモノクローナル抗体を用いてのウェ
スターンブロットにより純度を分析される。FSHの純度
が合計タンパク質含有率の少なくとも約99.5％のレベル
に達しない場合、HPLCゲル濾過を含んで成る追加の精製
段階が、治療的に許容できる注射用生成物を供給するた
めに都合良く使用される。
パク質が、従来のポリアクリルアミトゲル等電点電気泳
動、タンパク質染色法及びFSHのα及びβサブユニット
に対して向けられるモノクローナル抗体を用いてのウェ
スターンブロットにより純度を分析される。FSHの純度
が合計タンパク質含有率の少なくとも約99.5％のレベル
に達しない場合、HPLCゲル濾過を含んで成る追加の精製
段階が、治療的に許容できる注射用生成物を供給するた
めに都合良く使用される。
理想的には、FSHに治療的に許容できるキャリヤー
（たとえば生理的食塩水及び同様のもの）と共に存在
し、そして現在利用できる従来の生成物に類似する態様
でバイアル当たり約75の国際単位の濃度で配合される。
そのようなバイアルの凍結乾燥方法が続いて行われる場
合、適切な安定剤（たとえばスクロース，マルトーヌ及
び同様のもの）が、生成物の保存期間及び治療的に有効
な生成物を再構成する能力を改良するために必要とされ
ることは明らかであろう。
（たとえば生理的食塩水及び同様のもの）と共に存在
し、そして現在利用できる従来の生成物に類似する態様
でバイアル当たり約75の国際単位の濃度で配合される。
そのようなバイアルの凍結乾燥方法が続いて行われる場
合、適切な安定剤（たとえばスクロース，マルトーヌ及
び同様のもの）が、生成物の保存期間及び治療的に有効
な生成物を再構成する能力を改良するために必要とされ
ることは明らかであろう。
従って、本発明の好ましい治療態様は、精製されたFS
Hの３種の別々の個々の製剤の投与を提供するであろ
う。個々の製剤は、同じ量のFSH（但し、異なった血漿
半減期を示す）を含むであろう。好ましい治療的投与
は、最長の半減期（たとえばよりシリアル化され、それ
により酸性であるpIを有する）を有するFSHを含む製剤I
Iの、排卵サイクルの初めの３〜５日間、不妊性の女性
への投与を含んで成る。中間の血漿半減期を有するFSH
製剤を含む製剤IIは、次の６〜10日間の間、投与され、
そして卵胞の最終日の間、短い血漿半減期を示すFSHを
有する製剤Ｉが投与される。FSH製剤は、一般的には、
１日当たり約75〜300IUのFSHの投与量で注射（筋肉又は
皮下）により投与される。
Hの３種の別々の個々の製剤の投与を提供するであろ
う。個々の製剤は、同じ量のFSH（但し、異なった血漿
半減期を示す）を含むであろう。好ましい治療的投与
は、最長の半減期（たとえばよりシリアル化され、それ
により酸性であるpIを有する）を有するFSHを含む製剤I
Iの、排卵サイクルの初めの３〜５日間、不妊性の女性
への投与を含んで成る。中間の血漿半減期を有するFSH
製剤を含む製剤IIは、次の６〜10日間の間、投与され、
そして卵胞の最終日の間、短い血漿半減期を示すFSHを
有する製剤Ｉが投与される。FSH製剤は、一般的には、
１日当たり約75〜300IUのFSHの投与量で注射（筋肉又は
皮下）により投与される。
多くの変法が、ここに記載されている好ましい態様か
ら作られるけれども、これらは本発明の範囲を限定する
ものではないことが、当業者により容易に理解されるで
あろう。特に、他の哺乳類細胞が使用され得、そして、
USSN 696,647に記載される実質的に同じDNA配列を用い
て、種々のプラスミド構成法により形質転換され、FSH
が生成される。さらに、そのような細胞の培養、FSHの
生成及び続く精製のために使用され得る種々の報告され
た方法が存在し、そして前記で指摘したように、種々の
半減期を有するFSHを調製するために使用される領域又
は等電点電気泳動グラジェントの数は、所望する製法の
数に従って変えられ得る。
ら作られるけれども、これらは本発明の範囲を限定する
ものではないことが、当業者により容易に理解されるで
あろう。特に、他の哺乳類細胞が使用され得、そして、
USSN 696,647に記載される実質的に同じDNA配列を用い
て、種々のプラスミド構成法により形質転換され、FSH
が生成される。さらに、そのような細胞の培養、FSHの
生成及び続く精製のために使用され得る種々の報告され
た方法が存在し、そして前記で指摘したように、種々の
半減期を有するFSHを調製するために使用される領域又
は等電点電気泳動グラジェントの数は、所望する製法の
数に従って変えられ得る。
Claims (5)
- 【請求項１】複数の組換え卵胞刺激ホルモン（FSH）調
製物を含んで成る、卵胞の増殖を誘発するための治療キ
ットであって、前記個々の調製物は別々の容器にパッケ
ージされ、そして異なった等電点（pI）に基づいてお互
いに区別できることを特徴とするキット。 - 【請求項２】前記組換えFSH調製物の１つが、4.3よりも
低いpI値を有する請求項１記載のキット。 - 【請求項３】前記組換えFSH調製物の１つが、5.5よりも
高いpI値を有する請求項１又は２記載のキット。 - 【請求項４】前記組換えFSH調製物の１つが、4.3〜5.5
の間のpI値を有する請求項１〜３のいづれか１項記載の
キット。 - 【請求項５】それぞれ、下記範囲： （ｉ）4.3よりも低い、 （ii）5.5よりも高い、及び （iii）4.3〜5.5の間の、 pI値を有する少なくとも１つの組換えFSH調製物を含ん
で成る請求項１記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/324,949 US5087615A (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | Novel method of ovulation induction in humans |
| US324949 | 1989-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03246231A JPH03246231A (ja) | 1991-11-01 |
| JP2553729B2 true JP2553729B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=23265819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2064460A Expired - Lifetime JP2553729B2 (ja) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5087615A (ja) |
| EP (1) | EP0388223B1 (ja) |
| JP (1) | JP2553729B2 (ja) |
| AT (1) | ATE106744T1 (ja) |
| CA (1) | CA2012170C (ja) |
| DE (1) | DE69009548T2 (ja) |
| DK (1) | DK0388223T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054238T3 (ja) |
| HK (1) | HK143495A (ja) |
| MX (1) | MX9203348A (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| AU1575195A (en) * | 1994-01-20 | 1995-08-08 | Akzo Nobel N.V. | New composition of glycoprotein isoforms having follicle stimulating activity |
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| RS50416B (sr) * | 2000-02-22 | 2009-12-31 | Laboratoires Serono Sa., | Prečišćeni lh |
| JP2001349892A (ja) * | 2000-04-03 | 2001-12-21 | Unilever Nv | 検査方法及びデバイス |
| US6953774B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
| MEP38608A (en) * | 2001-10-22 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | Gonadotrophins for folliculogenesis |
| BRPI0117198B1 (pt) * | 2001-12-14 | 2018-03-13 | Merck Serono S.A. | Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase |
| AR043972A1 (es) * | 2003-04-02 | 2005-08-17 | Ares Trading Sa | Formulaciones farmaceuticas de fsh y lh |
| EP1638595B1 (en) * | 2003-06-20 | 2013-03-20 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried fsh / lh formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923805A (en) * | 1983-11-02 | 1990-05-08 | Integrated Genetics, Inc. | Fsh |
| US4589402A (en) * | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| AU601421B2 (en) * | 1986-05-02 | 1990-09-13 | Betrola Investments Pty Ltd | Method of regulating animal reproduction |
| CA1317534C (en) * | 1987-03-17 | 1993-05-11 | Arthur Newton Ley | Method of enumerating escherichia coli |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
-
1989
- 1989-03-17 US US07/324,949 patent/US5087615A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-14 CA CA002012170A patent/CA2012170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 DE DE69009548T patent/DE69009548T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 DK DK90302841.3T patent/DK0388223T3/da active
- 1990-03-16 EP EP90302841A patent/EP0388223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 AT AT90302841T patent/ATE106744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 ES ES90302841T patent/ES2054238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-16 JP JP2064460A patent/JP2553729B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-28 US US07/751,016 patent/US5262518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203348A patent/MX9203348A/es unknown
-
1995
- 1995-09-07 HK HK143495A patent/HK143495A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｅａｄｏｃｒ．，Ｖｏｌ．１０５（１９８５）Ｐ．２９−３７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0388223A2 (en) | 1990-09-19 |
| DE69009548D1 (de) | 1994-07-14 |
| MX9203348A (es) | 1992-09-01 |
| ES2054238T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0388223B1 (en) | 1994-06-08 |
| JPH03246231A (ja) | 1991-11-01 |
| DK0388223T3 (da) | 1994-07-04 |
| CA2012170C (en) | 2000-05-02 |
| EP0388223A3 (en) | 1991-03-06 |
| ATE106744T1 (de) | 1994-06-15 |
| US5262518A (en) | 1993-11-16 |
| CA2012170A1 (en) | 1990-09-17 |
| DE69009548T2 (de) | 1994-09-29 |
| US5087615A (en) | 1992-02-11 |
| HK143495A (en) | 1995-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| De Leeuw et al. | Recombinat hormones: Structure-function relationship of recombinant follicle stimulating hormone (Puregon®) | |
| JP3017962B2 (ja) | ヘマトクリット値を上昇させるための医薬組成物の製造方法 | |
| Adams et al. | Studies on the human corpus luteum: II. Observations on the ultrastructure of luteal cells during pregnancy | |
| Damian-Matsumura et al. | Oestrogens regulate pituitary alpha2, 3-sialyltransferase messenger ribonucleic acid levels in the female rat | |
| Missale et al. | Nerve growth factor in the anterior pituitary: localization in mammotroph cells and cosecretion with prolactin by a dopamine-regulated mechanism. | |
| Hofferer et al. | Induction of ovulation and superovulation in mares using equine LH and FSH separated by hydrophobic interaction chromatography | |
| JP2553729B2 (ja) | ヒトにおける排卵誘発を刺激するためのキット | |
| Chaffkin et al. | The role of progesterone in regulating human granulosa cell proliferation and differentiation in vitro | |
| US5605885A (en) | Method for stimulating the immune system | |
| Volpe et al. | Ovarian response to combined growth hormone-gonadotropin treatment in patients resistant to induction of superovulation | |
| Colosi et al. | Biological, immunological, and binding properties of recombinant mouse placental lactogen-I | |
| Siler-Khodr et al. | Action of chicken II GnRH on the human placenta | |
| Recombinant Human FSH Product Development Group | Recombinant follicle stimulating hormone: development of the first biotechnology product for the treatment of infertility | |
| Pelton et al. | Effects of immunologically induced growth hormone deficiency on myelinogenesis in developing rat cerebrum | |
| IRELAND et al. | A previously undescribed role for luteinizing hormone (LH: hCG) on follicular cell differentiation | |
| Chappel et al. | Changes in the isoelectric focusing profile of pituitary follicle-stimulating hormone in the developing male rat | |
| TAKETANI et al. | Cyclic changes in epidermal growth factor receptor in human endometrium during menstrual cycle | |
| US4734398A (en) | Follicular regulating protein | |
| Hakola et al. | Recombinant rat follicle-stimulating hormone; production by Chinese hamster ovary cells, purification and functional characterization | |
| Ulloa-Aguirre et al. | Effects of gonadotrophin-releasing hormone, recombinant human activin-A and sex steroid hormones upon the follicle-stimulating isohormones secreted by rat anterior pituitary cells in culture | |
| Moudgal et al. | Equine luteinizing hormone possesses follicle-stimulating hormone activity in hypophysectomized female rats | |
| SAITO et al. | Involvement of splenocytes in the control of corpus luteum function in the rat | |
| Suginod | Activin as autocrine and paracrine factor in the ovary | |
| Markoff et al. | The lactogenic response of mouse mammary explants to mouse prolactin and growth hormone | |
| Menon et al. | Lipoprotein augmentation of human chorionic gonadotropin and prolactin stimulated progesterone synthesis by rat luteal cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090822 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090822 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |